Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydrazino-5,6,7, 8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-Derivaten der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazino-5,6,7, 8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-Derivate der Formel I, worin R1 eine niedere Alkyl- oder eine Phenylalkylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazino 5.6.7, 8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-Derivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt und X fiir Chlor oder Brom steht. mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt. umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Falls R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, so besteht diese vorzugsueise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, falls R1 eine Phenylalkylgruppe bedeutet, so enthält deren Alkylkette vorzugsueise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-1() Mol einer Verbindung der Fomel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karhonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Aethanol oder einem cyclischen Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca.
20 und ca. 150 vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 12() bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden. und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 2(1 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Nlethoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Zu den Ausgangsverbindungen kann man folgendermassen gelangen:
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV. worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw.
Bromierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, Phosphortrioder pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 100"bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man auch gelangen. indem man eine Verbindung der Formel II a, worin X obige Bedeutung besitzt. mit einer Verbindung der Formel X, worin Rl obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktions hedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Aethylenchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkali metallearbonates oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylaniin, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II a können beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel IV die R1O-CO-Gruppe sauer, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure, oder alkalisch. z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxyd in einem höhersiedenden Alkanol wie z. B. n-Butanol, abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel IV a analog der Überführung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel II zu einer Verbindung der Formel II a umsetzt.
Verbindungen der Formel I V können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Aethanol in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 110 vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Aethylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel V können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.
B einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, zu einem Enamin der Formel VIII, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Aethers oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel IX, worin R1 und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and Met. 57, 104 (1944)] bei Dosen von 1 bis 10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen z. B. in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 50 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 10 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 3-Hyelrazino-5,6, 7, 8-tetrahydro-6-pyrielo 14, 3-c] pyndazin- carbonsäureäthylester
113,0 g 3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester und 470 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 1100 während 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. DerAnsatz wird mit Eis gekühlt und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert, mit wenig Alkohol und anschliessend mit Aether nachgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol erhält man die im Titel genannte Analysenreine Substanz vom Fp. 1451470 (Zersetzung).
Der als Ausgangsprodukt benötigte 3-Chlor-5,6,7, 8- tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester kann folgendermassen erhalten werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen Öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert. Als Hauptfraktion erhält man bei Kp 114-1500,03 mm den analysenreinen 1,2,3 ,6-Tetrahydro- 4-pyrrolidinylpyridin- 1carbonsäureäthylester.
b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,6-Tetrahydro- 4pyrrolidinylpyridin- 1 -carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 1 Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml 10%gen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum Öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der 1-Carbäthoxy-4-piperidon- 3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kp 145-170 /0,05 mm.
c) Eine Mischung von 5140 g 1-Carbäthoxy-4- piperidon-3essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 1 95 %igem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,0 1 95 %igem Aethanol umkristallisiert und ergibt den 2,3,4,4a,5,6,7, 8-Octahydro-3- oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester vom Fp.
163-166 (Zersetzung).
d) 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7, 8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester werden in 2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 21 Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt. Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der halb kristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Aethanol umkristalli siert und ergibt das analysenreine 6-Carbäthoxy-5,6,7,8 tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon. Fp. 165-168" (Zersetzung).
e) Eine Lösung von 300,0 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8tetrahydro-3 (2H)pyrido [4,3-c] pyridazinon in 850 ml Phosphoroxychlorid wird während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird vollständig zum harzigen Rückstand eingeengt und dieser wird noch warm auf 4,0 kg Eis/Wasser gegossen. Durch längeres Rühren erhält man eine vollständige Lösung, die unter Zugabe weiteren Eises mit ca. 250 ml konzentriertem Ammoniak bis zu einem pH von 4-5 neutralisiert wird. Der Ansatz wird mit total 2,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile mit 250 ml Wasser nachgewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum kristallinen Rohprodukt eingeengt.
Nach dem Umkristallisie ren aus 700 ml absolutem Alkohol erhält man den analysenrei nen 3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazin carbonsäureäthylester vom Fp. 102-105 "(Zersetzung).
Beispiel 2 5,6,7,8- Tetrnhydrn-3- (I -methylhyd razino) - 6-pyndo [4,3-c] pyrielazincarbonsäureäthylester
Eine Aufschlämmung von 72,6 g 3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahy dro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester in 300 ml
Methylhydrazin wird bei einer Badtemperatur von 110 während einer Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt.
Während des Aufheizens entsteht eine vollständige Lösung, die nach Beendigung der Reaktion im Vakuum eingeengt wird.
Das zurückbleibende dunkle Öl wird zwischen Wasser und
Chloroform verteilt. Der Chloroformteil wird über Natriumsul fat getrocknet, filtriert und zum halbkristallinen Rückstand eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethoxyäthan erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Fp. 121-1230(Zersetzung).
Beispiel 3
3-Hytlrazino-5,6,7, 8-tetrahyhlro-6-pyrihlo 1d,3-cl pyriflazin- carbonsäuremethylester
16,5 g 3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäuremethylester und 70 ml Hydrazinhydrat werden auf dem Wasserbad während 1 Stunde erhitzt. Beim
Abkühlen fällt das kristalline Rohprodukt aus. Nach dem
Umkristallisieren unter Zusatz von wenig Reinigungskohle erhält man die im Titel genannte analysenreine Substanz vom
Smp. 178 bis 1800(Zersetzung).
Der als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7, 8- tetrahydro-6-pyrido-4, 3-c-pyridazincarbonsäuremethylester kann folgendermassen erhalten werden: a) Zu einer auf 700 erwärmten Mischung von 378,0 g
Chlorameisensäuremethylester und 2,0 1 Benzol tropft man unter Bespühlen mit Stickstoff während 100 Minuten eine
Mischung von 226,4 g 1-Methylpiperidon und 1,0 1 Benzol.
Anschliessend wird der Ansatz während 42 Stunden unter
Kochen am Rückfluss gerührt. Nach dem Kühlen des Ansatzes mit Eis wird wenig ausgefallenes kristallines Material abge nutscht und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Dieses Öl wird im Wasserstrahlvakuum destilliert. Bei einem Kr.13 von 128 bis 137"erhält man das 1-Carbmethoxy-4 piperidon als Hauptfraktion.
b) Eine Mischung von 420,0 g 1-Carbmethoxy-4-piperidon und 285,0 g Pyrrolidin in 750 ml Benzol werden während 2
Stunden 40 Minuten unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der
Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum gelben Öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert.
Als Hauptfraktion erhält man bei einem Kp.001 von 200"den analysenreinen 1,2,3,6-Tetrahydro- 4-pyrrolidinylpyridin- 1 carbonsäuremethylester.
c) Zu einer Mischung von 420,4 g 1,2,3,6-Tetrahydro- 4 pyrrolidinylpyridin- 1-carbonsäuremethylester und 2,5 1 Benzol gibt man innert 7 Minuten eine Mischung von 306,0 g Bromes sigsäuremethylester und 250 ml Benzol. Der Ansatz wird anschliessend während 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit 0,7 1 Wasser und erhitzt erneut während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss. Während der letzten t Stunde werden ca. I Flüssigkeitsgemisch aus der
Reaktionsmischung herausdestilliert. Nach dem Abkühlen auf
Zimmertemperatur trennt man die Benzolphase ab. Die wässrige Phase wird mit 11 Benzol extrahiert und die Benzol teile über Natriumsulfat getrocknet und zum orangen Öl eingeengt.
Die Hauptfraktion, der 1-Carbmethoxy-4-piperidon- 3-essigsäuremethylester, siedet bei einem Kp.0, von 220 bis 240 .
d) Eine Mischung von 45,8 g 1-Carbmethoxy-4-piperidon3-essigsäuremethylester und 10,0 g Hydrazinhydrat in 400 ml absolutem Methanol und 20 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom - während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt und zwischen 250 ml Chloroform und 130 ml 5 %iger wässriger Natronlauge verteilt. Die wässrige Phase wird nach dem Abtrennen des ersten Chloroformteils nochmals mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformteile wäscht man mit 50 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zum gelben Öl ein. Dieses kristallisiert nach kurzem stehen im Eisschrank.
Das Rohprodukt wird zweimal aus Benzol umkristallisiert, worauf man den analysenreinen 2.3.4.4a.5,6,7, 8-Octahydro- 3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyrida zmcarbonsäuremethylestervom Smp. 163 bis 165"(Zerset- zung) erhält.
e) 27,9 g 2,3,4,4a,5,6,7. 8-Octahydro-3-oxo- 6-pyrido [4,3 ci pyridazincarbonsäuremethylester werden in 250 ml Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 70 Minuten 21,1 g Brom in 50 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch zwei weitere Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 100 ml Eis/Wasser versetzt und durch Zugabe von 38 ml 10%iger wässriger Natronlauge auf einen pH von 3 bis 4 gebracht. Der Chloroformteil wird abgetrennt und die saure wässrige Phase mit weiteren 100 ml Chloroform extrahiert.
Die organischen Teile wäscht man der Reihe nach mit 100 ml Wasser. trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und engt sie im Vakuum zum halbkristallinen Rückstand ein. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes mit Methanol unter Zusatz von wenig Kohle erhält man das analysenreine 6-Carbmethoxy 5.6.7. 8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon. Smp.
192 bis 195 0 (Zersetzung).
f) Eine Lösung von 4,7 g 6-Carbmethoxy-5,6,7, 8-tetrahy- dro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon in 20 ml Phosphoro xvchlorid wird während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird vollständig zum harzigen Rückstand eingeengt, dieser mit 40 ml Eis/Wasser und 15 ml konzentriertem Ammoniak versetzt und mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem rotbraunen Öl eingeengt. Dieses wird mit Ligroin extrahiert und ergibt beim Abkühlen den analysenreinen 3-Chlor-5,6,7,8tetrahydro- 6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäuremethylester vom Smp. 92 bis 940(Zersetzung).
Beispiel 4 3-Hydrazino-5,6, 7, 8-terrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazin curóonsäl treben zy lester
19,2 g rohes öliges 3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydro-6-pyrido [4.3-cj pyridazincarbonsäurebenzylester und 100 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 700während 72 Stunden gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum zum Öl eingeengt und zwischen 300 ml Chloroform und 100 ml Wasser verteilt. Der Chloroformteil wird abgetrennt und mit 25 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und liii Vakuum eingeengt.
Nach kurzem Stehen kristallisiert das anfänglich ölige Rohprodukt, und wird aus Acetonitril unter Zusatz von wenig Reinigungskohle zur analysenreinen Titelverbindung umkristallisiert. Smp. 135 bis 137"(Zersetzung).
Der als Ausgangsprodukt benötigte 3-Chlor-5,6,7, 8- tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäurebenzylester kann folgendermassen erhalten werden: a) Eine Lösung von 223,2 g 6-Carbäthoxy-5,6,7, 8tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon (Herstellung siehe Beispiel 1, Stufen a bis d) in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt.
Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfil triert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon, Fp. 307-310"(Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,4 1 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 30"gekühlt, abfiltiert und mit wenig Methanol/Aether nachgewaschen. Man erhält die Rohbase vom Fp. 216-219" (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das analysenreine 5,6,7,8 Tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon vom Fp.
223-225" (Zersetzung).
b) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ma erhält die rohe, unstabile 3 Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu.
Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp.
156-159" (Zersetzung). Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die analysenreine Verbindung vom Fp. 162-164" (Zersetzung).
c) In eine Lösung von 28,5 g 3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-maleinat in 200 ml Aethylenchlorid und 22,2 g Triäthylamin tropft man innert 20 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 17,0 g Chlorameisensäurebenzylester und 100 ml Aethylenchlorid.
Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt, mit 110 ml 5 zeiger wässriger Natronlauge versetzt und die organische Phase abgetrennt. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Dieser rohe 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6 pyrido-4, 3-c-pyridazincarbonsäurebenzylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
EMI3.1
EMI4.1
The main patent relates to a process for the preparation of 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine derivatives of the formula A, in which n is an integer from 0 to 2, R for one phenyl group optionally monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, methoxy or lower alkyl and R2 denotes hydrogen or methyl.
The present invention relates to a process for the preparation of new 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine derivatives of the formula I, in which R1 is a lower alkyl or a phenylalkyl group and R2 is hydrogen or methyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the new 3-hydrazino 5,6.7, 8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine derivatives of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II in which R, has the above meaning and X is chlorine or bromine. with compounds of the formula III in which R2 has the above meaning. and, if desired, the resulting compounds of the formula I are converted into their acid addition salts.
If R 1 denotes a lower alkyl group, it preferably consists of 1 to 4 carbon atoms, if R1 denotes a phenylalkyl group, its alkyl chain preferably contains 1 to 4 carbon atoms.
The process according to the invention is preferably carried out with an excess of the compound of the formula III, for example 5-1 () mol of a compound of the formula III based on one mole of a compound of the formula II, or in the presence of another basic agent which eliminates the acid formed during the reaction able to bind, e.g. B. a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate carried out. The reaction can be carried out, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions. e.g. a lower alcohol such as methanol or ethanol or a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran at temperatures between approx.
20 and approx. 150 are preferably carried out at temperatures between 80 and 12 () or at the boiling point of the reaction mixture. and the reaction time can be between 1 and 2 (1 hour. Optionally, an excess of the compound of the formula III can also serve as a solvent.
The hydrazine compounds prepared by the process described above can be isolated and purified by known methods. Acid addition salts can be prepared in the usual way from the free bases and vice versa.
You can get to the output connections as follows:
The compounds of the formula II can be obtained by adding compounds of the formula IV. In which R1 has the above meaning, with a suitable chlorination or
Brominating agents, e.g. B. with phosphorus oxychloride, phosphorus tri or pentachloride or phosphorus oxybromide, preferably heated to temperatures of up to about 100 "or to the boiling point of the reaction mixture.
The compounds of the formula II can also be obtained. by a compound of the formula II a, wherein X has the above meaning. with a compound of formula X, in which Rl has the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride, in the presence of an acid-binding agent, e.g. of an alkali metal carbonate or a tertiary organic base such as triethylaniine.
The compounds of the formula II a can be obtained, for example, by acidifying the R1O-CO group in compounds of the formula IV, e.g. by heating for several hours in an acidic medium, for example in hydrochloric acid, or alkaline. z. B. by heating with an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide in a higher boiling alkanol such. B. n-butanol, and the resulting compound of the formula IV a is converted into a compound of the formula II a analogously to the conversion of compounds of the formula IV into compounds of the formula II.
Compounds of formula IV can, for. B. obtained by treating compounds of the formula V in which R1 has the above meaning in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alcohol such as ethanol in the presence of at least equivalent amounts of glacial acetic acid with hydrazine hydrate or a salt of hydrazine, optionally under an inert gas atmosphere by heating to temperatures between 70 to 110, preferably to the boiling point of the reaction mixture, and the compounds of formula VI formed, where R1 has the above meaning possesses, oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as solvent.
Compounds of the formula V can be obtained by treating compounds of the formula VII, in which R1 has the above meaning, with a secondary amine, preferably a cyclic amine such as. B. pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g.
B an aromatic hydrocarbon such as benzene to an enamine of the formula VIII, in which R1 has the above meaning and Y stands for a secondary amino group, this is reacted with alkyl bromoacetate in the presence of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or an ether or dimethylformamide are added at room temperature, the reaction mixture is heated for several hours, preferably to boiling temperature, and in the resulting reaction product of the formula IX, where R1 and Y have the above meaning, the enamine grouping by heating splits again with water.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have antihypertensive properties, as shown in animal experiments on the hypertonic Grollmann rat (method according to A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. And Met. 57, 104 (1944)] at doses of 1 to 10 mg / kg shows.
Due to their antihypertensive effect, the substances can e.g. B. can be used in high pressure therapy.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.5 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 30 to 50 mg. So contain z. B. for oral applications the partial doses about 10 to 250 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 3-Hyelrazino-5,6,7, 8-tetrahydro-6-pyrielo 14, 3-c] pyndazine-carboxylic acid ethyl ester
113.0 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarboxylic acid ethyl ester and 470 ml of hydrazine hydrate are stirred under reflux at a bath temperature of 1100 for 1 hour. The batch is cooled with ice and the precipitated crude product is filtered off, washed with a little alcohol and then with ether and dried. After recrystallization from absolute alcohol, the analytically pure substance mentioned in the title with a melting point of 1451470 (decomposition) is obtained.
The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester required as starting product can be obtained as follows: a) A mixture of 342.6 g of 1-carbethoxy-4-piperidone and 214.0 g of pyrrolidine in 800 ml of benzene are heated under reflux for 2 hours. The water formed during this time is continuously removed azeotropically from the reaction mixture. The batch is concentrated to the orange oil and this is distilled in a high vacuum. The main fraction obtained is the analytically pure 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester with a boiling point of 114-1500.03 mm.
b) A mixture of 1460 g of 1,2,3,6-tetrahydro-4pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester and 1250 g of ethyl bromoacetate in 6.0 1 benzene is heated under reflux for 20 hours with stirring. 2.0 l of water are added to the batch and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 400 ml of 10% ammonia are added and the benzene phase is separated off. This is dried with sodium sulfate and, after filtration, concentrated to an oil. The main fraction, the 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester, boils at a boiling point of 145-170 / 0.05 mm.
c) A mixture of 5140 g of ethyl 1-carbethoxy-4-piperidone-3acetate and 100 g of hydrazine hydrate in 1.5 liters of 95% alcohol and 200 ml of glacial acetic acid is refluxed in a stream of nitrogen for 4 hours while stirring. The batch is then completely concentrated. The crystallized residue is recrystallized from 1.0 liter of 95% strength ethanol and gives the ethyl 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylate from fp.
163-166 (decomposition).
d) 450.5 g of 2,3,4,4a, 5,6,7, 8-octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 2.0 1 of chloroform and the solution heated to reflux temperature. 320 g of bromine in 500 ml of chloroform are added to this boiling solution over the course of 21 hours. After the addition of bromine, the batch is stirred under reflux for a further hour. After cooling to room temperature, 1 kg of ice / water is added and the chloroform part is separated off. The acidic aqueous part is extracted with a further 500 ml of chloroform. The chloroform parts are washed in sequence with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The semi-crystalline residue is recrystallized with 250 ml of absolute ethanol and gives the analytically pure 6-carbethoxy-5,6,7,8 tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone. M.p. 165-168 "(decomposition).
e) A solution of 300.0 g of 6-carbethoxy-5,6,7,8tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 850 ml of phosphorus oxychloride is refluxed for 1 hour. The reaction mixture is completely concentrated to the resinous residue and this is poured onto 4.0 kg of ice / water while still warm. A complete solution is obtained by prolonged stirring, which is neutralized by adding more ice with approx. 250 ml of concentrated ammonia up to a pH of 4-5. The batch is extracted with a total of 2.5 l of chloroform, these chloroform parts rewashed with 250 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the crystalline crude product.
After recrystallization from 700 ml of absolute alcohol, the analytically pure 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester of melting point 102-105 "is obtained (decomposition) .
Example 2 5,6,7,8-Tetrnhydrn-3- (I -methylhydrazino) -6-pyndo [4,3-c] pyrielazine carboxylic acid ethyl ester
A slurry of 72.6 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester in 300 ml
Methylhydrazine is refluxed with stirring at a bath temperature of 110 for one hour.
A complete solution is formed during the heating, which is concentrated in vacuo after the reaction has ended.
The dark oil that remains is between water and
Chloroform distributed. The chloroform part is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a semicrystalline residue. After recrystallization from dimethoxyethane, the analytically pure compound named in the title with a melting point of 121-1230 (decomposition) is obtained.
Example 3
3-Hytlrazino-5,6,7, 8-tetrahyhlro-6-pyrihlo 1d, 3-cl-pyriflazine-carboxylic acid methyl ester
16.5 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarboxylic acid methyl ester and 70 ml of hydrazine hydrate are heated on a water bath for 1 hour. At the
The crystalline crude product precipitates on cooling. After this
Recrystallization with the addition of a little cleaning carbon gives the analytically pure substance mentioned in the title
M.p. 178 to 1800 (decomposition).
The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido-4,3-c-pyridazincarboxylic acid methyl ester required as starting material can be obtained as follows: a) To a mixture of 378.0 g heated to 700
Methyl chloroformate and 2.0 l of benzene are added dropwise for 100 minutes while flushing with nitrogen
Mixture of 226.4 g of 1-methylpiperidone and 1.0 l of benzene.
The approach is then under for 42 hours
Stirred boiling at reflux. After cooling the batch with ice, a little precipitated crystalline material is filtered off with suction and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo.
This oil is distilled in a water jet vacuum. With a Kr.13 from 128 to 137 "the 1-carbmethoxy-4-piperidone is obtained as the main fraction.
b) A mixture of 420.0 g of 1-carbmethoxy-4-piperidone and 285.0 g of pyrrolidine in 750 ml of benzene are added during 2
Heated at reflux for hours 40 minutes. The water formed during this time becomes azeotropic from the
Reaction mixture removed continuously. The batch is concentrated to the yellow oil and this is distilled in a high vacuum.
The main fraction obtained is the analytically pure 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid methyl ester with a boiling point of 200 ".
c) To a mixture of 420.4 g of 1,2,3,6-tetrahydro-4 pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid methyl ester and 2.5 l of benzene is added within 7 minutes a mixture of 306.0 g of methyl bromate and 250 ml of benzene . The batch is then refluxed for 18 hours while stirring. 0.7 l of water are added and the mixture is heated again for 22 hours under reflux. During the last t hour, approx. 1 liquid mixture is extracted from the
Reaction mixture distilled out. After cooling down
The benzene phase is separated off at room temperature. The aqueous phase is extracted with 11 benzene and the benzene parts dried over sodium sulfate and concentrated to an orange oil.
The main fraction, the 1-carbmethoxy-4-piperidone-3-acetic acid methyl ester, boils at a boiling point of from 220 to 240.
d) A mixture of 45.8 g of 1-carbmethoxy-4-piperidone-3-acetic acid methyl ester and 10.0 g of hydrazine hydrate in 400 ml of absolute methanol and 20 ml of glacial acetic acid is heated in a stream of nitrogen - for 6 hours with stirring under reflux. The batch is then completely concentrated and distributed between 250 ml of chloroform and 130 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution. After the first chloroform part has been separated off, the aqueous phase is extracted again with 50 ml of chloroform. The chloroform parts are washed with 50 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a yellow oil. This crystallizes after standing in the refrigerator for a short time.
The crude product is recrystallized twice from benzene, whereupon the analytically pure 2.3.4.4a.5,6,7, 8-octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyrida zmcarbonsäuremethylester of mp. 163 to 165 "( Decomposition).
e) 27.9 g 2,3,4,4a, 5,6,7. 8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido [4.3 ci pyridazincarboxylic acid methyl ester are dissolved in 250 ml of chloroform and the solution is heated to reflux temperature. 21.1 g of bromine in 50 ml of chloroform are added to this boiling solution over the course of 70 minutes. After the addition of bromine, the batch is stirred under reflux for a further two hours. After cooling to room temperature, 100 ml of ice / water are added and the pH is brought to 3 to 4 by adding 38 ml of 10% strength aqueous sodium hydroxide solution. The chloroform part is separated off and the acidic aqueous phase is extracted with a further 100 ml of chloroform.
The organic parts are washed in sequence with 100 ml of water. dry it over sodium sulfate, filter and concentrate it in vacuo to give a semicrystalline residue. After recrystallization of the crude product with methanol with the addition of a little carbon, the analytically pure 6-carbmethoxy 5.6.7 is obtained. 8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone. M.p.
192 to 195 0 (decomposition).
f) A solution of 4.7 g of 6-carbmethoxy-5,6,7, 8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 20 ml of phosphorus is refluxed for 1 hour Boiling heated. The reaction mixture is concentrated completely to the resinous residue, 40 ml of ice / water and 15 ml of concentrated ammonia are added and the mixture is extracted with 100 ml of chloroform. The extract is washed with 30 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a red-brown oil. This is extracted with ligroin and upon cooling gives the analytically pure methyl 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylate with a melting point of 92 to 940 (decomposition).
Example 4 3-hydrazino-5,6,7,8-terrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine curoonsäl treben cy lester
19.2 g of crude oily 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4.3-cj pyridazincarboxylic acid benzyl ester and 100 ml of hydrazine hydrate are stirred at a bath temperature of 700 for 72 hours. The batch is concentrated to an oil in vacuo and partitioned between 300 ml of chloroform and 100 ml of water. The chloroform part is separated off and washed with 25 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
After standing for a short time, the initially oily crude product crystallizes and is recrystallized from acetonitrile with the addition of a little cleaning charcoal to give the analytically pure title compound. M.p. 135 to 137 "(decomposition).
The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarboxylic acid benzyl ester required as starting product can be obtained as follows: a) A solution of 223.2 g of 6-carbethoxy-5,6 , 7,8tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone (for preparation see Example 1, steps a to d) in 1.0 l of concentrated hydrochloric acid is stirred under reflux for 22 hours.
The batch is completely concentrated in vacuo, the crystalline residue is taken up in methanol and filtered off. The crude hydrochloride of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone, m.p. 307-310 "(decomposition), is slurried in 0.75 l of methanol and 0.4 1 triethylamine was slowly added. After stirring for 15 minutes, the violet suspension is cooled to 30 ", filtered off and washed with a little methanol / ether. The crude base is obtained with a melting point of 216-219 "(decomposition). 25.0 g of crude base are recrystallized from 300 ml of methanol, to which 10 ml of concentrated ammonia and 40 ml of water are added, with the addition of a little charcoal and give the analytically pure 5 6,7,8 Tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone of m.p.
223-225 "(decomposition).
b) A solution of 30.3 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 250 ml of phosphorus oxychloride is stirred under reflux for 2 hours. The batch is completely concentrated in vacuo and 500 g of ice / water are added to the cold residue. The acidic, re-cooled solution is slowly stirred into a mixture of 500 ml of chloroform and 250 ml of concentrated ammonia. The aqueous phase is extracted with four further portions of 250 ml of chloroform each, a total of 1.5 1 of chloroform, these chloroform parts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Ma receives the crude, unstable 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine base, which is converted into the maleate for further processing. For this purpose, 24.8 g of base are dissolved in 150 ml of methanol and 17.5 g of maleic acid are added.
After boiling, filtering and cooling, the crude maleate of the compound is obtained from mp.
156-159 "(decomposition). A sample of this is recrystallized from methanol with the addition of a little charcoal and gives the analytically pure compound with a melting point of 162-164" (decomposition).
c) A solution of 28.5 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate in 200 ml of ethylene chloride and 22.2 g of triethylamine is added dropwise within 20 minutes with stirring a mixture of 17.0 g of benzyl chloroformate and 100 ml of ethylene chloride at room temperature.
The batch is stirred for a further 24 hours at the same temperature, 110 ml of 5-point aqueous sodium hydroxide solution are added and the organic phase is separated off. It is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a brown oil. This crude benzyl 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6 pyrido-4,3-c-pyridazincarboxylate is processed further without purification.
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