CN102911173A - 5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[4,3-c]哒嗪-3-酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)的合成方法，以N-R-4-哌啶酮(A-SM)为起始原料，和仲胺反应生成烯胺(A-1)；烯胺(A-1)与乙醛酸乙酯发生亲核取代反应，水解去除胺基后，生成(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)；(A-2)与水合肼反应直接形成芳香环，得到N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A-3)；去除取代基R，制得目标化合物(A)。经过进一步合成修饰后，化合物(A)可以转化为用于治疗包括心血管系统疾病的生物活性分子。本发明方法简化了合成反应步骤，并有意义地提高目标物合成的收率。

Description

5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[4,3-c]哒嗪-3-酮的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种制备5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮的合成方法。 
背景技术
5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)是重要的药物中间体(结构式见式1)。该化合物经过进一步合成修饰后，可以转化为具有生物活性的药物分子。例如美国专利US4,478,834报道了化合物(A)可转化为一系列具有抗高血压活性的化合物。式2为上市药物恩屈嗪(Endralazine，6-苯甲酰基-3-肼基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-c]哒嗪)的分子结构，由瑞士的诺华制药开发，适用于中度、重度高血压及老年充血性心力衰竭的治疗。合成核心结构的中间体化合物(A)是取得这些活性化合物的重要步骤。 
Figure BDA00002375554100011
式1                    式2 
E.Schenker最先在美国专利US 4,478,834，US 3,954,754和US 3,838,125提出并实施了化合物(A)，即5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮的合成，其路线如式3所示。该路线以N-乙氧羰基-4-哌啶酮为起始原料，经过五个反应步骤，最终得到5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮。由于其中的第四步氧化/芳香化和第五步水解反应产率低，这样导致总产率约为3％。此后，关于化合物(A)的合成工作未见有任何更新的报道。 
Figure BDA00002375554100012
式3 
本发明旨在提供一种新的5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮的合成方法。 
发明内容
本发明提出一种新的方法来合成5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)，新设计的路线旨在(1)通过缩短化合物(A)的合成步骤，从而简化化合物(A)的合成路线；(2)避免文献报道中的低产率步骤，从而有意义地提高合成化合物(A)的总收率。 
本发明采用的新的合成路线是以价廉的N-R-4-哌啶酮(A-SM)为起始原料，和有机仲胺形成烯胺后，直接与乙醛酸乙酯反应，其产物在随后的与肼的反应过程中，直接形成芳香环。新的合成路线以乙醛酸乙酯替代溴乙酸乙酯，避免了使用溴进行氧化/芳香化反应这一低产率步骤，使总的反应步骤由五步压缩为四步，并有意义地提高合成化合物(A)的总收率。 
本发明采用如下技术方案： 
一种制备5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮的合成方法，其特征在于，以N-R-4-哌啶酮(A-SM)为起始原料，和仲胺反应生成烯胺(A-1)；烯胺(A-1)与乙醛酸乙酯发生亲核取代反应，水解去除胺基后，生成(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)；(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)与水合肼反应直接形成芳香环，得到N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A-3)；进一步去除取代基R，制得5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)。 
化学反应方程式如下： 
Figure BDA00002375554100021
式4 
其中，R＝-CO2Me，-CO2Et，-CO2Bu-t(Boc)，-CH2Ph(Bn)，或-CO2CH2Ph(CBZ)。 
下面对该合成方法作进一步说明，所述的方法具体包括以下步骤： 
1)以N-R-4-哌啶酮(A-SM)为起始原料，第一步使用苯、甲苯或环已烷作为溶剂，加入催化量4-甲基苯磺酸(PSA)，在回流温度下和有机仲胺反应形成烯胺(A-1)。可供选择的有机仲胺包括乙二胺，四氢吡咯，哌啶或吗啉等。 
2)随后，烯胺(A-1)在苯、甲苯或环已烷介质中，优选直接将步骤1)得到的反应产物，与乙醛酸乙酯(优选50％的甲苯溶液)反应，加热回流1到5小时，从而完成在醛基上的亲核取代反应；取决于取代基R的不同，胺基在取代反应过程中直接水解脱去，或需要进一步在酸性条件下水解去除，生成(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)。在此步骤中，如水解去除胺基需要在酸性介质中进行，可选用的酸为醋酸，盐酸或硫酸。取决于该亲核取代反应的选择性，(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)经纯化分离后，取得化合物(A-2)的顺式或反式异构体，或同时分离得到顺式、反式异构体。 
3)(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)(包括顺式或反式异构体)中加入水合肼，同时加入适量的有机酸，(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)与水合肼发生成环反应，转化为N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A-3)。为使成环反应顺利进行，加入适量的有机酸，例如甲酸，醋酸或乙二酸是必需的。 
4)最后，去除取代基R，得到目标化合物5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)。 
鉴于取代基R的不同，第4)步骤去除取代基R的反应的实施方法将有所不同。具体为，当R为-CO2Me或-CO2Et基团时，选择加入浓盐酸溶液反应将其去除；当R为-CO2Bu-t即Boc基团时，选择加入三氟乙酸或氯化氢的有机溶液反应将其去除；当R为-CH2Ph即Bn基团时，可选择通过氯甲酸1-氯乙酯反应的方法或催化加氢的方法将其去除；当R为-CO2CH2Ph即CBZ基团时，使用催化加氢反应将其去除。 
根据本发明所公开的新合成路线，在药物中间体5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)的合成方法中以乙醛酸乙酯替代溴乙酸乙酯，直接形成芳香环，简化了合成反应步骤，避免了使用溴进行氧化/芳香化这一低产率步骤，使总的反应步骤由五步压缩为四步，并实质地提高合成反应的收率。这样，从原料至5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)的总收率可达30％以上。化合物(A)经过进一步合成修饰后，可以转化为用于治疗包括心血管系统疾病的生物活性分子。 
下面通过具体实施例对本发明进行详细描述。需要指出的是对本发明的保护内容并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。 
具体实施方式
实施例1 
以1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1)作为起始原料，合成5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)，反应方程如下式： 
所述方法包括以下步骤： 
步骤1)1-叔丁氧羰基-4-吡咯烷-1-基-1，2，3，6-四氢-吡啶(2) 
1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1)(20g，100mmol)，四氢吡咯(8.5g，120mmol)和一水合对甲苯磺酸(0.6g，3mmol)溶于150ml无水甲苯中，体系加热至回流，反应生成的水通过油水分离器除去。反应3小时后体系冷却至室温，直接用于制备化合物(3A)和(3B)。 
步骤2)(E)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(3A)和(Z)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(3B) 
向上一步所得到的反应产物(2)中加入一水合对甲苯磺酸(0.6g，3mmol)和乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)(22.4ml，110mmol)，混合物加热至回流，两小时后停止反应，待体系冷却至室温后浓缩为原来的1/3，并在剧烈搅拌的条件下向其慢慢滴加54ml 4N的盐酸，滴加完成后继续在室温下搅拌2小时。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩过柱分离，得到(E)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(3A)6.4g，浅黄色固体，二步收率22.6％；和(Z)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(3B)9.0g，浅黄色固体，二步收率31.8％。 
化合物(3A)：MS(EI)m/z(M+H-100)+183.9；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)6.68(s，1H)，4.89(s，2H)，4.24(q，2H)，3.78(t，2H)，2.67(t，2H)，1.49(s，9H)，1.32(t，3H)。 
化合物(3B)：MS(EI)m/z(M+H)+283.8；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.80(s，1H)，4.15(q，2H)，3.99(t，2H)，3.17(s，2H)，2.59(t，2H)，1.54(s，9H)，1.27(t，3H)。 
步骤3)6-叔丁氧羰基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(4) 
将(E)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(3A)(6.4g，22.5mmol)溶于 30ml无水乙二醇甲醚，然后向体系中加入80％的水合肼(2.1g，33.6mmol)，乙酸(5.5ml)，加热回流8小时。体系在0℃下冷却后，有固体析出，过滤得白色固体3.2g，产率56％。 
MS(EI)m/z(M+H)+251.8；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)12.95(br，1H)，6.70(s，1H)，4.47(s，2H)，3.64(t，2H)，2.77(t，2H)，1.42(s，9H)。 
将(Z)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(3B)(9.0g，32mmol)溶于30ml无水乙醇，然后向体系中加入80％的水合肼(3.0g，48mmol)，乙酸(7.5ml)，加热回流3小时。体系在0℃下冷却后，有固体析出，过滤得白色固体6.5g，产率81％。产物LC-MS和 1H NMR图谱与(E)-(1-叔丁氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(3A)得到的产物相同。 
步骤4)5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A) 
将6-叔丁氧羰基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(4)(4.9g，19.5mmol)溶于15ml二氯甲烷中，0℃下滴加10ml三氟乙酸，滴完后在室温下反应1小时，然后向体系中加入4M氯化氢的二氧六环溶液，有固体析出，过滤，用二氯甲烷洗，得白色固体5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A，盐酸盐)3.2g，产率88％。 
MS(EI)m/z(M+H)+151.9；1H NMR(D2O，400MHz)δ(ppm)6.98(s，1H)，4.42(s，2H)，3.60(b，2H)，3.09(b，2H)。 
实施例2 
以1-苄氧羰基-4-哌啶酮(5)作为起始原料，合成5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)，反应方程如下式： 
Figure BDA00002375554100051
所述方法包括以下步骤： 
步骤1)1-苄氧羰基-4-吡咯烷-1-基-1，2，3，6-四氢-吡啶(6) 
1-苄氧羰基-4-哌啶酮(5)(23.3g，100mmol)，四氢吡咯(8.5g，120mmol)和一水合对甲苯磺酸(0.6g，3mmol)溶于150ml无水甲苯中，体系加热至回流，反应生成的水通过油水分离器除去。反应3小时后体系冷却至室温，直接用于制备化合物(7)。 
步骤2)(Z)-(1-苄氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(7) 
向上一步所得到的反应体系(6)中加入乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)(22.4ml，110mmol)，混合物加热至回流，两小时后停止反应，待体系冷却至室温后浓缩，直接过柱纯化，得到(Z)-(1-苄氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(7)16.4g，呈黄色油状物，二步收率51.7％。 
MS(EI)m/z(M+H)+318.2；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.82(b，1H)，7.38-7.32(m，5H)，5.23(s，2H)，4.12-4.06(q，2H)，4.02(t，2H)，3.13(s，2H)，2.55(t，2H)，1.21(t，3H)。 
步骤3)6-苄氧羰基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(8) 
将(Z)-(1-苄氧羰基-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(7)(16.0g，50.4mmol)溶于60ml无水乙醇，然后向体系中加入80％的水合肼(5.6g，89.6mmol)，乙酸(4ml)，加热回流3小时。反应体系在0℃下冷却后，析出固体，过滤得6-苄氧羰基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(8)，7.0g，呈浅黄色固体。母液浓缩后，再次在0℃下冷却，过滤后得第二批产物，3.9g，呈浅黄色固体，本步骤产率为75.8％。 
MS(EI)m/z(M+H)+286.1；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.39-7.35(m，5H)，6.75(s，1H)，4.61(s，2H)，3.78(t，2H)，2.87(t，2H)。 
步骤4)5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A) 
6-苄氧羰基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(8)(5g，17.5mmol)溶于40ml甲醇中，所得溶液通氮气5分钟后，加入10％Pd/C催化剂(0.40g)，随后，混合物在1大气压的氢气氛下反应2.5小时。反应液经硅藻土过滤，浓缩后，加入4M氯化氢的二氧六环溶液(4.4ml，17.5mmol)和20ml乙醚，有固体析出，过滤，用乙醚洗涤，得5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A，盐酸盐)2.7g，c呈浅白色固体，产率82％。LC-MS和1H-NMR分析图谱和实施例1步骤4)所得到的产物一致。 

Claims (6)

1.一种制备5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮的合成方法，其特征在于，以N-R-4-哌啶酮(A-SM)为起始原料，和仲胺反应生成烯胺(A-1)；烯胺(A-1)与乙醛酸乙酯发生亲核取代反应，水解去除胺基后，生成(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)；(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)与水合肼反应直接形成芳香环，得到N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A-3)；进一步去除取代基R，制得5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)；
其中，R＝-CO2Me、-CO2Et、-CO2Bu-t、-CH2Ph或-CO2CH2Ph。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1)以N-R-4-哌啶酮(A-SM)为起始原料，使用苯、甲苯或环已烷作为溶剂，加入催化量4-甲基苯磺酸，在回流温度下和仲胺反应形成烯胺(A-1)；
2)烯胺(A-1)在苯、甲苯或环已烷介质中，或直接将步骤1)得到的反应产物中加入乙醛酸乙酯，加热回流1～5小时，进行醛基上的亲核取代反应；胺基在反应过程中直接水解脱去，或加酸后水解去除，生成(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)；
3)(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)中加入水合肼，同时加入适量的有机酸，(N-R-4-氧-哌啶-3-亚基)-乙酸乙酯(A-2)与水合肼成环反应，转化为N-R-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A-3)；
4)去除取代基R，得到目标化合物5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述的仲胺选自乙二胺、四氢吡咯、哌啶或吗啉。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，水解反应中加入醋酸、盐酸或硫酸。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的有机酸选自甲酸、醋酸或乙二酸。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，去除取代基R的方法是：
(1)当R为-CO2Me或-CO2Et基团时，加入浓盐酸溶液反应将其去除；
(2)当R为-CO2Bu-t基团时，加入三氟乙酸或氯化氢的有机溶液反应将其去除；
(3)当R为-CH2Ph基团时，加入氯甲酸1-氯乙酯反应或使用催化加氢反应将其去除。
(4)当R为-CO2CH2Ph基团时，采用催化加氢反应将其去除。
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