JP2003520233A - ジャイレースインヒビターおよびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬品化学の分野に属し、そして新規の化合物およびそれらの薬学的組成物に関連し、これはＤＮＡジャイレース（ＤＮＡ複製に必要であり、従って、細菌細胞の成長および分裂に必要な細菌性酵素）を阻害する。本発明の化合物および薬学的組成物は、インビボで細菌性感染（院内感染を含み、これはジャイレース阻害に敏感である）を制御するために一般に有用である。本発明はまた、本発明のこの化合物および薬学的組成物を使用して、哺乳動物における細菌感染を処置する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、米国仮出願番号６０／１７６，６７１（２０００年１月１８日提出
）および米国仮出願番号６０／２５４，３３１（２０００年１２月８日提出）の
利益を主張するものである。

【０００２】 （発明の技術分野） 本発明は、医薬品化学の分野に属し、そして新規の化合物およびそれらの薬学
的組成物に関連し、これはＤＮＡジャイレースを阻害する。本発明はまた、本発
明のこの化合物および薬学的組成物を使用して、細菌感染（院内感染を含み、こ
れはジャイレース阻害に敏感である）を処置する方法に関する。

【０００３】 （発明の背景） 抗生物質に対する細菌の耐性は、長く認識され、そして今日では、重大な世界
的な健康問題と考えられている。耐性の結果として、いくつかの細菌感染は、抗
生物質での治療が困難であるか、または治療できないかのいずれかである。この
問題は、細菌の特定の菌種（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ（ＳＰ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ
、およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）における複数薬物耐性の最近の発生で、特
に深刻となっている。バンコマイシン耐性腸球菌の出現は、特に憂慮すべきこと
だった。なぜなら、以前はバンコマイシンがこの感染を処置するための唯一の効
果的な抗生物質であり、そして多くの感染のための「最後の手段」の薬物と考え
られてきたからである。腸球菌のような多くの他の薬物耐性細菌が、生命を脅か
す疾患を引き起さない一方、耐性を誘導する遺伝子が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（これには、メチシリン耐性がすでに蔓延している）のよ
うな、さらに命に関わる生物に広がり得るという恐怖が存在する（Ｄｅ Ｃｌｅ
ｒｑら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖ
ｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、１９９９、１，１；Ｌｅｖ
ｙ、「Ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｒｅｓｉｓ
ｔａｎｃｅ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ、３月号、１９９８）
。

【０００４】 別の関心は、どのくらいの速さで抗生物質耐性が広がり得るかということであ
る。例えば、１９６０年代までは、ＳＰは一般にペニシリンに敏感であり、そし
て１９８７年には、米国においてＳＰ菌種の０．０２％のみが耐性であった。し
かし、１９９５年までに、ペニシリンに対するＳＰの耐性が約７％であり、そし
て米国のある地域では３０％まで高いことが報告された（Ｌｅｗｉｓ、ＦＤＡ
Ｃｏｎｓｕｍｅｒ ｍａｇａｚｉｎｅ（１９９５年９月号）；Ｇｅｒｓｈｍａｎ
、Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ、１９９７）。

【０００５】 特に病院は、薬物耐性生物の形成および伝染の中心として機能する。病院で起
こる感染（院内感染として知られている）は、ますます深刻な問題となっている
。二百万人のアメリカ人が毎年病院で感染し、これらの感染の半数以上が少なく
とも１つ以上の抗生物質に耐性である。疾病予防センターは、１９９２年に、１
３，０００人を越える入院患者が、抗生物質処置に耐性である細菌感染で死亡し
たと報告した（Ｌｅｗｉｓ「Ｔｈｅ Ｒｉｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−
Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」、ＦＤＡ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ ｍ
ａｇａｚｉｎｅ、１９９５年９月）。

【０００６】 薬物耐性細菌と闘う必要性、そして使用可能な薬物の増加する失敗の結果とし
て、新しい抗生物質を発見する重要性が復活した。新しい抗生物質を開発するた
めの１つの魅力的なストラテジーは、ＤＮＡジャイレース（ＤＮＡ複製に必要で
あり、従って、細菌細胞の成長および分裂に必要な細菌性酵素）を阻害すること
である。ジャイレース活性はまた、ＤＮＡの転写、修復および組換え事象に関連
する。

【０００７】 ジャイレースは、トポイソメラーゼ（ＤＮＡの位相異性体の変換を触媒する酵
素の群）の１つである（一般に、ＫｏｒｎｂｅｒｇおよびＢａｋｅｒ、ＤＮＡ
Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ、第二版、１２章、１９９２年、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａ
ｎら；Ｄｒｌｉｃａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９
２、６、４２５；ＤｒｌｉｃａおよびＺｈａｏ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａ
ｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９７、６１
、３７７を参照のこと）。ジャイレースはそれ自体、ＤＮＡスーパーコイル化（
ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｉｎｇ）を制御し、親の二重鎖のＤＮＡ鎖が複製プロセスの
間にほどける場合に生じる位相的なストレスを軽減する。ジャイレースはまた、
弛緩し、閉じた環状二重鎖ＤＮＡの、組換えにより都合のよい負のスーパーコイ
ル形状への変換を触媒する。スーパーコイル化反応機構は、ＤＮＡの領域の周り
をジャイレースで包む工程、その領域で二本鎖を破壊する工程、ＤＮＡの第２領
域を破壊を介して通過する工程、そして破壊された鎖を再び連結する工程を含む
。このような切断機構は、２型トポイソメラーゼの特徴である。スーパーコイル
化反応は、ジャイレースにＡＴＰが結合することによって開始される。次いでこ
のＡＴＰは、反応の間に加水分解される。このＡＴＰの結合およびそれに続く加
水分解は、ジャイレースの活性に必要な、ＤＮＡ結合ジャイレースにおける立体
配置の変化を引き起こす。ＤＮＡスーパーコイル化（または弛緩）のレベルはま
た、ＡＴＰ／ＡＤＰ比に依存することが見出された。ＡＴＰの非存在において、
ジャイレースはスーパーコイル化したＤＮＡを弛緩することのみし得る。

【０００８】 細菌性ＤＮＡジャイレースは、２つのＡサブユニット（ｇｙｒＡ）および２つ
のＢサブユニット（ｇｙｒＢ）からなる、４００ｋＤａタンパク質テトラマーで
ある。このＤＮＡの結合および切断は、ｇｙｒＡに関連し、一方ＡＴＰはｇｙｒ
Ｂタンパク質によって結合および加水分解される。ｇｙｒＢは、ＡＴＰアーゼ活
性を有するアミノ末端ドメイン、ならびにｇｙｒＡおよびＤＮＡと相互作用する
カルボキシ末端ドメインからなる。対照的に、真核生物のＩＩ型トポイソメラー
ゼは、負に弛緩し得、そして正にスーパーコイル化し得るが、負のスーパーコイ
ルを導入し得ないホモニ量体である。。理想的には、細菌性ＤＮＡジャイレース
の阻害に基づく抗生物質は、この酵素のために選択され、そして真核生物のＩＩ
型トポイソメラーゼに対して比較的不活性である。

【０００９】 広く使用されるキノロン抗生物質は、細菌性ＤＮＡジャイレースを阻害する。
キノロンの例としては、ナリジクス酸およびオキソリン酸のような初期の化合物
、ならびに、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、およびガチフロキサシン
（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）のような後期の、より強力なフルオロキノロンが
挙げられる。これらの化合物はｇｒｙＡに結合して、切断される複合体を安定化
し、従って全てのジャイレース機能を阻害し、細胞を死に導く。しかし、薬物耐
性がまた、この部類の化合物のための問題として認識されてきた（ＷＨＯ報告「
Ｕｓｅ ｏｆ Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ａｍｉｍａｌｓ ａｎ
ｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｌｔｈ」１
９９８）。キノロンに関して、他の抗生物質のクラスのように、初期の化合物に
曝露される細菌は、しばしば素早く同じクラスにおけるより強力な化合物に対す
る交差耐性を発現する。

【００１０】 ｇｙｒＢに結合するインヒビターはほとんど知られていない。例としては、ク
マリン、ノボビオシンおよびクマリンＡ１、シクロチアリジン（ｃｙｃｌｏｔｈ
ｉａｌｉｄｉｎｅ）、シノジン（ｃｉｎｏｄｉｎｅ）、およびクレロシジン（ｃ
ｌｅｒｏｃｉｄｉｎ）が挙げられる。クマリンは、ｇｙｒＢに非常に密接に結合
することが示されている。例えば、ノボビオシンは、タンパク質およびいくつか
の疎水性の接触部と、水素結合のネットワークを形成する。ノボビオシンおよび
ＡＴＰが、ＡＴＰ結合部位との結合を示す一方、２つの化合物の結合起点におけ
る重なりは最小である。この重なり部位は、ノボビオシンの糖ユニットおよびＡ
ＴＰのアデニンである（Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｔｒｅｎｄ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌｏｇｙ、１９９７、５、１０２）。

【００１１】 クマリン耐性の細菌のための、もっとも有力な点変異は、クマリン環のカルボ
ニルに結合する表面アルギニン残基に存在する（アルギニン１３６を含有するＥ
．ｃｏｌｉ ｇｙｒＢ）。この変異を有する酵素は、より低いスーパーコイル化
およびＡＴＰアーゼ活性を示す一方、これらはまた、クマリン薬物による阻害に
、より敏感ではない（Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９
３、９、６８１）。

【００１２】 ジャイレースのスーパーコイル化の強力なインヒビターであるにも関わらず、
クマリンは抗生物質として広く使用されていない。これらは一般に、クマリンの
細菌中の低い透過性、真核生物毒性、および水への低い安定性に起因して、適し
ていないからである（Ｍａｘｗｅｌｌ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌｏｇｙ、１９９７、５、１０２）。これらの欠点を克服した新しい、効果的な
ｇｙｒＢインヒビターを有することが望ましい。このようなインヒビターは、他
のクラスの抗生物質を悩ませる耐性問題の履歴のない、魅力的な抗生物質の候補
である。

【００１３】 抗生物質に対する細菌の耐性は重要な公衆衛生問題となっているので、より新
しくそしてより強力な抗生物質の発見の必要性は続いている。より詳細には、以
前に細菌性感染の処置に使用されなかった新しいクラスの化合物を示す抗生物質
の必要性がある。このような化合物は、薬物耐性細菌の形成および伝染がますま
す深刻な問題となっている、病院における院内感染の処置に特に有用である。

【００１４】 （発明の詳細） 本発明の化合物およびそれらの薬学的組成物が、細菌性感染処置に有用である
ことが現在見出されている。これらの化合物は一般式Ｉを有し：

【００１５】

【化４】 ここで： Ｒ^１は、Ｃ_１〜６脂肪族基、−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲＣＯＲ、−Ｃ（
Ｒ^４）＝Ｎ−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６脂肪族）、−Ｃ
（Ｒ^４）＝ＮＮＲＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｒ^４）＝ＮＮＲＣＯＲ、−
Ｃ（Ｒ^４）＝ＮＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲＣＯ_２（Ｃ_１〜６ 脂肪族）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ^４）_２（
ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−
ＣＯＮＨ−ＯＲ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、または−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ
ＳＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）から選択される、必要に応じて置換される基であり； ｎは、０または１であり； それぞれのＲは、独立して、水素または必要に応じて置換されるＣ_１〜６脂肪
族基から選択され； Ｒ^２は、水素であるか、あるいはＲ^１が−ＣＯ_２（Ｃ_１〜３脂肪族）または−
ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜３脂肪族）の場合、Ｒ^２はさらに、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ_{１〜 ４} 脂肪族、３〜５員ヘテロ環式、または５員ヘテロアリールから選択され； 環Ａは、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールまたはピラゾールから選択
されるヘテロアリール環であり、ここで該イミダゾールは、必要に応じて、５〜
７員縮合環を形成するためにイミダゾール環の窒素からＡｒまで、Ｃ_１〜３架橋
によって結合し； Ｚは、Ｃ−Ｒ^３またはＮ−Ｒ^３であり； Ｒ^３は、−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^５）_２または、Ｃ_１〜８脂肪族、ヘテロ環式、
ヘテロ環式アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
ラルキルから選択される、必要に応じて置換される基であり； それぞれのＲ^４は、独立して水素、必要に応じて置換されるＣ_１〜６脂肪族基
から選択されるか、または、２つのＲ^４が、これらが結合する炭素と一緒になっ
て、３〜６員脂肪族環を形成し； それぞれのＲ^５は、独立して水素、必要に応じて置換されるＣ_１〜４脂肪族基
から選択されるか、または、２つのＲ^５が、これらが結合する窒素と一緒になっ
て、５または６員ヘテロ環式環を形成し； ｐは、ＺがＣ−Ｒ^３の場合、０から４までの整数であり、またはＺがＮ−Ｒ^３の
場合、１から４までの整数であり；そして Ａｒは、必要に応じて置換されるアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環
式環である。

【００１６】 本明細書中で使用される場合、以下の定義を、他に指示がない限り適用すべき
である。本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」は、直鎖型、分枝型、ま
たは環状Ｃ_１〜Ｃ_１２の、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和部分
を含む炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基としては、置換されるかま
たは置換されない直鎖型、分枝型、または環状アルキル、アルケニル、アルキニ
ル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シ
クロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる
。単独で使用されるか、またはより大きい部分の一部として使用される用語「ア
ルキル」および「アルコキシ」は、両方とも１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖
または分枝鎖を言う。単独で使用されるか、またはより大きい部分の一部として
使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、両方とも２〜１２個の
炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖を含む。用語「ハロアルキル」、「ハロアル
ケニル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る
場合のアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、ま
たはＳを意味する。本発明の窒素含有化合物はまた、この化合物のＮ−酸化物に
対応するもの、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚ
ｅｄ ｆｏｒｍ）を有する化合物を含む。

【００１７】 １〜４個の、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子を有する環としては
、ヘテロ環式芳香族（またはヘテロアリール）環および非芳香族ヘテロ環式環が
挙げられる。芳香族ヘテロ環式環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、
Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、
３−イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、４−イソキサゾリル、５−イソ
キサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル
、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−
ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾ
リル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル
または３−チエニルが挙げられる。非芳香族ヘテロ環式環の例としては、２−テ
トラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニ
ル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モ
ルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１
−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２
−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４
−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾーロニル、Ｎ−置換ジアゾーロニ
ル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、
ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンズオキソラン（ｂｅｎｚｏｘｏｌａ
ｎｅ）、ベンゾチオラン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｌａｎｅ）、テトラヒドロイソキ
ノリン、デカヒドロイソキノリン、およびベンゾチアン（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｎ
ｅ）が挙げられる。

【００１８】 アリール基（炭素環式およびヘテロ環式）またはアラルキル基（例えば、ベン
ジルもしくはフェネチル）は、１つ以上の置換を含み得る。アリール基の不飽和
炭素原子に対する適切な置換の例としては、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＯＨ、
−ＳＨ、−ＳＲ、保護されたＯＨ（例えば、アシロキシ）、フェニル（Ｐｈ）、
置換されたＰｈ、−ＯＰｈ、置換された−ＯＰｈ、１〜４個のヘテロ原子を有す
る置換されるかまたは置換されない５〜６員環、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、
−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＣＯＮＨＲ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ
）_２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＲ、−
ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−ＳＯＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ
、−ＳＯ_２ＮＨＲ、または−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒが挙げられ、ここでＲは、脂肪族
基または置換された脂肪族基である。

【００１９】 脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環は、１つ以上の置換を含み得る。脂肪族
基または非芳香族ヘテロ環式環の飽和炭素に対する適切な置換基の例としては、
不飽和炭素に対する上記に列挙した置換基、ならびに以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ
ＨＲ、＝ＮＮＲ_２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＮＨＣＯＲ、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ、＝ＮＮＨ
ＳＯ_２Ｒ、または＝ＮＲが挙げられる。アルキリデン鎖は、例えば−（ＣＨ_２） _ｎ −、−（ＣＨ＝ＣＨ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎ−、または−（Ｃ≡Ｃ）_ｍ（ＣＨ_２）_ｎ −のような飽和または不飽和であり得る炭化水素鎖であり、ここでｍおよびｎは
、０〜６の整数である。アルキリデン鎖は、脂肪族基としてある様式で置換され
得る。

【００２０】 芳香族または非芳香族ヘテロ環式環上の置換可能な窒素は、必要に応じて置換
され得る。この窒素に対する適切な置換基としては、Ｒ、ＣＯＲ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ
およびＣＯ_２Ｒが挙げられ、ここでＲは脂肪族基または置換された脂肪族基であ
る。

【００２１】 当業者にとって、本発明の特定の化合物は互変異性型で存在し、全てのそのよ
うな型の化合物が本発明の範囲内にあることは、明白である。他に述べない限り
、本明細書中に描かれる構造式もまた、すべての構造の立体化学形態を含むこと
を意味する；すなわち、それぞれの不斉中心に対するＲ型およびＳ型。それゆえ
、単一の立体化学異性体ならびに本化合物のエナンチオマーおよびジアステレオ
マー混合物は、本発明の範囲内である。

【００２２】 本発明はまた、細菌性感染の処置を必要とする哺乳動物における、細菌性感染
を処置する方法に関連し、該方法は、該哺乳動物に治療に効果的な量の、式Ｉを
有する化合物を投与する工程を包含する。

【００２３】 本発明の化合物のサブセットは、以下に示されるＩ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ
−ＤおよびＩ−Ｅを含み：

【００２４】

【化５】 ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡｒは上記に記載され、そしてＲ^７は、水素ま
たはＣ_１〜６脂肪族基である。式Ｉ−Ａの化合物は新規である。

【００２５】 好ましいＲ^１基としては、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣＯＲ、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣ
Ｏ_２Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、および−ＣＯＮＨＲが挙げられ、ここでＲは、必要に応じ
て置換されるＣ_１〜４脂肪族基であり、それぞれのＲ^４は、独立して水素、Ｃ_{１ 〜３} アルキル基から選択されるか、または、２つのＲ^４が、これらが結合する炭
素と一緒になって、３または４員脂肪族環を形成する。好ましいＲの例としては
、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_１〜４ハロアルキル、−アリル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＲ ^６ 、−ＣＨ（Ｃ_１〜３アルキル）Ｃ≡ＣＲ^６、および−Ｃ（Ｍｅ）_２Ｃ≡ＣＲ^６ が挙げられ、ここでＲ^６は水素、−Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ま
たは−ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）である。

【００２６】 好ましいＲ^２基は、水素である。Ｒ^１が−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）また
は−ＣＯ_２（Ｃ_１〜３アルキル）の場合、他の好ましいＲ^２は、ハロ、−ＣＮ、
および−Ｃ_１〜４アルキル基である。

【００２７】 好ましいＲ^３基は、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノと必
要に応じて置換されるＣ_１〜６脂肪族、必要に応じて置換されるモルホリニル、
ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、フェニルまたはベンジルが挙げられ
る。

【００２８】 好ましいＡｒ基としては、必要に応じて置換されるフェニル、ピリジニル、ま
たはピリミジニル環を含む、アリール基またはヘテロアリール基である。Ａｒに
結合する必要に応じた置換基の例としては、以下： アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＨ
Ｒ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびピリジル のうちの１つ以上が挙げられる。

【００２９】 式Ｉの選択される化合物は、表１（Ｒ^２は水素）に示される。これらの例の番
号付けは、上記に記載のサブセットに基づく：ＩＡは、環Ａをチアゾールとし（
Ｘは硫黄）、ＩＢはオキサゾール（Ｘは酸素）、ＩＣはイミダゾール（ＸはＮＨ
）、ＩＤはピラゾール（Ｙは窒素）およびＩＥはピラゾール（Ｚは窒素）である
。

【００３０】

【化６】

【００３１】

【表１】 。

【００３２】 本発明の化合物は、一般に、類似の化合物についての当該分野で公知の方法に
よって、そして以下に示される合成スキームを参照して調製される。総合的な参
考文献は、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻、１９８４、Ｐｅｒｇ
ａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓである。以下に示す経路において、式ＩのＡｒ基はフェニ
ル環で表し得る。当業者にとって、これらの経路は、一般に、フェニル基でなく
アリール基を有する化合物に適用可能であることが明らかである。

【００３３】 （スキームＩ）

【００３４】

【化７】 試薬および条件：（ａ）（ＥｔＯ_２）_２ＣＨＢｒ、ピリジン、トルエン、熱
（ｂ）無水トリフル、２，６−ルチジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃ （ｃ）Ｍｅ_２Ａ
ｌＣｌ、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃ （ｄ）ピペリジン、ト
ルエン、熱 （ｅ）ＬｉＣ≡ＣＣＨ_２Ｎ（Ｌｉ）ＣＯ_２ｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ、０℃
→室温 （ｆ）Ｈ_２ＮＮＨ_２、ＥｔＯＨ、室温 （ｇ）トリフルオロ酢酸、ＣＨ _２ Ｃｌ_２ （ｈ）イミダゾール−１−カルボン酸メチルエステル、アセトニトリ
ル、熱。

【００３５】 上記のスキームＩは、本発明のチアゾール化合物の調製の経路を示し、ここで
、チアゾール環の４位（Ｒ^３）はアミノ基で置換され、ここではＡｒをフェニル
で、そしてＲ^３をピペリジンで例示する。当業者にとって、工程（ｄ）における
ピペリジン反応は、他のアミンで置き換えて他の４−（アミノ基置換）チアゾー
ルを提供し得ることは明らかである。

【００３６】 （スキームＩＩ）

【００３７】

【化８】 試薬および条件：（ａ）ＥｔＯ_２ＣＣＨ（Ｃｌ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３、ＥｔＯＨ、
熱 （ｂ）Ｍｅ_２ＡｌＣｌ、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃ （
ｃ）ＬｉＣ≡ＣＣＨ_２Ｎ（Ｌｉ）ＣＯ_２ｔ−Ｂｕ、ＴＨＦ、０℃→室温 （ｄ）
Ｈ_２ＮＮＨ_３、ＥｔＯＨ、室温 （ｅ）トリフルオロ酢酸、ＣＨ_２Ｃｌ_２ （ｆ
）イミダゾール−１−カルボン酸メチルエステル、アセトニトリル、熱。

【００３８】 上記のスキームＩＩは、式ＩＡのチアゾール化合物の生成経路を示し、ここで
Ｒ^３は、アルキルまたはアリル基である。

【００３９】 （スキームＩＩＩ）

【００４０】

【化９】 試薬および条件：（ａ）ＥｔＯ_２ＣＣＨ（Ｃｌ）ＣＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＥｔＯ
Ｈ、熱 （ｂ）Ｍｅ_２ＡｌＣｌ、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃
（ｃ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃ （ｄ）ＫＯｔＢｕ、シュウ酸ジエチル、
ＴＨＦ、室温 （ｅ）Ｈ_２ＮＮＨ_２、酢酸、ＥｔＯＨ （ｆ）ＢＢｒ_３、ＣＨ_２ Ｃｌ_２ （ｇ）（Ｒ^４）_２ＮＨ、ＴＨＦ （ｈ）ＬｉＡｌＨ_４、ＴＨＦ （ｉ）
ＳＯＣｌ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃ （ｊ）ＮＨ_３、ジオキサン （ｋ）イミダゾ
ール−１−カルボン酸メチルエステル、アセトニトリル、熱 （ｌ）ＥｔＮＨ_２ 、ＭｅＯＨ、熱。

【００４１】 上記のスキームＩＩＩは、式ＩＡ化合物の一般的経路を示し、ここでＲ^３は、
（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^４）_２であり、そしてｐは１である。

【００４２】 （スキームＩＶ）

【００４３】

【化１０】 試薬および条件：（ａ）ＥｔＯ_２ＣＣＨＳ^＋（Ｍｅ）_２Ｂｒ⁻、６０％ＮａＨ
、ＴＨＦ （ｂ）デカリン、１９５℃ （ｃ）無水トリフル、２，６−ルチジン
、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃ （ｄ）Ｍｅ_２ＡｌＣｌ、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ、ＣＨ _２ Ｃｌ_２、０℃→室温 （ｅ）ピペリジン、トルエン、９０℃ （ｆ）ＣＨ≡Ｃ
ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ｔＢｕ、ｎ−ＢｕＬｉ、−１５℃→１０℃ （ｇ）Ｈ_２ＮＮＨ _２ ・Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ、室温 （ｈ）（４：１）ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＦＡ （ｉ）
ＣｌＣＯ_２Ｍｅ、ＥｔＯＡｃ、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３。

【００４４】 上記のスキームＩＶは、本発明のオキサゾール化合物ＩＢの調製のための経路
を示し、ここで、このオキサゾール環の４位（Ｒ^３）はアミノ基で置換され、こ
こではＡｒをフェニルで、そしてＲ^３をピペリジンで例示する。工程（ａ）およ
び（ｂ）に従ったオキサゾール環の形成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第２９巻
、１９８３〜１９９０（１９７３）において報告される方法に基づく。

【００４５】 （スキームＶ）

【００４６】

【化１１】 試薬および条件：（ａ）（ＣＯＣｌ）_２、ベンゼン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温 （
ｂ）ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、０℃→室温 （ｃ）ピペリジン、トル
エン、９０℃ （ｄ）ＣＨ≡ＣＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ｔＢｕ、ｎ−ＢｕＬｉ、−１５
℃→１０℃ （ｅ）Ｈ_２ＮＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ、室温 （ｆ）（４：１）
ＣＨ_３Ｃｌ_２−ＴＦＡ （ｉ）ＣｌＣＯ_２Ｍｅ、ＥｔＯＡｃ、１．０Ｎ ＮａＨ
ＣＯ_３。

【００４７】 上記のスキームＶは、オキサゾールＩＢの調製のための経路を示し、ここでオ
キサゾール環の４位（Ｒ^３）は、種々の基（例えば、脂肪族基）で置換される。
工程（ａ）に従ったオキサゾール環の形成は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２９〜３０（１９９５）に報告される方法に基づく。

【００４８】 （スキームＶＩ）

【００４９】

【化１２】 試薬および条件：（ａ）ＣｌＳＯ_２Ｃｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温 （ｂ）ＰｈＣ
ＯＮＨ_２、ニート（ｎｅａｔ）、１５０℃ （ｃ）２Ｎ ＮａＯＨ、ジオキサン
、 （ｄ）ｉ．カルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ；ｉｉ．ＭｅＮＨＯＭｅ・Ｈ
Ｃｌ、Ｅｔ_３Ｎ （ｅ）ＣＨ≡ＣＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ｔＢｕ、ｎ−ＢｕＬｉ、−１
５℃→１０℃ （ｆ）Ｈ_２ＮＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ、室温 （ｇ）（４：１
）ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＦＡ （ｈ）ＣｌＣＯ_２Ｍｅ、ＥｔＯＡｃ、１．０Ｎ Ｎａ
ＨＣＯ_３。

【００５０】 上記のスキームＶＩは、ＩＢ化合物の調製のための経路を示し、ここで、オキ
サゾール環の４位（Ｒ^３）は、ここではフェニル基を使用して例示されるように
、アリール基で置換される。

【００５１】 （スキームＶＩＩ）

【００５２】

【化１３】 試薬および条件：（ａ）ＰｈＮＨＮＨ_２、Ｅｔ_２Ｏ、室温 （ｂ）ＮａＯＨ水
溶液、ＭｅＯＨ （ｃ）カルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ （ｄ）ＭｅＮＨＯ
Ｍｅ・ＨＣｌ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、８０℃ （ｅ）ＬｉＣ≡
ＣＣＨ_２Ｎ（Ｌｉ）ＣＯ_２ｔＢｕ、ＴＨＦ、０℃→室温 （ｆ）Ｈ_２ＮＮＨ_２、
ＥｔＯＨ、室温 （ｇ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＦＡ （ｈ）１−イミダゾールカルボ
ン酸メチルエステル、アセトニトリル、熱。

【００５３】 上記のスキームＶＩＩは、式ＩＤピラゾールへの一般的経路を示す。この経路
は、Ｒ^３置換基が脂肪族またはアリールである化合物に、特に適切である。

【００５４】 （スキームＶＩＩＩ）

【００５５】

【化１４】 試薬および条件：（ａ）ＫＯｔＢｕ、シュウ酸ジエチル、ＴＨＦ、室温 （ｂ
）（ｉ）Ｈ_２ＮＮＨＲ、・ＨＯＡｃ、ＥｔＯＨ （ｉｉ）分離 （ｃ）ＮａＯＨ
水溶液、ＭｅＯＨ （ｄ）カルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ （ｅ）ＭｅＮＨ
ＯＭｅ・ＨＣｌ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、８０℃ （ｆ）ＬｉＣ
≡ＣＣＨ_２Ｎ（Ｌｉ）ＣＯ_２＋Ｂｕ、ＴＨＦ、０℃→室温 （ｇ）Ｈ_２ＮＮＨ_２ 、ＥｔＯＨ、室温 （ｈ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＦＡ（ｉ）１−イミダゾールカルボ
ン酸メチルエステル、アセトニトリル、熱。

【００５６】 上記のスキームＶＩＩＩは、式ＩＥピラゾールの調製のための一般的経路を示
す。

【００５７】 本発明の薬学的組成物および方法は、インビボで細菌性感染を制御するために
一般に有用である。本発明の組成物および方法によって制御され得る細菌性生物
の例としては、限定しないが以下の生物：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ
、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ
ｓｐｓ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｓ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｅｎｓ、Ｓ．ａｕｒ
ｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ
ｓ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｓ．、Ｈｅｌｉ
ｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃ
ｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏ
ｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅ
ｎｚａｅ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、およ
びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅが挙げられる。従って、
この組成物および方法は、院内または非院内感染の、進歩、重症度または影響を
制御、処置、または減少するために有用である。院内感染の使用の例としては、
尿路感染症、肺炎、外科創傷感染、骨および関節感染、および血流感染が挙げら
れるがそれらに限定されない。非院内の使用の例としては、尿路感染症、肺炎、
前立腺炎、皮膚および軟部組織感染、骨および関節感染、腹腔内感染、髄膜炎、
脳膿瘍、感染性下痢および胃腸感染、外科予防、および熱性好中球減少性患者に
対する治療が挙げられるが、これらに限定されない。用語「非院内感染」はまた
、市中感染を意味する。

【００５８】 本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩
、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。このような組成物は、必要に応じ
て添加される治療薬剤を含み得る。このような薬剤としては、抗生物質、抗炎症
剤、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビ
ター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイ
トカイン、成長因子、免疫調節薬、プロスタグランジンまたは抗血管過増殖化合
物が挙げられるが、これらに限定されない。

【００５９】 用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、患者に対して本発明の化合物と共
に投与され得る無毒性のキャリアをいい、これは、本発明の化合物の薬学的な活
性を破壊しない。

【００６０】 本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとし
ては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タ
ンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グ
リシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセ
リド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩、コロイド状ケイ素
、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポ
リエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレ
ート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊
毛脂および自己乳化薬剤送達系（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ
ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）（ＳＥＤＤＳ）（例えば、α−トコフェロ
ール）、ポリエチレングリコール１０００スクシネート、または他の同様な重合
体送達マトリクスが挙げられるが、それらに限定されない。

【００６１】 活性成分として式Ｉの化合物のみが含まれる薬学的組成物において、これらの
組成物を投与するための方法は、その患者に対して追加薬剤を投与する工程をさ
らに含み得る。このような薬剤としては、抗生物質、抗炎症剤、マトリックスメ
タロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、サイトカイン
アンタゴニスト、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子
、免疫調節薬、プロスタグランジンまたは抗脈管過増殖化合物が挙げられるが、
これらに限定されない。

【００６２】 用語「薬学的に効果的な量」とは、患者における細菌性感染の治療または回復
において効果的な量をいう。用語「予防的に効果的な量」とは、患者における細
菌性感染の予防または実質的に減少させることにおいて効果的な量をいう。

【００６３】 本発明の化合物は、インビボにおける細菌性感染レベルを制御するため、およ
び、細菌によって媒介される疾患を処置するため、または細菌によって媒介され
る影響の進歩もしくは重症度を減少するために通常の様式で使用され得る。この
ような処置の方法、それらの投薬量レベルおよび所要量は、利用可能な方法およ
び技術から当業者によって選択され得る。

【００６４】 例えば、本発明の化合物は、細菌性感染または細菌性疾患に罹っている患者に
対して投与するための薬学的に受容可能なアジュバントと、薬学的に受容可能な
様式で、そしてその感染または疾患の重症度を減少するのに効果的な量で、併用
され得る。

【００６５】 あるいは、本発明の化合物は、長期間にわたって細菌性感染または細菌性疾患
に対抗して個体を処置または保護するための、組成物および方法で使用され得る
。この化合物は、このような組成物中で単独または本発明の他の化合物と共にの
いずれかで、薬学的組成物中の酵素インヒビターの従来の利用と一致した様式で
使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチンにおいて慣習的に使用され
る薬学的に受容可能なアジュバントと併用され、そして長期間にわたって細菌性
感染または細菌性疾患に対して個体を保護するために、予防的に効果的な量を投
与され得る。

【００６６】 式Ｉの化合物はまた、種々の細菌性感染に対する治療または予防の効果を上昇
させるために、他の抗生物質と共に投与され得る。本発明の化合物が他の薬剤と
併用療法で投与される場合、これらは経時的に、または同時に患者に投与され得
る。あるいは、本発明に従った薬学的組成物または予防的組成物は、式Ｉの化合
物と他の治療剤または予防剤との組み合わせで含む。

【００６７】 本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入スプレーによって、局所
的に、点眼剤または軟膏剤を介して、直腸に、鼻に、頬側に、膣内に、または移
植された貯蔵層を介して投与され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の通常の
無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得
る。いくつかの場合において、この処方物のｐＨは、薬学的に受容可能な酸、塩
基、または緩衝液で、この処方された成分またはその送達形態の安定性を増強す
るために調整され得る。本明細書中で使用される用語非経口的は、皮下の、皮内
の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑液包内の、胸骨下の、鞘内の、病巣内の
、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。

【００６８】 この薬学的組成物は、滅菌した注射可能な調製物の形態（例えば、滅菌した注
射可能な水溶液または油性の懸濁液として）で有り得る。この懸濁液は、適切な
分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁剤を使用して、当該
分野で公知の技術に従って調製され得る。この滅菌した注射可能な調製物はまた
、無毒性の、非経口的に受容可能な希釈液または溶剤（例えば、１，３−ブタン
ジオール中の溶液として）中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液で有り得る
。マンニトール、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が、併用さ
れ得る受容可能なビヒクルまたは溶剤として挙げられる。さらに、滅菌した、不
揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、
合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が、
使用され得る。例えばオレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は
、注射剤の調製において有用であり、これは天然の薬学的に受容可能な油（例え
ば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化形態）である。こ
れらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば
、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａに記載されるもの、または同
様のアルコール）を含み得る。

【００６９】 本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ならびに水性の懸濁液および水溶
液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口的
に投与され得る。経口的な使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアに
はラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態における経口投与のた
めの、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水
性の懸濁液および水溶液ならびにプロピレングリコールが経口的に投与される場
合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と併用される。所望の場合、特定の甘味料お
よび／または人口香味料および／または着色料が添加され得る。

【００７０】 本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。
これらの成分は、室温では固体だが直腸の温度では液体であり、従って直腸中で
融解し活性成分が放出する適切な無刺激性の賦形剤と、本発明の化合物とを混合
することによって調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋
およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

【００７１】 本発明の薬学的組成物の局所的な投与は、所望の処置が、局所的な適用によっ
て容易に接近可能な領域または器官を含む場合に特に有用である。皮膚への局所
的な適用のために、この薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活
性成分を含む適切な軟膏と共に処方されるべきである。本発明の組成物の局所的
投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレング
リコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスお
よび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は
、キャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはク
リームと共に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノス
テアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリル（ｃｅ
ｔｅａｒｙ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよ
び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直
腸座薬の処方によって、または適切な浣腸の処方において、下部腸管に局所的に
適用され得る。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。

【００７２】 本発明の薬学的組成物は、鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。
このような組成物は、薬学的処方の分野で周知の技術に従って調製され、生理食
塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベ
イラビリティーを増大させる吸収助触媒、および／または当該分野で公知の他の
可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。

【００７３】 活性成分の化合物の、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの間、
好ましくは１日当たり約０．５〜約７５ｍｇ／体重ｋｇの間、もっとも好ましく
は１日当たり約１〜５０ｍｇ／体重ｋｇの間の投薬レベルは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅ
ｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｓ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｓ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓ
ｅｎｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、およびＣｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．などの細菌
によって引き起こされる細菌性感染の予防および処置のための単独療法において
有用である。

【００７４】 代表的に、本発明の薬学的組成物は、１日に１〜５回または連続注入として投
与される。このような投与は、慢性または急性の治療として使用され得る。単独
投薬形態を生じるキャリア材料と共に併用され得る活性成分の量は、処置される
宿主および投与の特定の形態に依存して変更する。代表的な調製物は、約５％〜
９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２
０％〜約８０％の活性化合物を含む。

【００７５】 本発明の組成物が、式Ｉの化合物および１つ以上の添加される治療剤または予
防剤の組み合わせを含む場合、化合物および添加剤の両方は、単独療法のレジメ
ンにおいて通常投与される投薬量の約１０％〜８０％の間の投薬レベルで存在す
べきである。

【００７６】 患者の状態の改善に際して、本発明の化合物、組成物または組合わせの維持量
が、必要な場合に投与され得る。続いて、投薬量、投薬形態、または投与の頻度
、または両方が、変更される必要があり得る。しかし、いくつかの場合、患者は
、任意の再発または疾患症状に基づいて、長期間の断続的な処置を要求し得る。

【００７７】 当業者が理解するように、上記で述べられる投薬量よりもより低いかまたはよ
り高い投薬量が要求され得る。任意の特定の患者のための、特定の投薬量および
治療レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、身
体全体の健康状態、性別、食餌、投与の期間、排泄の割合、薬物の組合わせ、疾
患の重症度および経過、ならびに患者の疾患に対する性質および治療する医師の
判断を含む）に依存する。

【００７８】 本発明の１つの実施形態は、被験者に対して任意の化合物、薬学的組成物また
は本明細書中に記載される組み合わせおよび薬学的に受容可能なキャリアを投与
する工程を包含する、この被験者における、細菌性感染または細菌性疾患の処置
または予防の方法を提供する。

【００７９】 本発明の化合物はまた、ジャイレースＢ酵素と効果的に結合する市販の試薬と
して有用である。市販の試薬として、本発明の化合物およびその誘導体は使用さ
れ、細菌性ジャイレースＢまたはそのホモログの生化学アッセイまたは細胞アッ
セイにおけるジャイレースＢ活性を遮断し得るか、または安定な樹脂に結合する
、アフィニティクロマトグラフィー適用のための束縛基質（ｔｅｔｈｅｒｅｄ
ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）として誘導化され得る。市販のジャイレースＢインヒビタ
ーを特徴としたこれらの使用および他の使用は、当業者にとって明白である。

【００８０】 本発明をより充実して理解するために、以下の実施例を述べる。これらの実施
例は、例示の目的のためにのみ示され、いかなる場合でも本発明の範囲の限定と
みなされるべきではない。

【００８１】 （合成実施例） （実施例１． ２−フェニル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−チ
アゾール−５−カルボン酸エチルエステル）

【００８２】

【化１５】 出発材料４−ヒドロキシ−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
エステルは、Ｋｅｄｅｒｓｋｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４、２１５８（
１９９１）に記載される手順に従って調製された。出発材料（２．３ｍｍｏｌ）
のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に０℃で、連続的に２，６−ルチジン（２．５
３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．５３ｍｍｏｌ）を
添加した。この反応物を、０℃から室温まで２時間の期間にわたって撹拌した。
この反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして連続的に５％ＮａＨＳＯ_４、
水、ＮａＨＳＯ_３、および飽和ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、
減圧下で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィーで、８２％の所望の
生成物（表題化合物）を、一貫して白色結晶固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）：δ １．４（ｔ，３Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），７．４−７．６（
ｍ，３Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）。

【００８３】 （実施例２． ２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−
カルボン酸エチルエステル）

【００８４】

【化１６】 上記で調製した２−フェニル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−チ
アゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．７５ｍｍｏｌ）を含むトルエン
（５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物
を８０℃まで２時間加熱した。次いでこの混合物を、酢酸エチルで希釈し、連続
的に水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗混合物のシリ
カゲルクロマトグラフィーで、表題化合物（９６％）を黄色の油状物として得た
。

【００８５】 （実施例３． ２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−
カルボン酸メトキシ−メチル−アミド）

【００８６】

【化１７】 Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６２ｍｍｏｌ）を含む乾燥
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）を０℃で、ニートな塩化ジメチルアルミニウム（３．６
２ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、そしてこの得られた反応混合物を０℃で０．５
時間撹拌した。次いでこの混合物を、室温まで暖め、上記で調製した２−フェニ
ル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（
０．７２４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）を滴下して添加した。次い
でこの黄色の混合物を、室温で窒素下で１時間撹拌し、そして０℃に再冷却した
。この混合物を、２．０Ｎ ＮａＯＨをゆっくり滴下して添加することでクエン
チし、室温まで暖め、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。この有機相を連続的
に１．０Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減
圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで、３を黄
色のロウ状の結晶固体（収率９８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
：δ ３．３５（ｓ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，６Ｈ），３．３（ｓ．３Ｈ
），３．５（ｍ，４Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），７．３−７．４（ｍ，３Ｈ），
７．９５（ｍ，２Ｈ）。

【００８７】 （実施例４． １−（２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾール
−５−イル）−エタノン）

【００８８】

【化１８】 上記で調製された２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５
−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．７５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（
５ｍＬ）の溶液に、０℃でＭｅＬｉ・ＬｉＢｒ（０．８３ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムを
添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機相をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。シリ
カゲルクロマトグラフィーで、表題化合物（７２％）を黄色の油状物として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．６−１．８（ｍ，６Ｈ），２．４５（
ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），８．０（ｍ，
２Ｈ）。

【００８９】 （実施例５． ５−（２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾール
−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）

【００９０】

【化１９】 上記で調製された１−（２−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−チアゾー
ル−５−イル）−エタノン（０．５４５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）
を、ｔ−ブトキシドカリウム１．０Ｍを含むＴＨＦ溶液（０．６５４ｍｍｏｌ）
で滴下して処理した。この懸濁物を室温で、窒素下で１５分間撹拌した。シュウ
酸ジエチル（０．６００ｍｍｏｌ）を添加し、そして褐色の懸濁液をさらにＴＨ
Ｆ（６ｍＬ）で希釈し、そして室温で３０分間撹拌させた。この反応混合液を、
氷酢酸（０．７１０ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）を添加することでク
エンチした。この溶媒を減圧下で除去し、残留油を残し、無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ
）中に溶解した。このエタノール溶液を、ヒドラジン一水和物（０．６５５ｍｍ
ｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を８０℃で１時間加熱した。この得られた黄
色の懸濁液を減圧下で濃縮して残留油を残し、酢酸エチル中に溶解した。この有
機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥
し、減圧下でエバポレートして黄色の油状の固体を得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィーで、表題化合物（５９％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）：δ １．４（ｔ，３Ｈ，１．６−１．９（６Ｈ），３．１（ｍ，４
Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），６．９（ブロード ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（
ｍ，３Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ）。

【００９１】 （実施例６． ４−メトキシメチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボ
ン酸メチルエステル）

【００９２】

【化２０】 Ｄｅ Ｋｉｍｐｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１８８（１９８６）に従って調製
されたＣＨ_３Ｏ_２ＣＣＨ（Ｃｌ）ＣＯＣＨ_２ＯＣＨ_３（６８ｍｍｏｌ、１．２当
量）を含む無水ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）の溶液を、チオベンズアミド（７．８ｇ、
５６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、得られた褐色の混合物を窒素下で８
時間還流した。この混合物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した
。この有機相を水で２回、そしてブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。（９：１）ヘキサン
−酢酸エチルで抽出するシリカゲルクロマトグラフィーで、表題化合物の６．９
８ｇ（４７％）を黄色の結晶固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ
３．６（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），７．４−
７．５（ｍ，３Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ）。

【００９３】 （実施例７． ４−メトキシメチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボ
ン酸メトキシ−メチルアミド）

【００９４】

【化２１】 Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１３．３ｇ、１３６．３ｍｍｏｌ
、６．０当量）を含む乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）の溶液を０℃で、ニート
な塩化ジメチルアルミニウム（１２．７ｍｌ、１３６．３ｍｍｏｌ、６．０当量
）で滴下して処理し、そして得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温
まで暖めた。この混合物に、上記で調整した４−メトキシメチル−２−フェニル
−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５．９８ｇ、２２．７１ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）の溶液に滴下して添加した。
次いでこの黄色の混合物を室温で窒素下で１時間撹拌し、そして０℃まで再冷却
した。この混合物を、２．０Ｎ ＮａＯＨをゆっくり滴下して添加することでク
エンチし、室温まで暖め、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。この有機相を連
続的に１．０Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そし
て減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。（４：１）ヘキサン−酢酸エチルで抽
出するシリカゲルクロマトグラフィーで、表題化合物の６．５ｇ（９７％）を、
黄色のロウ状の結晶固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ３．３
５（ｓ，３Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２
Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ）。

【００９５】 （実施例８． １−（４−メトキシメチル−２−フェニル−チアゾール−５−
イル）−エタノン）

【００９６】

【化２２】 上記で調製した４−メトキシメチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボ
ン酸メトキシ−メチルアミド（６．７０６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）
を含む乾燥ＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）に０℃で、臭化メチルマグネシウム１．４Ｍ
を含む（３：１）トルエン−ＴＨＦ（３２．７ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ、２．０
当量）の溶液を滴下して添加した。得られた黄褐色の懸濁液を窒素下、室温で３
０分撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムを添加することでクエンチし、そして
酢酸エチルで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。（９：１）〜（４：１）ヘキサ
ン−酢酸エチルの勾配溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、表題
化合物（６．０３３ｇ、８１％）を黄色の結晶固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ_３）：δ ２．７（ｓ，３Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），４．９（ｓ，２
Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，３Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ）。

【００９７】 （実施例９． ５−（４−メトキシメチル−２−フェニル−チアゾール−５−
イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）

【００９８】

【化２３】 上記で調製した１−（４−メトキシメチル−２−フェニル−チアゾール−５−
イル）−エタノン（５．２２ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥
ＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液を−１５℃で、ｔ−ブトキシドカリウム１．０Ｍを
含むＴＨＦ（３１．７ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下して
添加し、そしてこの懸濁液を室温で窒素下で１時間撹拌した。シュウ酸ジエチル
（４．４ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、この褐色の懸濁液を
さらにＴＨＦ（６０ｍｌ）で希釈し、そして室温で３０分間撹拌させた。この混
合物を、氷酢酸（３．２ｍｌ、２．６当量）を添加することによってクエンチし
た。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして残留油を無水エタノール（１７５ｍｌ）中
に溶解し、そしてヒドラジン一水和物（１．４ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、１．４当量
）で処理した。この混合物を７０℃で３時間熱した。得られた黄色の懸濁液を減
圧下で濃縮し、残留油を残し、酢酸エチルに溶解した。この有機相を、水、飽和
ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して黄色の油状の固体を得た。（９：１）〜（４：１）ヘキサン−酢
酸エチルの勾配溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで黄色の固体を
得、ヘキサンで粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥して表題化合物の３．６９ｇ（５
１％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １
．４（ｔ，３Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），４．８（ｓ，２
Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ）
。

【００９９】 （実施例１０． ５−（４−ブロモメチル−２−フェニル−チアゾール−５−
イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）

【０１００】

【化２４】 上記で調製した５−（４−メトキシメチル−２−フェニル−チアゾール−５−
イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、４．３
７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）の−７８℃の溶
液を、ＢＢｒ_３１．０Ｍを含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５．２４ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ
、１．２当量）の溶液で処理し、そしてこの混合物を−７８℃で４５分間撹拌し
、次いで室温まで暖めておき、そして１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和
ＮａＨＣＯ_３を添加することでクエンチし、３０分間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ _２ で２回抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。（３：２）〜（１：１）ヘキサン−
酢酸エチルの勾配溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、表題化合
物の６１０ｍｇ（３６％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）：δ １．４（ｔ，３Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ
），７．２（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），１１．
１（ｂｓ，１Ｈ）。

【０１０１】 （実施例１１． ５−（４−モルホリン−４−イルメチル−２−フェニル−チ
アゾール−５−イル）−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）

【０１０２】

【化２５】 上記で調製した５−（４−ブロモメチル−２−フェニル−チアゾール−５−イ
ル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２０ｍｌ）を含む乾
燥ＴＨＦ（１．０ｍｌ）の溶液を、モルホリン（２滴）およびＥｔ_３Ｎ（１滴）
で処理し、そしてこの混合物を室温、窒素下で２．５時間撹拌した。この反応混
合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状の固体を得た。（９：１）〜
（４：１）ヘキサン−アセトンの勾配溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーで、表題化合物の１８ｍｇ（８９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４５（ｔ，３Ｈ），２．７（ｂｍ，４Ｈ），３．
８（ｂｍ，４Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），６，９５（ｓ
，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ）。

【０１０３】 （実施例１２． １−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エタノン）

【０１０４】

【化２６】 １０．０ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）のチオベンズアミドおよび１７．４ｇ（１４
６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を、室温で２
時間撹拌した。揮発性のものは、減圧下でエバポレートした。この残渣をエタノ
ール（４０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、１．０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）のクロ
ロアセトンを添加し、この混合物を室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウムで２回、水で１回、ブライン
で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。このこの溶媒を減圧下でエバポレー
トし、そして残渣を、溶出液として３：９７アセトン：ヘキサンを使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーによって精製し、３．５ｇ（２５％）の表題化合物
を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ
），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ）。

【０１０５】 （実施例１３． ５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボン酸エチルエステル）

【０１０６】

【化２７】 上記で調製した１−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エタノンの０
．１０ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１１ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド１Ｍを含むテトラヒドロフランを添加した。この溶
液を０．５時間撹拌させた。０．１５ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のシュウ酸ジエチ
ルを添加し、そしてこの溶液を２時間撹拌させた。この反応物を、塩化アンモニ
ウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで分配した。この有機相を、塩化アンモニ
ウム水溶液で２回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで
乾燥した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣をエタノール（
１０ｍｌ）に溶解した。このエタノール溶液に、０．０４ｇ（０．６４ｍｍｏｌ
）の氷酢酸を添加し、次いで０．０３ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水
和物を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌させた。この溶媒を減圧下でエバ
ポレートし、そしてこの残渣を、溶出液として９：１ヘキサン：酢酸エチルを使
用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、７５ｍｇ（５１％）の
表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１０
（ｓ，１Ｈ） ７．９８（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｍ，３Ｈ） ７．１０（ｓ，１
Ｈ） ４．４２（ｑ，２Ｈ） １．４２（ｔ，３Ｈ）。

【０１０７】 （実施例１４． ４−ブロモ−５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）
−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）

【０１０８】

【化２８】 上記で調製した５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボン酸エチルエステル０．０３ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を含むアセ
トニトリル（２ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の混合物に、
０．０２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸アミドを添加した。この
反応物を２時間撹拌させておき、そして酢酸エチルで希釈した。この溶液を炭酸
水素ナトリウム水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで
乾燥した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、溶出液として９
：１ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって
精製し、２８ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５３（ｓ，１Ｈ） ８．０１（ｄ，２Ｈ） ７．４８
（ｍ，３Ｈ） ４．４７（ｑ，２Ｈ） １．４４（ｔ，３Ｈ）。

【０１０９】 （実施例１５． ４−クロロ−５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）
−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）

【０１１０】

【化２９】 上記で調製した５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボン酸エチルエステル２５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）を含むジ
クロロメタンの溶液に、２３ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）の塩化スルフリルを添
加し、室温で一晩撹拌させた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で１回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで
乾燥した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、溶出液として７
：９３酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによっ
て精製し、２３ｍｇ（８４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ） ７．９４（ｄ，２Ｈ） ７．４
０（ｍ，２Ｈ） ４．４０（ｑ，２Ｈ） １．３８（ｔ，３Ｈ）。

【０１１１】 （実施例１６． ４−クロロ−５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）
−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルアミド）

【０１１２】

【化３０】 上記で調製した４−クロロ−５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−
２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１５ｍｇ（０．０４５ｍｍｏ
ｌ）に、４５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のエチルアミン２Ｍを含むテトラヒドロフ
ランを添加し、続いて水を２滴添加した。この混合物を、密封したチューブで６
０℃まで加熱し、そして一晩撹拌させた。この溶媒を減圧下でエバポレートし、
そして残渣を、溶出液として２：５酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲル
のクロマトグラフィーによって精製し、５ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ） ８．
００（ｄ，２Ｈ） ７．４７（ｍ，３Ｈ） ６．７８（ｍ，１Ｈ） ３．５８（
ｍ，２Ｈ） １．３２（ｔ，３Ｈ）。

【０１１３】 （実施例１７． ２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチ
ル−アミド）

【０１１４】

【化３１】 水酸化ナトリウム３．７２ｇ（９３ｍｍｏｌ）を含む水（２０ｍｌ）の溶液に
、０℃で、３．７２ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）の臭素を滴下して添加した。この反
応物を室温まで暖め、そして１５分間撹拌した。この溶液を、上記で調製した１
−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エタノン１．０５ｇ（５．１７ｍ
ｍｏｌ）を含むジオキサン（５０ｍｌ）に添加し、そして３時間撹拌させた。こ
の溶液を氷上に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。この合
わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下でエバポ
レートし、１．０１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のカルボン酸を得た。ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中のこの酸に、１．０４ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミ
ダゾールを添加した。この溶液を５０℃に加熱し、そして１時間撹拌させた。こ
の溶液を室温まで冷却した。０．７９ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン
および０．６８２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩を添加し、そして一晩撹拌させた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、硫化
水素カリウム水溶液で１回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、そして硫酸ナト
リウムで乾燥した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、溶離剤
として７：９３の酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフ
ィーによって精製し、０．６６ｇ（５４％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．５８（ｓ，１Ｈ） ８．００（ｍ，２
Ｈ） ７．４６（ｍ，３Ｈ） ３．８２（ｓ，３Ｈ） ３．４０（ｓ，３Ｈ）。

【０１１５】 （実施例１８． １−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−プロパン−
１−オン）

【０１１６】

【化３２】 上記で調製した２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル
−アミド０．３２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフランの溶液に、室
温で、テトラヒドロフラン中の０．３４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の１Ｍ臭化エチル
マグネシウムを添加した。この反応混合物を１時間撹拌させた。この反応物を塩
化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで分配した。この有機相
を、塩化アンモニウム水溶液で１回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、そして
硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を
、１：１９の酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィー
によって精製して、０．２６ｇ（９３％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ） ８．０（ｍ，２Ｈ）
７．４９（ｍ，３Ｈ） ２．９８（ｑ，２Ｈ） １．２７（ｔ，３Ｈ）。

【０１１７】 （実施例１９． ２−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４−（２−フェ
ニル−チアゾール−５−イル）−酪酸エチルエステル）

【０１１８】

【化３３】 上記で調製した１−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−プロパン−１
−オン０．２６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、テトラヒドロフラン
０．２４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
を添加した。この混合物を０．５時間撹拌させ、次いで０．３８ｇ（１．５ｍｍ
ｏｌ）の１Ｍクロロチタントリイソプロポキシドを含むヘキサンを添加した。こ
の反応物を−２０℃まで暖め、そして１５分間撹拌した。この反応物を−７８℃
に再冷却し、そして０．２５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のグリオキサル酸エチルを
含むトルエン（５０％）を添加した。この溶液を室温まで温め、そして０．５時
間撹拌させておいた。この反応物を酒石酸カリウムナトリウム四水化物水溶液で
クエンチし、そして酢酸エチルで分配した。この有機相を酒石酸カリウムナトリ
ウム四水化物水溶液で２回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、１：９の酢酸
エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、
０．１５ｇ（４０％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ_３）：δ ８．４２（ｓ．１Ｈ） ８．０１（ｄ，２Ｈ） ７．４８（ｍ，
３Ｈ） ５．８（ｍ，１Ｈ） ４．２７（ｑ，２Ｈ） ３．７５（ｍ，１Ｈ）
３．２８（ｍ，１Ｈ） １．３７（ｄ，３Ｈ） １．２６（ｔ，３Ｈ）。

【０１１９】 （実施例２０． ４−メチル−５−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）
−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル）

【０１２０】

【化３４】 Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン（ｐｅｒｉｏｊｉｎａｎｅ）０．３９
ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール０．０７ｇ（０．９１ｍ
ｍｏｌ）の混合物を含むジクロロメタン（２ｍｌ）を、室温で２０分間撹拌させ
た。この溶液を０℃まで冷却し、そしてこの溶液に上記で調製した２−ヒドロキ
シ−３−メチル−４−オキソ−４−（２−フェニル−チアゾール−５−イル）−
酪酸エチルエステル０．１５ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２
ｍｌ）を添加した。この反応物を０℃で３時間撹拌し、そして亜硫酸水素ナトリ
ウムを含む５０％の炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。この混合物をジ
クロロメタンで希釈し、室温で２０分間撹拌させた。この有機相を炭酸水素ナト
リウム水溶液で２回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、エチルアルコール（５ｍｌ）に溶解
した。４１ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の氷酢酸を添加し、次いで３４ｍｇ（０．
６８ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を添加した。この溶液を室温で４時間撹拌
させた。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、溶離剤として１：
９９のエチルアルコール：ジクロロメタンを使用するシリカゲルのクロマトグラ
フィーによって精製し、０．０３５ｇ（２５％）の表題化合物を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ） ８．００（ｄ
，２Ｈ） ７．４７（ｍ，３Ｈ） ４．４５（ｑ，２Ｈ） ２．５４（ｓ，３Ｈ
） １．４４（ｔ，３Ｈ）。

【０１２１】 （実施例２１． ４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−カルボン酸
メトキシ−メチル−アミド）

【０１２２】

【化３５】 市販のＮ−ベンゾイル−ＤＬ−アラニン（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．
０当量）の懸濁液を含む乾燥ベンゼン（６２ｍｌ）および乾燥ジクロロメタン（
２３ｍｌ）を、ニートな塩化オキサリル（１３．５ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ、１０
当量）で滴下して処理し、そして白色の懸濁液を一晩、窒素下、室温で撹拌させ
た。次いで、この得られた均一な黄色の混合物を、減圧下で油状物までエバポレ
ートし、ベンゼンで２回共沸し、そしてエバポレートして粗製の酸塩化物の酸を
黄色の油状物として得た。これを、さらなる精製をしないですぐに次の行程に使
用した。Ｃｒｏｏｋｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２
３３５（１９９５）を参照のこと。

【０１２３】 上記で調製した粗製の酸塩化物（１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥
ＴＨＦ（５０ｍｌ）の０℃の溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩（２．２７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＥｔ_３Ｎ（６．５ｍ
ｌ、４６．５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、そして濃褐色の懸濁液を窒素下
で一晩撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。この有機相
を連続して５％ＫＨＳＯ_４溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、粗製の褐色油状物を得た。この粗製の
油状物を、（４：１）〜（７：３）ヘキサン−エーテルの勾配抽出を使用するシ
リカゲルのクロマトグラフィーで、表題化合物の１．８２ｇ（４８％）を黄色の
結晶性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３）δ ２．５（ｓ，３Ｈ）
，３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），
８．０５（ｍ，２Ｈ）。

【０１２４】 （実施例２２． ［４−（４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イ
ル）−４−オキソ−ブタ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
）

【０１２５】

【化３６】 Ｎ−ＢＯＣプロパギルアミン（６５１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、３．５当量）を
含む乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）の−１５℃の溶液を、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを含
むヘキサン溶液（５．２５ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ、７．０当量）で滴下して処理
し、そして淡黄色のジアニオン溶液を、−１５℃で３０分間、窒素下で撹拌した
。上記で調製した４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−カルボン酸メ
トキシ−メチル−アミド（２９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥Ｔ
ＨＦ溶液（３ｍｌ）を、このジアニオン溶液に−１５℃で滴下して添加し、そし
てこの混合物を０℃で２時間、窒素下で撹拌した。この混合物を２Ｍ ＮａＨ_２ ＰＯ_４の溶液（５ｍｌ）を添加することでクエンチし、室温まで温め、次いで酢
酸エチルで抽出した。この有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を粗製の褐色油状物として得
た。この粗製の油状物を、さらなる精製なしに直ちに次の工程に使用した。

【０１２６】 （実施例２３． ［５−（４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イ
ル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル）

【０１２７】

【化３７】 上記で調製した［４−（４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イル
）−４−オキソ−ブタ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
〜１．２ｍｍｏｌ）を含む無水エタノール（７ｍｌ）を、過剰量のヒドラジン一
水和物（６滴）で処理し、そして褐色の混合物を室温で３０分間撹拌した。この
混合物を減圧下で油状物までエバポレートし、そして（４：１）ヘキサン：酢酸
エチルの勾配溶出を使用してシリカゲルのクロマトグラフィーを行った。２５８
ｍｇ（６１％）の３を、淡黄色の固体として、良好な^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ）で得た：？１．５５（ｓ，９Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ
），５．２（ｂｔ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ
），８．０５（ｍ，２Ｈ）。

【０１２８】 （実施例２４． Ｃ−［５−（４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５
−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン）

【０１２９】

【化３８】 上記で調製した［５−（４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イル
）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（２５８ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（
４ｍｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、過剰）で処理し、褐色の均一な
混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と１．０Ｎ
ＮａＯＨとの間で分配し、この有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して１７７ｍｇ（９６％）の表題化合物をオフ
ホワイトの固体として得た。この粗固体をさらなる精製なしに使用した。

【０１３０】 （実施例２５． ［５−（４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イ
ル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル）

【０１３１】

【化３９】 上記で調製したＣ−［５−（４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−
イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルアミン（３１ｍｇ、０．１２２ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）を含む酢酸エチル（０．５ｍｌ）の均一混合物および１．
０Ｎ ＮａＨＣＯ_３（０．５ｍｌ）を、過剰のクロロギ酸メチル（５滴）で処理
し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと
飽和ＮａＨＣＯ_３の間で分配した。この有機相を水およびブラインで洗浄し、次
いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートして黄色の固体
を得た。（４：１）ヘキサン−アセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーで、２８ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．６（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），４．２５
（ｍ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．７（ｂｍ，１Ｈ
），８．０（ｍ，２Ｈ）。

【０１３２】 （実施例２６． ２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−カルボン酸エチル
エステル）

【０１３３】

【化４０】 出発ケトエステルＰｈＣＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＯ_２Ｅｔを、Ｄｅ Ｋｉｍｐｅら、
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１８８（１９８６）に従って調製した。この出発ケトエス
テル（〜２７ｍｍｏｌ、１．０８当量）およびベンズアミド（３．０ｇ、２５．
０ｍｍｏｌ、１当量）を、ニートで１５０℃で４時間加熱した。次いでこの混合
物をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。この有機相を水および
ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残
渣のベンズアミドを、エーテルで沈殿させた。濾液を濃縮し、次いで（９５：５
）のヘキサン−エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって、
５００ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
：δ １．４（ｔ，３Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）
，８．１（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ）。

【０１３４】 （実施例２７． ２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−カルボン酸）

【０１３５】

【化４１】 上記で調製した２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むジオキサン（６ｍ
ｌ）の溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ（１．７ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）で
処理し、そしてこの混合物を、室温で一晩、窒素下で撹拌した。次いでこの混合
物を酢酸エチルと２．０Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。この有機相を０．５Ｎ
ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
て４２６ｍｇの表題化合物を粗黄色固体として得た。この生成物を直接、さらな
る精製なしに次の工程に使用した。

【０１３６】 （実施例２８． ２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−カルボン酸メトキ
シ−メチル−アミド）

【０１３７】

【化４２】 上記で調製した２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−カルボン酸（４２７
ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＴＨＦを、カルボニルジイミ
ダゾール（３４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理し、そしてこの
混合物を５０℃で３時間加熱した。トリエチルアミン（３６０μＬ、２．５８ｍ
ｍｏｌ、１．６当量）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（２
３６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そしてこの混合物を５０
℃で３時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。この有
機相を５％ＫＨＳＯ_４およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして減圧下で濃縮して褐色の油状物を得た。この粗油状物を（７：３）のヘキ
サン−エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、３７１ｍｇ
（７５％）の表題化合物を褐色の結晶性固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）：δ ３．３５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．３−７．６（ｍ
，６Ｈ），７．９５（ｄｄ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，２Ｈ）。

【０１３８】 （実施例２９． ［４−（２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−イル）−
４−オキソ−ブタ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）

【０１３９】

【化４３】 Ｎ−ＢＯＣプロパギルアミン（６４１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、３．５当量）
を含む乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）の−１５℃の溶液を、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを
含むヘキサン溶液（５．１６ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ、７．０当量）で滴下して処
理し、そして得られた淡黄色のジアニオン溶液を−１５℃で３０分間、窒素下で
撹拌した。上記で調製した２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−カルボン酸
メトキシ−メチル−アミド（３６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含
む乾燥ＴＨＦ溶液（３ｍｌ）を、−１５℃でジアニオン溶液に滴下し、そしてこ
の混合物を０℃で２時間、窒素下で撹拌した。この混合物を２Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ _４ （５ｍｌ）の溶液を添加することでクエンチし、次いで室温まで温め、そして
酢酸エチルで抽出した。この有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を粗褐色油状物として得た
。この粗油状物を精製なしに直接、次の工程に使用した。

【０１４０】 （実施例３０． ［５−（２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−イル）−
２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
）

【０１４１】

【化４４】 上記で調製した［４−（２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−イル）−４
−オキソ−ブタ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（〜１．
２ｍｍｏｌ）を含む無水エタノール（７ｍｌ）の溶液を、過剰のヒドラジン一水
和物（６滴）で処理し、そしてこの褐色の混合物を室温で一晩撹拌した。この混
合物を減圧下で油状物まで濃縮し、そして（４：１）のヘキサン−酢酸エチルで
溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーを行った。表題化合物（２５１ｍｇ）
を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５０（ｓ，
９Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），５．２（ｂｔ，１Ｈ），６
．５（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，６Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），８．１
５（ｍ，２Ｈ）。

【０１４２】 （実施例３１． ［５−（２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−イル）−
２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］カルバミン酸メチルエステル）

【０１４３】

【化４５】 上記で調製した［５−（２，４−ジフェニル−オキサゾール−５−イル）−２
Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
２５１ｍｇ、１．０当量）を含む乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）溶液を、トリフル
オロ酢酸（２ｍｌ、過剰）で処理し、そして褐色の均一な混合物を窒素下、室温
で１．５時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と１．０Ｎ ＮａＯＨの間と
の間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして減圧下で濃縮して１８１ｍｇの粗ベンジルアミンを明褐色の固体として
得た。この粗ベンジルアミンをさらなる精製なしに使用した。ベンジルアミン（
３２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む酢酸エチル（１．５ｍｌ）
および１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３（１．５ｍｌ）の均一な混合物を、過剰なクロロ
ギ酸メチル（５滴）で処理し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。こ
の混合物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。この有機相を水
およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
て黄色の油状物を得た。（８５：１５）〜（４：１）のヘキサン−アセトンの勾
配抽出を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで、２４ｍｇの表題化合物を
白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．６（ｓ，３
Ｈ），４．３（３，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．６（ｍ，６Ｈ
），７．７（ｂｍ，１Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），８．２（ｍ，２Ｈ）。

【０１４４】 （実施例３２． ５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエ
ステル）

【０１４５】

【化４６】 室温のアセトフェノン（１．０ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエ
チル（１．７５ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）
に、カリウムｔ−ブトキシド（８．５７ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中、１．０Ｍ溶液を
含む）を窒素雰囲気下で添加した。この得られた暗色混合物を、室温で２時間撹
拌した。次いでこの粗反応物を酢酸エチルで希釈し、６Ｎ ＨＣｌでクエンチし
、次いでブラインでおよびすべての固体を溶解するのに十分な水で希釈した。こ
の相を分離し、この有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮した。この粗ジケトエステルをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで連続し
て酢酸（２ｍＬ）およびヒドラジン（１ｍＬ）で処理し、そして室温で１時間撹
拌した。この粗反応物を減圧下で濃厚な油状物まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し
、連続して水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル勾配）で表題化合物（１．７６ｇ、収率９５％）を黄色の固体と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：７．８３（ｄ，２Ｈ）
；７．２５（ｄｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；
４．５９（ｑ，２Ｈ）；１．３９（ｔ，３Ｈ）。

【０１４６】 （実施例３３． ２−エチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
ン酸エチルエステル）

【０１４７】

【化４７】 上記で調製した５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエス
テル（３５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２６０μＬ、３．
２３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（３ｍＬ）に０℃で、ニートなＬｉＨ（ス
パーテルの先端、過剰）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温まで
温め、そして一晩撹拌した。この粗反応物を０℃に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で
クエンチし、酢酸エチルでおよび全ての固体を溶解するのに十分な水で希釈した
。この相を分離し、そしてこの有機相を連続して水およびブラインで洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この位置異性体（ｒｅ
ｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）生成物を分離し、そしてフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、表題化合物（１
６７ｍｇ、収率４２％、ヘキサン／酢酸エチルにおいてより高いＲｆ）、および
所望ではない位置異性体（１７５ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：７．８１（ｄ，２Ｈ）；７．４０（
ｄｄ，２Ｈ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；４．６３（ｑ
，２Ｈ）；４．３７（ｑ，２Ｈ）；１．４７（ｔ，３Ｈ）；１．４１（ｔ，３Ｈ
）。

【０１４８】 （実施例３４． ２−エチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
ン酸メトキシ−メチル−アミド）

【０１４９】

【化４８】 上記で調製した２−エチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン
酸エチルエステル（１６５ｍｇ、６７５μｍｏｌ）を含む室温のＭｅＯＨ（２ｍ
Ｌ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２１５μＬの１０Ｎ 溶液、２１５μｍｏｌ）を
窒素雰囲気下で添加した。この得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。この反
応物を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルおよびブラインで希釈し、そしてこ
の相を分配した。この有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮した。この粗酸をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、そしてカルボニルジイミダ
ゾールを添加し（１４０ｍｇ、８６０μｍｏｌ）、そしてこの混合物を一晩室温
で撹拌した。この得られたアシルイミダゾリドを、ＭｅＯＮ（Ｈ）Ｍｅ・ＨＣｌ
（１４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルエチルアミン（２５０μ
Ｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）のあらかじめ形成した混合物で
処理し、この得られた混合物を一晩９０℃に加熱した。次いでこの反応物を室温
まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この有機相を１Ｍ ＮａＨＳＯ_４（
３×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾
配）で表題化合物（１３０ｍｇ、収率７４％）を濃い油状物として得た。

【０１５０】 （実施例３５． ［４−（２−エチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−４−オキソ−ブト−２−インイル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル）

【０１５１】

【化４９】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロパギルアミン（５０２ｍｇ、３．２４ｍｍｏ
ｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の−１０℃の溶液に、ｎＢｕＬｉ（３．７ｍＬのヘ
キサン中１．６Ｍ溶液、５．９４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下した。この
得られたジアニオン混合物を、−１０℃で１５分間撹拌し、次いで上記で調製し
た２−エチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メ
チル−アミド（１２５ｍｇ、４８２μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）で処理し
、室温まで温めておき、そして室温で２時間撹拌した。この得られた混合物を０
℃に冷却し、２Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、そして
５分間勢いよく撹拌した。この相を分離し、この有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し
、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗表題化合物を、直接次の工程に使用
した。

【０１５２】 （実施例３６． （２’−エチル−５’−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３
’］ビピラゾリル−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
）

【０１５３】

【化５０】 上記で調製した［４−（２−エチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−オキソ−ブト−２−インイル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルを含むＥｔＯＨ（５ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物を添加し（過剰、５滴
）、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この得られた混合物を減圧下で
濃油状物に濃縮し、酢酸エチルに希釈し、水およびブラインで連続して洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配）で表題化合物（１７５ｍ
ｇ、収率９８％）を白色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４０
０ＭＨｚ）：７．８６（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄｄ
，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ブロード
のｄｄ，１Ｈ）；４．５８（ｑ，２Ｈ）；４．３１（ｄ，２Ｈ）；１．４９（ｓ
，９Ｈ）。

【０１５４】 （実施例３７． （２’−エチル−５’−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３
’］ビピラゾリル−５−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステル）

【０１５５】

【化５１】 上記で調製した（２’−エチル−５’−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’
］ビピラゾリル−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
２５ｍｇ、６８μｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）の室温の溶液に、トリ
フルオロ酢酸（０．５ｍＬ、過剰）を添加した。この得られた溶液を室温で１時
間撹拌し、次いで濃縮し、そして減圧下でアセトニトリル（３×）と共沸した。
この得られた粗脱保護生成物を含むアセトニトリルに、トリエチルアミンを添加
し、次いで１−メトキシカルボニルイミダゾール（２６ｍｇ、２０４μｍｏｌ）
を添加し、そしてこの混合物を９０℃まで２時間加熱した。この反応物を次いで
室温まで冷却し、酢酸エチルおよび１Ｍ ＮａＨＳＯ_４で希釈し、そして２０分
間勢いよく撹拌した。この有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、
濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン／酢酸エチル勾配）で表題化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：７．８７（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，
２Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；６．４２（ｓ，１Ｈ
）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ）；４．６８（ｑ，２Ｈ）；４．４０（ｄ，２Ｈ）；
３．３７（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｔ，３Ｈ）。

【０１５６】 （実施例３８． １’−（３−クロロ−フェニル）−５’−メチル−１Ｈ，１
’Ｈ−［３，４’］ビピラゾリル−５−カルボン酸エチルエステル（化合物ＩＤ
−２８））

【０１５７】

【化５２】 ４７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−［１−（３−クロロフェニル）−５−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタン−１−オン（市販）を含む２ｍＬのＴ
ＨＦ溶液に、０．４ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中１Ｍ ＫＯｔＢｕおよび
５４μＬ（０．４ｍｍｏｌ）のシュウ酸ジエチルを連続して添加した。この混合
物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。この溶
液を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブ
ラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。
この残渣を２ｍＬのエタノールで希釈し、そして１５ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）の
ヒドラジン一水和物、続いて１５ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）の酢酸を添加した。こ
の混合物を室温で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を逆相分取
用ＨＰＬＣで精製し、８ｍｇの表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ 計算値 Ｍ＋１ ３３３．１８、実測値 ｍ／ｅ ３３３．０１。 ^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．０（ｓ，０．４５Ｈ），１３．８（
ｓ，０．５５Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（
ｍ，３Ｈ），７．１（ｂｒ ｓ，０．４５Ｈ），６．８（ｂｒ ｓ，０．５５Ｈ
），４．３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ ｓ，１．４Ｈ），２．４（ｂ
ｒ ｓ，１．６Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）。

【０１５８】 （生物学的方法） （方法Ａ． 液体培地における感受性試験） 本発明の化合物を、また、液体培地における感受性試験によって抗菌活性を試
験する。このようなアッセイを、このような手順を管理する、最新のＮＣＣＬＳ
書類：「Ｍ７−Ａ５ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａ
ｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅ
ｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ − 第５版（２０００）」の案内によって実施し得る。
「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」
（Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ編、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗ
ｉｌｋｉｎｓ、１９９６）のような他の刊行物は、実験室における抗菌試験の基
本的な手順を提供する。基本的に、新鮮に画線培養されたプレート由来のいくつ
かの分離した細菌のコロニー（３〜７個）は、ＭＨＢのような適切な、豊富なブ
ロス培地に移し、より選好性な生物に適切に補充する。これを一晩高密度に増殖
させ、続いて１０００または２０００倍に希釈して５×１０^５ＣＦＵ／ｍＬと５
×１０^６ＣＦＵ／ｍＬとの間の接種密度を得る。あるいは、新鮮な選択されたコ
ロニーを３７℃で４〜８時間、この培養物が０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準の混
濁度（およそ１．５×１０^８細胞／ｍＬ）と同じになるか、または越えるまで培
養し得、そして希釈して上記と同じＣＦＵ／ｍＬを得る。より簡便な方法におい
て、この接種物は、直接５つのコロニーをワンド（ｗａｎｄ）で接触する工程、
その底でクロスハッチの溝を含む工程、続いて適切な量の生理食塩水中に細菌を
懸濁する工程を包含する市販の機械的デバイス（ＢＢＬ ＰＲＯＭＰＴ Ｓｙｓ
ｔｅｍ）を使用して調製され得る。適切な接種細胞密度への希釈を、この細胞懸
濁液から生成し得る。試験のために使用されたブロスは、Ｃａ^２＋が５０ｍｇ／
ＬおよびＭｇ^２＋が２５ｍｇ／Ｌに補充されたＭＨＢからなる。コントロール抗
菌の標準的な希釈パネルを生成し、そしてＮＣＣＬＳ標準Ｍ７−Ａ５として貯蔵
し、その希釈範囲は代表的には（２倍段階希釈によって）１２８μｇ／ｍＬ〜０
．０１５μｇ／ｍＬである。この試験化合物を、同じ日の実験のために新たに溶
解し、希釈する；上記と同じまたは同様の範囲の濃度が使用される。この試験化
合物およびコントロールをマルチウェルプレートに分配し、そして試験細菌を最
終接種がおよそ５×１０^４ＣＦＵ／ウェルおよび最終容量が１００μＬになるよ
うに添加する。このプレートを３５℃で一晩（１６〜２０時間）インキュベート
し、そして混濁度を試験読み取り鏡を使用して目でチェックするか、またはマル
チウェルプレート読み取り装置を用いて測定する。この終点最小阻害濃度（ＭＩ
Ｃ）は、試験される微生物が生育しない薬物のもっとも低い濃度である。このよ
うな決定をまた、上記の２つの刊行物中に含まれる適切な表と比較して、抗菌活
性の範囲がこの標準化アッセイに適した範囲に入っていることを保証する。

【０１５９】 本発明の選択された化合物は、上記の液体培地における感受性試験において活
性であると見出された。

【０１６０】 （方法Ｂ． ＡＴＰアーゼ活性） ＤＮＡジャイレースのＡＴＰ加水分解活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸ジヒ
ドロゲナーゼを介するＡＤＰの産生とＮＡＤＨの酸化とを共役することによって
測定する。この方法は、以前に記載されている（ＴａｍｕｒａおよびＧｅｌｌｅ
ｒｔ、１９９０、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５、２１３４２〜２１３４９）
。

【０１６１】 ＡＴＰアーゼアッセイを、３０℃で、１００ｍＬ ＴＲＩＳ ｐＨ７．６、１
．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および１５０ｍＭ ＫＣｌを含む緩衝化溶液中で実行し
た。この共役系は、（最終濃度）２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００
ｍＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、１ｍＭ ＤＴＴ、３
０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼ
を含んだ。４０ｎＭの酵素（Ｅ．ｃｏｌｉ由来の３７４ｋＤａ ＧｙｒＡ２Ｂ２
）および最終濃度が４％になるようにインヒビターのＤＭＳＯ溶液を添加し、そ
してこの反応混合物を１０分間３０℃でインキュベートした。次いでこの反応を
、最終濃度が０．９ｍＭになるようにＡＴＰを添加することによって開始し、Ｎ
ＡＤＨの消失速度を３４０ｎｍにおいて、１０分間の経過にわたって測定する。
Ｋ_ｉ値を、速度対インヒビター濃度プロフィールから決定する。

【０１６２】 表２は、Ｅ．ｃｏｌｉジャイレースＡ_２Ｂ_２ＡＴＰアーゼアッセイにおいて試
験される代表的な化合物の活性を示す。５００ｎＭ未満のＫ_ｉを有する化合物を
「Ａ」と評価し、５００ｎＭと１５００ｎＭとの間のＫ_ｉを有する化合物は「Ｂ
」と評価し、そして１５００ｎＭよりも大きいＫ_ｉを有する化合物を「Ｃ」と評
価する。

【０１６３】

【表２】 本発明者らは本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本構
成を変更して、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施形態を提供し
得ることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/00 11/00 13/02 １０５ 13/02 １０５ 13/08 13/08 17/00 １０１ 17/00 １０１ 17/02 17/02 19/02 19/02 19/08 19/08 25/00 25/00 31/04 31/04 31/06 31/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｃ０７Ｄ 231/38 403/04 403/04 413/04 413/04 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チャリフソン， ポール アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01701， フラミンガム， ダートマス ドライブ ７， バーテックス ファーマ シューティカルズ インコーポレイテッド (72)発明者 ステイモス， ディーン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01701， フラミンガム， ロンドンデリ ー アベニュー 28， バーテックス フ ァーマシューティカルズ インコーポレイ テッド (72)発明者 バディア， マイケル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01730， ベッドフォード， メドウブル ック ロード 20， バーテックス ファ ーマシューティカルズ インコーポレイテ ッド (72)発明者 グリヨ， アンヌ−ロール アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02140， ケンブリッジ， リージェント ストリート ナンバー３アール 31， バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (72)発明者 ロンキン， スティーブン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02472， ウォータータウン， ブリッジ ストリート 39， アパートメント 14， バーテックス ファーマシューティ カルズ インコーポレイテッド (72)発明者 トゥリュドー， マルタン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01876， テュークスバリー， メリマッ ク メドウズ 163， バーテックス フ ァーマシューティカルズ インコーポレイ テッド Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC22 CC52 CC62 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC69 BC73 BC82 GA07 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA51 ZA59 ZA66 ZA81 ZA82 ZA89 ZA90 ZA96 ZB35 ZC02

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 細菌性感染の処置を必要とする哺乳動物における、細菌性感
   染を処置する方法であり、該方法は、該哺乳動物に治療に効果的な量の、以下の
   式： 【化１】 を有する化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩を投与する工程を包含し
   、ここで： Ｒ^１は、Ｃ_１〜６脂肪族基、−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲＣＯＲ、−Ｃ（
   Ｒ^４）＝Ｎ−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６脂肪族）、−Ｃ
   （Ｒ^４）＝ＮＮＲＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｒ^４）＝ＮＮＲＣＯＲ、−
   Ｃ（Ｒ^４）＝ＮＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲＣＯ_２（Ｃ_１〜６ 脂肪族）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ^４）_２（
   ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−
   ＣＯＮＨ−ＯＲ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、または−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲ
   ＳＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）から選択される、必要に応じて置換される基であり； ｎは、０または１であり； それぞれのＲは、独立して水素または必要に応じて置換されるＣ_１〜６脂肪族
   基から選択され； Ｒ^２は、水素であるか、あるいはＲ^１が−ＣＯ_２（Ｃ_１〜３脂肪族）または−
   ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜３脂肪族）の場合、Ｒ^２はさらに、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ_{１〜 ４} 脂肪族、３〜５員ヘテロ環式、または５員ヘテロアリールから選択され； 環Ａは、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールまたはピラゾールから選択
   されるヘテロアリール環であり、ここで該イミダゾールは、必要に応じて、イミ
   ダゾール環の窒素からＡｒまで、５〜７員縮合環を形成するためにＣ_１〜３架橋
   によって結合し； Ｚは、Ｃ−Ｒ^３またはＮ−Ｒ^３であり； Ｒ^３は、−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^５）_２または、Ｃ_１〜８脂肪族、ヘテロ環式、
   ヘテロ環式アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
   ラルキルから選択される、必要に応じて置換される基であり； それぞれのＲ^４は、独立して水素、必要に応じて置換されるＣ_１〜６脂肪族基
   から選択されるか、または、２つのＲ^４が、これらが結合する炭素と一緒になっ
   て、３〜６員脂肪族環を形成し； それぞれのＲ^５は、独立して水素、必要に応じて置換されるＣ_１〜４脂肪族基
   から選択されるか、または、２つのＲ^５が、これらが結合する窒素と一緒になっ
   て、５または６員ヘテロ環式環を形成し； ｐは、ＺがＣ−Ｒ^３の場合、０から４までの整数であり、またはＺがＮ−Ｒ^３の
   場合、１から４までの整数であり；そして Ａｒは、必要に応じて置換されるアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環
   式環である、方法。
2. 【請求項２】 前記化合物が、式ＩＡを有する、請求項１に記載の方法： 【化２】 。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法であり、ここで前記化合物が、１つ以
   上の以下の特徴： （ａ）Ｒ^１が、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣＯＲ、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−
   ＣＯ_２Ｒ、および−ＣＯＮＨＲから選択され、ここでＲが、必要に応じて置換さ
   れるＣ_１〜４脂肪族基であり、そしてそれぞれのＲ^４が独立して水素、Ｃ_１〜３ アルキル基から選択されるか、または、２つのＲ^４が、これらが結合する炭素と
   一緒になって３または４員脂肪族環を形成すること；および／または （ｂ）Ｒ^３は、アルコキシ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノで必要
   に応じて置換されるＣ_１〜８脂肪族であるか、必要に応じて置換されるモルホリ
   ニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、フェニルまたはベンジルである
   こと；および／または （ｃ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルから選択される、必
   要に応じて置換される環であること を有する、方法。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法であり、ここで前記化合物が以下の特
   徴： （ａ）Ｒ^１は、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣＯＲ、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−
   ＣＯ_２Ｒ、および−ＣＯＮＨＲから選択され、ここでＲは、必要に応じて置換さ
   れるＣ_１〜４脂肪族基であり、そしてそれぞれのＲ^４は、独立して水素、Ｃ_{１〜 ３} アルキル基から選択されるか、または、２つのＲ^４が、これらが結合する炭素
   と一緒になって３または４員脂肪族環を形成すること； （ｂ）Ｒ^３は、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで必要に
   応じて置換されるＣ_１〜８脂肪族、必要に応じて置換されるモルホリニル、ピペ
   ラジニル、ピペリジニル、ピリジル、フェニルまたはベンジルであること；およ
   び （ｃ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルから選択される、必
   要に応じて置換される環であること を有する、方法。
5. 【請求項５】 前記Ｒが、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_１〜４ハロアルキル、
   −アリル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＲ^６、−ＣＨ（Ｃ_１〜３アルキル）Ｃ≡ＣＲ^６、およ
   び−Ｃ（Ｍｅ）_２Ｃ≡ＣＲ^６から選択され、そしてＲ^６が水素、−Ｃ_１〜４脂肪
   族、−ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、または−ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）から選択さ
   れる、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記化合物が、表１に列挙される化合物から選択される化合
   物である、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であり、前記処置
   される細菌性感染が、以下の生物： Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
   ｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔ
   ｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎ
   ｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｓ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｓ．、Ｐ
   ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉ
   ａ ｍａｒｃｅｓｅｎｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｃｏａｇ．Ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．
   、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｓ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｓ、Ｓ
   ｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｓ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｍｙｃ
   ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ
   ｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ
   、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉ
   ｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｈ
   ａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎ
   ａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌ
   ａｃｔｉａｅ の１つ以上の存在によって特徴付けられている、方法。
8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、ここで
   前記処置される細菌性感染は、以下： 尿路感染症、肺炎、外科創傷感染、および血流感染、前立腺炎、皮膚および軟組
   織感染、骨および関節感染、腹腔内感染、髄膜炎、脳膿瘍、感染性下痢、胃腸感
   染、外科予防、および熱性好中球減少性患者に対する治療 の１つ以上から選択される、方法。
9. 【請求項９】 式ＩＡの化合物または薬学的に受容可能なその塩であり： 【化３】 ここで、 Ｒ^１は、Ｃ_１〜６脂肪族基、−（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲＣＯＲ、−Ｃ（Ｒ ^４ ）＝Ｎ−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６脂肪族）、−Ｃ（
   Ｒ^４）＝ＮＮＲＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、−Ｃ（Ｒ^４）＝ＮＮＲＣＯＲ、−Ｃ
   （Ｒ^４）＝ＮＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂
   肪族）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ^４）_２（Ｃ
   Ｈ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ
   ＯＮＨ−ＯＲ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、または−Ｃ（Ｒ^４）_２（ＣＨ_２）_ｎＮＲＳ
   Ｏ_２（Ｃ_１〜６脂肪族）から選択される、必要に応じて置換される基であり； ｎは、０または１であり； それぞれのＲは、独立して水素または必要に応じて置換されるＣ_１〜６脂肪族
   基から選択され； Ｒ^２は、水素であるか、あるいはＲ^１が−ＣＯ_２（Ｃ_１〜３脂肪族）または−
   ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜３脂肪族）の場合、Ｒ^２はさらに−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ_１〜４ 脂肪族、３〜５員ヘテロシクリル、または５員ヘテロアリールから選択され； 環Ａは、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールまたはピラゾールから選択
   されるヘテロアリール環であり、ここで該イミダゾールは、必要に応じて、イミ
   ダゾール環の窒素からＡｒまで、５〜７員縮合環を形成するためにＣ_１〜３架橋
   によって結合し； Ｚは、Ｃ−Ｒ^３またはＮ−Ｒ^３であり； Ｒ^３は、−（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^５）_２または、Ｃ_１〜８脂肪族、ヘテロシクリ
   ル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、または
   ヘテロアラルキルから選択される、必要に応じて置換される基であり； それぞれのＲ^４は、独立して水素、必要に応じて置換されるＣ_１〜６脂肪族基
   から選択されるか、または、２つのＲ^４が、これらが結合する炭素と一緒になっ
   て、３〜６員脂肪族環を形成し； それぞれのＲ^５は、独立して水素、必要に応じて置換されるＣ_１〜４脂肪族基
   から選択されるか、または、２つのＲ^５が、これらが結合する窒素と一緒になっ
   て、５または６員ヘテロ環式環を形成し； ｐは、ＺがＣ−Ｒ^３の場合、０から４までの整数であり、またはＺがＮ−Ｒ^３の
   場合、１から４までの整数であり；そして Ａｒは、必要に応じて置換されるアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
   クリル環である、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物であり、ここで該化合物が、１つ
    以上の以下の特徴： （ａ）Ｒ^１が、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣＯＲ、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−
    ＣＯ_２Ｒ、および−ＣＯＮＨＲから選択され、ここでＲが、必要に応じて置換さ
    れるＣ_１〜４脂肪族基であり、そしてそれぞれのＲ^４が独立して水素、Ｃ_１〜３ アルキル基から選択されるか、または、２つのＲ^４が、これらが結合する炭素と
    一緒になって、３または４員脂肪族環を形成すること；および／または （ｂ）Ｒ^３は、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで必要に
    応じて置換されるＣ_１〜８脂肪族であるか、必要に応じて置換されるモルホリニ
    ル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、フェニルまたはベンジルであるこ
    と；および／または （ｃ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルから選択される、必
    要に応じて置換される環であること を有する、化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であり、ここで該化合物が以下
    の特徴： （ａ）Ｒ^１は、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣＯＲ、−Ｃ（Ｒ^４）_２ＮＨＣＯ_２Ｒ、−
    ＣＯ_２Ｒ、および−ＣＯＮＨＲから選択され、ここでＲは、必要に応じて置換さ
    れたＣ_１〜４脂肪族基であり、そしてそれぞれのＲ^４は、独立して水素、Ｃ_{１〜 ３} アルキル基から選択され、または、２つのＲ^４が、これらが結合する炭素と一
    緒になって、３または４員脂肪族環を形成すること； （ｂ）Ｒ^３は、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで必要に
    応じて置換されるＣ_１〜８脂肪族であるか、必要に応じて置換されるモルホリニ
    ル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、フェニルまたはベンジルであるこ
    と；および （ｃ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルから選択される、必
    要に応じて置換される環であること を有する、化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒが、−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_１〜４ハロアルキル、−
    アリル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＲ^６、−ＣＨ（Ｃ_１〜３アルキル）Ｃ≡ＣＲ^６、および
    −Ｃ（Ｍｅ）_２Ｃ≡ＣＲ^６から選択され、そしてＲ^６が水素、−Ｃ_１〜４脂肪族
    、−ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、または−ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）から選択され
    る、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 前記化合物が、表１に列挙される化合物ＩＡ−１〜ＩＡ−
    ７０から選択される、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 請求項９に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリ
    アを含む、薬学的組成物。