Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazine der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0-2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht, R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R und R" je für niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen bilden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazine der Formel I, worin R, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R3 und R4 je für niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen bilden, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel Ia, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel XI, worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Die durch Rl symbolisierten Alkyl- oder Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und können bis zu 17 Kohlenstoffatome enthalten.
Die durch R3 und R4 symbolisierten Alkylgruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methylgruppen dar.
Beispielsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel XI gegebenenfalls unter Zusatz von einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, nötigenfalls unter Erwärmen reagieren lässt, indem man das Reaktionsgemisch 5 Min. bis 20 Std. bei Temperaturen von ca.
OoC bis Siedetemperatur hält, und anschliessend zur Trockne eindampft oder das Rohprodukt direkt oder nach weitgehendem Einengen der Lösung auskristallisieren lässt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden gereinigt und isoliert werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Ia können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rl obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Vorzugsweise wird das Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5 bis 10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 10 und ca. 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen.
Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können folgendermassen hergestellt werden:
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel IIa, worin X obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R, und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels z. B. eines Alkalimetallkarbonats oder einer tertiären Base wie Triäthylamin, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin R'l Alkyl bedeutet und X obige Bedeutung besitzt, die Verbindungen der Formel V, worin R1i obige Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B.
mit Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu 100ob.
Die Verbindungen der Formel IIa können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va wie unter Verfahren b) beschrieben bromiert bzw. chloriert.
Verbindungen der Formel V können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va mit Verbindungen der Formel IVa, worin R1i und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, beispielsweise unter den in Verfahren a) beschriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindung der Formel Va wird z. B. erhalten, indem man in Verbindungen der Formel Vb, worin R"1 niederes Alkoxy bedeutet, die Carbalkoxygruppe sauer, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure oder alkalisch, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxid wie Kaliumhydroxid in einem höhersiedenden Alkanol wie n-Butanol abspaltet.
Verbindungen der Formel Vb können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin Rlil obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Äthanol in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat. gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII, worin Rlll obige Bedeutung besitzt, oxidiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R"1 obige Bedeutung besitzt, mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. Toluolsulfonsäure oder eines Molekularsiebes bei erhöhter Temperatur zu einem Enamin der Formel IX, worin Rlll obige Bedeutung besitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.
B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines cyclischen Äthers wie Tetrahydrofuran durch mehrstündiges Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel X, worin Rlll obige Bedeutung besitzt, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte bei Dosen von 0,110 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanten in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg. Für orale Applikation enthalten die Teildosen etwa 1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 3-(2-Butylidenhydrazino)-5 ,6,7,8-tetrahydro-6- myristinoylpyrido[4,3-c]pyridazin
Eine Lösung von 5,2 g 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6myristinoylpyrido[4,3-c]pyridazin in 50 ml Äthylmethylketon wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wird zum braunen Öl eingeengt und aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhält die im Titel genannte reine Substanz vom Smp. 83-850 (Zersetzung).
Das als Ausgangssubstanz benötigte 3-Hydrazino-5,6,7,8 tetrahydro-6-myristinoylpyrido[4,3-c]pyridazin kann folgendermassen erhalten werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen Öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert.
Als Hauptfraktion erhält man den 1,2,3,6-Tetrahydro-4pyrrolidinylpyridin-1-carbonsäureäthylester, Kp. 0,03 = 1441500.
b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin-1-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 1 Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml 10%gen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum Öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der 1-Carb äthoxy-4-piperidon-3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kp o.os = 145-170o.
c) Eine Mischung von 514 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 1 95 %igem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,0 1 95 %igem Äthanol umkristallisiert und ergibt den 2,3 ,4,4a,5 ,6,7,8-Octahydro-3- oxo-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester vom Smp. 1631660 (Zersetzung).
d) 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido- [4,3-cpyn.dazincarbonsäureäthylester werden in 2,0 1 Chloro- form gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt.
In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 2l/2 Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt. Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der halbkristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)- pyrido[4,3-c]pyridazinon. Smp. 165-1680 (Zersetzung).
e) Eine Lösung von 223,2 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetrahydro 3(2H)-pyrido[4,3-c]pyridazinon, Fp. 307-3100 (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,4 1 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 30O gekühlt, abfiltriert und mit wenig Methanol/Äther nachgewaschen.
Man erhält die Rohbase vom Fp. 2162190 (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das 5,6,7 ,8-Tetrahydro-3 (2H)- pyrido[4,3-c]pyridazinon vom Smp. 223-225 (Zersetzung).
f) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Std. unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile 3-Chlor 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu.
Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp. 156-1590 (Zersetzung). Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die Verbindung vom Smp. 162-1640 (Zersetzung).
g) Eine Lösung von 28,5 g 3-Chlor-4,5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazon-maleinat in 100 ml Äthylenchlorid und 22,2 g Triäthylamin tropft man innert 16 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 29,7 g Myristinsäurechlorid in 110 ml Äthylenchlorid. Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt, mit 110 ml 5 %iger wässriger Natronlauge versetzt und nach weiteren 2 Stunden Rühren die organische Phase abgetrennt.
Sie wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem festen Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird aus 175 ml Alkohol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt das 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahy dro-6-myristinoyl-pyrido[4,3-c]pyridazin.
h) Eine Mischung von 9,1 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6 myristinoylpyrido[4,3-cjpyridazin in 100 ml Hydrazinhydrat und 50 ml Dioxan wird 24 Stunden bei einer Temperatur von 800 unter Rühren erwärmt. Der Ansatz wird zu oranger, kristalliner Substanz eingeengt. Nach einmaligem Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man das 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahy dro-6-myristinoylpyrido[4,3-c]pyridazin vom Smp. 76 bis 780 (Zersetzung).
Beispiel 2 3-(3-Pentylidenhydrazino)-6-pivaloyl-5,6,7,8- tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin
1,0 g 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido- [4,3-c]-pyridazin werden in 10 ml Diäthylketon aufgeschlämmt und während 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Die entstandene Lösung wird nun im Vakuum zu kristallinem Material eingeengt. Nach einmaligem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man die im Titel genannte analysenreine Substanz vom Smp. 183 bis 1850 (Zersetzung).
Das als Ausgangssubtanz benötigte 3 -Hydrazino-5,6,7,8 tetrahydro-6-pivaloylpyrido[4,3-c]pyridazin kann folgendermassen erhalten werden: a) In eine Lösung von 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat in 200 ml Äthylenchlorid und 22,2g Triäthylamin tropft man innert 25 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 18,1 g Pivalinsäurechlorid in 100 ml Ähylenchlorid. Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt, mit 110 ml 5 %iger wässriger Natronlauge versetzt, und nach 2 Stunden Weiterrühren wird die organische Phase abgetrennt.
Sie wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Alkohol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt das 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-piva- loylpyrido[4,3-c]pyridazin, Smp. 140 bis 1420 (Zersetzung).
b) Eine Aufschlämmung von 11,4 g 3-Chloro-5,6,7,8-tetra hydro-6-pivaloylpyrido[4.3-c]pyridazin in 100 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 110oC während 1l/2 Stunden unter gelindem Kochen am Rückfluss gerührt. Allmählich erhält man eine vollständige Lösung, die nach Beendigung der Reaktion mit Eis gekühlt wird. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und das feuchte Rohprodukt in 100 ml Chloroform aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Chloroformlösung zum festen farblosen Rückstand eingeengt. Dieser wird aus 20 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das analysenreine 3 Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido[4,3-c]pyrida- zin. Smp. 158 bis 1600 (Zersetzung).
Beispiel 3 6-Butyryl-3-isopropylidenhydrazino-5,6,7,8- tetrahydropyrido[4,3 -c]pyridazin
Eine Lösung von 3,5 g rohem öligem 6-Butyryl-3-hydrazi no-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 20 ml Aceton wird auf dem Wasserbad während 20 Min. unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird klar filtriert und über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und ergeben nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Fp. 152 bis 1540 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 1g und ih hergestellt werden: a) 6-Butyryl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]- pyridazin, hergestellt aus 3-Chlor-5,67,7,8-tetrahydropyrido- [4.3-c]pyridazinmaleinat und Buttersäurechlorid. Smp. 130 bis 1330.
b) 6-Butyryl-3-hydrazino-56,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]- pyridazin hergestellt aus dem unter a) genannten Produkt und Hydrazinhydrat. Smp. des Trifumarats: 177 bis 1790.
Beispiel 4 3-Isopropylidenhydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8- tetrahydropyrido[43-c]pyridazin
Eine Lösung von 3,5 g rohem, halbkristallinem 3-Hydra zino-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 50 ml Aceton wird 30 Minuten unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wird zum Öl eingeengt und aus Leichtbenzin kristallisiert. So erhält man die im Titel genannte analysenreine Substanz vom Smp. 118 bis 121 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel Ig und 1h hergestellt werden: a) 3-Chlor-6-octanoyl-5,6.7,8-tetrahydropyrido[4.3-c]- pyridazin hergestellt aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazinmaleinat und Caprylsäurechlorid. Smp. 81 bis 830 (Zersetzung) aus absolutem Athanol.
b) 3-Hydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]- pyridazin hergestellt aus dem unter a) genannten Produkt und Hydrazinhydrat. Smp. des Gentisinats: 164 bis 166ob (Zersetzung) aus Methanol.
EMI3.1
EMI4.1
The main patent relates to a process for the preparation of new 3-hydrazinopyrido [4,3-c] pyridazines of the formula A, in which n is an integer from 0-2, and R is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, methoxy or lower alkyl is a monosubstituted phenyl group, R is hydrogen or methyl and R and R ″ each stand for lower alkyl or together with the carbon atom to which they are bonded form a cycloalkylidene radical with 5-8 carbon atoms.
The invention relates to a process for the preparation of new 3-hydrazinopyrido [4,3-c] pyridazines of the formula I, in which R 1 denotes an alkyl or alkenyl group, R2 denotes hydrogen or methyl and R3 and R4 each represent lower alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkylidene radical having 5-8 carbon atoms, and their acid addition salts.
According to the invention, the new 3-hydrazinopyrido [4,3-c] pyridazines of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula Ia in which R 1 and R 2 have the above meaning with compounds of the formula XI in which R 3 and R 4 Have the above meaning, converts and wins the compounds of formula I obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
The alkyl or alkenyl groups symbolized by Rl can be straight-chain or branched and can contain up to 17 carbon atoms.
The alkyl groups symbolized by R3 and R4 preferably contain 1 to 4 carbon atoms and in particular represent methyl groups.
For example, a procedure is followed in which a compound of the formula Ia is combined with a compound of the formula XI, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as a lower alcohol, e.g. B. methanol or ethanol or an open-chain or cyclic ether, e.g. B. tetrahydrofuran or dioxane, if necessary, reacting with heating by allowing the reaction mixture to react for 5 minutes to 20 hours at temperatures of approx.
Maintains OoC to boiling temperature and then evaporates to dryness or allows the crude product to crystallize out directly or after extensive concentration of the solution. The compounds of the formula I obtained can be purified and isolated by methods known per se. The free bases can be converted into their acid addition salts in the usual way and vice versa.
The starting compounds of the formula Ia can be obtained by reacting compounds of the formula II in which Rl has the above meaning and X is chlorine or bromine with compounds of the formula III in which R2 has the above meaning.
The process is preferably carried out with an excess of the compound of the formula III, for example 5 to 10 moles of a compound of the formula III based on one mole of a compound of the formula II, or in the presence of another basic agent which is capable of binding the acid formed during the reaction , e.g. B. a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate. The reaction can, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. a lower alcohol such as methanol or ethanol or a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran at temperatures between about 10 and about 1500C, preferably at temperatures between 80 and 1200C or at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time can be between 1 and 20 hours.
If appropriate, an excess of the compound of the formula III can also serve as a solvent.
The hydrazine compounds prepared by the process described above can be isolated and purified by known methods. Acid addition salts can be prepared in the usual way from the free bases and vice versa.
The starting connections can be made as follows:
The compounds of the formula II can be obtained by a) compounds of the formula IIa, in which X has the above meaning, with a compound of the formula IV, in which R and X have the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions. z. B. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride in the presence of an acid-binding agent z. B. an alkali metal carbonate or a tertiary base such as triethylamine, or b) for the preparation of compounds of the formula IIb, wherein R'l is alkyl and X has the above meaning, the compounds of the formula V, wherein R1i has the above meaning, with a suitable chlorinating or brominating agents, e.g. B.
with phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide, heated, preferably to temperatures up to 100ob.
The compounds of formula IIa can, for. B. obtained by brominating or chlorinating the compound of formula Va as described under process b).
Compounds of formula V can, for. B. be obtained by reacting the compound of the formula Va with compounds of the formula IVa in which R1i and X have the above meaning, for example under the reaction conditions described in process a).
The compound of formula Va is z. B. obtained by acidifying the carbalkoxy group in compounds of the formula Vb in which R "1 is lower alkoxy, for example by heating for several hours in an acidic medium, for example in hydrochloric acid or in an alkaline manner, for example by heating with an alkali metal hydroxide how potassium hydroxide is split off in a higher-boiling alkanol such as n-butanol.
Compounds of formula Vb can, for. B. be obtained by compounds of the formula VI, wherein Rlil has the above meaning, in a solvent inert under the reaction conditions, for. B. a lower alcohol such as ethanol in the presence of at least equivalent amounts of glacial acetic acid with hydrazine hydrate. optionally under an inert gas atmosphere by heating, preferably to the boiling point of the reaction mixture, cyclized and the compounds of the formula VII formed, in which Rlll has the above meaning, oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as solvent.
Compounds of the formula VI can be obtained by mixing compounds of the formula VIII, in which R "1 has the above meaning, with a secondary amine, preferably a cyclic amine such as, for example, pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an inert amine under the reaction conditions organic solvent, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene, optionally with the addition of a catalyst, for example toluenesulfonic acid or a molecular sieve, at an elevated temperature to an enamine of the formula IX, in which RIII has the above meaning and Y is a secondary amino group , this with alkyl bromoacetate in the presence of an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g.
B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or a cyclic ether such as tetrahydrofuran by heating for several hours, preferably at the boiling point of the reaction mixture, and in the resulting reaction product of the formula X, wherein Rlll has the above meaning, the enamine grouping by heating with water splits again.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have antihypertensive properties, as shown in animal experiments on the hypertensive Grollmann rat at doses of 0.110 mg / kg.
Because of their antihypertensive effect, the substances can be used in high pressure therapy.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.07 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 700 mg. For oral administration, the partial doses contain about 1.3 to 350 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 3- (2-Butylidenehydrazino) -5, 6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido [4,3-c] pyridazine
A solution of 5.2 g of 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6myristinoylpyrido [4,3-c] pyridazine in 50 ml of ethyl methyl ketone is heated to the boil for 4 hours with stirring under reflux. The batch is concentrated to a brown oil and crystallized from cyclohexane. The pure substance mentioned in the title with a melting point of 83-850 (decomposition) is obtained.
The 3-hydrazino-5,6,7,8 tetrahydro-6-myristinoylpyrido [4,3-c] pyridazine required as starting substance can be obtained as follows: a) A mixture of 342.6 g of 1-carbethoxy-4-piperidone and 214.0 g of pyrrolidine in 800 ml of benzene are heated under reflux for 2 hours. The water formed during this time is continuously removed azeotropically from the reaction mixture. The batch is concentrated to the orange oil and this is distilled in a high vacuum.
The main fraction obtained is the ethyl 1,2,3,6-tetrahydro-4pyrrolidinylpyridine-1-carboxylate, boiling point 0.03 = 1441500.
b) A mixture of 1460 g of 1,2,3,4-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester and 1250 g of ethyl bromoacetate in 6.0 1 benzene is heated under reflux for 20 hours with stirring. 2.0 l of water are added to the batch and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 400 ml of 10% ammonia are added and the benzene phase is separated off. This is dried with sodium sulfate and, after filtration, concentrated to an oil. The main fraction, the 1-carb ethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester, boils at a boiling point = 145-170o.
c) A mixture of 514 g of 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester and 100 g of hydrazine hydrate in 1.5 liters of 95% alcohol and 200 ml of glacial acetic acid is refluxed in a stream of nitrogen for 4 hours with stirring. The batch is then completely concentrated. The crystallized residue is recrystallized from 1.0 liter of 95% strength ethanol and gives the ethyl 2,3, 4,4a, 5, 6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylate of m.p. 1631660 (decomposition).
d) 450.5 g of 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido- [4,3-cpyn.dazincarboxylic acid ethyl ester are dissolved in 2.0 l of chloroform and the solution is heated to reflux temperature.
320 g of bromine in 500 ml of chloroform are added to this boiling solution in the course of 2 1/2 hours. After the addition of bromine, the batch is stirred under reflux for a further hour. After cooling to room temperature, 1 kg of ice / water is added and the chloroform part is separated off. The acidic aqueous part is extracted with a further 500 ml of chloroform. The chloroform parts are washed in sequence with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The semicrystalline residue is recrystallized with 250 ml of absolute ethanol and gives 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) - pyrido [4,3-c] pyridazinone. M.p. 165-1680 (decomposition).
e) A solution of 223.2 g of 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 1.0 l of concentrated hydrochloric acid is boiled for 22 hours Stirred at reflux. The batch is completely concentrated in vacuo, and the crystalline residue is taken up in methanol and filtered off. The crude hydrochloride of 5,6,7,8-tetrahydro 3 (2H) -pyrido [4,3-c] pyridazinone, m.p. 307-3100 (decomposition), is slurried in 0.75 l of methanol and 0.4 l Triethylamine added slowly. After stirring for 15 minutes, the purple slurry is cooled to 30 °, filtered off and washed with a little methanol / ether.
The raw base is obtained with a melting point of 2162190 (decomposition). 25.0 g of crude base are recrystallized from 300 ml of methanol, to which 10 ml of concentrated ammonia and 40 ml of water are admixed, with the addition of a little carbon and give the 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) - pyrido [4 , 3-c] pyridazinone of m.p. 223-225 (decomposition).
f) A solution of 30.3 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 250 ml of phosphorus oxychloride is stirred under reflux for 2 hours. The batch is completely concentrated in vacuo and 500 g of ice / water are added to the cold residue. The acidic, re-cooled solution is slowly stirred into a mixture of 500 ml of chloroform and 250 ml of concentrated ammonia. The aqueous phase is extracted with four further portions of 250 ml of chloroform each, a total of 1.5 1 of chloroform, these chloroform parts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude, unstable 3-chloro 5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine base is obtained and is converted into the maleate for further processing. For this purpose, 24.8 g of base are dissolved in 150 ml of methanol and 17.5 g of maleic acid are added.
After boiling, filtering and cooling, the crude maleate of the compound has a melting point of 156-1590 (decomposition). A sample of this is recrystallized from methanol with the addition of a little carbon and gives the compound with a melting point of 162-1640 (decomposition).
g) A solution of 28.5 g of 3-chloro-4,5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazone maleate in 100 ml of ethylene chloride and 22.2 g of triethylamine is added dropwise within 16 minutes Stir a mixture of 29.7 g of myristic acid chloride in 110 ml of ethylene chloride at room temperature. The batch is stirred for a further 24 hours at the same temperature, 110 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution are added and, after stirring for a further 2 hours, the organic phase is separated off.
It is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a solid residue. The crude product is recrystallized from 175 ml of alcohol with the addition of a little carbon and gives the 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoyl-pyrido [4,3-c] pyridazine.
h) A mixture of 9.1 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6 myristinoylpyrido [4,3-cjpyridazine in 100 ml of hydrazine hydrate and 50 ml of dioxane is heated for 24 hours at a temperature of 800 with stirring . The batch is concentrated to an orange, crystalline substance. After recrystallization once from n-hexane, 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido [4,3-c] pyridazine of melting point 76 to 780 is obtained (decomposition).
Example 2 3- (3-Pentylidenehydrazino) -6-pivaloyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine
1.0 g of 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido- [4,3-c] -pyridazine are slurried in 10 ml of diethyl ketone and heated on a water bath for 1 hour. The resulting solution is then concentrated to crystalline material in vacuo. After one recrystallization from absolute ethanol, the analytically pure substance mentioned in the title with a melting point of 183 to 1850 (decomposition) is obtained.
The 3 -hydrazino-5,6,7,8 tetrahydro-6-pivaloylpyrido [4,3-c] pyridazine required as starting substance can be obtained as follows: a) In a solution of 28.5 g of 3-chloro-5,6 , 7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate in 200 ml of ethylene chloride and 22.2 g of triethylamine are added dropwise within 25 minutes with stirring at room temperature, a mixture of 18.1 g of pivalic acid chloride in 100 ml of ethylene chloride. The batch is stirred for a further 24 hours at the same temperature, 110 ml of 5% strength aqueous sodium hydroxide solution are added, and after further stirring for 2 hours the organic phase is separated off.
It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to a solid residue. The crude product is recrystallized from alcohol with the addition of a little carbon and gives 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivalloylpyrido [4,3-c] pyridazine, melting point 140 to 1420 (decomposition) .
b) A slurry of 11.4 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetra hydro-6-pivaloylpyrido [4.3-c] pyridazine in 100 ml of hydrazine hydrate is gently heated at a bath temperature of 110 ° C. for 1 1/2 hours Stirred boiling at reflux. A complete solution is gradually obtained, which is cooled with ice after the reaction has ended. The precipitated substance is filtered off and the moist crude product is taken up in 100 ml of chloroform and dried with sodium sulfate, filtered and the chloroform solution is concentrated to give a solid, colorless residue. This is recrystallized from 20 ml of absolute ethanol and gives the analytically pure 3 hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido [4,3-c] pyridazine. M.p. 158 to 1600 (decomposition).
Example 3 6-Butyryl-3-isopropylidene hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3 -c] pyridazine
A solution of 3.5 g of crude oily 6-butyryl-3-hydrazine no-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine in 20 ml of acetone is boiled on a water bath for 20 min Heated to reflux. The solution is filtered clear and left to stand in the refrigerator overnight. The precipitated crystals are filtered off and, after one recrystallization from acetone, give the analytically pure compound mentioned in the title and having a melting point of 152 to 1540 (decomposition).
The starting material can be prepared analogously to Example 1g and ih: a) 6-butyryl-3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine, prepared from 3-chloro-5,67, 7,8-tetrahydropyrido- [4.3-c] pyridazine maleate and butyric acid chloride. M.p. 130 to 1330.
b) 6-butyryl-3-hydrazino-56,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine prepared from the product mentioned under a) and hydrazine hydrate. Of the trifumarate: 177 to 1790.
Example 4 3-Isopropylidenehydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [43-c] pyridazine
A solution of 3.5 g of crude, semicrystalline 3-hydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine in 50 ml of acetone is heated to the boil for 30 minutes with stirring under reflux . The batch is concentrated to an oil and crystallized from light gasoline. This gives the analytically pure substance mentioned in the title with a melting point of 118 to 121 (decomposition).
The starting material can be prepared analogously to Example Ig and 1h: a) 3-chloro-6-octanoyl-5,6.7,8-tetrahydropyrido [4.3-c] pyridazine prepared from 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate and caprylic acid chloride. M.p. 81 to 830 (decomposition) from absolute ethanol.
b) 3-hydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine prepared from the product mentioned under a) and hydrazine hydrate. M.p. of the gentisinate: 164 to 166ob (decomposition) from methanol.
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