JP2841120B2 - ５―リポオキシゲナーゼ生合成阻害剤としてのベンゾイソチアゾール類誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、本質的に５−リポオキシゲナーゼ（５−L
O）阻害剤であり、それ故、哺乳動物の炎症性の疾患或
いは症状、アレルギー及び、循環器疾患の処置或いは緩
和に役立つ一連の置換1,1−ジオキソ［ｄ］イソチアゾ
ール−３−オン化合物に関し、ここで、炎症性の疾患或
いは症状とは、これに限定されるものではないが、喘
息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレ
ルギー性鼻炎、皮膚炎、ショックアトピー性皮膚炎、リ
ウマチ性関節炎或いは変形性関節炎が該当する；本発明
は又、それらに役立つ薬学的組成物にも関する。

アラキドン酸が、内因性代謝産物、プロスタサイクリ
ン類を含むプロスタグランジン類、トロンボキサン類及
びロイコトリエン類といういくつかの群の生物学的前駆
体であることは知られている。アラキドン酸代謝の最初
の段階は、ホスホリパーゼの作用による膜リン脂質から
のエステル化アラキドン酸と関連不飽和脂肪酸との放出
である。遊離脂肪酸は次いで、シクロオキシゲナーゼに
より代謝されてプロスタグランジン類及びトロンボキサ
ン類を生産するか、リポオキシゲナーゼにより代謝され
て、更にロイコトリエン類の変換される可能性のあるヒ
ドロペルオキシ脂肪酸を発生する。ロイコトリエン類
は、リウマチ性関節炎、痛風、喘息、虚血、再潅流損
傷、乾癬及び炎症性腸疾患を包含する炎症性疾患の病態
生理学に関連を有する。リポオキシゲナーゼを阻害する
いかなる薬物も、急性及び慢性双方の炎症状態のための
有意な新たな療法を提供すると基体されている。

最近、リポオキシゲナーゼ阻害剤に関するいくつかの
評価記事が報じられている。例えば、H.Masamune及びL.
S.Melvin,Jr.のAnnual Reports in Medicinal Chemistr
y、24、71〜80（Academic Press、1989）及び、B.J.Fit
zsimmons及びJ.RokachのLeukotrienes and Lipoxygenas
es、427〜502（Elsevier、1989）を参照されたい。

発明の概要 本発明は、一連の置換1,1−ジオキソ［ｄ］イソチア
ゾール−３−オン化合物に関する。これらの新規化合物
は、哺乳動物における５−リポキシゲナーゼ（５−LO）
の産生を阻害し、従って、哺乳動物の炎症性の疾患或い
は症状、アレルギー及び、循環器疾患の処置或いは緩和
に役立ち、ここで、炎症性の疾患或いは症状とは、これ
に限定されるものではないが、喘息、関節炎、気管支
炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚
炎、ショック、アトピー性皮膚炎、リウマチ性関節炎或
いは変形性関節炎が該当する。

本発明の化合物は、式 或いは で示され、 式中、R¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₃〜C₁₀）シク
ロアルキル、（C₃〜C₆）アルケニル、（C₃〜C₆）アルキ
ニル或いは、アルキル部分がメチル或いはエチルで任意
に置換されていてもよく、フェニル部分が（C₁〜C₄）ア
ルコキシ、（C₁〜C₄）アルキル、Ｆ、C1、Br又はCF₃で
置換されていてもよい（C₁〜C₆）アルキル−フェニルで
あり； R²は、水素又はフッ素であり； R³は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、CF₂H或いはCF₃である。

好ましい化合物群は、式（Ｉ）或いは（II）で、R¹が
（C₁〜C₆）アルキルであり;R²が水素又はフッ素であり;
R³が水素又はメチルである、それら化合物である。

本発明の特に好ましい化合物群は、式（Ｉ）或いは
（II）で、R¹がメチル又はｔ−ブチルであり;R²がフッ
素であり;R³がメチルである、それら化合物である。

本発明のより特に好ましい化合物群は、式（Ｉ）で、
R¹がメチル又はｔ−ブチルであり;R²がフッ素であり;R³
がメチルである、それら化合物である。

本発明の別の、より特に好ましい化合物群は、式（I
I）で、R¹がメチル又はｔ−ブチルであり;R²がフッ素で
あり;R³がメチルである、それら化合物である。

別の特徴において、本発明は、式（Ｉ）或いは（II）
の化合物を薬学的に許容される希釈剤或いは担体と共に
含み、本質的に５−LOの阻害に、又、哺乳動物における
炎症性の疾患或いは症状、アレルギー或いは循環器疾患
の処置或いは緩和に役立つ薬学的組成物が提供され、こ
こで、炎症性の疾患或いは症状とは、これに限定される
ものではないが、哺乳動物、特に人間、の喘息、関節
炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性
鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー性皮膚炎、リウマチ
性関節炎或いは変形関節炎が該当する。

本発明は又、その必要がある哺乳動物における５−LO
の阻害方法を提供し、この方法は、当該哺乳動物に５−
LO阻害量の式（Ｉ）或いは（II）の化合物を投与するを
含む。

本発明は更に、哺乳動物における炎症性の疾患或いは
症状、アレルギー或いは循環器疾患を処置或いは緩和す
る方法を提供し、これは、当該哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）或いは（II）の化合物を投与することを含む。

更に、本発明は、それを必要とする哺乳動物におい
て、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾
癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー性
皮膚炎、リウマチ性関節炎或いは変形性関節炎を処置す
る方法を提供し、これは、当該哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）或いは（II）の化合物を投与することを含む。

本書類及び、添付された請求の範囲における使用にお
いて、用語アルキルは、直鎖及び分枝双方のアルキル基
を包含し、用語アルコキシは、直鎖及び分枝双方の基を
包含し、用語シクロアルキルは、モノシクロアルキル基
のみを包含する。

発明の詳細な説明 式（Ｉ）或いは（II）の本発明の化合物は、以下の反
応方法により容易かつ一般的に製造される。

の化合物を の化合物と、弱塩基、例えば炭酸カリウム、の存在下、
反応不活性有機媒体、例えばジメチルホルムアミド、中
で反応させる。反応液を６〜24時間、好ましくは約18時
間、室温で撹拌するが、高温も使用可能である。混合物
を当業者に良く知られている標準の方法で処理する。所
望の化合物を、当業者に良く知られている標準の方法、
例えば、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー或い
は、溶媒／非溶媒混合系、例えば塩化メチレン／エーテ
ル、を使用しての再結晶により単離、精製する。

中間化合物の製造は当業界で知られており、又、特定
の中間化合物の製造は追って、製造例に記載する。

本発明の化合物の合成に必要な出発物質及び薬剤は商
業的にか、文献記載の方法、後の製造例に例示される方
法のいずれかにより容易に入手可能である。

式（Ｉ）或いは（II）の化合物が５−LOを阻害し、そ
の結果として、哺乳動物における炎症性の疾患或いは症
状、アレルギー或いは循環器疾患を処置或いは緩和する
有効性を示す効力は、以下のインビトロ、インビボの検
定法で示す。

生物学的検定法 A23187−誘発ヒト血中ロイコトリエン放出（５−LO） 健康なボランティアからの静脈血をヘパリン（20U/m
l）に集める。化合物をDMSOに溶かす。各化合物を、４
つの濃度で試験する。Zileuton（Abbott Laboratories
から市販されている５−リポオキシゲナーゼ阻害剤であ
り、Zileutonのバッチは、当業界で良く知られている合
成方法で自家合成可能である）とDMSOとを単独で、それ
ぞれ陽性、陰性の対照として使用する。10μｌの化合物
かDMSOを、ホウケイ酸ガラス試験管（12x75mm）に加
え、37℃に迄に加温する。１ミリリットルの全血を各管
に加える。15分の保温期間後に全血を50μＭのカルシウ
ムイオノホアA23187（ミズーリー州セントルイスのSigm
a Chemical Co.から市販されている）で１時間刺激す
る。管を直ちに４℃の遠心分離機にかけ、1500Gで回転
させて血漿を単離する。50μｌ量の血漿を、ロイコトリ
エン−B4（LTB−４）の測定用に採取する。

サンプルを、製造業者の指示書を使用して、コイコト
リエンB4酵素免疫検定キット（EIA）（ミシガン州アナ
ーバーのCayman Chemical Co.）による検定のために1:8
00に希釈する。250〜7.8pg/mlのLTB−４標準曲線を各プ
レートに対して作成する。50μｌの希釈サンプルをウェ
ル毎に加える。次いで、50μｌのLTB−４アセチルコリ
ンエステラーゼトレーサーを、その後に50μｌのLTB−
４抗血清を加える。プレートをプラスチックフィルムで
覆い、室温18時間保温する。ウェルをあけ、暗所での室
温で１時間、或いはBO（全吸収）ウェルが0.3〜0.8A.U.
での吸収を示す迄のエルマン試薬（ミシガン州アナーバ
ーのCayman Chemical Co.から市販されている）での発
色に先立って、洗浄用緩衝液で５度洗浄する。THERMOma
xミクロプレートリーダー（カリフォルニア州メンロー
パークのMolecular Davices）を使用して405nmでプレー
トの読みを取る。

LTB−４標準曲線を、半対数式に合わせる。実験に供
したウェルの吸収値の平均を求め、標準曲線に平均吸収
値を補間することにより、pg/mlとしてのLTB−４濃度を
求める。阻害率を、次式で求める：（−［実験に基づく
LTB−４（pg/ml）／対照DMSOのLTB−４（pg/ml）］−
１）x100。IC₅₀を、阻害に対してプロットした薬物濃度
の線形回帰と、ｙ＝50でのｘ値の補間とにより求める。

エーロゾル化抗原誘発気道閉塞 この検定では、エーロゾル化抗原誘発肺アナフィラキ
シーに起因する気道閉塞を阻止する化合物の効力を試験
する。

雄のハートレーモルモット（300〜350g）を、抗原投
与の48〜72時間前に、0.375mg/kgの精製モルモット抗−
オボアルブミンIgG1の皮下注によって受動免疫させる。
ピリラミン（5mg/kg）とプロプラノロール（2mg/kg）
（共に、Sigmaから市販されている）とを、抗原投与の3
0分前に皮下投与する。被験化合物を抗原投与の１或い
は２時間前に、水及びツイーン−80（ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート、ミズーリー州セントルイ
スのSigmaから市販されている）の懸濁剤として、アー
ガイル胃ゾンデ（ミズーリー州セントルイスのSherwood
Medicalから市販されている）を使用して胃に投与す
る。

次いで、モルモット（被験薬投与群５匹＋対照群５
匹）をTri−Ｒ空中感染装置（A42型、Rockwille Centr
e、NY11570）に入れる。オボアルブミン（OA、0.01〜0.
03％）を0.9％の食塩水に溶かし、ガラス製の噴霧−ベ
ンチュリ装置に入れ、５分間エーロゾルを発生させる
（主空気流量計は10に設定）。この後８分間、噴霧中で
衰弱させる（減圧流は7.0にセット）。

取り出した後、約2mlのNa−ペントバルビタールのi.
p.注により動物をと殺する。剣状突起に切り込んで肺を
陥凹させることにより、動物の胸膜腔を直ちに開く。次
いで、肺を除き、心臓を切り離し、気管を結束する。肺
中の捕捉された空気の容量を、肺と錨とを塩水に沈めた
ときに、20gの錨に加わる上向の力を測定することによ
り求める。捕捉されたガスの量を動物の体重に合わせて
換算し、摘出された肺中の気体量（ELGV）として、ml/k
gで表示する。

解読： 被験化合物の効能は、薬物処理群平均ELGVを対照群平
均ELGVより下げる効力により判断する。対数回帰 ELGV＝傾きｘ対数（用量）＋切片 を群毎の平均データで行い、ED₅₀を、対照群ELGVの50％
低下を生み出すのに必要な用量として計算する。

ELGV50％＝（（対照群ELGV−２）/2）＋２） データは、ED₅₀としてか、対照群ELGVの低下％として
報告する。

低下％＝所定被験薬物用量での（対照群ELGV−被験
薬物群ELGV）／（対照群ELGV−２） ５−LOを阻害し、炎症の疾患或いは症状、アレルギー
及び循環器疾患を処置するために人間に投与するに当た
っては、式（Ｉ）或いは（II）の化合物の経口用量は一
般的に、平均的な大人の患者（70kg）で１日0.1〜500mg
の範囲内にある。従って、典型的な大人の患者に対して
は、個々の錠剤或いはカプセル剤は、適当な薬学的に許
容されるビヒクル或いは担体中に0.1〜50mgの活性化合
物を含む。用量要件に合致するためには、複数の錠剤或
いはカプセル剤が必要になることがある。静脈投与での
用量は、必要に応じて、１回投薬当たりで0.1〜10mgの
範囲内が典型的である。鼻腔内、或いは吸入器を使用し
ての投与には、用量は一般に、0.1〜１％（w/v）溶液と
して処方される。実際には医者が、個々の患者に最適の
実際用量を決定するものであり、又、個々の患者の年
令、体重、反応により変動する。上記用量は平均的な場
合の例であり、それより多い或いは少ない用量域が有益
である個々の例は当然存在し得、かかる用量は全て本発
明の範囲内にある。

人間での使用に際しては、式（Ｉ）或いは（II）の化
合物は、単独で投与可能だが、一般には、意図する投与
経路、標準の薬学的実務に関連して選択される薬学的希
釈或いは担体と混合して投与される。例えば、それら
は、スターチやラクトース等の賦形剤を含む錠剤の形
で、或いは、単独或いは賦形剤と混合してのカプセル剤
或いは卵型剤として、或いは、矯味矯臭剤或いは着色剤
を含むエリキシル剤或いは懸濁剤の形で経口投与でき
る。それらは、非経口的に注射できる；例えば、静脈
内、筋肉内或いは皮下に。非経口投与のためには、それ
らは、他の物質、例えば、溶液を等張にするのに十分な
塩或いはグルコース、を含めてもよい無菌水溶液の形で
使用するのが最良である。局所投与のためには、それら
は、溶液、ローション、軟膏（ointments、salves）等
の形で使用するのが最良である。

本発明を以下の実施例により例示するが、その詳細に
限定されることはない。

実施例１ ５−［３−フルオロ−５−（４−メトキシ−テトラヒド
ロピラン−４−イル）−フェノキシメチル］−２−メチ
ル−1,1−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−
オン ２−メチル−５−ブロモメチル−1,1−ジオキソーベ
ンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（3.2g）と４−
（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メト
キシテトラヒドロフラン（2.4g）と炭酸カリウム（4.4
g）とを25mlのジメチルホルムアミドに混じ、室温で約1
8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残さをエーテルと研和し、ろ過した。生成固体を
ジクロロメタン／エーテルから再結晶して3gの題記化合
物を得た。m.p.155〜156℃、NMR（CDCl₃）δ：（1.95,
m,4H），（3.00,s,3H），（3.33,s,3H）,3.88,m,4H），
（5.25,s,2H），（6.88−6.55,m,3H），（7.40,m,2
H），（8.20,s,1H）． 実施例２ ５−［３−フルオロ−５−（４−メトキシ−テトラヒド
ロピラン−４−イル）−フェノキシメチル］−２−ｔ−
ブチル−1,1−ジオキソ［ｄ］イソチアゾール−３−オ
ン 実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、768m
g（3.4ミリモル）の４−（５−フルオロ−３−ヒドロキ
シフェニル）−４−メトキシテトラヒドロフランと970m
g（3.4ミリモル）の２−ｔ−ブチル−５−ブロモメチル
−1,1−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オ
ンと1.4g（10.2ミリモル）のK₂CO₃とから783mgの題記化
合物を得た。m.p.:123〜124℃。

NMR（CDCl₃）δ：（1.75,s,9H），（2.00,m,4H），（3.
04,s,3H），（3.84,m,4H），（5.20,s,2H），（6.60,d,
1H），（6.73,d,1H），（6.83,s,1H），（7.85,s,2
H），（8.08,s,1H）． 実施例３ ６−［３−フルオロ−５−（４−メトキシ−テトラヒド
ロピラン−４−イル）−フェノキシメチル］−２−メチ
ル−1,1−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−
オン 実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、２−
メチル−６−ブロモメチル−1,1−ジオキソベンゾ
［ｄ］イソチアゾール−３−オン（850mg）と４−（５
−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ
テトラヒドロフラン（622mg）と炭酸カリウム（1.04g）
とから、231mgの題記化合物を得た。m.p.201〜202℃。

質量スペクトル：親＋18＝454。

製造例１ ３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−５−フルオロベンゼ
ン 水酸化ナトリウム（鉱油中60w/w％分散物）10.3gを、
ベンジルアルコール（28.8ml）のジメチルアセトアミド
（400ml）の溶液に少しずつ加え、混合物を室温で約１
時間撹拌した。１−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン
（50g）を滴加した。混合物を室温で約２時間撹拌し、
溶媒を真空蒸発させた。残さを塩化メチレンと水とに分
配し、有機相を水で１洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させて90gの粗生成物を得、これをシリカゲルで、
塩化メチレン／ヘキサン類で溶出し精製し、47.7gの題
記化合物を油状物として得た。

NMR（CDCl₃）δ：（5.00,s,2H），（6.62,dd,1H），
（6.85,dd,1H），（6.93,s,1H），（7.40,ブロードなs,
5H）． 製造例２ ４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−
４−ヒドロキシテトラヒドロピラン ３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−５−フルオロベン
ゼン（29.1g）の250mlのテトラヒドロフランの溶液を約
−75℃に迄冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.
6M、65ml）を添加した。混合物を約−75℃で撹拌し、テ
トラヒドロピラン−４−オン（10.4g）の溶液を添加し
た。混合物を約−75℃で約１時間撹拌し、次いで、放置
した約０℃に迄昇温させた。塩化アンモニウムの飽和水
溶液を加え、テトラヒドロフランを真空蒸発させた。残
さを水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。残さを、塩化メチレン／ヘキ
サン類で溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーで精製して、9.2gの題記化合物を油状物として得
た。

NMR（CDCl₃）δ：（1.60,t,2H），（2.15,m,2H），（3.
90,m,4H），（5.05,s,2H），（6.60,dd,1H），（6.83,d
d,1H），（6.93,s,1H），（7.40,ブロードなs,5H）． 質量スペクトル：親＋１＝302;ベース＝285。

製造例３ ４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−
４−メトキシテトラヒドロフラン 水酸化ナトリウム（鉱油中60w/w％分散物、1.3g）を
４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−
４−ヒドロキシテトラヒドロフラン（9.1g）のテトラヒ
ドロフラン（30ml）の溶液に加えた。混合物を室温で約
１時間撹拌し、次いで、氷浴で約０℃に迄冷却した。ヨ
ウ化メチル（4ml）を加え、混合物を室温で約20時間撹
拌した。混合物を10％塩酸（1ml）で反応停止とし、テ
トラヒドロフランを真空蒸発させた。残さを酢酸エチル
と水とに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させて5.9gの題記化合物を油状物として得
た。

NMR（CDCl₃）δ：（1.95,m,4H），（2.98,s,3H），（3.
80,m,4H），（5.05,s,2H），（6.65,dd,1H），（6.70,d
d,1H），（6.80,s,1H），（7.40,m,5H）． 製造例４ ４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−
メトキシテトラヒドロフラン ４−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）
−４−メトキシテトラヒドロフラン（1.1g）をエタノー
ル（20ml）に溶かし、10％パラジウム／炭触媒（100m
g）の存在下で約３時間水素化した。混合物をろ過し、
ろ液を蒸発させて840gの題記化合物を得た。m.p.136〜1
37℃。

NMR（CDCl₃）δ：（1.95,m,4H），（3.02,s,3H），（3.
85,m,4H），（5.70,ブロードなs,1H），（6.50,d,1
H），（6.71,m,2H）． 製造例５ ４−Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド 塩化４−メチルベンゼンスルホニル（15.2g）のジク
ロロメタン（300ml）溶液を氷浴中で約０℃に迄冷却し
た。メチルアミン（40％水溶液、18.6g）を滴加した。
混合物を室温で撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させて14.5gの題記化合物を得た。
m.p.82〜84℃。

製造例６ ５−メチル−２−メチルスルファモイル−安息香酸 ４−Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（14.5
g）を300mlのテトラヒドロフランに溶かし、氷浴中で約
０℃に迄冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン
中1.6M、98ml）を滴加した。混合物を約２時間室温で撹
拌し、保持した。次いで、二酸化炭素を約10分にわた
り、黄色混合物に通気した。混合物を酢酸エチルと水と
に分配した。水層を分離し、濃塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた残さ（14g）を得た。残さをジクロロメ
タンと研和し、ろ過して、10gの題記化合物を得た。m.
p.140〜141℃。

NMR（CDCl₃）δ：（2.48,s,3H），（2.71,s,3H），（5.
81,ブロードなｓ、1H），（7.45,d,1H），（7.76,s,1
H），（8.00,d,1H），（8.30,ブロードなｓ、1H）． 質量スペクトル：親＋18＝247。

製造例７ 2,5−ジメチル−1,1−ジオキソーベンゾ［ｄ］イソチア
ゾール−３−オン 塩化水素を約５分にわたりメタノール（250ml）に通
気した。５−メチル−２−メチルスルファモイル−安息
香酸（10g）を一度に加えた。混合物を約15分、蒸気浴
で加熱し、次いで、50mlの量に濃縮した。混合物を冷
却、ろ過して、6gの題記化合物を得た。m.p.130〜133
℃。

NMR（CDCl₃）δ：（2.55,s,3H），（3.26,s,3H），（7.
15,d,1H），（7.73,m,2H）． 製造例８ ２−メチル−５−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−ベン
ゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン 2,5−ジメチル−1,1−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチ
アゾール−３−オン（5.8g）を、2,2−アゾ−ビス（２
−メチル−プロピオニトリル）（50mg）と4.8gのＮ−ブ
ロモスクシンイミドとを含む四塩化炭素（100ml）の溶
かし、約２時間還流加熱した。

混合物を冷却して室温とし、ろ過してスクシンイミド
を除去した。ろ液を蒸発させ、残さをメタノールと研和
し、ろ過して、2.5gの題記化合物を得た。m.p.110〜113
℃。

NMR（CDCl₃）δ：（3.30,s,3H），（4.55,s,2H），（8.
10−7.80,m,3H）． 製造例９ Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド 製造例５に記載のものと類似の方法を使用して、塩化
４−メチルベンネンスルホニル（2.65g）とｔ−ブチル
アミン（3.29g）とから、3.0gの題記化合物を得た。m.
p.77〜80℃。

製造例10 ５−メチル−２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）安
息香酸 製造例６に記載のものと類似の方法を使用して、Ｎ−
ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（13.6g）とｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン類中1.6M、75ml）とから、16g
の題記化合物を得た。m.p.159〜162℃。

製造例11 ５−メチル−２−ｔ−ブチル−1,1−ジオキソ−ベンゾ
［ｄ］イソチアゾール−３−オン 製造例７に記載のものと類似の方法を使用して、５−
メチル−２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）安息香
酸（16g）から、4gの題記化合物を得た。m.p.124〜125
℃。

NMR（CDCl₃）δ：（1.80,s,9H），（2.54,s,3H），（7.
60,d,1H），（7.64,d,1H），（7.80,s,1H）． 製造例12 ２−ｔ−ブチル−５−ブロモメチル−1,1−ジオキソー
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン 製造例８に記載のものと類似の方法を使用して、1.2g
の２−ｔ−ブチル−５−メチル−1,1−ジオキソーベン
ゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オンから、0.4gの題記化
合物を油状物として得た。

NMR（CDCl₃）δ：（1.75,s,9H），（4.55,s,2H），（7.
60,d,1H），（7.73,d,1H），（7.80,s,1H）． 製造例13 ３−Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド 製造例５に記載のものと類似の方法を使用して、塩化
３−メチルベンゼンスルホニル（15.2g）とメチルアミ
ン（40％水溶液、18.6g）とから、13gを題記化合物を得
た。

NMR（CDCl₃）δ：（2.45,s,3H），（2.65,d,3H），（4.
45,ブロードなs,1H），（7.40,m,2H），（7.68,m,2
H）． 製造例14 ４−メチル−２−メチルスルファモイル−安息香酸 製造例６に記載のものと類似の方法を使用して、３−
Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（10.2g）とｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン類中1.6M、69ml）とから、5g
の題記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ：（2.40,s,3H），（2.50,d,3H），（7.
70−7.45,m,3H），（13.50,ブロードなs,1H）． 質量スペクトル：親＋18＝247。

製造例15 2,6−ジメチル−1,1−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチア
ゾール−３−オン 製造例７に記載のものと類似の方法を使用して、４−
メチル−２−メチルスルファモイル−安息香酸（5g）か
ら、2gの題記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ：（2.50,s,3H），（3.15,s,3H），（8.
20−7.70,m,3H）． 質量スペクトル：親＋18＝229。

製造例16 ６−ブロモメチル−２−メチル−1,1−ジオキソ−ベン
ゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン 製造例８に記載のものと類似の方法を使用して、2,6
−ジメチル−1,1−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾ
ール−３−オン（2g）とＮ−ブロモスクシンイミド（1.
7g）と2,2′−アゾ−ビス（２−メチル−プロピオニト
リル（10mg）とから、650mgの題記化合物を得た。m.p.1
53〜154℃。

NMR（CDCl₃）δ：（3.30,s,3H），（4.08,s,2H），（8.
10−7.75,m,3H）． 質量スペクトル：親＋18＝309。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＥＤ ＡＥＤ (56)参考文献 特開 平６−73035（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−230283（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−135975（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−70094（ＪＰ，Ａ) 欧州公開775124（ＥＰ，Ａ１) 欧州公開775123（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 417/12 A61K 31/41 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 或いは 式中、R¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₃〜C₁₀）シクロ
   アルキル、（C₃〜C₆）アルケニル、（C₃〜C₆）アルキニ
   ル或いは、アルキル部分がメチル或いはエチルで任意に
   置換されていてもよく、フェニル部分が（C₁〜C₄）アル
   コキシ、（C₁〜C₄）アルキル、Ｆ、C1、Br又はCF₃で任
   意に置換されていてもよい（C₁〜C₆）アルキル−フェニ
   ルであり； R²は、水素又はフッ素であり； R³は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
   ル、CF₂H或いはCF₃である、で示される化合物。
2. 【請求項２】R¹が（C₁〜C₆）アルキルである、請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹がメチル又はｔ−ブチルであり;R²がフ
   ッ素であり;R³がメチルである、請求項２に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】式（Ｉ）の、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】式（II）の、請求項３に記載の化合物。
6. 【請求項６】その必要がある、ヒト以外の哺乳動物にお
   いて５−リポオキシゲナーゼを阻害する方法において、
   該哺乳動物に５−リポキシゲナーゼ阻害量の請求項１に
   記載の化合物を投与することを含む方法。
7. 【請求項７】ヒト以外の哺乳動物において炎症性の疾患
   或いは症状、アレルギー或いは循環器疾患を処置或いは
   緩和する方法において、該哺乳動物に有効量の請求項１
   に記載の化合物を投与することを含む方法。
8. 【請求項８】炎症性の疾患或いは症状が、喘息、関節
   炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性
   鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー性皮膚炎、リウマチ
   性関節炎或いは変形性関節炎である、請求項７に記載の
   方法。