DE102005005397B4 - Isolierung von N-Butylbenzolsulfonamid, Synthese von Benzolsulfonamid-Derivaten sowie Verwendung von N-Butylbenzolsulfonamid und Benzolsulfonamid-Derivaten zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms - Google Patents

Isolierung von N-Butylbenzolsulfonamid, Synthese von Benzolsulfonamid-Derivaten sowie Verwendung von N-Butylbenzolsulfonamid und Benzolsulfonamid-Derivaten zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms

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DE102005005397B4 DE200510005397 DE102005005397A DE102005005397B4 DE 102005005397 B4 DE102005005397 B4 DE 102005005397B4 DE 200510005397 DE200510005397 DE 200510005397 DE 102005005397 A DE102005005397 A DE 102005005397A DE 102005005397 B4 DE102005005397 B4 DE 102005005397B4
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    • A61K31/18Sulfonamides

Abstract

Verwendung eines Benzolsulfonamid-Derivats der Formel
Figure 00000002
wobei R1 für einen aliphatischen C1- bis C12-Kohlenwasserstoff steht, R2 Wasserstoff oder ein vollständig oder teilweise halogenierter C1-Rest ist; und R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms.

Description

  • Die gutartige Vergrößerung der Prostata, auch benignes Prostata-Syndrom (BPS) oder benigne Prostatahyperplasie (BPH) genannt, und der Prostatakrebs (= Prostatakarzinom) gehören zu den häufigsten Erkrankungen, von denen Männer im Alter betroffen sind.
  • Etwa die Hälfte der Männer im Alter von über 60 Jahren sind von einer gutartigen Form der Prostatavergrößerung betroffen. Die benigne Prostatahyperplasie steht in engem Zusammenhang mit der Entwicklung von Prostatakrebs, der häufigsten Krebserkrankung bei Männern mittleren Alters in westlichen Ländern und der zweithäufigsten durch Krebserkrankungen bedingten Todesursache bei Männern.
  • BPH und Prostatakrebs sind unter anderem durch eine progressive Vergrößerung der Prostata gekennzeichnet. Bei einer Vergrößerung der Prostata wird die Harnröhre zunehmend eingeengt (= Obstruktion) und der Blasenausgang behindert, was zu Problemen beim Wasserlassen führt. Im fortgeschrittenen Stadium führt ein völliger Verschluss der Harnröhre, die so genannte Harnverhaltung, zu einem Notfall, der sofort behandelt werden muss.
  • Das Wachstum der Prostata wird durch die männlichen Sexualhormone, die Androgene, gesteuert.
  • Für die effektive Behandlung des Prostatakarzinoms stehen mehrere Verfahren zur Verfügung, u. a. die Hormontherapie. Eine Heilung des Prostatakrebses ist nicht mehr möglich, wenn bereits eine Streuung des Krebses stattgefunden hat. Dies ist zum Zeitpunkt der ersten Diagnose bereits bei mehr als einem Drittel der Patienten gegeben. Dann stehen eine Eindämmung des Tumorwachstums und die Linderung der begleitenden Beschwerden im Vordergrund der Therapie. Durch die Unterdrückung der Produktion männlicher Sexualhormone (Testosteron), um der Transaktivierungsfunktion des Androgen-Rezeptors entgegenzuwirken, kann eine zeitlich begrenzte Wachstumshemmung erzielt werden.
  • Die gegenwärtigen Therapien haben im Wesentlichen das Ziel, den Androgen-Rezeptor (AR) zu inaktivieren. Der Androgen-Rezeptor reguliert die männliche Sexualentwicklung, ist für die männliche Fertilität verantwortlich und fördert das Wachstum der normalen Prostata-Drüse ebenso wie die Proliferation der Prostata-Krebszellen. Daher wurde der Androgen-Rezeptor zu einem bedeutenden Angriffspunkt für die Therapie des Prostatakarzinoms.
  • Allerdings erfahren die gegenwärtigen Therapien deutliche Grenzen, da ein Prostatakarzinom irgendwann resistent gegen die Therapie wird.
  • Der AR induziert die Expression von auf Androgene reagierenden Genen, wenn er ein Androgen gebunden hat. Die Inaktivierung des Androgen-Rezeptors wird entweder durch eine Verringerung der Androgen-Synthese oder durch Gabe von Androgen-Antagonisten erreicht. Bisher werden Bicalutamid, Flutamid, Hydroxyflutamid (OH-F), Nilutamid und Cyproteronacetat (CPA) als Androgen-Antagonisten für die Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt. Ziel der Verabreichung dieser Substanzen ist das Inaktivieren der Transaktivierung des menschlichen Androgen-Rezeptors.
  • Das Prostatakarzinom beginnt jedoch während der Therapie irgendwann wieder zu wachsen und weist eine Resistenz gegen den Hormonmangel auf. Dabei wurde gefunden, dass Androgen-Rezeptoren ungeachtet der Therapie vorhanden und auch noch aktiv sind. Welche Ursachen diesem Phänomen zugrunde liegen, ist noch weitgehend ungeklärt.
  • Es ist jedoch offensichtlich, dass neue Wirkstoffe für eine erfolgreiche Behandlung der BPH und/oder des Prostatakarzinoms benötigt werden.
  • Pflanzenextrakte zur Behandlung von mit einer Vergrößerung der Prostata einhergehenden Symptomen sind in vielen Ländern traditionell verbreitet. Am gebräuchlichsten sind Extrakte aus dem afrikanischen Pflaumenbaum (Pygeum africanum), der nach neuerer Nomenklatur auch als Prunus africana (Hook. F.) Kalkm. bezeichnet wird, der Sägepalme (Serenoa repens) und dem Kürbis (Cucurbita pepo). Die standardisierten lipophilen Extrakte dieser Pflanzen enthalten Sterole, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren sowie n-Docosanol. Der genaue Wirkmechanismus dieser Pflanzenextrakte ist noch nicht bekannt, es wurde aber vermutet, dass die Verbesserung der mit der Prostatavergrößerung einhergehenden Symptome der in den Extrakten mengenmäßig überwiegenden Sterolverbindung β-Sitosterol zuzuschreiben sei.
  • Die meisten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Extrakten aus dem afrikanischen Pflaumenbaum wurden mit Chloroform-Extrakten aus dessen Rinde durchgeführt. Dieser Chloroform-Extrakt enthält unter anderem Phytosterole, kurzkettige ungesättigte Fettsäuren (Laurinsäure, Myristinsäure) und langkettige ungesättigte Fettsäuren (Ölsäure, Linolsäure). Er ist unter der Bezeichnung Tadenan® in Italien, Frankreich und weiteren europäischen Staaten, nicht aber in Deutschland zur symptomatischen Behandlung der BPH zugelassen.
  • Die Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien mit den Chloroform-Extrakten aus P. africana zeigten zwar eine moderate klinische Wirksamkeit, entsprachen in ihrer Konzeption aber noch nicht einmal den Minimalanforderungen seitens der International Consultations on BPH. Daher sind die Ergebnisse dieser Studien leider nicht eindeutig zu beurteilen.
  • Die Isolierung des N-Butylbenzolsulfonamids aus Pseudomonas sp. AB2 und seine antimykotischen Eigenschaften wurden von K. K. Kim et al. beschrieben (J. Antibiotics, 2000, Vol. 53, S. 131–136).
  • Die DE 25 45 496 A1 offenbart die Verwendung von ω-(Arylsulfonamido)alkylaminen zur Hemmung der Blutplättchen-Aggregation.
  • Die Herstellung von N-Butylbenzolsulfonamid aus Benzolsulfonylchlorid und Butylamin ist aus Beilsteins Handbuch der organischen Chemie bekannt (Beilstein, 3. Ergänzungswerk, 4. Auflage, Berlin, 1972, Band 11, S. 54).
  • Die WO 95/26346 A1 lehrt ein Herstellungsverfahren für 4-N-Dimethylbenzolsulfonamid.
  • M. J. Strong et al. beschreiben toxikologische Untersuchungen zu N-Butylbenzolsulfonamid an Kaninchen (Acta Neuropathol. (Berlin), 1991, Vol. 81, S. 235–241).
  • Die DE 29 48 186 A1 offenbart N-substituierte Benzolsulfonamide, die am Stickstoff einen Alkylrest mit 10 bis 20 C-Atomen tragen, und die antimikrobiellen Eigenschaften dieser Verbindungen.
  • Aus der EP 1 498 099 A1 ist die zahnmedizinische Verwendung von N-substituierten Benzolsulfonamiden den mit einem C1-C22-Alkylrest am Stickstoff-Atom in Abdruckmassen bekannt.
  • Die Verbindung N-Isopropyl-3-trifluormethylbenzolsulfonamid wird in der GB 2 159 815 A offenbart.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Wirkstoffe zur Behandlung einer gut- oder bösartigen Prostatavergrößerung, d. h. der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms.
  • Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass eine Substanz mit antiandrogener Wirkung aus der Rinde des afrikanischen Pflaumenbaums P. africana isoliert und Strukturvarianten dieser Substanzen synthetisiert wurden.
  • Überraschenderweise wurde die Substanz N-Butylbenzolsulfonamid (NBBS) aus der Rinde von P. africana isoliert und gefunden, dass diese Substanz eine hohe antiandrogene Aktivität hat. NBBS ist sogar in der Lage, das Wachstum von Prostata-Krebszellen, die nicht auf eine Hydroxyflutamid-Behandlung ansprechen, zu inhibieren.
  • Bei NBBS handelt es sich um eine lipophile Substanz, die als Weichmacher in der Produktion von Polyamiden und Copolyamiden verwendet und auch bei der Synthese von Sulfonylcarbamat-Herbiziden eingesetzt wird. NBBS ist praktisch unlöslich in Wasser, weist aber eine mäßige Löslichkeit in Alkoholen und Benzol auf. NBBS ist sehr stabil und beständig in der Umwelt. So konnte NBBS bereits im Grundwasser, Flusswasser, Wein und Schnee in Konzentrationen von bis zu 100 μg/l nachgewiesen werden.
  • Daher wäre bei Verwendung von NBBS als Wirkstoff zur Behandlung der BPH kaum mit Toxizitätsproblemen zu rechnen.
  • NBBS stellt aufgrund seiner antiandrogenen Wirksamkeit jedoch eine Verbindung dar, mit der BPH und/oder Prostatakrebs behandelt werden könnten. Zumindest kann NBBS als Leitsubstanz für die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung der BPH und/oder Prostatakarzinoms dienen.
  • Die Aufgabe, neue antiandrogene Wirkstoffe zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms bereitzustellen, wird auch durch die Bereitstellung von Sulfonamid-Derivaten des NBBS gelöst, bei denen die Butyl-Seitenkette und der Benzol-Ring durch Substituenten modifiziert wurden.
  • 1 zeigt die Inhibition der Aktivität eines Androgens durch unterschiedliche Extrakte von P. africana.
  • 2 stellt die antiandrogene Wirkung von Fraktionen des selektiven Methylenchlorid-Extrakts von P. africana dar.
  • 3 zeigt einen Vergleich der antiandrogenen Wirkung von Verbindungen, die in P. africana vorkommen.
  • 4 verdeutlicht die Inhibition des Wachstums menschlicher Prostatakarzinomzellen durch NBBS.
  • 5 gibt die Strukturformeln der synthetisierten Benzolsulfonamid-Derivate wieder.
  • 6 zeigt ein Diagramm, welches die antiandrogene Wirkung der synthetisierten Benzolsulfonamid-Derivate veranschaulicht.
  • Um den oder einen für die Behandlung der BPH und/oder des Prostatakarzinoms wirksamen Bestandteil aus der Rinde von P. africana identifizieren zu können, wurde dessen Rinde mit verschiedenen Lösungsmitteln selektiv extrahiert und die gewonnenen Extrakte auf antiandrogene Aktivität hin untersucht, indem ihr Potential, die Aktivität des menschlichen, durch Hormon aktivierten Androgen-Rezeptors in einem Reportergen-basierten Test zu inhibieren, gemessen wurde. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in 1 dargestellt.
  • Es wurde gefunden, dass der Wasser- und der Methanol-Extrakt der P. africana Rinde keine antiandrogene Aktivität im Test zeigten. Der selektive Hexan-Extrakt führte im Vergleich zu den nicht mit einem Extrakt behandelten Kontrollen nur etwa zur Hälfte der durch Androgen induzierten Luciferase-Aktivität.
  • Der Ethanol- und der Methylenchlorid-Extrakt verhinderten eine durch Androgen induzierte Luciferase-Aktivität in den Versuchen fast vollständig. Diese beiden Extrakte zeigten die höchste biologische Aktivität.
  • Zur weiteren Identifizierung antiandrogener Wirkstoffe aus P. africana wurde der selektive Methylenchlorid-Extrakt mit Hilfe einer Silikagel-Chromatographie fraktioniert. Die erhaltenen Fraktionen wurden in dem Reportergen-basierten Test wiederum auf ihre antiandrogene Wirkung hin untersucht. Ein Teil der Ergebnisse dieses Tests ist in 2 dargestellt. Insbesondere die Fraktionen F7 und F8 zeigten eine antiandrogene Wirkung im Zellkultur-Test. Beide Fraktionen wurden für die weitere Analyse verwendet.
  • Aus Fraktion F8 wurde mittels präparativer HPLC N-Butylbenzolsulfonamid isoliert, wie die analytischen Daten zeigten.
  • N-Butylbenzolsulfonamid inhibierte die Androgen-induzierte Luciferase-Aktivität im Zellkultur-Versuch (siehe 3). Die Wirkung von NBBS wurde mit der Wirkung von den ebenfalls in P. africana enthaltenen Verbindungen Ursolsäure, Oleanolsäure, Ferulasäure, Benzoesäure und β-Sitosterol verglichen, welche für die Wirksamkeit des bekannten, aus P. africana gewonnenen Phytopharmakons (Tadenan®) diskutiert werden oder zumindest hätten in Frage kommen können. Die Ergebnisse dieser Vergleichsuntersuchung sind in 3 dargestellt.
  • Abgesehen von β-Sitosterol hatte keine der Vergleichsverbindungen einen signifikanten Einfluss auf die Androgen-induzierte Reportergen-Aktivität.
  • N-Butylbenzolsulfonamid hat eine antiandrogene Aktivität, die höher ist als die antiandrogene Aktivität der Substanzen aus P. africana, welche für die Wirksamkeit des standardisierten Chloroform-Extrakts aus dieser Pflanzenart in Betracht gezogen werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von NBBS zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie bzw. zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie.
  • Das Wachstum von Prostata-Zellen und Prostatakrebs-Zellen ist ursprünglich abhängig von Androgenen. Um zu untersuchen, ob der Androgen-Antagonismus von NBBS auch das Zellwachstum beeinträchtigt, wurde die menschliche Prostata-Krebszelllinie LNCaP verwendet, von der bekannt ist, dass sie Androgen-abhängig wächst. LNCaP-Zellen wurden in Kultur in Anwesenheit von NBBS kultiviert. 4 zeigt, dass die Zellen, die mit 100 μM NBBS behandelt wurden, bereits am 5. Behandlungstag eine deutlich langsamere Vermehrung zeigten als die unbehandelten Zellen. Dieser Effekt war am Tag 8 der Behandlung noch deutlicher. Auch in Gegenwart von 10 μM NBBS zeigten die LNCaP Zellen ein verringertes Wachstum an Tag 8 der Behandlung, während die Behandlung mit OH-F zu keiner Verringerung der Zellvermehrung führte. Letzteres könnte dadurch bedingt sein, dass LNCaP Zellen eine Punktmutation in der Ligandbindungsdomäne des menschlichen AR haben, die verhindert, dass OH-F antiandrogen in diesen Zellen wirkt.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass der Androgen-Antagonismus von NBBS auch bei einem mutierten menschlichen Androgen-Rezeptor wirksam ist. Somit ist NBBS in der Lage, das Wachstum von LNCaP Zellen zu inhibieren. Daher könnte NBBS auch zur Behandlung von Prostatakarzinomen verwendet werden, die resistent gegen bekannte antiandrogen Wirkstoffe wie Hydroxyflutamid sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung von NBBS zur Behandlung des Prostatakarzinoms bzw. zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Prostatakarzinoms, insbesondere von Prostatakarzinomen, die resistent gegen eine Behandlung mit bekannten Androgen-Antagonisten wie beispielsweise Bicalutamid, Flutamid, Hydroxyflutamid, Nilutamid oder Cyproteronacetat sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von NBBS als Leitsubstanz für die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Isolierung von NBBS aus der Rinde des afrikanischen Pflaumenbaums P. africana.
  • Bei dem Verfahren wird das pflanzliche Material zunächst zerkleinert, anschließend mit einem Lösungsmittel, in dem NBBS löslich ist, extrahiert und aus dem resultierenden Extrakt gereinigt, beispielsweise durch Fraktionierung mittels geeigneter Chromatographieverfahren und Absondern von NBBS aus den diese Substanz enthaltenden Fraktionen, indem das Lösungsmittel entfernt wird.
  • Die Extraktion erfolgt als selektive Extraktion mittels einer Reihe von aufeinander folgenden Lösungsmitteln mit zunehmender Polarität. Die Fraktionierung des Extraktes erfolgt mittels Gradientenextrographie, wobei die Polarität der Eluenten zunimmt. Die Isolierung von NBBS erfolgt anschließend mittels präparativer HPLC aus den NBBS enthaltenden Fraktionen.
  • Auf diese Weise konnte die antiandrogen wirkende, lipophile Substanz NBBS aus dem selektiven Methylenchlorid-Extrakt isoliert werden. NBBS war, wie Analysen zeigten, auch in dem Ethanol-Extrakt nachzuweisen, der ebenfalls antiandrogene Wirkung zeigte.
  • Als Lösungsmittel für die Extraktion von NBBS aus pflanzlichem Material kommen daher Lösungsmittel in Frage, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die einwertige C1- bis C4-Alkohole (Alkohole mit einem bis vier Kohlenstoffatomen), und leichtflüchtige, (teil)-halogenierte C1-Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform umfasst.
  • Als Chromatographie-Verfahren wird die säulenchromatographische Fraktionierung mittels Silikagel und die präparative HPLC bevorzugt.
  • Die Aufgabe, neue Wirkstoffe zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms bereitzustellen wird auch dadurch gelöst, dass ausgehend von dem aus P. africana isolierten NBBS weitere Strukturvarianten dieser Verbindung synthetisiert wurden.
  • Zur Synthese der Strukturvarianten von NBBS wurde direkt vom Arylsulfonsäurechlorid und dem primären aliphatischen Amin ausgegangen. Die Reaktion eines Säurechlorids mit dem Amin könnte ohne Lösungsmittel durch einfaches Mischen der beiden Komponenten im Mörser mit Pistill erfolgen. Da allerdings im Fall der NBBS-Strukturvarianten beide Ausgangsverbindungen meistens in flüssiger Form vorlagen, wurde ein Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter bevorzugt. Das Amin wurde im Überschuss vorgelegt und das Sulfonsäurechlorid langsam unter Rühren hinzugetropft. Die Reaktion ist stark exotherm und verläuft quantitativ. Nach Abkühlen des Reaktionsansatzes wurde mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde per Dünnschichtchromatographie verfolgt.
  • Das Verhältnis Amin:Sulfonsäurechlorid betrug in den Reaktionen 2:1, bei den gasförmigen Aminen Methyl- und Ethylamin wurde eine wässrige Lösung und das vierfache Äquivalent an Amin im Vergleich zum Säurechlorid eingesetzt.
  • Bei dieser Reaktion eines primären aliphatischen Amins mit einem Sulfonsäurechlorid greift das freie Elektronenpaar des Amin-Stickstoffs nucleophil am Schwefel des Sulfonsäurechlorids an. Dabei entsteht neben dem Reaktionsprodukt auch Salzsäure, die das überschüssige Amin protoniert. Das Amin-Salz verbleibt beim Ausschütteln des Sulfonamides mit Dichlormethan in der wässrigen Phase und kann so abgetrennt werden.
  • Auf diese Weise wurde zunächst eine Reihe von N-Monoalkylbenzolsulfonamiden mit verschiedenen Alkylketten hergestellt. Als Edukte dienten das flüssige Benzolsulfonsäurechlorid und die entsprechende primäre Aminkomponente. Die Strukturformeln der Sulfonamide mit variabler Alkylkette sind in 5 dargestellt. Hier ist außerdem das N-Geranylbenzolsulfonamid (S4) aufgeführt. Diese Substanz wurde synthetisiert, da man sich aufgrund der terpenoiden Seitenkette eine bessere Membrandurchgängigkeit erhoffte.
  • Die nächste Reihe an synthetisierten Sulfonamiden beinhaltet sowohl die Einführung von Substituenten am Aromaten (S5 und S6) als auch eine Variation der Aminoalkylkette mit einer endständigen Hydroxyl-Gruppe (S7 und S8).
  • Die Verbindungen S5 und S6 wurden ausgehend von 4-Toluolsulfonsäurechlorid und 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid mit N-Butylamin auf die gleiche Weise wie die Verbindungen S1 bis S7, S9 und S12 hergestellt.
  • Die Synthese der Verbindungen S7 und S8 konnte nicht auf diese Weise erfolgen, da hier die Hydroxyl-Gruppe des eingesetzten Ethanolamins mit der Amino-Gruppe konkurriert. Es entsteht also neben dem Sulfonsäureamid auch eine gewisse Menge an Sulfonsäureester.
  • Allerdings gelang die Synthese von S7 und S8, indem zunächst ein Äquivalent Benzolsulfonsäurechlorid bzw. 4- Fluorbenzolsulfonsäurechlorid mit 2,2 Äquivalenten Ethanolamin in ortho-Xylol fünf Stunden unter Rückfluss behandelt wurden. Nach Beendigung der Reaktion setzte sich am Boden eine viskose Flüssigkeit ab, die abgetrennt wurde. Hierbei handelte es sich um das Sulfonamid, das aufgrund des Aminüberschusses und seines aciden Charakters deprotoniert vorliegt und sich damit von der organischen Phase absetzt. Der Sulfonsäureester hingegen hat keine sauren Eigenschaften und verbleibt gelöst in der Xylol-Phase. Anschließend wurde das abgetrennte Sulfonamid mit wässrigem Alkali versetzt bis eine klare Lösung entstand. Durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure fiel das Sulfonamid wieder in gereinigter Form als gelber Sirup aus. Nach Abtrennen des Sulfonamides wurde dieses mit Aceton versetzt. Das Sulfonamid ging dabei in Lösung und das beim Ansäuern entstandene mit ausgefällte Kochsalz verblieb als Bodensatz und konnte durch Filtration entfernt werden. Das Aceton wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und das gereinigte Produkt erhalten.
  • Bei der dritten Reihe an Strukturvarianten von NBBS fand eine Orientierung an der Struktur der antiandrogenen Substanz 2-Hydroxyflutamid statt. 2-Hydroxyflutamid ist der aktive Metabolit von Flutamid (Fugerel®).
  • Die Einführung einer Trifluormethyl-Gruppe in meta-Stellung erhöht die Lipophilie des Moleküls. Dadurch sollte eine bessere Durchgängigkeit durch die Zellmembran gewährleistet sein. Die zusätzliche Nitro-Gruppe bei S13 und S14 in para-Stellung bewirkt eine weitere Verbesserung der lipophilen Eigenschaften. Die Geranyl-Seitenkette soll die Verankerung in biologischen Membranen verbessern.
  • Die Synthese von S10 bis S14 erfolgte ausgehend vom 3-Trifluormethylbenzolsulfonamid bzw. 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonamid und N-Butylamin bzw. N-Geranylamin.
  • 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonamid liegt bei Raumtemperatur als Feststoff vor, so dass Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet werden musste.
  • Um die Wirksamkeit der Benzolsulfonamid-Derivate hinsichtlich einer Inhibition der AR-vermittelten Transaktivierung zu untersuchen, wurde jede der synthetisierten Verbindungen bei einer Konzentration von 10 μM mit der von NBBS verglichen (6). Es wurde eine hohe Konzentration (3 × 10–8 M) von R1881 verwendet, bei der 10 μM NBBS keine spezifische Inhibition der AR-vermittelten Transaktivierung zeigte.
  • Die Verbindungen S1 bis S3 und S5 bis S8 zeigten bei der eingesetzten Konzentration keine signifikante antiandrogene Wirkung, die über die antiandrogene Wirkung des NBBS hinausging. Die Modifikationen der Verbindungen S1 bis S3 und S5 bis S8 umfassten entweder eine Verkürzung der Butyl-Seitenkette (S1 bis S3 und S7) oder eine Substitution des Benzol-Rings an der para-Position (S5, S6 und S8). Die Ergebnisse zur antiandrogenen Wirksamkeit dieser Verbindungen verdeutlichen die Bedeutung der Länge der Seitenkette und des Vorhandenseins eines an der para-Position nicht substituierten Benzolrings für die antiandrogene Wirkung von Benzolsulfonamid-Derivaten.
  • Überraschenderweise verstärkte eine Verlängerung der Seitenkette durch Ersetzen der Butyl-Seitenkette mit einer Pentyl- oder Geranyl-Gruppe (S4 und S9) die antiandrogene Aktivität. Eine hydrophobe Seitenkette ist daher für die Androgen-antagonisierende Wirkung wichtig. Jedoch schwächte eine weitere Verlängerung der Seitenkette durch Einführen einer Laurylgruppe (S12) das Aasdrogen-antagonisierende Potential ab. Daher ist eine Verstärkung der Hydrophobizität allein nicht ausreichend, um die antiandrogene Wirkung von NBBS zu erhöhen.
  • Unerwarteterweise erhöhten auch Substitutionen an der meta-Position des Benzolrings die antiandrogene Aktivität (S10, S11, S13 und S14), wobei eine zusätzliche Substitution am Benzolring in para-Position die erhöhte antiandrogene Aktivität der Verbindungen mit einer Substitution an der meta-Position nicht wesentlich beeinträchtigt, wie ein Vergleich der antiandrogenen Wirkungen von Substanz S14 mit S11 und S13 mit S10 veranschaulicht.
  • Insofern betrifft die Erfindung auch die Verwendung eines Benzolsulfonamid-Derivats der Formel
    Figure 00160001
    wobei R1 für einen aliphatischen C1- bis C12-Kohlenwasserstoff steht, R2 Wasserstoff oder ein vollständig oder teilweise halogenierter C1-Rest ist; und R3 Wasserstoff oder Nitro bedeutet, zur Behandlung bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der benignen Prostata hyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms, sowie als Leitsubstanz für die Entwicklung weiterer/neuer Wirkstoffe zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms, insbesondere zur Behandlung des gegen Androgen-Antagonisten therapieresistenten Prostatakarzinoms.
  • Unter aliphatisch sind organische Verbindungen zu verstehen, deren Kohlenstoffatome in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sind, wobei diese Verbindungen gesättigte und/oder ungesättigte C-C-Bindungen und/oder funktionelle Gruppen aufweisen können, aber auch lediglich ein Kohlenstoffatom aufweisende organische Verbindungen.
  • Beispiel 1: Extraktion des Pflanzenmaterials
  • Getrocknete Rinde des afrikanischen Pflaumenbaums (P. africanum) wurde pulverisiert und 1,73 kg der pulverisierten Rinde wurden in 1 Liter n-Hexan mittels eines Ultra Turrax mit Eis gekühlt homogenisiert. Das Pflanzenmaterial wurde in eine Säule (Merck Prepbar® 400 × 100 mm) gefüllt und nacheinander selektiv mit 25,0 Liter n-Hexan, 26,0 Liter Methylenchlorid, 25,0 Liter Methanol (MeOH) und 12,5 Liter Wasser bei Raumtemperatur extrahiert. Die Lösungsmittel der resultierenden Extrakte wurden unter Vakuum bei 40°C verdampft. Es wurden 4,8 Gramm des selektiven Hexan-Extrakts, 11,03 Gramm des selektiven Methylenchlorid-Extrakts, 116,81 Gramm des selektiven Methanol-Extrakts und 7,0 Gramm des selektiven Wasser-Extrakts erhalten.
  • Zur Herstellung eines Ethanol-Extrakts wurde 300 Gramm Rindenmaterial von P. africanum pulverisiert und dreimal mit je 5,0 Litern Ethanol (EtOH) extrahiert. Nach Filtration des Extrakts durch Filterpapier mit einer Porengröße von 0,7 μm wurde das Lösungsmittel des gesamten Extrakts mittels eines Rotationsverdampfers bei 40°C entfernt. Der resultierende Extrakt wies eine Trockenmasse von 16,02 Gramm auf.
  • Beispiel 2: Fraktionierung des Methylenchlorid-Extrakts
  • Der selektive Methylenchlorid-Extrakt von P. africanum wurde mit Hilfe von Silikagel (Machery-Nagel Si60, 15–25 μm) fraktioniert. Zu diesem Zweck wurde der Extrakt in 2000 ml CH2Cl2 gelöst und durch Filterpapier mit einer Porengröße von 0,7 μm (Schleicher & Schüll) filtriert.
  • Fünfundzwanzig Gramm Silikagel (Merck Si60, 0,063–0,2 mm) wurden zu dem Extrakt gegeben und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 40°C verdampft. Das so beschichtete Silikagel wurde oben auf eine trocken gepackte Silikagel-Säule (Merck Prepbar® 400 × 100 mm) platziert und bei einer Flussrate von 120 ml·min–1 mit einem linearen Gradienten von 0 min Hexan (100:0), 50 min Hexan (100:0), 350 min CH2Cl2 (100:0), 500 min CH2Cl2 (100:0), 700 min CH2Cl2-MeOH (80:20), 750 min MeOH (100:0), 800 min MeOH (100:0), 850 min H2O (100:0), 885 min H2O eluiert. Die Chromatographie ergab 35 Fraktionen, die zu einem Nachweis mit UV-Licht bei einer Wellenlänge von 245 nm führten (Tabelle 1). Tabelle 1: Fraktionierung des selektiven Methylenchlorid-Extrakts von P. africana
    Fraktion Min Masse (mg) Fraktion Min Masse (mg)
    F1 0–148 3 F19 615–630 799
    F2 149–184 52 F20 631–638 292
    F3 185–204 33 F21 639–659 1338
    F4 205–229 63 F22 660–663 20
    F5 230–238 14 F23 664–671 327
    F6 239–261 61 F24 672–692 634
    F7 262–266 30 F25 693–703 157
    F8 267–293 243 F26 704–724 333
    F9 294–331 380 F27 725–749 350
    F10 332–338 17 F28 750–771 393
    F11 339–356 164 F29 772–784 316
    F12 357–369 119 F30 785–803 141
    F13 370–373 38 F31 804–820 57
    F14 374–375 71 F32 821–828 58
    F15 376–562 110 F33 829–836 1
    F16 563–581 44 F34 837–858 126
    F17 582–592 24 F35 859–880 1
    F18 593–614 1537
  • Beispiel 3: Isolierung von N-Butylbenzolsulfonamid
  • NBBS wurde aus Fraktion F8 durch präparative HPLC (250 × 21 mm, 100-5 C18 HD Machery-Nagel, 22 ml·min–1, UV-Nachweis bei 220 nm, Gradient: 0 min ACN-H2O (mit Zusatz von 0,1% TFA) ((20:80), 40 min ACN-H2O (80:20), 45 min ACN (100:0) isoliert. NBBS wurde von Minute 12,6 bis Minute 14,0 gesammelt. Seine Struktur wurde auf Grundlage der 1H- und 13C-NMR, EI-MS, HR-EI-MS, IR- und UV-Spektren aufgeklärt.
  • Beispiel 4: Zellkultur und Luciferase-Assay
  • Nierenzellen von Affen, Linie CV1, die keinen endogenen Androgen-Rezeptor aufweisen, wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium (DMEM), ergänzt mit 10% (v/v) fötalem Kälberserum, Penicillin (100 UI/ml) und Streptomycin (100 UI/ml) bei 37°C und 5% CO2 kultiviert.
  • Für die Transfektionsexperimente wurden die Zellen in 6-Loch Zellkultur-Platten (Nunc, Roskilde, DK) in einer Dichte von 1,2 × 105 Zellen pro Loch ausgesät und in DMEM-Medium kultiviert, das mit 10% (v/v) Dextran-beschichteter Aktivkohle verminderte Serum ergänzt war. Sechs Stunden nach Aussaat wurden die Zellen mittels der Ca3(PO4)2-Methode transfiziert. Der Expressionsvektor für den menschlichen Androgen-Rezeptor (hAR)(0,2 μg) wurde mit 1 μg des Reporter-Plasmids MMTV-luc und 0,2 μg des Cytomegalovirus (CMV) getriebenen β-Galactosidase Expressionsvirus, als interne Kontrolle für die Transfektionseffizienz, cotransfiziert. Nach 14 h wurde das Medium entweder ohne (weiße Säulen in den 1 bis 3) oder mit Zugabe von Methyltrienolon (R1881, 3 × 10–10 M Endkonzentration; schwarze Säulen in den 1 bis 3) zusammen mit den angegebenen Extrakten (1), Fraktionen (2) oder Substanzen (3) ersetzt. Nach weiteren 48 Stunden wurden die Zellen geerntet und auf Luciferase- und β-Glaktosidase-Aktivität hin untersucht.
  • Die Luciferase-Aktivität wurde durch Injektion von Luciferin und Messung der Lichtemission bei 562 nm bestimmt und als relative Lichteinheiten (RLU) angegeben, indem die Werte für β-Galaktosidase-Aktivität zur Normalisierung der Luciferase-Aktivität verwendet wurden. Sämtliche Transfektionsversuche wurden doppelt durchgeführt und zumindest zweimal wiederholt.
  • Zur Bestimmung der antiandrogenen Aktivität in verschiedenen Extrakten aus der Rinde von P. africanum wurden die Extrakte in einer Konzentration von 300 μg/ml eingesetzt. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.
  • Zur Bestimmung der antiandrogenen Aktivität in den Fraktionen des selektiven Methylenchlorid-Extrakts wurden zwei Mikroliter der jeweiligen Fraktion, was einer Endkonzentration von 30 μg/ml entspricht, verwendet. Bei den Fraktionen F6 bis F10 wurden zusätzlich Versuche mit 4 μl, entsprechend 60 μg/ml Endkonzentration, durchgeführt. Die aktiven Fraktionen F7 und F8 wurden für die weiteren Untersuchungen verwendet. Ein Teil der Ergebnisse ist in 2 dargestellt.
  • Für den Vergleich der antiandrogenen Wirkung von in P. africanum vorkommenden Verbindungen, wurden die Zellen in Anwesenheit von β-Sitosterol, Benzoesäure, NBBS, Ferulasäure, Oleanolsäure oder Ursolsäure bei einer Endkonzentration von 10–5 M im Zellkulturmedium sowie bei An- oder Abwesenheit von Methyltrienolon (3 × 10–10 M) kultiviert. Die Ergebnisse sind in 3 dargestellt.
  • Beispiel 5: Inhibition des Wachstums von menschlichen Prostatakarzinomzellen durch NBBS
  • Menschliche Prostatakarzinomzellen (Zelllinie LNCaP) wurden in RPMI-1640 Medium, das mit 10% (v/v) fötalem Kälberserum, Penicillin (100 IU/ml), Streptomycin (100 IU/ml), 2 mM Glutamin und 1 mM Natriumpyruvat ergänzt wurde, gehalten.
  • Für die Wachstums-Untersuchungen wurden die LNCaP-Zellen mit einer Dichte von 5 × 103 Zellen pro Loch in eine 24-Loch Zellkultur-Platte gesät und in RPMI-1640 Medium mit 5% fötalem Kälberserum kultiviert. Am 2. Tag wurde das Kulturmedium gewechselt und zur Behandlung der Zellen Ethanol/DSMO (Kontrolle), NBBS (10 μM und 100 μM) oder das bekannte Antiandrogen Hydroxyflutamid (OH-F) (0,1 μM) zugesetzt. Jeden zweiten Tag wurde das Medium mit den Zusätzen erneuert. An den angegebenen Tagen wurden die Zellen mit Trypsin behandelt und mit Hilfe einer Zählkammer gezählt. Die Ergebnisse sind in 4 dargestellt.
  • Beispiel 6: Synthese von Methylbenzolsulfonamid (= S1)
    • IUPAC: N-Methylbenzolsulfonamid
    • Summenformel: C7H9NO2S (MG = 171,04)
  • Synthese:
  • Zu 31,06 g einer wässrigen Lösung (40%) von Methylamin (0,4 mol) wurden unter Rühren 17,662 g Benzolsulfonsäurechlorid (0,1 mol) hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 20 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (2 × 20 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Farbloses Öl

    Ausbeute: 15,940 g (93%)
    UV (MeOH) λmax nm: 220, 265

    IR (KBr) νax cm–1: 3300, 3070, 2980, 1450, 1320, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,80 (2H, d, 3J = 7,5 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,51 (1H, t, 3J = 6,5 Hz, C-4-H)
    7,45 (2H, t, 3J = 6,5 Hz, C-3-H und C-5-H)
    4,87 (1H, s, N-H)
    2,57 (3H, s, C-1'-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    138,8 (C-1) 29,3 (C-1')
    132,7 (C-4)
    129,1 (C-3 und C-5)
    127,2 (C-2 und C-6)
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    171 [M]+ (81), 141 (52), 77 (100)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 171,0354 für [M+]
    Gefunden: 171,0338
  • Beispiel 7: Synthese von Ethylbenzolsulfonamid (= S2)
    • IUPAC: N-Ethylbenzolsulfonamid
    • Summenformel: C8H11NO2S (MG = 185,05)
  • Synthese:
  • Zu 25,76 g einer wässrigen Lösung (70%) von Ethylamin (0,4 mol) wurden unter Rühren 17,662 g Benzolsulfonsäurechlorid (0,1 mol) hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 20 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (2 × 20 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Farblose Kristalle

    Ausbeute: 17,373 g (94%)

    Schmelzpunkt (°C): 51

    UV (MeOH) λmax nm: 220, 264

    IR (KBr) νmax cm–1: 3300, 2980, 2940, 1450, 1320, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,81 (2H, d, 3J = 8,0 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,51 (1H, t, 3J = 6,2 Hz, C-4-H)
    7,45 (2H, t, 3J = 6,9 Hz, C-3-H und C-5-H)
    4,43 (1H, s, N-H)
    2,95 (2H, q, 3J = 6,0 Hz, C-1'-H)
    1,04 (3H, t, 3J = 5,5 Hz, C-2'-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    140,0 (C-1) 38,2 (C-1')
    132,5 (C-4) 15,0 (C-2')
    129,0 (C-3 und C-5)
    127,0 (C-2 und C-6)
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    185 [M]+ (67), 170 (100), 141 (87), 77 (55)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 185,0511 für [M+]
    Gefunden: 185,0512
  • Beispiel 8: Synthese von Propylbenzolsulfonamid (= S3)
    • IUPAC: N-Propylbenzolsulfonamid
    • Summenformel: C9H13NO2S (MG = 199,07)
  • Synthese:
  • Zu 11,822 g Propylamin (0,2 mol) wurden unter Rühren 8,831 g Benzolsulfonsäurechlorid (0,05 mol) hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 20 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (2 × 20 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Gelbes Öl

    Ausbeute: 9,517 g (96%)

    UV (MeOH) λmax nm: 220, 265

    IR (KBr) νmax cm–1: 3290, 2970, 2940, 1450, 1320, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,81 (2H, d, 3J = 7,5 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,50 (1H, t, 3J = 3,3 Hz, C-4-H)
    7,45 (2H, t, 3J = 3,0 Hz, C-3-H und C-5-H)
    4,81 (1H, s, N-H)
    2,84 (2H, q, 3J = 4,0 Hz, C-1'-H)
    1,42 (2H, m, 3J = 7,5 Hz, C-2'-H)
    0,78 (3H, t, 3J = 4,5 Hz, C-3'-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    140,1 (C-1) 45,0 (C-1')
    132,5 (C-4) 23,0 (C-2')
    129,1 (C-3 und C-5) 11,0 (C-3')
    127,0 (C-2 und C-6)
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    199 [M]+ (39), 170 (100), 141 (84), 77 (51)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 199,0667 für [M+]
    Gefunden: 199,0666
  • Beispiel 9: Synthese von Geranylbenzolsulfonamid (= S4)
    • IUPAC: N-[(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dien-1-yl]benzolsulfonamid
    • Summenformel: C16H23NO2S (MG = 293,14)
  • Synthese:
  • Zu 307 mg Geranylamin (2 mmol) wurden unter Rühren 177 mg Benzolsulfon-säurechlorid (1 mmol) hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 10 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,1 mM Salzsäure gewaschen (3 × 5 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Bräunliches Öl

    Ausbeute: 281 mg (96%)

    UV (MeOH) λmax nm: 205, 221, 264

    IR (KBr) νmax cm–1: 3280, 2900, 1450, 1330, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,82 (2H, d, 3J = 7,0 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,51 (1H, t, 3J = 6,4 Hz, C-4-H)
    7,45 (2H, t, 3J = 7,6 Hz, C-3-H und C-5-H)
    4,95 (2H, m, 3J = 7,0 Hz, C-2'-H und C-6'-H)
    4,31 (1H, t, 3J = 6,0 Hz, N-H)
    3,52 (2H, q, 3J = 6,5 Hz, C-1'-H)
    1,90 (2H, q, 3J = 8,0 Hz, C-5'-H)
    1,84 (2H, t, 3J = 8,0 Hz, C-4'-H)
    1,60 (3H, s, C-3'-Me)
    1,50 (3H, s, C-7'-Me) 1,46 (3H, s, C-8')

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm) :
    141,3 (C-3') 127,1 (C-2 und C-6) 26,2 (C-8')
    140,1 (C-1) 123,6 (C-2') 25,6 (C-7'-Me)
    132,6 (C-7') 118,5 (C-6') 17,7 (C-5')
    131,9 (C-4) 41,0 (C-1') 16,2 (C-3'-Me)
    129,0 (C-3 und C-5) 39,3 (C-4')
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    293 [M]+ (47), 210 (72), 170 (100), 152 (83), 141 (80), 77 (46)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 293,1450 für [M+]
    Gefunden: 293,1413
  • Beispiel 10: Synthese von Butyltoluolsulfonamid (= S5)
    • IUPAC: N-Butyl-4-methylbenzolsulfonamid
    • Summenformel: C11H17NO2S (MG = 227,10)
  • Synthese:
  • Zu 1,463 g Butylamin (0,02 mol) wurden unter Rühren und Erwärmen 1,908 g Toluolsulfonsäurechlorid (0,01 mol) hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 10 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3 × 5 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Farbloses Öl

    Ausbeute: 2,071 g (91%)

    UV (MeOH) λmax nm: 226, 263

    IR (KBr) νmax cm–1: 3290, 2960, 1600, 1330, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,67 (2H, d, 3J = 8,5 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,24 (2H, d, 3J = 8,0 Hz, C-3-H und C-5-H)
    4,34 (1H, t, 3J = 5,5 Hz, N-H)
    2,87 (2H, q, 3J = 6,5 Hz, C-1'-H)
    2,36 (3H, s, C-4-Me)
    1,36 (2H, m, 3J = 8,0 Hz, C-2'-H)
    1,21 (2H, m, 3J = 8,0 Hz C-3'-H)
    0,78 (3H, t, 3J = 7,5 Hz, C-4'-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    142,2 (C-4) 42,9 (C-1') 13,5 (C-4')
    137,0 (C-1) 31,5 (C-2')
    129,6 (C-3 und C-5) 21,5 (C-4-Me)
    127,1 (C-2 und C-6) 19,6 (C-3')
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    227 [M]+ (42), 184 (100), 155 (90), 91 (49)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 227,0980 für [M+]
    Gefunden: 227,0986
  • Beispiel 11: Synthese von Butyl-4-fluorbenzolsulfonamid (= S6)
    • IUPAC: N-Butyl-4-fluorbenzolsulfonamid
    • Summenformel: C10H14NO2SF (MG = 231,07)
  • Synthese:
  • Zu 0,732 g Butylamin (0,01 mol) wurden unter Rühren und Erwärmen 0,973 g 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid (0,005 mol) hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 10 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (2 × 5 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Hellbrauner Feststoff

    Ausbeute: 1,081 g (93%)

    Schmelzpunkt (°C): 33

    UV (MeOH) λmax nm: 221, 260

    IR (KBr) νmax cm–1: 1600, 1500, 1330, 1150

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,81 (2H, dd, 4J (H, F) = 5,0 Hz, 3J (H, H) = 8,3 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,13 (2H, t, 3J (H, F) = 3J (H, H) = 8,3 Hz, C-3-H und C-5-H)
    4,26 (1H, s, N-H)
    2,89 (2H, t, 3J = 7,5 Hz, C-1'-H)
    1,36 (2H, m, 3J = 7,5 Hz, C-2'-H)
    1,22 (2H, m, 3J = 7,5 Hz C-3'-H)
    0,79 (3H, t, 3J = 7,5 Hz, C-4'-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm) :
    164,0 (C-4) 42,9 (C-1')
    136,1 (C-1) 31,5 (C-2')
    129,7 (C-2 und C-6) 19,7 (C-3')
    116,2 (C-3 und C-5) 13,4 (C-4')
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    231 [M]+ (20), 188 (100), 159 (86), 95 (44)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 231, 0729 für [M+]
    Gefunden: 231,0736
  • Beispiel 12: Synthese von Hydroxyethylbenzolsulfonamid (= S7)
    • IUPAC: N-(2-Hydroxyethyl)benzolsulfonamid
    • Summenformel: C8H11NO3S (MG = 201,05)
  • Synthese:
  • 8,831 g Benzolsulfonsäurechlorid (0,05 mol) und 6,720 g Ethanolamin wurden 5 Stunden in 30 ml ortho-Xylol bei 140°C unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen setzte sich eine viskose Flüssigkeit am Boden ab, die mittels Scheidetrichter abgetrennt wurde. Die viskose Flüssigkeit wurde in 40 ml NaOH (10%) gelöst. Anschließend wurde das Produkt mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt und im Scheidetrichter abgetrennt. Das Produkt wurde mit 50 ml Aceton versetzt und filtriert (0,2 μm). Das Aceton wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt.

    Erscheinungsform: Gelbliches Öl

    Ausbeute: 2,739 g (27%)

    UV (MeOH) λmax nm: 221, 265

    IR (KBr) νmax cm–1: 3290, 1450, 1320, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,81 (2H, d, 3J = 7,5 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,51 (1H, t, 3J = 7,5 Hz, C-4-H)
    7,46 (2H, t, 3J = 7,5 Hz, C-3-H und C-5-H)
    5,26 (1H, s, N-H)
    3,64 (2H, t, 3J = 5,0 Hz, C-2'-H)
    3,03 (2H, q, 3J = 5,0 Hz, C-1'-H)
    2,31 (1H, s, O-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    140,6 (C-1) 59,8 (C-2')
    132,2 (C-4) 45,0 (C-1')
    129,0 (C-3 und C-5)
    126,3 (C-2 und C-6)
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    201 [M]+ (4), 170 (100), 141 (84), 77 (52)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 201,0460 für [M+]
    Gefunden: 201,0460
  • Beispiel 13: Synthese von 4-Fluor-Hydroxyethylbenzolsulfonamid (= S8)
    • IUPAC: 4-Fluor-N-(2-hydroxyethyl)benzolsulfonamid
    • Summenformel: C8H10NO3SF (MG = 219,04)
  • Synthese:
  • 9,731 g 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid (0,05 mol) und 6,720 g Ethanolamin wurden 5 Stunden in 30 ml ortho-Xylol bei 140°C unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen setzte sich eine viskose Flüssigkeit am Boden ab, die mittels Scheidetrichter abgetrennt wurde. Die viskose Flüssigkeit wurde in 40 ml NaOH (10%) gelöst. Anschließend wurde das Produkt mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt und abfiltriert (0,7 μm). Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen (3 × 5 ml).

    Erscheinungsform: Weißes Pulver

    Ausbeute: 3,656 g (33%)

    Schmelzpunkt (°C): 77

    UV (MeOH) λmax nm: 220, 270

    IR (KBr) νmax cm–1: 3430, 1590, 1320, 1150

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,81 (2H, dd, 4J (H, F) = 5,2 Hz, 3J (H, H) = 8,3 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,13 (2H, t, 3J (H, F) = 3J (H, H) = 8,3 Hz, C-3-H und C-5-H)
    5,03 (1H, s, N-H)
    3,66 (2H, t, 3J = 6,2 Hz, C-2'-H)
    3,05 (2H, t, 3J = 4,2 Hz, C-1'-H)
    1,96 (1H, s, O-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    164,1 (C-4) 61,2 (C-2')
    135,8 (C-1) 45,1 (C-1')
    129,9 (C-2 und C-6)
    116,4 (C-3 und C-5)
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    219 [M]+ (5), 188 (100), 159 (91), 95 (56)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 219,0365 für [M+]
    Gefunden: 219,0367
  • Beispiel 14: Synthese von Pentylbenzolsulfonamid (= S9)
    • IUPAC: N-Pentylbenzolsulfonamid
    • Summenformel: C11H17NO2S (MG = 227,10)
  • Synthese:
  • Zu 1,744 g Pentylamin (0,02 mol) wurden unter Rühren 1,766 g Benzolsulfonsäurechlorid (0,01 mol) hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 10 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3 × 5 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Hellbraunes Öl

    Ausbeute: 2,193 g (96%)

    UV (MeOH) λmax nm: 216, 264

    IR (KBr) νmax cm–1: 3290, 2960, 2930, 1450, 1330, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,80 (2H, d, 3J = 7,0 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,51 (1H, t, 3J = 7,0 Hz, C-4-H)
    7,45 (2H, t, 3J = 7,0 Hz, C-3-H und C-5-H)
    4,32 (1H, s, N-H)
    2,89 (2H, q, 3J = 7,0 Hz, C-1'-H)
    1,39 (2H, m, 3J = 6,1 Hz, C-2'-H)
    1,18 (2H, m, 3J = 3,0 Hz, C-3'-H)
    1,17 (2H, m, 3J = 3,0 Hz, C-4'-H)
    0,77 (3H, t, 3J = 7,0 Hz, C-5'-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    142,1 (C-1) 44,0 (C-1') 14,2 (C-5')
    133,5 (C-4) 30,3 (C-2')
    130,1 (C-3 und C-5) 29,8 (C-3')
    127,9 (C-2 und C-6) 23,2 (C-4')
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    227 [M]+ (81), 170 (100), 141 (82), 77 (48)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 227,0976 für [M+]
    Gefunden: 227,0980
  • Beispiel 15: Synthese von Butyl-3-trifluormethylbenzolsulfonamid (= S10)
    • IUPAC: N-Butyl-3-(trifluoromethyl)benzolsulfonamid
    • Summenformel: C11H14NO2SF3 (MG = 281,07)
  • Synthese:
  • Zu 585 mg Butylamin (8 mmol) wurden unter Rühren 978 mg 3-Trifluormethyl-benzolsulfonsäurechlorid (4 mmol) hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 20 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3 × 5 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Farbloses Öl

    Ausbeute: 1,112 g (99%)

    UV (MeOH) λmax nm: 205, 220, 265

    IR (KBr) νmax cm–1: 3290, 2960, 2940, 1610, 1330, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    8,07 (1H, s, C-2-H)
    7,99 (1H, d, 3J = 7,5 Hz, C-4-H)
    7,77 (1H, d, 3J = 8,0 Hz, C-6-H)
    7,62 (1H, t, 3J = 8,0 Hz, C-5-H)
    2,93 (2H, t, 3J = 7,0 Hz, C-1'-H)
    1,38 (2H, m, 3J = 7,3 Hz C-2'-H)
    1,24 (2H, m, 3J = 7,3 Hz, C-3'-H)
    0,79 (3H, t, 3J = 7,5 Hz, C-4'-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    140,4 (C-1) 128,2 (C-5) 30,5 (C-2')
    130,6 (q, 2J (C, F) = 33 Hz, C-3) 123,1 (C-4)
    18,7 (C-3')
    129,2 (C-2) 122,1 (q, 2J (C, F) = 220 Hz, CF3)
    128,9 (C-6) 42,0 (C-1') 12,5 (C-4')
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    281 [M]+ (8), 238 (100), 209 (84), 145 (58)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 281,0697 für [M+]
    Gefunden: 281,0705
  • Beispiel 16: Synthese von Geranyl-3-trifluormethylbenzolsulfonamid (= S11)
    • IUPAC: N-[(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dien-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzolsulfonamid
    • Summenformel: C17H22NO2SF3 (MG = 361,13)
  • Synthese:
  • Zu 919 mg Geranylamin (6 mmol) in 40 ml Dichlormethan wurden unter Rühren 1,233 g 3-Trifluormethylbenzolsulfonsäurechlorid (5 mmol) hinzugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde das überschüssige Amin mit Salzsäure (0,1 mM) ausgeschüttelt (3 × 10 ml). Das Dichlormethan wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt erhalten.

    Erscheinungsform: Hellbraunes Öl

    Ausbeute: 1,770 g (98%)

    UV (MeOH) λmax nm: 205, 220, 265

    IR (KBr) νmax cm–1: 3290, 2970, 2930, 1440, 1330, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    8,07 (1H, s, C-2-H)
    8,00 (1H, d, 3J = 8,0 Hz, C-4-H)
    7,77 (1H, d, 3J = 8,0 Hz, C-6-H)
    7,61 (1H, t, 3J = 8,0 Hz, C-5-H)
    4,95 (2H, m, 3J = 7,0 Hz, C-2'-H und C-6'-H)
    4,44 (1H, t, 3J = 6,0 Hz, N-H)
    3,57 (2H, q, 3J = 6,5 Hz, C-1'-H)
    1,89 (2H, q, 3J = 8,0 Hz, C-5'-H)
    1,83 (2H, t, 3J = 8,0 Hz, C-4'-H)
    1,59 (3H, s, C-3'-Me)
    1,49 (3H, s, C-7'-Me) 1,48 (3H, s, C-8')

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    141,7 (C-3') 129,8 (C-6) 41,1 (C-1') 16,2 (C-3'-Me)
    141,6 (C-1) 129,2 (C-5) 39,3 (C-4')
    131,9 (C-3) 124,2 (C-2') 26,1 (C-8')
    131,6 (C-7') 123,5 (C-4) 25,6 (C-7'-Me)
    130,3 (C-2) 118,1 (C-6') 17,6 (C-5')
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    361 [M]+ (39), 238 (100), 209 (67), 152 (75), 145 (58)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 361,1323 für [M+]
    Gefunden: 361,1333
  • Beispiel 17: Synthese von Laurylbenzolsulfonamid (= S12)
    • IUPAC: N-Dodecylbenzolsulfonamid
    • Summenformel: C18H31NO2S (MG = 325,21)
  • Synthese:
  • Zu 370 mg Dodecylamin (2 mmol) in 10 ml Dichlormethan wurden unter Rühren 177 mg Benzolsulfon-säurechlorid (1 mmol) hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 10 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3 × 5 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Farblose Kristalle

    Ausbeute: 323 mg (99%)

    Schmelzpunkt (°C): 59–61

    UV (MeOH) λmax nm: 221, 265

    IR (KBr) νmax cm–1: 3280, 2850, 1470, 1330, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    7,86 (2H, d, 3J = 8,0 Hz, C-2-H und C-6-H)
    7,49 (1H, t, 3J = 6,9 Hz, C-4-H)
    7,44 (2H, t, 3J = 8,0 Hz, C-3-H und C-5-H)
    5,61 (1H, t, 3J = 6,0 Hz, N-H)
    2,86 (2H, q, 3J = 7,0 Hz, C-1'-H)
    1,39 (2H, m, 3J = 7,1 Hz, C-2'-H)
    1,19 (18H, m, C-3'-H bis C-11'-H)
    0,82 (3H, t, 3J = 6,8 Hz, C-12'-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    139,9 (C-1) 43,0 (C-1') 13,9 (C-12')
    132,4 (C-4) 31,7 (C-2')
    128,7 (C-3 und C-5) 29,2 (7C, m, C-3' bis C-10')
    126,8 (C-2 und C-6) 22,5 (C-11')
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    325 [M]+ (9), 184 (88), 170 (100), 158 (58), 141 (64), 77 (21)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 325,2076 für [M+]
    Gefunden: 325,2080
  • Beispiel 18: Synthese von Butyl-4-nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonamid (= S13)
    • IUPAC: N-Butyl-4-nitro-3-(trifluoromethyl)benzolsulfonamid
    • Summenformel: C11H13N2O4SF3 (MG = 326,05)
  • Synthese:
  • Zu 146 mg Butylamin (2 mmol) wurden unter Rühren 290 mg 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonsäurechlorid (1 mmol) in 10 ml Dichlormethan hinzugetropft. Nach dem Abkühlen des Reaktionsansatzes wurden 20 ml Wasser hinzugegeben und das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan ausgeschüttelt (3 × 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3 × 5 ml) und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt.

    Erscheinungsform: Weißes Pulver

    Ausbeute: 323 mg (99%)

    Schmelzpunkt (°C): 99

    UV (MeOH) λmax nm: 205, 250

    IR (KBr) νmax cm–1: 3280, 2960, 1550, 1430, 1310, 1160, 1150

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    8,28 (1H, s, C-2-H)
    8,19 (1H, d, 3J = 8,3 Hz, C-5-H)
    7,98 (1H, d, 3J = 8,3 Hz, C-6-H)
    4,62 (1H, s, N-H)
    3,03 (2H, q, 3J = 6,3 Hz, C-1'-H)
    1,49 (2H, m, 3J = 7,3 Hz C-2'-H)
    1,31 (2H, m, 3J = 7,3 Hz, C-3'-H)
    0,87 (3H, t, 3J = 7,3 Hz, C-4'-H)

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm) :
    149,9 (C-4) 126,8 (C-5) 31,7 (C-2')
    144,9 (C-1) 125,0 (C-3) 19,6 (C-3')
    131,8 (C-2) 123,5 (q, 2J (C, F) = 188 Hz, CF3)
    126,9 (C-6) 43,2 (C-1') 13,4 (C-4')
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    326 [M]+ (14), 285 (22), 283 (100), 254 (82), 190 (53), 55 (17)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 326,0548 für [M+]
    Gefunden: 326,0553
  • Beispiel 19: Synthese von Geranyl-4-nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonamid (= S14)
    • IUPAC: N-[(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dien-1-yl]-4-nitro-3-(trifluoromethyl)-benzolsulfonamid
    • Summenformel: C17H21N2O4SF3 (MG = 406,12)
  • Synthese:
  • Zu 307 mg Geranylamin (2 mmol) wurden unter Rühren 290 mg 4-Nitro-3-trifluormethylbenzolsulfonsäurechlorid (1 mmol) in 20 ml Dichlormethan hinzugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde das überschüssige Amin mit Salzsäure (0,1 mM) ausgeschüttelt (3 × 10 ml). Das Dichlormethan wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt erhalten.

    Erscheinungsform: Gelbliches Öl

    Ausbeute: 386 mg (95%)

    UV (MeOH) λmax nm: 205, 250

    IR (KBr) νmax cm–1: 3300, 2920, 1610, 1430, 1160

    1H-NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    8,23 (1H, s, C-2-H)
    8,14 (1H, d, 3J = 8,5 Hz, C-5-H)
    7,92 (1H, d, 3J = 8,5 Hz, C-6-H)
    4,97 (2H, m, C-2'-H und C-6'-H)
    4,48 (1H, t, 3J = 5,8 Hz, N-H)
    3,63 (2H, q, 3J = 5,8 Hz, C-1'-H)
    1,88 (2H, q, 3J = 7,5 Hz, C-5'-H)
    1,85 (2H, t, 3J = 7,5 Hz, C-4'-H)
    1,61 (3H, s, C-3'-Me)
    1,53 (3H, s, C-7'-Me); 1,50 (3H, s, C-8')

    13C-NMR (125 MHz, CDCl3), δ (ppm):
    149,9 (C-4) 131,8 (C-7') 123,3 (C-2') 26,1 (C-8')
    145,2 (C-1) 127,0 (C-6) 117,7 (C-6') 25,6 (C-7'-Me)
    142,4 (C-3') 126,9 (C-5) 41,2 (C-1') 17,6 (C-5')
    132,1 (C-2) 124,7 (C-3) 39,3 (C-4') 16,2 (C-3'-Me)
    EI-MS (70 eV): m/z (rel. int.):
    406 [M]+ (77), 363 (55), 152 (96), 136 (51), 123 (100), 99 (99)

    Massenfeinbestimmung (HR-EI-MS):
    Berechnet: 406,1174 für [M+]
    Gefunden: 406,1175

Claims (5)

  1. Verwendung eines Benzolsulfonamid-Derivats der Formel
    Figure 00430001
    wobei R1 für einen aliphatischen C1- bis C12-Kohlenwasserstoff steht, R2 Wasserstoff oder ein vollständig oder teilweise halogenierter C1-Rest ist; und R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Prostatakarzinom therapieresistent gegen Androgen-Antagonisten ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Androgen-Antagonist aus der Gruppe ausgewählt ist, die Bicalutamid, Flutamid, Hydroxyflutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat umfasst.
  4. Verwendung eines Benzolsulfonamid-Derivats der Formel
    Figure 00440001
    wobei R1 für einen aliphatischen C1- bis C12-Kohlenwasserstoff steht, R2 Wasserstoff oder ein vollständig oder teilweise halogenierter C1-Rest ist; und R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet, als Leitsubstanz zur Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms.
  5. Verfahren zur Isolierung von N-Butylbenzolsulfonamid aus der Rinde des afrikanischen Pflaumenbaums P. africana, umfassend die Schritte: a. Zerkieinern der Rinde, b. Selektives Extrahieren der Rinde mittels einer Reihe von aufeinander folgenden Lösungsmitteln mit zunehmender Polarität, wobei die Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt sind, die einwertige C1- bis C4-Alkohole und leichtflüchtige, (teil)-halogenierte C1-Kohlenwasserstoffe umfasst; c. Fraktionieren des Extrakts mittels Gradientenextrographie, wobei die Polarität der Eluenten zunimmt, und d. Isolierung von N-Butylbenzolsulfonamid aus den N-Butylbenzolsulfonamid enthaltenden Fraktionen mittels präparativer HPLC.
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