Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazinen der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazine der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, R1 für eine durch niederes Alkylmercapto substituierte Phenylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyiridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Falls R1 einen durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Phenylrest darstellt, so besteht diese vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z.B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca.
1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können folgendermassen hergestellt werden: a) Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin X obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R1, n und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels z.B. eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Triäthylamin, umsetzt.
b) Die Verbindungen der Formel IIa, können z.B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z.B.
mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder-pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 1000.
c) Die Verbindung der Formel Va wird z.B. erhalten, indem man in Verbindungen der Formel Vb, worin R11 niederes Alkoxy bedeutet, die Carbalkoxygruppe sauer, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure oder alkalisch, z.B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxid, in einem höhersiedenden Alkanol wie n-Butanol abspaltet.
d) Verbindungen der Formel Vb, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, zB. einem niederen Alkohol wie Äthanol in Gegenwart von Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 110 , vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII, worin R11 obige Bedeutung besitzt, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R11 obige Bedeutung besitzt, mit einem sekundären, vorzugsweise cyclischen zur Enaminbildung geeigneten Amin wie z.B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder ein Molekularsieb, bei erhöhter Temperatur zu einem Enamin der Formel IX, worin R11 obige Bedeutung besitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B.
eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines cyclischen Äthers wie Tetrahydrofuran durch mehrstündiges Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel X, worin R11 und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls in saurer oder alkalischer Lösung, wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte bei Dosen von 0,1 - 10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Teilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen odeI analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-methylmercaptobenzoyl)- pyrido[4,3-c] pyridazin-gentisinat
23,1 g 3 -Chlor-5,6,7,8 -tetrahydro-6-(o-methylmercapto- benzoyl)-pyrido[4,3-c]pyridazin werden in 100 ml Hydrazinhydrat bei einer Badtemperatur von 1000 während 2 Stunden gerührt, und der Ansatz anschliessend eingeengt und der ölige Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die nach Einengen der Chloroformphase zurückbleibende ölige Rohbase wird in 100 ml Methanol gelöst und in eine Lösung von 15 g Gentisinsäure in 50 ml absolutem Äthanol gegeben. Smp.
der Titelverbindung: 172 bis 1750 (Zersetzung, aus Methanol).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert.
Als Hauptfraktion erhält man bei Kpvo 003 144 bis 1500 den analysenreinen 1,2,3 ,4-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin-1 -car- bonsäureäthylester.
b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-pyrro- lidinyl-pyridin-l-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,01 Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,01 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml 100/oigen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der 1 -Carbäthoxy-4-piperidon-3 -essigsäureäthylester, siedet bei einem Kp.0,05 von 145 bis 1700.
c) Eine Mischung von 514 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3- -essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 195%- igem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss.
Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,01 95%igem Äthanol umkristallisiert und ergibt den 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyri- do[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester vom Fp. 163 bis 166 (Zersetzung).
d) 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido[4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester werden in 2,01 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 2/2 Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt. Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der halbkristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das analysenreine 1-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-pyrido[4,3-c]pyridazinon. Fp. 165 bis 168 (Zersetzung).
e) Eine Lösung von 223,2 g l-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetra hydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetrahydro -3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon, Fp. 307 bis 310 (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,41 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 30 gekühlt, abfiltriert und mit wenig Methanol/Äther nachgewaschen.
Man erhält die Rohbase vom Fp. 216 bis 219 (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das analysenreine 5,6,7,8 -Tetrahydro-3 (2H)pyrido[4,3 -c]pyridazinon vom Fp. 223 bis 225 (Zersetzung).
f) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido [4,3-c]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile 3-Chlor -5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazin-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu.
Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp. 156 bis 159 (Zersetzung). Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die analysenreine Verbindung vom Fp. 162 bis 1640 (Zersetzung).
g) In eine Aufschlämmung von 28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8-te trahydro-pyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat in 200 ml Äthylenchlorid und 33,3 g Triäthylamin tropft man innert 30 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 19,6 g o-Methylmercaptobenzoylchlorid in 100 ml Äthylenchlorid. Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt, mit 250 ml Wasser versetzt und nach weiteren 2 Stunden Rühren die organische Phase abgetrennt. Sie wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öligen Rückstand eingeengt, welcher nach Zusatz von Äthanol teilweise kristallisiert.
Das Rohprodukt ergibt nach Umkristallisieren aus Isopropanol/ Methanol das 3 -Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido-6-(o-methyl- mercaptobenzoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin, Smp. 120 bis 123" (Zersetzung).
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The main patent relates to a process for the preparation of 3-hydrazinopyrido [4,3-c] pyridazines of the formula A, in which n is an integer from 0 to 2, and R is optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine, methoxy or lower alkyl monosubstituted phenyl group and R 'is hydrogen or methyl.
The invention relates to a process for the preparation of new 3-hydrazinopyrido [4,3-c] pyridazines of the formula I, in which n is an integer from 0 to 4, R1 is a phenyl group substituted by lower alkyl mercapto and R2 is hydrogen or methyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the new 3-hydrazinopyrido [4,3-c] pyiridazines of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II in which R1 and n have the above meaning and X is chlorine or bromine with compounds of the formula III, in which R2 has the above meaning, is reacted and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
If R1 is a phenyl radical substituted by a lower alkyl group, this preferably consists of 1 to 4 carbon atoms.
The process according to the invention is preferably carried out with an excess of the compound of the formula III, for example 5-10 mol of a compound of the formula III based on one mole of a compound of the formula II or in the presence of another basic agent which binds the acid formed during the reaction able, e.g. a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate. The reaction can, for example, be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alcohol such as methanol or ethanol or a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran at temperatures between approx. 20 and approx.
1500, preferably at temperatures between 80 and 1200 or at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time can be between 1 and 20 hours. If appropriate, an excess of the compound of the formula III can also serve as a solvent.
The hydrazine compounds prepared by the process described above can be isolated and purified by known methods. Acid addition salts can be prepared in the usual way from the free bases and vice versa.
The starting compounds can be prepared as follows: a) The compounds of the formula II can be obtained by combining compounds of the formula IIa, in which X has the above meaning, with a compound of the formula IV, in which R1, n and X have the above meaning, in one Solvent inert under the reaction conditions, e.g. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride in the presence of an acid binding agent e.g. an alkali metal carbonate or a tertiary base such as triethylamine.
b) The compounds of formula IIa can e.g. can be obtained by treating the compound of formula Va with a suitable chlorinating or brominating agent, e.g.
with phosphorus oxychloride, phosphorus tri- or pentachloride or phosphorus oxybromide, heated, preferably to temperatures of up to about 1000.
c) The compound of formula Va is e.g. obtained by, in compounds of formula Vb in which R11 is lower alkoxy, the carbalkoxy group is acidic, e.g. by heating for several hours in an acidic medium, for example in hydrochloric acid or alkaline, e.g. by heating with an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, in a higher-boiling alkanol such as n-butanol.
d) Compounds of formula Vb, e.g. be obtained by compounds of the formula VI, in which R has the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example. a lower alcohol such as ethanol in the presence of glacial acetic acid with hydrazine hydrate or a salt of hydrazine, optionally under an inert gas atmosphere by heating to temperatures between 70 to 110, preferably to the boiling point of the reaction mixture, and the compounds of formula VII formed, in which R11 has the above meaning, oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as a solvent.
Compounds of the formula VI can be obtained by treating compounds of the formula VIII, in which R11 has the above meaning, with a secondary, preferably cyclic, amine suitable for enamine formation, e.g. Pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene, optionally with the addition of a catalyst, e.g. p-toluenesulfonic acid or a molecular sieve, at elevated temperature to give an enamine of the formula IX, in which R11 has the above meaning and Y stands for a secondary amino group, this is reacted with alkyl bromoacetate in the presence of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or a cyclic ether such as tetrahydrofuran by heating for several hours, preferably to the boiling point of the reaction mixture, and in the resulting reaction product of the formula X, in which R11 and Y have the above meaning, the enamine grouping by heating with water , optionally in acidic or alkaline solution, splits again.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have antihypertensive properties as shown in animal experiments on the hypertonic Grollmann rat at doses of 0.1-10 mg / kg.
Due to their antihypertensive effect, the substances can be used in high pressure therapy.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.07 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form.
For larger mammals, the daily dose is around 5 to 700 mg. For oral administration the partial doses contain about 1.3 to 350 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as sub-agents alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert auxiliaries
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the methods described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6- (o-methylmercaptobenzoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine gentisinate
23.1 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6- (o-methylmercapto-benzoyl) -pyrido [4,3-c] pyridazine are dissolved in 100 ml of hydrazine hydrate at a bath temperature of 1000 for 2 hours stirred, and the mixture was then concentrated and the oily residue was partitioned between chloroform and water. The oily crude base remaining after the chloroform phase has been concentrated is dissolved in 100 ml of methanol and added to a solution of 15 g of gentisic acid in 50 ml of absolute ethanol. M.p.
of the title compound: 172 to 1750 (decomposition, from methanol).
The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 342.6 g of 1-carbethoxy-4-piperidone and 214.0 g of pyrrolidine in 800 ml of benzene is heated under reflux for 2 hours. The water formed during this time is continuously removed azeotropically from the reaction mixture. The batch is concentrated to the orange oil and this is distilled in a high vacuum.
The main fraction obtained at Kpvo 003 144 to 1500 is the analytically pure 1,2,3,4-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester.
b) A mixture of 1460 g of 1,2,3,4-tetrahydro-4-pyrrolidinyl-pyridine-1-carboxylic acid ethyl ester and 1250 g of ethyl bromoacetate in 6.01 benzene is heated under reflux for 20 hours with stirring. The mixture is mixed with 2.0 liters of water and refluxed again for 2 hours with boiling. After cooling to room temperature, 400 ml of 100% ammonia are added and the benzene phase is separated off. This is dried with sodium sulfate and, after filtration, concentrated to an oil. The main fraction, the 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester, boils from 145 to 1700 at a boiling point of 0.05.
c) A mixture of 514 g of 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester and 100 g of hydrazine hydrate in 1.5-195% alcohol and 200 ml of glacial acetic acid is refluxed in a stream of nitrogen for 4 hours with stirring.
The batch is then completely concentrated. The crystallized residue is recrystallized from 1.01 of 95% ethanol and gives the 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] ethyl pyridazine carboxylate of melting point 163 to 166 (decomposition).
d) 450.5 g of 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] - pyridazincarboxylic acid ethyl ester are dissolved in 2.0 l of chloroform and the solution heated to reflux temperature. 320 g of bromine in 500 ml of chloroform are added to this boiling solution within 2/2 hours. After the addition of bromine, the batch is stirred under reflux for a further hour. After cooling to room temperature, 1 kg of ice / water is added and the chloroform part is separated off. The acidic aqueous part is extracted with a further 500 ml of chloroform. The chloroform parts are washed in sequence with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The semi-crystalline residue is recrystallized with 250 ml of absolute ethanol and gives the analytically pure 1-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) -pyrido [4,3-c] pyridazinone. Mp 165-168 (decomposition).
e) A solution of 223.2 g of l-carbethoxy-5,6,7,8-tetra hydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 1.0 l of concentrated hydrochloric acid is boiled for 22 hours stirred at reflux. The batch is completely concentrated in vacuo, and the crystalline residue is taken up in methanol and filtered off. The crude hydrochloride of 5,6,7,8-tetrahydro -3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone, melting point 307 to 310 (decomposition), is slurried in 0.75 l of methanol and 0.4 l of triethylamine slowly admitted. After stirring for 15 minutes, the violet slurry is cooled to 30, filtered off and washed with a little methanol / ether.
The raw base is obtained with a melting point of 216 to 219 (decomposition). 25.0 g of crude base are recrystallized from 300 ml of methanol to which 10 ml of concentrated ammonia and 40 ml of water are admixed with the addition of a little carbon and give the analytically pure 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4 , 3 -c] pyridazinone, mp 223-225 (decomposition).
f) A solution of 30.3 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 250 ml of phosphorus oxychloride is stirred under reflux for 2 hours. The batch is completely concentrated in vacuo and 500 g of ice / water are added to the cold residue. The acidic, re-cooled solution is slowly stirred into a mixture of 500 ml of chloroform and 250 ml of concentrated ammonia. The aqueous phase is extracted with four further portions of 250 ml of chloroform each, a total of 1.5 1 of chloroform, these chloroform parts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude, unstable 3-chloro -5,6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine base is obtained and is converted into the maleate for further processing. For this purpose, 24.8 g of base are dissolved in 150 ml of methanol and 17.5 g of maleic acid are added.
After boiling, filtering and cooling, the crude maleate of the compound has a melting point of 156 to 159 (decomposition). A sample of this is recrystallized from methanol with the addition of a little coal and gives the analytically pure compound with a melting point of 162 to 1640 (decomposition).
g) In a suspension of 28.6 g of 3-chloro-5,6,7,8-te trahydro-pyrido [4,3-c] pyridazine maleate in 200 ml of ethylene chloride and 33.3 g of triethylamine are added dropwise within 30 Minutes while stirring at room temperature a mixture of 19.6 g of o-methyl mercaptobenzoyl chloride in 100 ml of ethylene chloride. The batch is stirred for a further 24 hours at the same temperature, 250 ml of water are added and, after stirring for a further 2 hours, the organic phase is separated off. It is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to an oily residue which partially crystallizes after the addition of ethanol.
After recrystallization from isopropanol / methanol, the crude product gives 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido-6- (o-methyl-mercaptobenzoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine, melting point 120 to 123 "( Decomposition).
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