JPH09505082A - Ｔｎｆ放出の阻害剤としてのイソオキサゾリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の阻害剤である、式（Ｉ）のイソキサゾリン化合物に関する。イソキサゾリン化合物はＴＮＦ阻害を必要とする哺乳動物における、及び限定する訳ではなく、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及び炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、結核、対宿主性移植片病、ＡＩＤＳ又は癌に付随する悪液質を含めた、炎症性症状又は疾患の治療又は軽減方法におけるＴＮＦの阻害に有用である。本発明はまた、そのために有用であり、Ｘ¹が−（ＣＨ₂）_qＯＨ、−ＣＨＯＨＲ⁵又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり（この場合に、ｑとｍはそれぞれ独立的に０又は１〜５の整数であり；Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである）；ｎは０、１、２又は３であり；Ｙ¹とＹ²は本出願において定義した通りであるような式（Ｉ）化合物を含む薬剤組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＴＮＦ放出の阻害剤としてのイソオキサゾリン 発明の背景 本発明は、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）産生の阻害を必要とする哺乳動物における ＴＮＦ産生の阻害方法であって、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、気管 支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及び炎症性腸疾 患、敗血症、敗血症性ショック、結核、対宿主性移植片病、及びＡＩＤＳ又は癌 に付随する悪液質をこれらに限定する訳でなく含む、炎症性症状又は疾患の治療 又は軽減にもそれ自体として有用である式（Ｉ）（以下に示す）化合物又はその 薬剤学的に受容される塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法 に関する：また、本発明はそのために有用な薬剤組成物にも関する。 ＴＮＦは単球／マクロファージによって産生され、慢性関節リウマチ（ＲＡ） 及び変形性関節症（ＯＡ）の病因に関連した、多様な活性を有する。第一に、Ｔ ＮＦは内皮を刺激して、接着性分子を発現させ（Ｔ．Ｈ．Ｐｏｈｌｍａｎ等，Ｊ ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３６，４５４８〜４５５３頁，１９８６）、例えばイン ターロイキン８のような二次化学走化性サイトカインを放出させる（Ｒ．Ｍ．Ｓ ｔｒｉｅｔｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４３，１４６７〜１４６９頁，１９８９ ）ことによって、あらゆる種類の白血球の蓄積を促進することができる。第二に 、ＴＮＦは関節内の細胞を刺激して、誘導シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ ２）と誘導ＮＯシンターゼとを合成させ、発現させることができる。これらの酵 素の生成物、プロスタグランジン及びＮＯは、痛み及び炎症の重要な仲介体であ る。第三に及び恐らく最も重要には、ＴＮＦは、ＩＬ−１と同様に、軟骨細胞を 活性化して、軟骨細胞自体の細胞外マトリックスを分解させ(degrade)、軟骨マ トリックス成分の合成を抑制させて、軟骨破壊を生じさせることができる。これ らの効果の他に、ＴＮＦは他のサイトカインの産生の調節に中枢の投割を果たす 。このことは、解離ＲＡ滑液細胞の培養物中で実証されており、この培養物中で はＴＮＦ活性のブロックがＩＬ−１の分泌を阻害することができる（Ｆ．Ｍ．Ｂ ｒｅｎｎａｎ等，Ｌａｎｃｅｔ，２，２４４〜２４７頁，１９８９）。このよう に、Ｔ ＮＦ産生のブロックは例えばＩＬ−１のような、他の下流サイトカインの合成を 防止する筈である。最後に、ＴＮＦはＲΛとＯＡの両方の滑膜に免疫局在化され ている(immunolocalised)（Ｍ．Ｎ．Ｆａｒａｈａｔ等，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ． Ｄｉｓ．５２，８７０〜８７５頁，１９９３）。 ＴＮＦが多くの感染性疾患及び自己免疫疾患に関与することが認めれられてい る（Ｗ．Ｆｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９１，２８５，１９９頁 ）。さらに、ＴＮＦが敗血症及び敗血症性ショックに見られる炎症性反応の主要 な仲介体である（Ｃ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒ等，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏ ｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９２，６２，Ｓ１１ 頁）。 本発明に用いられる化合物は同時係属ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ９４／００３ ３３号（１９９４年１０月２６日出願）とＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ９４／００ ３１３号（１９９４年１０月１２日出願）とに開示されて、特許請求されており 、これらの出願の両方は本出願の譲り受け人に譲渡され、これらの出願において 前記化合物はホスホジエステラーゼ ＩＶ型（ＰＤＥ_IV）阻害活性を有すると開 示されている。これらの出願の教示は本明細書に援用される。 発明の概要 本発明は，ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）産生の阻害を必要とする哺乳動物における ＴＮＦ産生の阻害方法であって、式（１）： ［式中、 Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ、−ＣＨＯＨＲ⁵又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ ） であり、 この場合に、ｑとｍはそれぞれ独立的に０又は１〜５の整数であり；Ｒ⁵は（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである； ｎは０、１、２又は３であり； Ｙ¹とＹ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任 意に置換されるフェニルアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任意に置 換されるフェノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ¹及び−Ｏ Ｒ²から成る群から独立的に選択される、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分と、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分とは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意に独立的に置換され；Ｒ¹は （Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル、 フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は−（ＣＨ₂）_r− キノリン（式中、ｒは０又は１〜５の整数である）であり；Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₃） アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルコキシ部分が炭素数３〜７であり アルキル部分が炭素数２〜４であるアルコキシアルキル、アルキル部分が炭素数 ２〜６であり任意に置換されるフェノキシアルキル、アルキル部分が炭素数１〜 ６であり任意に置換されるフェニルアルキル、炭素数６〜９のビシクロアルキル 、又は任意に置換されるインダニルである、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分及び任意に置換されるインダニルは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意 に置換される； Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒトロキシアルキル、又はアルキル部分が炭 素数１〜３であり、アルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキルで あり； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、フェニル、アルキル部 分が炭素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキ ル、炭素数１〜３のアミノアルキル、 （式中、Ｘ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｔは１〜３の整数である）、アル キルアミノ部分が炭素数１〜３でありアルキル部分が炭素数１〜３であるＮ−ア ルキルアミノアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、又はジアルキルアミノ部 分の炭素数が合計２〜６でありアルキル部分の炭素数が１〜３であるＮ，Ｎ−ジ アルキルアミノアルキルである； 或いは、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子４〜７ 個を含む炭素環を形成する］ で示される化合物、ラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、前記化合 物の光学異性体、及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化 合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法に関する。 本発明はさらに、治療又は軽減方法を必要とする哺乳動物における敗血症、敗 血症性ショック、炎症性腸疾患、結核、対宿主性移植片病、又はＡＩＤＳ若しく は癌に付随する悪液質の治療又は軽減方法であって、上記に示したような式（Ｉ ）化合物［式中、Ｙ¹、Ｙ²、ｎ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＸ¹は式（Ｉ）に関して上記で定 義した通りである］、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混 合物、光学異性体及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化 合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法に関する。 さらに、本発明は、治療又は軽減方法を必要とする哺乳動物における慢性関節 リウマチ、変形性関節症、喘息、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレ ルギー性鼻炎又は皮膚炎を含む炎症性疾患又は症状の治療又は軽減方法であって 、上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ又は−Ｃ ＨＯＨＲ⁵（この場合に、ｑは０又は１〜５の整数であり、Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ル キルである）であり、Ｙ¹、Ｙ²、ｎ、Ｒ³及びＲ⁴は式（Ｉ）に関して上記で最初 に定義した通りである］、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマ ー混合物、光学異性体及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択され る化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法を提供する。 さらになお、本発明は薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと、上記に 示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹、Ｙ²、ｎ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＸ¹は式（Ｉ ）に関して上記で最初に定義した通りである］、前記化合物のラセミ混合物、ラ セミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体及びその薬剤学的に受容される塩か ら成る群から選択される化合物のＴＮＦ阻害量とを含む薬剤組成物を提供する。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の好ましい阻害方法 は、上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹は−ＯＲ¹であり、フェニル 環の４−位置に結合し；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に結合し； ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＸ¹は式（Ｉ）に関して上記で最初に定義した通り である］、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、光学 異性体及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化合物の有効 量を前記哺乳動物に投与することを含む。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の他の好ましい阻 害方法は、上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹はメトキシ又は−Ｏ ＣＨ₂−２−キノリンであり、フェニル環の４−位置に結合し；Ｙ²は水素、シク ロペンチルオキシ又は−Ｏ（ＣＨ₂）₅フェニルであり、フェニル環の３−位置に 結合し；Ｒ³は水素、メチル又はエチルであり；Ｒ⁴は水素、メチル又はエチルで あり；Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃（この場合に、ｑは０、 １又は２である）であり；ｎは０である］、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ −ジアステレオマー混合物、光学異性体及びその薬剤学的に受容される塩から成 る群から選択される化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生のさらに他の好ま しい阻害方法は、上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹は−ＯＣＨ₂− ２−キノリンであり、フェニル環の４−位置に結合し；Ｙ²は水素又は−Ｏ（Ｃ Ｈ₂）₅フェニルであり、フェニル環の３−位置に結合し；Ｒ³は水素、メチル又 はエチルであり；Ｒ⁴はエチルであり；Ｘ¹は−ＣＯＮＨＯＨであり；ｎは０であ る］、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性 体及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化合物の有効量を 前記哺乳動物に投与することを含む。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生のさらに好ましい 阻害方法は、上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹は−ＯＲ¹であり、 フェニル環の４−位置に結合し（この場合、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アル キル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_rキノリンであ る）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に結合し：Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_m ＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；ｎは０であり；ｍ、ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁶ は式（Ｉ）に関して上記で最初に定義した通りである］、前記化合物のラセミ混 合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体及びその薬剤学的に受容さ れる塩から成る群から選択される化合物の有効量を前記哺乳動物に投与すること を含む。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生のさらに好ましい 他の阻害方法は、上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹は−ＯＲ¹であ り、フェニル環の４−位置に結合し（この場合、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、 アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_rキノリン である）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に結合し（この場合に、 Ｒ²はアルキル部分が炭素数１〜６であるフェニルアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シク ロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである）；Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶ ）（ＯＨ）であり；ｍは０であり；ｎは０であり；ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁶は式（ Ｉ）に関して上記で最初に定義した通りである］、前記化合物のラセミ混合物、 ラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体及びその薬剤学的に受容される塩 から成る群から選択される化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む 。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生のいっそう好まし い阻害方法は、上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹は−ＯＲ¹であり 、 フェニル環の４−位置に結合し（この場合、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アル キル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_rキノリンであ る）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に結合し（この場合に、Ｒ² は５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又はメチルである）；Ｘ¹ は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；ｍは０であり；ｎは０であり； ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁶は式（Ｉ）に関して上記で最初に定義した通りである］、 前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体及び その薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化合物の有効量を前記哺 乳動物に投与することを含む。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の特に好ましい阻 害方法は、上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹は−ＯＲ¹であり、フ ェニル環の４−位置に結合し（この場合、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アルキ ル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_rキノリンである ）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に結合し（この場合に、Ｒ²は ５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又はメチルである）；Ｘ¹は −（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；ｍは０であり；ｎは０であり；Ｒ³ は水素であり；ｒ、Ｒ⁴及びＲ⁶は式（Ｉ）に関して上記で最初に定義した通りで ある］、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異 性体及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化合物の有効量 を前記哺乳動物に投与することを含む。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の特に好ましい他 の阻害方法は、上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹は−ＯＲ¹であり 、フェニル環の４−位置に結合し（この場合、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ア ルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_rキノリンで ある）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に結合し（この場合に、Ｒ² は５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又はメチルである）；Ｘ¹ は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；ｍは０であり；ｎは０であり； Ｒ³は水素であり；Ｒ⁴は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり；ｒとＲ⁶は式（ Ｉ ）に関して上記で最初に定義した通りである］、前記化合物のラセミ混合物、ラ セミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体及びその薬剤学的に受容される塩か ら成る群から選択される化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生のさらに特に好ま しい阻害方法は、（１）上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹は−Ｏ Ｒ¹であり、フェニル環の４−位置に結合し（この場合、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_rキ ノリン（式中、ｒは式（Ｉ）に関して上記で最初に定義した通りである）である ）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に結合し（この場合に、Ｒ²は ５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又はメチルである）；Ｘ¹は −（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；ｍは０であり；ｎは０であり；Ｒ³ は水素であり；Ｒ⁴は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり；Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルキルである］、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオ マー混合物、光学異性体及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択さ れる化合物の有効量；又は（２）上記に示したような式（Ｉ）化合物若しくはそ の薬剤学的に受容される塩［式中、Ｙ¹は−ＯＲ¹であり、フェニル環の４−位置 に結合し（この場合、Ｒ¹はメチルである）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環 の３−位置に結合し（この場合に、Ｒ²はシクロペンチルである）；Ｘ¹は−（Ｃ Ｈ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；ｍは０であり；ｎは０であり；Ｒ³は水素 であり；Ｒ⁴は水素であり；Ｒ⁶は水素である］、前記化合物のラセミ混合物、ラ セミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体及びその薬剤学的に受容される塩の 有効量；又は（３）上記に示したような式（Ｉ）化合物若しくはその薬剤学的に 受容される塩［式中、Ｙ¹は−ＯＲ¹であり、フェニル環の４−位置に結合し（こ の場合、Ｒ¹はメチルである）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に 結合し（この場合に、Ｒ²はシクロペンチルである）；Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ （Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；ｍは０であり；ｎは０であり；Ｒ³は水素であり；Ｒ⁴ は水素であり；Ｒ⁶は水素である］の左旋性（ネガティブ回転）異性体の有効量 を前記哺乳動物に投与することを含む。 ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生のさらに特に好ま しい他の阻害方法は、（１）上記に示したような式（Ｉ）化合物［式中、Ｙ¹は −ＯＲ¹であり、フェニル環の４−位置に結合し（この場合、Ｒ¹はメチルである ）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に結合し（この場合に、Ｒ²は シクロペンチルである）；Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；ｍ は０であり；ｎは０であり；Ｒ³は水素であり；Ｒ⁴はメチルであり；Ｒ⁶は水素 である］、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、光学 異性体及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化合物の有効 量；又は（２）上記に示したような式（Ｉ）化合物若しくはその薬剤学的に受容 される塩［式中、Ｙ¹は−ＯＲ¹であり、フェニル環の４−位置に結合し（この場 合、Ｒ¹はメチルである）；Ｙ²は−ＯＲ²であり、フェニル環の３−位置に結合 し（この場合に、Ｒ²はシクロペンチルである）；Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶ ）（ＯＨ）であり；ｍは０であり；ｎは０であり；Ｒ³は水素であり；Ｒ⁴はメ チルであり；Ｒ⁶は水素である］の左旋性（ネガティブ回転）異性体の有効量を 前記哺乳動物に投与することを含む。 発明の詳細な説明 上記で最初に定義したような、式（Ｉ）化合物、そのラセミ混合物、ラセミ− ジアステレオマー混合物及び光学異性体並びにその薬剤学的に受容される塩から 成る群から選択される、本発明に用いられる化合物は下記反応プロセスによって 容易にかつ一般的に製造される。 式（Ｉ）化合物［式中、Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ（この場合、ｑは１〜５であ る）であり、Ｒ⁴は炭素数１〜５のアルキルである］は、Ｘ¹がアルキルエステル である対応エステルを水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）によ って下記操作に従って還元することによって合成される。Ｘ¹がメチル若しくは エチルエステルである式（Ｉ）化合物をＴＨＦ中に溶解し、約−７８℃に急冷す る。この冷ＴＨＦ混合物に、ヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（約２〜４当量）を加 える。この溶液を約−３０℃に加温し、次に、ＨＣｌの希薄溶液によって反応を 停止させる(quenched)。当業者に周知の方法によって、反応を仕上げ処理する(w orked- up)。 或いは、Ｘ¹がヒドロキシメチルであり、Ｒ⁴が水素である式（Ｉ）化合物は、 Ｘ¹がアルデヒドである式（Ｉ）化合物を還元することによって合成される。ア ルデヒト化合物をアルコール系(alcoholic)溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリ ウムによって処理する；反応が実質的に完成するまで、混合物を室温において撹 拌する。さらに、Ｘ¹が１−ヒドロキシアルキル（すなわち、−ＣＨ（ＯＨ）ア ルキル）である式（Ｉ）化合物は、Ｘ¹がケトン部分（すなわち、−ＣＯアルキ ル）である対応式（Ｉ）化合物を下記操作によって還元することによって合成さ れる。式（Ｉ）の対応ケトン化合物をアルコール系溶媒中に溶解し、約０℃に冷 却し、これに水素化ホウ素ナトリウムを加える。泡立ちが停止するまで混合物を 撹拌し、次に、室温において約１時間撹拌する。当業者に周知の方法によって、 反応を仕上げ処理する。 Ｘ¹が（ｑ＝０である場合に）ヒドロキシである式（Ｉ）化合物は、Ｘ¹が−Ｏ ＣＯＣＨ₃であるような対応アシルオキシ誘導体をアルコール系溶媒中に溶解し 、この溶液を約１．１当量のナトリウムメトキシドによって処理することによっ て合成される。反応混合物を室温において、反応が実質的に完成するまで（通常 は約１時間である）撹拌する。当業者に周知の方法によって、反応を仕上げ処理 する。 Ｘ¹が−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）である式（Ｉ）化合物は、下記方法 によって容易に合成される。ナトリウムメトキシドのアルコール溶液に適当な塩 酸ヒドロキシルアミンのアルコール溶液と、式： ［式中、Ｘはアルキル基であり、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ及びｎは式（Ｉ）に関 して定義した通りである］ で示される化合物とを加える。この反応混合物を約１２〜２４時問、好ましくは １６時間、室温において撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を当業者に周知の方法 によって仕上げ処理する。式： ［式中、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ及びｎは式（Ｉ）化合物に関して上記で定義し た通りであり、Ｘはアルキル基である］ で示される中間体エステル化合物は、下記操作によって合成される。例えば塩化 メチレンのような不活性溶媒中のＮ−クロロスクシンイミドとピリジンとの混合 物に、式： ［式中、Ｙ¹、Ｙ²及びｎは式（Ｉ）に関して上記で定義した通りである］ で示されるオキシムを加える。この混合物を約２〜５時間、好ましくは約２時間 撹拌させる。式： ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びｍは式（Ｉ）に関して上記で定義した通りであり、Ｘはア ルキル基である］ で示される化合物を加え、その後に、混合物にトリエチルアミンを加え、混合物 を室温においてさらに約２時間撹拌する。当業者に周知の方法によって、反応を 仕上げ処理する。 この開示によって当業者が確認することができるように、本発明に用いられる ある一定の化合物の薬剤学的に受容される酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃ 、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂ Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸及びコハク酸によって形成される酸付加塩 を非限定的に含めて、製造することができる。 該化合物又はその薬剤学的に受容される塩がＴＮＦを阻害し、したがって、炎 症性症状及び疾患の治療のためのそれらの効果を示すことができることは、下記 のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって立証される。 ヒト単球からのリポ多糖（ＬＰＳ）誘導ＴＮＦ放出 ヒト末梢血単球： 健康な被験者(volunteer)からの静脈血液をＥＤＴＡ中に 採取する。単球をフィコル−ハイパーク(ficoll-hypaque)によって分離し、完全 ＨＢＳＳ（ハンクス液、ＧＩＢＣＯ（ニューヨーク州，グランドアイランド）か ら入手可能）によって３回、洗浄する。細胞を予熱したＲＰＭＩ（ＧＩＢＣＯ（ ニューヨーク州，グランドアイランド）から入手可能）（５％ウシ胎児血清、グ ルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質及びニスタチン（全て、Ｇ ＩＢＣＯ（ニューヨーク州，グランドアイランド）から入手可能）を含む）中に 、１．３ｘ１０⁶細胞／ｍｌの最終濃度で、再懸濁させる。単球（１ｍｌ／孔） を２４孔Ｐｒｉｍａｒｉａ Ｐｌａｔｅ（ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ニュ ージャーシー州，サウスプレインフィールドから入手可能な、被覆組織培養プレ ート）に２時間接着させ（３７℃、５％ＣＯ₂）、その後に、穏やかな洗浄によ って非接着性細胞を除去する。 インキュベーション： 化合物をＤＭＳＯ中に溶解する。新鮮な培地（ＨＢＳ Ｓ）（１．０ｍｌ）と化合物（１０μｌ）又はＤＭＳＯ対照とを各孔に加える。 プレートを３７℃において一晩インキュベートする。インキュベーション期間の 終了時に、各培養上清２５０μｌを取り出し、２通りの１０μｌサンプルをＥＬ ＩＳＡ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ，Ｒ＆Ｄ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，ミネソタ州， ミネアポリスから入手可能）によって、製造者の使用説明書に従って、ＴＮＦ活 性に関して１：２０希釈度で試験する。 標準曲線に平均吸光度を挿入することによって、ＴＮＦを測定する。阻害率を 下記式によって算出する：（−［ｐｇ／ｍｌ ＴＮＦ実験／ｐｇ／ｍｌ ＴＮＦ ＤＭＳＯ対照］−１）ｘ１００。ＩＣ₅₀はＢｉｏｓｔａｔ Ｌｉｎｅａｒ Ｒｅ ｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｄｉｇｉｔａｌ社，マサチューセッツ州， ボストンから入手可能）を用いて、阻害に対してプロットした薬物濃度の線状回 帰とｙ＝５０におけるｘ値の挿入とによって算出する。 慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾 せん、アレルギー性鼻炎、皮膚炎及び炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック 、結核、対宿主性移植片病、及びＡＩＤＳ又は癌に付随する悪液質をこれらに限 定する訳でなく含む、炎症性症状又は疾患の治療又は軽減におけるＴＮＦ阻害の ためのヒトへの投与に関して、該化合物の経口投与量は一般に、平均的成人患者 （７０ｋｇ）に対して０．１〜５００ｍｇ／日の範囲内である。したがって、典 型的な成人患者に対しては、個々の錠剤又はカプセル剤は適当な薬剤学的に受容 されるビヒクル又はキャリヤー中に活性化合物０．１〜５０ｍｇを含む。この投 与量要件を満たすために、錠剤又はカプセル剤を複数回の投与量として投与する ことができる。静脈内投与のための投与量は、典型的に、必要に応じて０．１〜 １０ｍｇ／１回量の範囲内である。鼻孔内又は吸入投与に関しては、投与量は一 般に０．１〜１％（ｗ／ｖ）溶液として処方される。実際には、医師が個々の患 者に最適である実際の投与量を決定し、この投与量は特定の患者の年齢、体重及 び反 応によって変化する。上記投与量は平均的ケースの例示であり、これよりも高い 又は低い投与量範囲が有利である個々の場合ももちろん存在することができ、こ のような投与量の全てが本発明の範囲内である。 ヒトに用いるために、式（Ｉ）化合物を単独で投与することができるが、一般 には、予定の投与経路及び標準製剤法(standard pharmaceutical practice)に関 して選択される薬剤学的希釈剤又はキャリヤーとの混合物として投与する。例え ば、これらの化合物を例えば澱粉若しくはラクトースのような賦形剤を含む錠剤 として、又は単独の若しくは賦形剤との混合物としてのカプセル剤若しくは卵形 剤(ovale)として、又はフレーバー(flavoring)若しくは着色剤を含むエリキシル 剤若しくは懸濁剤として投与することができる。これらの化合物を非経口的に注 入することができる；例えば、静脈内、筋肉内又は皮下に注入することができる 。非経口的投与のためには、これらの化合物は、他の物質：例えば、溶液を静脈 内投与のために等張性にするのに充分な塩又はグルコースを含むことができる無 菌水溶液として最も良く用いられる。局所投与のためには、これらの化合物は、 溶液、ローション、軟膏、膏薬等として最も良く用いられる。 下記実施例は、本発明に用いられるある一定の化合物の合成を説明する。下記 実施例は、上記合成方法と共に、本発明に用いられる化合物を当業者が製造する ことを可能にする。 実施例１ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−２−イソオキサゾ リン−５−ヒドロキサム酸 ナトリウム９７ｍｇ（４．２ミリモル）とメタノール１０ｍｌとから製造した ナトリウムメトキシドの溶液に、メタノール３ｍｌの溶液中の塩酸ヒドロキシル アミン１４６ｍｇ（２．１ミリモル）を加え、次に、製造例１０の化合物５００ ｍｇ（１．５ミリモル）を加えた。ＲＴにおいて約１６時間撹拌した後に、溶媒 を蒸発させ、残渣を水５０ｍｌに溶解し、エーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した 。水層をＨＣｌ水溶液によってｐＨ １に酸性化し、沈殿（２３１ｍｇ）を濾過 し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃから２回再結晶して、標題化合物（ｍｐ１６７〜１ ６８ ℃）５２ｍｇを得た。 実施例２〜１６ 製造例１０のエステルの代わりに指定エステルを用いて、実質的に実施例１の 操作に従って、以下に示す式を有する下記化合物を製造した。実施例５の場合に は、塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルアミンを用 いた。 実施例１７〜２２ 製造例１０のエステルの代わりに指定エステルを用いて、実質的に実施例１の 操作に従って、以下に示す式を有する下記化合物を製造した。 実施例２３ （＋）−５−ヒドロキシメチル−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペン チルオキシ）フェニル−２−イソオキサゾリン 約−７８℃に急冷した乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中の（Ｓ）−（−）−（Ｎ−α−メ チルベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）フ ェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボキサミド（低極性ジアステレオマー ）３００ｍｇ（０．６１７）の溶液に、ヘキサン中の１Ｍ水素化ジイソブチルア ルミニウム溶液１．８５ｍｌ（１．８５ミリモル）を滴加した。約−７８℃にお いて２０分間撹拌した後に、混合物を約−２０℃に加温し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液 ４ｍｌによって反応停止させた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ３０ｍｌ中に溶解 し、水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、褐色 油状物２００ｍｇを得た。 ＭｅＯＨ３ｍｌ中の上記油状物１８４ｍｇの溶液を水素化ホウ素ナトリウム１ ９ｍｇ（０．５０ミリモル）によって処理し、混合物をＲＴにおいて約１６時間 撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液によって反応停止させ、部分的に蒸発さ せて、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１ｘ５０ｍｌ）によって抽出し 、有機層を分離し、水によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、 褐色油状物を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：３）溶離剤を用いるフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ）による精製は標題化合物９６ｍｇを油 状物として生成した。 実施例２４ ＭｅＯＨ４ｍｌ中の３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ ）フェニル−５−メチル−２−イソオキサゾリン−５−カルボキサアルデヒド２ ００ｍｇ（０．５２４ミリモル）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム１８ｍｇ（０ ．５２４ミリモル）によって処理し、混合物をＲＴにおいて約１６時間撹拌した 。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液によって反応停止させ、部分的に蒸発させて、Ｍ ｅＯＨを除去した。残渣を水５０ｍｌによって希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍ ｌ）によって抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、油状物１９４ｍｇ を得た。ヘキサン−エーテル（３：１）からの該油状物の結晶化は標題化合物１ ３１ｍｇ（ｍｐ ７６〜７８℃）を生成した。 製造例１ ４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアルデヒドオキシム イソバニリン２５．０ｇ（０．１６４モル）と、５−フェニル−１−ペンタノ ール２６．９ｇ（０．１６４モル）と、トリフェニルホスフィン６４．５ｇ（０ ．２４６モル）と、ＴＨＦ２５０ｍｌとの混合物をジエチルアゾジカルボキシレ ート４２．８ｇ（０．２４６モル）を滴加して処理した。この混合物を約９０℃ に約６時間かけて加熱し、次に、ＲＴにおいて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、 残渣をＥｔＯＡｃ５００ｍｌによって希釈し、水（１ｘ４００ｍｌ）、１Ｎ Ｎ ａＯＨ溶液（２ｘ４００ｍｌ）、ブライン（１ｘ４００ｍｌ）によって洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、褐色油状物１１９ｇを得た。ＥｔＯＡｃ − ヘキサン（３：７）溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル ７５０ｇ）による精製は油状物２６．８ｇ（６１％）を生成した。 ９５％エタノール３００ｍｌ中の上記アルデヒド２９．８ｇ（０．１００モル ）の溶液に、水１００ｍｌ中の塩酸ヒドロキシルアミン１３．７ｇ（０．１９７ モル）を加え、次に、炭酸水素ナトリウム１６．６ｇ（０．１９７モル）を少量 ずつ加えた（ガス発生）。混合物をＲＴにおいて約４時間撹拌し、エタノールを 蒸発によって除去した。残渣を水２５０ｍｌによって希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、 蒸発させて、黄色油状物を得て、これをヘキサン／エーテルから結晶化して、標 題化合物（ｍｐ ６５〜６７℃）１５．０ｇを得た。 濾液からの二次回収物としてさらに２．００ｇの生成物（ｍｐ ６７〜６９℃ ）が得られた。濾液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：３）溶離剤 を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、さらに４．１８ｇの 生成物（ｍｐ ６４〜６６℃）をも得た。 製造例２〜４ イソバニリンの代わりに指定フェノールを、５−フェニル−１−ペンタノール の代わりに指定アルコールを用いて、実質的に製造例１の操作に従って、以下に 示す式を有する下記化合物を製造した。油状物である化合物はフラッシュクロマ トグラフィーによって精製した。 製造例５〜６ 実質的に製造例１の操作に従って、以下に示す式を有する下記化合物を、指定 アルデヒドと塩酸ヒドロキシルアミンとを縮合させて製造した。 製造例７ エチル ２−メチレンブチレート トリエチル ２−ホスホノブチレート５．０ｇ（０．０１９モル）と、Ｋ₂Ｃ Ｏ₃５．５ｇ（０．０３９モル）と、３７％ホルムアルデヒド水溶液６．２ｇ（ ０．０７６モル）と、水１５ｍｌとの混合物を約４５分間かけて約８０℃に加熱 した。ＲＴに冷却した後に、エーテル７５ｍｌを加え、有機層を分離し、ブライ ン（１ｘ２０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過した。エー テルを細心に留去して、標題化合物２．１ｇ（８７％）を透明油状物として得て 、これをもはや精製せずに直接用いた。 製造例８ ３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル−２−イソ オキサゾリン−５−カルボン酸エチルエステル Ｎ−クロロスクシンイミド１．２８ｇ（９．５７ミリモル）と、ピリジン２０ ０μｌと、ＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍｌとの混合物に、ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍｌの溶液中の 製造例１化合物２．００ｇ（６．３８ミリモル）を加えた。約１０分間後に発熱 が観察され、ＲＴにおいて約２時間撹拌した後に、エチルアクリレート６４４ｍ ｇ（６９８μｌ，６．３８ミリモル）を加え、次に、トリエチレアミン９６６ｍ ｇ（１．３３ｍｌ，９．５７ミリモル）を加えた。発熱が停止した後に、混合物 を室温において約２時間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂２５０ｍｌによって希釈 し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液によって洗浄し、乾燥させ（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、油状物を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：３）溶離 剤を用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ）による精製は 、標題化合物１．８２ｇ（６９％）を油状物として生成した。 製造例９〜２１ 製造例１のオキシムの代わりに指定オキシムを、エチルアクリレートの代わり に指定オレフィンを用いて、製造例８の操作に実質的に従って、以下に示す式を 有する下記化合物を製造した。 製造例２２ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸 メチルエステル ＤＭＦ２５ｍｌ中の製造例１５の化合物１．５ｇ（６．００ミリモル）の溶液 に、Ｋ₂ＣＯ₃９１０ｍｇ（６．６０ミリモル）とヨウ化メチル０．４１ｍｌ（９ ４０ｍｇ，６．６ミリモル）とを加えた。この混合物を約５０℃に加熱し、反応 の進行をＴＬＣによってモニターした。約１時間目と２時間目とに、それぞれ、 ０．４ｍｌ量のヨウ化メチルをさらに加えた。さらに約２時間加熱した後に、反 応を冷却し、水２５０ｍｌによって希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）によ って抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、油状物を得た。ＥｔＯＡｃ −ヘキサン（１：３）溶離剤を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製 は、標題化合物（ｍｐ １０６〜１０８℃）２７０ｍｇを生成した。 製造例２３〜２５ 製造例１５のフェノールの代わりに指定フェノールを、ヨウ化メチルの代わり に指定アルキル化剤を用いて、製造例２２の操作に実質的に従って、以下に示す 式を有する下記化合物を製造した。 製造例２６ ［３ａＲ−３ａα，６α，７αβ］−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−１−（ １−オキソ−２−プロペニル）−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソ チアゾール２，２−ジオキシド 標題化合物はＣｕｒｒａｎとＨｅｆｆｎｅｒの方法（Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ． ，Ｈｅｆｆｎｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４５ ８５）に従って、Ｆｌｕｋａから購入した（＋）−Ｌ−２，１０−カンファース ルタム(camphor sultam)を出発物質として製造した。 還流冷却管と、Ｎ₂供給口と、ゴム中隔と、ガラス栓とを備えた１リットル− 三つ口丸底フラスコに、５０％ＮａＨ分散液４．０３ｇ（０．０８４モル）と、 トルエン４００ｍｌと、（＋）−１０，２−カンファースルタム１２．０ｇ（０ ．０５６モル）とを装入した。ＲＴにおいて１時間撹拌した後に、ＣｕＣｌ５９ ４ｍｇ（０．００６モル）を加え、次に、塩化アクリロイル９．１０ｍｌ（０． ０５６モル）を加え、ＲＴにおいて撹拌を一晩続けた。次に、混合物を水１５ｍ ｌによって処理し、蒸発させ、水（２００ｍｌ）によって希釈し、ＥｔＯＡｃ（ ３ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発乾固させた。３：７ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶離剤を用いるフラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ）による精製は白色固体を生じて、これを エーテルを加えて磨砕して、標題化合物（ｍｐ １７９〜１８２℃）７．４ｇを 得た。 製造例２７ ［３ａＳ−３ａα，６α，７αβ］−ヘキサヒドロ−８，８−ジメチル−１−（ １−オキソ−２−プロペニル）−３Ｈ−３ａ，６−メタノ−２，１−ベンズイソ チアゾール２，２−ジオキシド 標題化合物は製造例２６の操作に従って、但し、Ｆｌｕｋａから購入した（− ）−Ｄ−２，１０−カンファースルタムを出発物質として製造した。 製造例２８〜３１ 製造例８の操作に実質的に従って、但し、製造例１の化合物の代わりに製造例 ２の化合物を、エチルアクリレートの代わりに指定オレフィンを用いて、以下に 示す式を有する下記化合物を製造した。 製造例３２ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−２−イソキサゾリ ン−５−酢酸 氷浴中で約０℃に急冷したアセトン５０ｍｌ中の製造例３０の化合物１．８５ ｇ（６．０６モル）の溶液に、Ｊｏｎｅｓ試薬の１．２５Ｍ溶液９．７０ｍｌ（ １２．１ミリモル）を滴加した。氷浴を融解させ、約４時間撹拌した後に、さら に２．００ｍｌのＪｏｎｅｓ試薬を加え、撹拌を一晩続けた。イソプロパノール １０ｍｌの添加によって過剰な試薬を反応停止させ、固体を濾別した。濾液を濃 縮して、残渣をＥｔＯＡｃ１５０ｍｌ中に溶解し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、黄色油状物を得た。エーテル−ヘキ サンからの結晶化は標題化合物（ｍｐ １２３〜１２６℃）１．０６ｇを生成し た。 製造例３３ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−２−イソキサゾ リン−５−酢酸メチルエステル ＭｅＯＨ ５ｍｌ中の製造例３２の化合物５３０ｍｇの溶液をＨＣｌガスで飽 和させ、混合物をＣａＣｌ₂管によって雰囲気中の水分から保護して、ＲＴにお いて約３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ５０ｍｌ中に溶解し 、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、 蒸発させて、油状物５３０ｍｇを得た。２：３−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶離剤を 用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ）による精製は油状物 を生じ、これをエーテル−ヘキサンから結晶化して、白色固体として標題化合物 （ｍｐ ７８〜８０℃）３２３ｍｇを得た。 製造例３４〜３６ トリエチルホスホノブチレートの代わりに指定エステルを用いて、製造例７の 操作に実質的に従って、以下に示す式を有する下記化合物を製造した。 製造例３７と３８ Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシ）フェニル−５−メチル−２−イソオキサゾリン−５−カルボキサミド の低極性ジアステレオマー（製造例３７）と、Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジ ル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−５−メチル −２−イソオキサゾリン−５−カルボキサミドの高極性ジアステレオマー（製造 例３８） 無水エタノール１００ｍｌ中の製造例１２の化合物５．００ｇ（１４ミリモル ）の溶液をＫＯＨ２．３６ｇ（４２ミリモル）によって処理し、混合物をＲＴに おいて約４時間撹拌した。さらに等量のＫＯＨを加え、撹拌を約３日間続けた。 混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液によって酸性化し、ＥｔＯＡ ｃ （２ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発させ、ヘキサン−エーテルを加えて磨砕して、３−（３−シクロペン チルオキシ−４−メドキシ）フェニル−５−メチル−２−イソオキサゾリン−５ −カルボン酸（ｍｐ １５３〜１５４°）３．４６ｇを得た。 上記化合物３．００ｇ（９４ミリモル）と、ベンゼン１００ｍｌと、塩化オキ サリル２．４６ｍｌ（２８．２ミリモル）との混合物を約３時間還流加熱した。 混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍｌによって希釈し、Ｓ−（−）−α−メチ ルベンジルアミン２．４２ｍｌ（１８．８ミリモル）によって処理した。ＲＴに おいて約１６時間撹拌した後に、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ２００ｍｌによっ て希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（ ２ｘ１００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留 固体（５．７６ｇ）を５〜２０％エーテル−トルエン溶離剤を用いるシリカゲル ６００ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５００ｍｌの プレフラクション後に、３５ｍｌフラクションを回収した。フラクション５９〜 ６８をプールして、蒸発させて、製造例３７の化合物（ｍｐ １５４〜１５６℃ ）６３０ｍｇを得た（Ｒ_f０．２０；２０％エーテル−トルエン）。 フラクション８２〜１０４をプールして、濃縮して、白色固体７２０ｍｇを得 て、これにヘキサン−エーテルを加えて磨砕して、白色固体（ＭＰ １６５〜１ ６７℃）５９６ｍｇを得た。エーテル−ＣＨ₂Ｃｌ₂からの再結晶によって、製造 例３８の化合物（ｍｐ １６７〜１６８℃）４３５ｍｇを得た。母液とフラクシ ョン６９〜８１との一緒にした蒸発残渣の再結晶（エーテル−ＣＨ₂Ｃｌ₂）によ ってさらに１．０３ｇの製造例３８化合物（ｍｐ １６６〜１６７℃）が得られ た。 製造例３９ （＋）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−５−メチ ル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸メチルエステル 火炎乾燥した、三つ口丸底フラスコに、Ｎ₂下で、鉱油中２６％ＫＨ５４９ｍ ｇ（３．５６ミリモル）の懸濁液を装入した。２回連続のヘキサン洗浄によって 鉱油を除去した後に、この水素化物そのまま(bare hydride)をＴＨＦ３５ｍｌ中 に懸濁させ、乾燥ＴＨＦ３５ｍｌ中の製造例３７化合物の７５０ｍｇ（１．７８ ミリモル）の溶液を滴加した。泡立ちが停止した後に、二硫化炭素１６１μｌ（ ２．６７ミリモル）を加えた。混合物をＲＴにおいて約１６時間撹拌し、水６ｍ ｌを加えて、反応停止させた。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶 液によって希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）によって洗浄した。水層を６ ＮＨＣｌ水溶液によってｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）によ って抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、橙色油状物２１７ｍｇを得 た。 ＭｅＯＨ２０ｍｌ中の上記油状物の溶液をＨＣｌガスで飽和させ、ＲＴにおい て約１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌによって希釈 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、黄色固体を得た。６０％ＥｔＯＡｃ −ヘキサン溶離剤を用いるシリカゲル１２ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによる精製は、ヘキサン−エーテル中での磨砕後に標題化合物（ｍｐ １２７ 〜１２８℃）１３１ｍｇを生成した。 製造例４０ （−）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−５−メチ ル−２−イソオキサゾリン−５−カルボキサミド 製造例３９に実質的に従って、製造例３７化合物の代わりに製造例３８化合物 を用いて、標題化合物（ｍｐ １２４〜１２５℃）を製造した；

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１２月６日 【補正内容】差し替え用紙第２頁第２行〜第２頁第６行の翻訳文：原翻訳文第２頁第８行〜第 ２頁第１６行［（Ｃ．Ｆ．Ｓｐｏｏｎｅｒ等・・・・・援用される。］と差し替 える。 （Ｃ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒ等，ＣｌｉｎｉＣａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎ ｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ，１９９２，６２，Ｓ１１頁）。 本発明に用いられる化合物は同時係属ＰＣＴ公報第ＷＯ９５／１４６８１号（ １９９５年６月１日出願）とＰＣＴ公報第ＷＯ９５／１４６８０号（１９９５年 ６月１日出願）とに開示されて、特許請求されており、これらの両方は本出願の 譲り受け人に譲渡され、これらの出願において前記化合物はホスホジエステラー ゼＩＶ型（ＰＤＥ_IV）阻害活性を有すると開示されている。これらの出願の教示 は本明細書に援用される。 【手続補正書】 【提出日】１９９６年９月９日 【補正内容】 請求の範囲を以下のように補正する。 『１．薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと、式（Ｉ）： ［式中、 Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ、−ＣＨＯＨＲ⁵又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ ）であり、 この場合に、ｑとｍはそれぞれ独立的に０又は１〜５の整数であり；Ｒ⁵は（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである； ｎは０、１、２又は３であり； Ｙ¹とＹ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任 意に置換されるフェニルアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任意に置 換されるフェノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ¹及び−Ｏ Ｒ²から成る群から独立的に選択される、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分と、任意に置換 したフェノキシアルキルの芳香族部分とは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意に独立的に置換され；Ｒ¹は（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル、フル オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は−（ＣＨ₂）_r−キノ リン（式中、ｒは０又は１〜５の整数である）であり；Ｒ²は（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルコキシ部分が炭素数３〜 ７でありアルキル部分が炭素数２〜４であるアルコキシアルキル、アルキル部分 が炭素数２〜６であり任意に置換されるフェノキシアルキル、アルキル部分が炭 素数１〜６であり任意に置換されるフェニルアルキル、炭素数６〜９のビシクロ アルキル、又は任意に置換されるインダニルである、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分及び任意に置換されるインダニルは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意 に置換される； Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、又はアルキル部分が炭 素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキルであ り； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、フェニル、アルキル部 分が炭素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキ ル、炭素数１〜３のアミノアルキル、 （式中、Ｘ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｔは１〜３の整数である）、アル キルアミノ部分が炭素数１〜３でありアルキル部分が炭素数１〜３であるＮ−ア ルキルアミノアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、又はジアルキルアミノ部 分の炭素数が合計２〜６でありアルキル部分の炭素数が１〜３であるＮ，Ｎ−ジ アルキルアミノアルキルである； 或いは、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子４〜７ 個を含む炭素環を形成する］ で示される化合物、ラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、前記化合 物の光学異性体、及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化 合物からなる、腫瘍壊死因子阻害組成物。 ２．Ｙ¹が−ＯＲ¹であり、フェニル環の４−位置に結合し、Ｙ²が−ＯＲ²で あり、フェニル環の３−位置に結合する、請求項１記載の組成物。 ３．Ｘ¹が−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキル、アルキル部分か炭素数１〜４であるフェニルアルキル又は−（ＣＨ₂ ）_r−キノリンであり；ｎが０である、請求項２記載の組成物。 ４．Ｒ²がアルキル部分が炭素数１〜６のフェニルアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇） シクロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｍが０である、請求項３記載 の組成物。 ５．Ｒ²が５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又はメチルで ある、請求項４記載の組成物。 ６．Ｒ³が水素である、請求項５記載の組成物。 ７．Ｒ⁴が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルである、請求項６記載の組成物。 ８．Ｒ⁶が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである、請求項７記載の組成物。 ９．Ｒ¹がメチルであり；Ｒ²がシクロペンチルであり；Ｒ⁴が水素であり； Ｒ⁶が水素である、請求項８記載の組成物。 １０．化合物の左旋性（ネガティブ回転）鏡像異性体を用いる、請求項９記 載の組成物。 １１．Ｒ¹がメチルであり；Ｒ²がシクロペンチルであり；Ｒ⁴がメチルであ り；Ｒ⁶が水素である、請求項８記載の組成物。 １２．化合物の左旋性（ネガティブ回転）鏡像異性体を用いる、請求項１１ 記載の組成物。 １３．Ｘ¹が−（ＣＨ₂）_qＯＨ又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃であり（この場合、 ｑは０、１又は２である）；Ｙ¹がメトキシ又は−ＯＣＨ₂−２−キノリンであり 、フェニル環の４−位置に結合し；Ｒ³が水素、メチル又はエチルであり；ｎが ０であり；Ｙ²が水素、シクロペンチルオキシ又は−Ｏ（ＣＨ₂）₅フェニルであ り、フェニル環の４−位置に結合し；Ｒ⁴がエチルである、請求項１記載の組成 物。 １４．Ｘ¹が−ＣＯＮＨＯＨであり；Ｙ¹が−ＯＣＨ₂−２−キノリンであり 、 フェニル環の４−位置に結合し；Ｒ³が水素、メチル又はエチルであり；ｎが０ であり；Ｙ²が水素又は−Ｏ（ＣＨ₂）₅フェニルであり、フェニル環の３−位置 に結合し；Ｒ⁴がエチルである、請求項１記載の組成物。 １５．薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと、式（Ｉ） ［式中、 Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ、−ＣＨＯＨＲ⁵又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ ）であり、 この場合に、ｑとｍはそれぞれ独立的に０又は１〜５の整数であり；Ｒ⁵は（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである； ｎは０、１、２又は３であり； Ｙ¹とＹ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任 意に置換されるフェニルアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任意に置 換されるフエノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ¹及び−Ｏ Ｒ²から成る群から独立的に選択される、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分と、任意に置換 したフェノキシアルキルの芳香族部分とは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意に独立的に置換され；Ｒ¹は（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル、フル オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は−（ＣＨ₂）_r−キノ リン（式中、ｒは０又は１〜５の整数である）であり；Ｒ²は（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルコキシ部分が炭素数３〜 ７でありアルキル部分が炭素数２〜４であるアルコキシアルキル、アルキル部分 が炭素数２〜６であり任意に置換されるフェノキシアルキル、アルキル部分が炭 素数１〜６であり任意に置換されるフェニルアルキル、炭素数６〜９のビシクロ アルキル、又は任意に置換されるインダニルである、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分及び任意に置換されるインダニルは（Ｃ₁ −₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意に 置換される； Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、又はアルキル部分が炭 素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキルであ り； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、フェニル、アルキル部 分が炭素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキ ル、炭素数１〜３のアミノアルキル、 （式中、Ｘ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｔは１〜３の整数である）、アル キルアミノ部分が炭素数１〜３でありアルキル部分が炭素数１〜３であるＮ−ア ルキルアミノアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、又はジアルキルアミノ部 分の炭素数が合計２〜６でありアルキル部分の炭素数が１〜３であるＮ，Ｎ−ジ アルキルアミノアルキルである； 或いは、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子４〜７ 個を含む炭素環を形成する］ で示される化合物、ラセミ混合物、ラセミ−シアステレオマー混合物、前記化合 物の光学異性体、及ひその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化 合物からなる、治療又は軽減方法を必要とする哺乳動物における敗血症、敗血症 性ショック、炎症性腸疾患、結核、対宿主性移植片病、ＡＩＤＳ又は癌に付随す る悪液質の治療又は軽減用組成物。 １６．薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと、式（Ｉ）： ［式中、 Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ、−ＣＨＯＨＲ⁵又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ ）であり、 この場合に、ｑとｍはそれぞれ独立的に０又は１〜５の整数であり；Ｒ⁵は（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである；ｎは ０、１、２又は３であり； Ｙ¹とＹ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任 意に置換されるフェニルアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任意に置 換されるフェノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ¹及び−Ｏ Ｒ²から成る群から独立的に選択される、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分と、任意に置換 したフェノキシアルキルの芳香族部分とは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意に独立的に置換され；Ｒ¹は（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル、フル オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は−（ＣＨ₂）_r−キノ リン（式中、ｒは０又は１〜５の整数である）であり；Ｒ²は（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルコキシ部分が炭素数３〜 ７でありアルキル部分が炭素数２〜４であるアルコキシアルキル、アルキル部分 が炭素数２〜６であり任意に置換されるフェノキシアルキル、アルキル部分が炭 素数１〜６であり任意に置換されるフェニルアルキル、炭素数６〜９のビシクロ アルキル、又は任意に置換されるインダニルである、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分及び任意に置換されるインダニルは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意 に置換される； Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、又はアルキル部分が炭 素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキルであ り； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、フェニル、アルキル部 分が炭素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキ ル、炭素数１〜３のアミノアルキル、 （式中、Ｘ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｔは１〜３の整数である）、アル キルアミノ部分が炭素数１〜３でありアルキル部分が炭素数１〜３であるＮ−ア ルキルアミノアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、又はジアルキルアミノ部 分の炭素数が合計２〜６でありアルキル部分の炭素数が１〜３であるＮ，Ｎ−ジ アルキルアミノアルキルである； 或いは、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子４〜７ 個を含む炭素環を形成する］ で示される化合物、ラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、前記化合 物の光学異性体、及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化 合物からなる、治療又は軽減方法を必要とする哺乳動物における慢性関節リウマ チ、変形性関節症、喘息、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー 性鼻災又は皮膚炎を含めた炎症性疾患又は症状の治療又は軽減用組成物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＧ ＡＢＭ ＡＢＭ ＡＢＹ ＡＢＹ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＪ ＡＤＪ ＡＤＵ 9454−4Ｃ ＡＤＵ ＡＤＹ ＡＤＹ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮ Ｆ産生の阻害方法であって、式（１）： ［式中、 Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ、−ＣＨＯＨＲ⁵又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ ）であり、 この場合に、ｑとｍはそれぞれ独立的に０又は１〜５の整数であり；Ｒ⁵は（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである； ｎは０、１、２又は３であり； Ｙ¹とＹ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任 意に置換されるフェニルアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任意に置 換されるフェノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ¹及び−Ｏ Ｒ²から成る群から独立的に選択される、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分と、任意に置換 したフェノキシアルキルの芳香族部分とは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意に独立的に置換され；Ｒ¹は（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル、フル オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は−（ＣＨ₂）_r−キノ リン（式中、ｒは０又は１〜５の整数である）であり；Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アル キル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルコキシ部分が炭素数３ 〜７でありアルキル部分が炭素数２〜４であるアルコキシアルキル、アルキル部 分が炭素数２〜６であり任意に置換されるフェノキシアルキル、アルキル部分が 炭素数１〜６であり任意に置換されるフェニルアルキル、炭素数６〜９のビシク ロアルキル、又は任意に置換されるインダニルである、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分及び任意に置換されるインダニルは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意 に置換される； Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、又はアルキル部分が炭 素数１〜３であり、アルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキルで あり； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、フェニル、アルキル部 分が炭素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキ ル、炭素数１〜３のアミノアルキル、 （式中、Ｘ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｔは１〜３の整数である）、アル キルアミノ部分が炭素数１〜３でありアルキル部分が炭素数１〜３であるＮ−ア ルキルアミノアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、又はジアルキルアミノ部 分の炭素数が合計２〜６でありアルキル部分の炭素数が１〜３であるＮ，Ｎ−ジ アルキルアミノアルキルである； 或いは、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子４〜７ 個を含む炭素環を形成する］ で示される化合物、ラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、前記化合 物の光学異性体、及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化 合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。 ２．Ｙ¹が−ＯＲ¹であり、フェニル環の４−位置に結合し、Ｙ²が−ＯＲ²で あり、フェニル環の３−位置に結合する、請求項１記載の、ＴＮＦ産生の阻害を 必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 ３．Ｘ¹が−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ）であり；Ｒ¹が（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル又は−（ＣＨ₂ ）_r−キノリンであり；ｎが０である、請求項２記載の、ＴＮＦ産生の阻害を必 要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 ４．Ｒ²がアルキル部分が炭素数１〜６のフェニルアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇） シクロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｍが０である、請求項３記載 の、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 ５．Ｒ²が５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又はメチルで ある、請求項４記載の、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ 産生の阻害方法。 ６．Ｒ³が水素である、請求項５記載の、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺 乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 ７．Ｒ⁴が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルである、請求項６記載の、ＴＮＦ 産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 ８．Ｒ⁶が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである、請求項７記載の、ＴＮＦ 産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 ９．Ｒ¹がメチルであり；Ｒ²がシクロペンチルであり；Ｒ⁴が水素であり； Ｒ⁶が水素である、請求項８記載の、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物に おけるＴＮＦ産生の阻害方法。 １０．化合物の左旋性（ネガティブ回転）鏡像異性体を用いる、請求項９記 載の、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 １１．Ｒ¹がメチルであり；Ｒ²がシクロペンチルであり；Ｒ⁴がメチルであ り；Ｒ⁶が水素である、請求項８記載の、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動 物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 １２．化合物の左旋性（ネガティブ回転）鏡像異性体を用いる、請求項１１ 記載の、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法 。 １３．Ｘ¹が−（ＣＨ₂）_qＯＨ又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃であり（この場合、 ｑは０、１又は２である）；Ｙ¹がメトキシ又は−ＯＣＨ₂−２−キノリンであり 、フェニル環の４−位置に結合し；Ｒ³が水素、メチル又はエチルであり；ｎが ０であり；Ｙ²が水素、シクロペンチルオキシ又は−Ｏ（ＣＨ₂）₅フェニルであ り、フェニル環の４−位置に結合し；Ｒ⁴がエチルである、請求項１記載の、Ｔ ＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 １４．Ｘ¹が−ＣＯＮＨＯＨであり；Ｙ¹が−ＯＣＨ₂−２−キノリンであり 、フェニル環の４−位置に結合し；Ｒ³が水素、メチル又はエチルであり；ｎが ０であり；Ｙ²が水素又は−Ｏ（ＣＨ₂）₅フェニルであり、フェニル環の３−位 置に結合し；Ｒ⁴がエチルである、請求項１記載の、ＴＮＦ産生の阻害を必要と する哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法。 １５．治療又は軽減方法を必要とする哺乳動物における敗血症、敗血症性シ ョック、炎症性腸疾患、結核、対宿主性移植片病、ＡＩＤＳ又は癌に付随する悪 液質の治療又は軽減方法であって、式（１）： ［式中、 Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ、−ＣＨＯＨＲ⁵又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ ）であり、 この場合に、ｑとｍはそれぞれ独立的に０又は１〜５の整数であり；Ｒ⁵は（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである； ｎは０、１、２又は３であり； Ｙ¹とＹ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任 意に置換されるフェニルアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任意に置 換されるフェノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ¹及び−Ｏ Ｒ²から成る群から独立的に選択される、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分と、任意に置換 したフェノキシアルキルの芳香族部分とは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意に独立的に置換され；Ｒ¹は（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル、フル オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は−（ＣＨ₂）_r−キノ リン（式中、ｒは０又は１〜５の整数である）であり；Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アル キル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルコキシ部分が炭素数３〜７でありアル キル部分が炭素数２〜４であるアルコキシアルキル、アルキル部分が炭素数２〜 ６であり任意に置換されるフェノキシアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６で あり任意に置換されるフェニルアルキル、炭素数６〜９のビシクロアルキル、又 は任意に置換されるインダニルである、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分及び任意に置換されるインダニルは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意 に置換される； Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、又はアルキル部分が炭 素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキルであ り； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、フェニル、アルキル部 分が炭素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキ ル、炭素数１〜３のアミノアルキル、 （式中、Ｘ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｔは１〜３の整数である）、アル キルアミノ部分が炭素数１〜３でありアルキル部分が炭素数１〜３であるＮ−ア ルキルアミノアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、又はジアルキルアミノ部 分の炭素数が合計２〜６でありアルキル部分の炭素数が１〜３であるＮ，Ｎ−ジ アルキルアミノアルキルである； 或いは、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子４〜７ 個を含む炭素環を形成する］ で示される化合物、ラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、前記化合 物の光学異性体、及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化 合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。 １６．治療又は軽減方法を必要とする哺乳動物における慢性関節リウマチ、 変形性関節症、喘息、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾せん、アレルギー性鼻 炎又は皮膚炎を含めた炎症性疾患又は症状の治療又は軽減方法であって、 式（Ｉ）： ［式中、 Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ又は−ＣＨＯＨＲ⁵であり、 この場合に、ｑは０又は１〜５の整数であり；Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで ある； ｎは０、１、２又は３であり； Ｙ¹とＹ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任 意に置換されるフェニルアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任意に置 換されるフェノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ¹及び−Ｏ Ｒ²から成る群から独立的に選択される、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分と、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分とは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意に独立的に置換され；Ｒ¹は （Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル、 フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は−（ＣＨ₂）_r− キノリン（式中、ｒは０又は１〜５の整数である）であり；Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₃） アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルコキシ部分が炭素数３〜７であり アルキル部分が炭素数２〜４であるアルコキシアルキル、アルキル部分が炭素数 ２〜６であり任意に置換されるフェノキシアルキル、アルキル部分が炭素数１〜 ６であり任意に置換されるフェニルアルキル、炭素数６〜９のビシクロアルキル 、又は任意に置換されるインダニルである、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分及び任意に置換されるインダニルは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意 に置換される； Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、又はアルキル部分が炭 素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキルであ り； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、フェニル、アルキル部 分が炭素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキ ル、炭素数１〜３のアミノアルキル、 （式中、Ｘ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｔは１〜３の整数である）、アル キルアミノ部分が炭素数１〜３でありアルキル部分が炭素数１〜３であるＮ−ア ルキルアミノアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、又はジアルキルアミノ部 分の炭素数が合計２〜６でありアルキル部分の炭素数が１〜３であるＮ，Ｎ−ジ アルキルアミノアルキルである； 或いは、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子４〜７ 個を含む炭素環を形成する］ で示される化合物、ラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、前記化合 物の光学異性体、及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化 合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。 １７．薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと、式（Ｉ）： ［式中、 Ｘ¹は−（ＣＨ₂）_qＯＨ、−ＣＨＯＨＲ⁵又は−（ＣＨ₂）_mＣＯＮ（Ｒ⁶）（ＯＨ ）であり、 この場合に、ｑとｍはそれぞれ独立的に０又は１〜５の整数であり；Ｒ⁵は（ Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルである； ｎは０、１、２又は３であり； Ｙ¹とＹ²は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任 意に置換されるフェニルアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６であり任意に置 換されるフェノキシアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ジフルオロメチル 、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ¹及び−Ｏ Ｒ²から成る群から独立的に選択される、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分と、任意に置換 したフェノキシアルキルの芳香族部分とは、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意に独立的に置換され；Ｒ¹は（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキル、アルキル部分が炭素数１〜４であるフェニルアルキル、フル オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は−（ＣＨ₂）_r−キノ リン（式中、ｒは０又は１〜５の整数である）であり；Ｒ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アル キル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、アルコキシ部分が炭素数３〜７でありアル キル部分が炭素数２〜４であるアルコキシアルキル、アルキル部分が炭素数２〜 ６であり任意に置換されるフェノキシアルキル、アルキル部分が炭素数１〜６で あり任意に置換されるフェニルアルキル、炭素数６〜９のビシクロアルキル、又 は任意に置換されるインダニルである、 この場合に、任意に置換されるフェニルアルキルの芳香族部分、任意に置換 されるフェノキシアルキルの芳香族部分及び任意に置換されるインダニルは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃によって任意 に置換される； Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、又はアルキル部分が炭 素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキルであ り； Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、フルオロ原子数１〜３のフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルキル、炭素数１〜３のモノヒドロキシアルキル、フェニル、アルキル部 分が炭素数１〜３でありアルコキシ部分が炭素数１〜３であるアルコキシアルキ ル、炭素数１〜３のアミノアルキル、 （式中、Ｘ²は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、ｔは１〜３の整数である）、アル キルアミノ部分が炭素数１〜３でありアルキル部分が炭素数１〜３であるＮ−ア ルキルアミノアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、又はジアルキルアミノ部 分の炭素数が合計２〜６でありアルキル部分の炭素数が１〜３であるＮ，Ｎ−ジ アルキルアミノアルキルである； 或いは、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子４〜７ 個を含む炭素環を形成する］ で示される化合物、ラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、前記化合 物の光学異性体、及びその薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される化 合物の腫瘍壊死因子阻害量とを含む薬剤組成物。