JPH09505081A - ５−リポキシゲナーゼ阻害物質としてのイソキサゾリン化合物 - Google Patents
５−リポキシゲナーゼ阻害物質としてのイソキサゾリン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
この発明は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害物質であるイソキサゾリン化合物に関する。これらイソキサゾリン化合物は、炎症性疾患、アレルギー及び心臓血管性疾患の治療又は緩和に有用である。該炎症性疾患又は状態とは、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ又は変形性関節炎である。この発明は、そうすることに役立つ医薬組成物にも関する。
Description
【発明の詳細な説明】
５−リポキシゲナーゼ阻害物質としてのイソキサゾリン化合物
この発明は、そうすることを必要とする哺乳動物において５−リポキシゲナー
ゼ（５−ＬＯ）を阻害する方法であって、前記哺乳動物に５−リポキシゲナーゼ
阻害量の以下に示す式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与する
ことを含む方法に関する。それら自体は、哺乳動物における炎症性疾患又は状態
、アレルギー及び心臓血管性疾患の治療又は緩和に有用であり、該炎症性疾患又
は状態とは、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性
鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ又は変形性関節
炎である。この発明は、そうすることに役立つ医薬組成物にも関する。
アラキドン酸は、幾つかのグループの内因性代謝産物、つまりプロスタサイク
リンを含むプロスタグランジン、トロンボキサン及びロイコトリエンの生物学的
前駆体であることが知られている。アラキドン酸代謝の第１段階は、ホスホリパ
ーゼの作用による膜リン脂質からのエステル化されたアラキドン酸及び関連不飽
和脂肪酸の放出である。次いで、遊離脂肪酸がシクロオキシゲナーゼにより代謝
されてプロスタグランジン及びトロンボキサンを生成するか、又はリポキシゲナ
ーゼにより代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸を生成し、更にロイコトリエンに
転化され得るかのいずれかである。ロイコトリエンは、慢性関節リウマチ、痛風
、喘息、虚血症、再灌流傷害、乾癬及び炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の病態生
理学に関連付けられてきた。リポキシゲナーゼを阻害する何らかの薬物が、急性
及び慢性の両方の炎症状態のための有意な新治療法を提供するものと期待されて
いる。
最近、リポキシゲナーゼ阻害物質に関して吟味された幾つかの文献が報告され
ている。例えば、H．MasamuneとL.S．Melvin，Annual Reports in Medicinal Ch
emistry，24，71-80（Academic Press，1989）及びB.J．FitzsimmonsとJ.Rokach
，Leukotrienes and Lipoxygenases，427-502（Elsevier，1989）を参照のこと
。
本発明で用いられる化合物は、１９９３年１１月２６日に出願された係属中の
米国出願第０８／１５７，２４８号及び１９９３年１１月２６日に出願された米
国出願第０８／１５７，２４１号に開示されかつ特許請求されており、そこでは
、前記化合物はホスホジエステラーゼIV型（ＰＤＥIV）阻害活性を有するとして
開示れている。なお、その開示内容は参照によりここに組み入れられるものとす
る。
発明の要旨
この発明は、そうすることを必要とする哺乳動物において５−リポキシゲナー
ゼ（５−ＬＯ）の生成を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の下式(
Ｉ)の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー混合物及び光
学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選ばれる化合物を
投与することを含む方法に関する。
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ
り(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され
たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は
−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ1は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ
ペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４−
Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると
きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
好ましい方法は、そうすることを必要とする哺乳動物において５−リポキシゲ
ナーゼ（５−ＬＯ）の生成を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の下
式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー混合物及
び光学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選ばれる化合
物を投与することを含む方法である。
式中、
Ｒ1は４−ＯＭｅ、４−Ｏ−ＣＨ2−フェニル又は４−Ｏ−ＣＨ2−２−キノリ
ンであり；
Ｒ2は水素、３−Ｏ−シクロペンチル又は３−Ｏ(ＣＨ2)5フェニルであり；
Ｒ3は水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ4は水素又はメチルであり；そして
Ｒ5は水素である。
但し、Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅで
あるときは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
更に、この発明は、そうすることを必要とする哺乳動物において炎症性疾患又
は状態、アレルギー又は心臓血管性疾患を治療又は緩和する方法であって、前記
哺乳動物に有効量の下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジア
ステレオマー混合物及び光学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩からな
る群から選ばれる化合物を投与することを含む方法に向けられている。
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ
り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され
たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は
−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ
ペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４−
Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると
きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
更になお、この発明は、そうすることを必要とする哺乳動物において炎症性疾
患又は状態を治療又は緩和する、該炎症性疾患又は状態が喘息、関節炎、気管支
炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー
性皮膚炎、慢性関節リウマチ又は変形性関節炎である方法であって、前記哺乳動
物に有効量の下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレ
オマー混合物及び光学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群か
ら選ばれる化合物を投与することを含む方法に向けられている。
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ
り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され
たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は
−Ｏ(ＣＨ2nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ
ペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４−
Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであるとき
は、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
他の側面においては、この発明は、すぐ上に定義した化合物群から選ばれる化
合物を、５−ＬＯを阻害するのに役立つ薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤ
と共に含む医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明
上で定義した式（Ｉ）を有する本発明で用いられる化合物は、次の反応過程に
より容易にかつ一般的に調製される。
ナトリウムメトキシドのアルコール溶液に、塩酸ヒドロキシルアミンと式
の化合物のアルコール溶液を加える。式中、Ｘはアルキル基であり、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3及びＲ5は式（Ｉ）について定義した通りである。その反応混合液を室温で約
１２〜２４時間、好ましくは１６時間攪拌する。溶媒を留去して残渣を当業者に
とって周知の方法に従って処理する。
式
の中間体エステル化合物は、次の操作に従って合成される。塩化メチレンの如き
不活性溶媒中のＮ−クロロスクシンイミドとピリジンの混合液に式
のオキシムを加える。式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）について上で定義した通りで
ある。その混合液を約２〜５時間、好ましくは約２時間攪拌する。式
の化合物を加えてからその混合液にトリエチルアミンを加えて、その混合液を室
温で約２時間以上攪拌する。式中、Ｒ3及びＲ5は式（Ｉ）について上で定義した
通りであり、Ｘはアルキル基である。反応液は、当業者にとって周知の方法に従
って処理する。
可能な場合には、この開示により可能になる技術の分野の熟練者により分かる
ように、この発明の一定の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製すること
ができる。それらには、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ3、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＣＨ3
ＳＯ3Ｈ、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3Ｈ、ＣＨ3ＣＯ2Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレ
イン酸及びスクシン酸で形成される塩が含まれるがこれらに限定されない。
これら化合物又はその薬学的許容できる塩の５−ＬＯを阻害する能力、引いて
は哺乳動物における炎症性疾患又は状態、アレルギー及び心臓血管性疾患を治療
又は緩和するそれらの有効性を示す能力を、次のin vitroアッセイにより示す。
Ａ２３１８７誘発ヒト血液ロイコトリエン放出（５−ＬＯ）
健康なボランティアからの静脈血をヘパリン（２０Ｕ／ｍｌ）中に採取する。
化合物をＤＭＳＯ中に溶解させる。各化合物を４種の濃度で試験する。Zileuton
(Abott Laboratoriesから入手可能な５−リポキシゲナーゼ阻害物質、この特定
のバッチは社内で合成したもので、その合成操作は当該技術分野で周知である）
及びＤＭＳＯ単独でそれぞれ正及び負の対照として用いる。１０μｌの化合
物又はＤＭＳＯを硼珪酸ガラス試験管（１２×７５ｍｍ）に加えて３７℃まで温
める。１ｍｌの全血を各試験管に加える。１５分間のインキュベーション時間後
、全血を５０μＭのカルシウムイオノホアＡ２３１８７（ミズーリ州セントルイ
ス６３１７８のSigma Chemical Co．から購入したもの）で１時間刺激する。試
験管をすぐに４Ｃ遠心分離機内に入れて１５００×ｇで回転して血漿を分離する
。５０μｌ容量の血漿をロイコトリエン−Ｂ４（ＬＴＢ４）の測定用に取る。
サンプルをロイコトリエンＢ４エンザイムイムノアッセイキット（ＥＩＡ）(C
ayman Chemlcal Co.，Ann Arbor，MI)によるアッセイ用にメーカーの使用説明書
を用いて１：８００に希釈する。２５０から７．８ｐｇ／ｍｌまでのＬＴＢ−４
標準曲線を各プレートで描く。ウェル当たり５０μｌの希釈サンプルを加える。
次いで、５０μｌのＬＴＢ−４アセチルコリンエステラーゼトレーサーを加えて
から５０μｌのＬＴＢ−４抗血清を加える。プレートをプラスチックフィルムで
覆って室温で１８時間インキュベートする。ウェルを空にしそして洗浄用緩衝液
で５回濯いだ後、エルマン試薬（Cayman Chemical，Ann Arbor，MIから入手でき
る）で暗室内で室温で］時間か、又はＢＯ（全吸光度）ウェルが０．３〜０．８
Ａ.Ｕ.の吸光度を示すまで発色させる。それらプレートを４０５ｎｍでTHERMOma
xマイクロプレートリーダー(Molecular Devices，Menlo Park，CA)を用いて読み
取る。
ＬＴＢ−４標準曲線を半対数式に当てはめる。実験ウェルについての吸光度の
平均をとってその平均吸光度を標準曲線上に内挿することによってｐｇ／ｍｌＬ
ＴＢ−４濃度を出す。次の式により阻害率（％）を出す：（−[(pg/ml)ＬＴＢ−
４実験値／(pg/ml)ＬＴＢ−４ ＤＭＳＯ対照値]−１）×１００。阻害率に対し
てプロットした薬物濃度の一次回帰及びｙ＝５０におけるｘ値の内挿によりＩＣ50
を出す。
５−ＬＯを阻害するためのヒトへの投与については及び炎症性疾患又は状態、
アレルギー及び心臓血管性疾患の治療には、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容
できるその塩の経口投与量は、一般に、平均的成人患者（７０ｋｇ）について１
日当たり０．１〜５００ｍｇである。従って、典型的な成人患者については、個
々の錠剤又はカプセル剤は、適当な薬学的に許容できる賦形剤又はキャリヤ中に
０．１〜５０ｍｇの有効化合物を含有する。投与要求量を満たすために複数の錠
剤又はカプセル剤が必要となり得る。静脈内投与についての投与量は、典型的に
は１回当たり０．１〜１０ｍｇである。鼻腔内又は吸入投与については、投与製
剤は一般に０．１〜１％（ｗ／ｖ）溶液として製剤される。実際には、医師が個
々の患者に最も適する現実の投与量を決めるであろう。そして、それは個々の患
者の年齢、体重及び反応に伴って変動するであろう。以上の投与量は、平均的な
場合の例であって、もちろん、より多いか又はより少ない投与量範囲が相応しい
個々の場合もあり得、かかる全ての投与量はこの発明の範囲内に入る。
ヒトに用いるには、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できるその塩を単独で
投与してもよいが、一般的には、意図される投与経路及び標準的な薬学的常套手
段に関して選択される製剤上の希釈剤又はキャリヤとの混合物で投与されるであ
ろう。例えば、それらをデンプン又はラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の
形で、又はカプセル剤若しくはオーバル剤（oval）の形で単独で若しくは賦形剤
との混合物のいずれかで、又は矯味矯臭剤又は着色剤を含有するエリキシル剤若
しくは懸濁剤の形で経口投与することができる。それらを非経口で、例えば、静
脈内、筋肉内又は皮下注射してもよい。非経口投与については、それらは他の物
質、例えば、その溶液を等張性にするのに十分な塩類又はグルコースを含有する
ことができる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。局所投与については、それ
らは溶液剤、ローション剤、軟膏剤、及びそれらに類したものの形で最もよく用
いられる。
以下の実施例は、本発明に用いられる化合物の合成を説明するものである。以
下の実施例をすぐ上に記載した合成法と組み合わせれば、当業者は、本発明に用
いられる化合物を調製できるようになる。
実施例１ ３−（３−シクロペンチルオキン−４−メトキシ）フェニル−２−イソキサゾリ ン−５−ヒドロキサム酸
９７ｍｇ（４．２ミリモル）のナトリウムと１０ｍｌのメタノールから調製し
たナトリウムメトキシドの溶液に、３ｍｌのメタノールの溶液中の１４６ｍｇ(
２．１ミリモル)の塩酸ヒドロキシルアミンを加えてから、５００ｍｇ（１．
５ミリモル）の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−２
−イソキサゾリン−５−カルボン酸エチルエステルを加えた。室温で約１６時間
攪拌した後、溶媒を留去して残渣を５０ｍｌの水に溶かしエーテル（２×５０ｍ
ｌ）で洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性にし、析出物（２３１ｍ
ｇ）を濾取し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃから２回再結晶して５２ｍｇの表題の化
合物を得た。ｍｐ１６７〜１６８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ1.54-1.
92(8H,m)．3.48-3.67(2H,m)，3.78(3H,s)，4.79-4.85(1H,m)，4.95(1H,t,J=8)，
6.99(1H,d,J=9)，7.17(1H,d,J=9)，7.23(1H,s)，9.03(1H,s)；元素分析：C16H20
N2O5についての計算値：C，59.99；H，6.29；N，8.74:実測値：C，59.82；H，6.
05；N，8.65。
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９６年１月２４日
【補正内容】
３４条補正 請求の範囲
１．そうすることを必要とする哺乳動物において５−リポキシゲナーゼの生成
を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の下式（Ｉ）の化合物、前記化
合物のラセミ体、ラセミージアステレオマー混合物及び光学異性体、及び薬学的
に許容できるそれらの塩からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む方
法。
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ
り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され
たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は
−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ
ペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は
４−Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると
きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
２．Ｒ1が４−ＯＭｅ、４−Ｏ−ＣＨ2−フェニル又は４−Ｏ−ＣＨ2−２−キ
ノリンであり；Ｒ2が水素、３−Ｏ−シクロペンチル又は３−Ｏ(ＣＨ2)5フェニ
ルであり；Ｒ3が水素、メチル又はエチルであり：Ｒ4が水素又はメチルであり；
そしてＲ5が水素である、そうすることを必要とする哺乳動物において５−リポ
キシゲナーゼの生成を阻害する、請求項１記載の方法。
３．そうすることを必要とする哺乳動物において炎症性疾患若しくは状態、ア
レルギー又は心臓血管性疾患を治療又は緩和する方法であって、前記哺乳動物に
有効量の下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマ
ー混合物及び光学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選
ばれる化合物を投与することを含む方法。
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ
り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され
たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は
−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ
ペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４−
Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると
きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
４．炎症性疾患又は状態が、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾
癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマ
チ又は変形性関節炎である、請求項３記載の方法。
５．５−リポキシゲナーゼ阻害量の薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤ、
並びに下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー
混合物及び光学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選ば
れる化合物を含む医薬組成物。
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ
り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され
たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、
又は−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アル
キル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ
ペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４−
Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると
きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
６．哺乳動物において５−リポキシゲナーゼを阻害するのに用いる医薬品を製
造するための、下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステ
レオマー混合物及び光学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキジ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ
り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され
たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は
−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)
アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり
；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ
ペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４−
Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると
きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
７．Ｒ1が４−ＯＭｅ、４−Ｏ−ＣＨ2−フェニル又は４−Ｏ−ＣＨ2−２−キ
ノリンであり；Ｒ2が水素、３−Ｏ−シクロペンチル又は３−Ｏ(ＣＨ2)5フェニ
ルであり；Ｒ3が水素、メチル又はエチルであり：Ｒ4が水素又はメチルであり；
そしてＲ5が水素である、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
８．そうすることを必要とする哺乳動物において炎症性疾患若しくは状態、ア
レルギー又は心臓血管性疾患を治療又は緩和するための医薬品を製造するための
、下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー混合
物及び光学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリン
が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は
−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ
ペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４−
Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると
きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
９．炎症性疾患又は状態が、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾
癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマ
チ又は変形性関節炎である、請求項８記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】１９９６年９月９日
【補正内容】
請求の範囲を以下のように補正する。
『１．下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー
混合物及び光学異性体、または薬学的に許容できるその塩からなる、哺乳動物の
５−リポキシゲナーゼ阻害剤：
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ
り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され
たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は
−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ
ペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素てありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４−
Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであ
るときは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
２．Ｒ1が４−ＯＭｅ、４−Ｏ−ＣＨ2−フェニル又は４−Ｏ−ＣＨ2−２−キ
ノリンであり；Ｒ2が水素、３−Ｏ−シクロペンチル又は３−Ｏ(ＣＨ2)5フェニ
ルであり；Ｒ3が水素、メチル又はエチルであり；Ｒ4が水素又はメチルであり；
そしてＲ5が水素である、請求項１記載の阻害剤。
３．下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー
混合物及び光学異性体、または薬学的に許容できるその塩からなる、哺乳動物に
おける炎症性疾患若しくは状態、アレルギー又は心臓血管性疾患の治療又は緩和
剤：
式中、
Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部
分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3
で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ
り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され
たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり；
Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は
−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり；
Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして
Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シ
クロペンチルではないものとし；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４−
Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして
Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると
きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
４．炎症性疾患又は状態が、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾
癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマ
チ又は変形性関節炎である、請求項３記載の治療又は緩和剤。』
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＮ
ＡＣＤ ＡＣＤ
ＡＤＥ 9454−4Ｃ ＡＤＥ
// Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．そうすることを必要とする哺乳動物において５−リポキシゲナーゼの生成 を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の下式（Ｉ）の化合物、前記化 合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー混合物及び光学異性体、及び薬学的 に許容できるそれらの塩からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む方 法。 式中、 Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部 分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3 で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり； Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は −Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル 、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり； Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり； Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。 但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ ベンチルではないものとし； Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は ４−Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。 ２．Ｒ1が４−ＯＭｅ、４−Ｏ−ＣＨ2−フェニル又は４−Ｏ−ＣＨ2−２−キ ノリンであり；Ｒ2が水素、３−Ｏ−シクロペンチル又は３−Ｏ(ＣＨ2)5フェニ ルであり；Ｒ3が水素、メチル又はエチルであり；Ｒ4が水素又はメチルであり； そしてＲ5が水素である、そうすることを必要とする哺乳動物において５−リポ キシゲナーゼの生成を阻害する、請求項１記載の方法。 ３．そうすることを必要とする哺乳動物において炎症性疾患又は状態、アレル ギー又は心臓血管性疾患を治療又は緩和する方法であって、前記哺乳動物に有効 量の下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー混 合物及び光学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選ばれ る化合物を投与することを含む方法。 式中、 Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル 部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣ Ｆ3で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合に より(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換さ れたものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり； Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、又は −Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル 、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり； Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり； Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルてあり；そして Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。 但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ ペンチルではないものとし； Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４− Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。 ４．炎症性疾患又は状態が、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾 癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマ チ又は変形性関節炎である、請求項３記載の方法。 ５．５−リポキシゲナーゼ阻害量の薬学的に許容できる希釈剤又はキャリヤ、 並びに下式（Ｉ）の化合物、前記化合物のラセミ体、ラセミ−ジアステレオマー 混合物及び光学異性体、及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選ば れる化合物を含む医薬組成物。 式中、 Ｒ1は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部 分が場合により(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3 で置換されたもの、又は−Ｏ(ＣＨ2)nキノリンであって該キノリンが場合によ り(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換され たものであり；ｎは０又は１〜６の整数であり； Ｒ2は水素、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｏ(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、 又は−Ｏ(ＣＨ2)nフェニルであって該フェニル部分が場合により(Ｃl〜Ｃ4)アル キル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ3で置換されたものであり； Ｒ3は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり； Ｒ4は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；そして Ｒ5は水素又は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである。 但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素であるときは、Ｒ2は３−Ｏ−シクロ ペンチルではないものとし； Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が各々水素でありＲ2が３−ＯＭｅであるときは、Ｒ1は４− Ｏ−シクロペンチルではないものとし；そして Ｒ4及びＲ5が各々水素であり、Ｒ3がエチルであり、Ｒ1が４−ＯＭｅであると きは、Ｒ2は３−Ｏ−(ＣＨ2)5フェニルではないものとする。
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