Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydrazinopyrido(4,3-c)pyridazinen der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazinopyrido(4,3-c)pyridazine der Formel 1, worin R1 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazinopy rido < 4,3-c)pyridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Die durch R1 symbolisierten Alkyl- oder Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und können bis zu 17 Kohlenstoffatome enthalten.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5 bis 10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B.
eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren herde stellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Die Ausgangsverbindungen können folgendermassen hergestellt werden:
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel liga, worin X obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R1 und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.
B. eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Triäthylamin, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel llb, worin R11 Alkyl bedeutet und X obige Bedeutung besitzt, die Verbindungen der Formel V, worin R,l obige Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 100 .
Die Verbindungen der Formel lla können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va wie unter Verfahren b) beschrieben bromiert bzw. chloriert.
Verbindungen der Formel V können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va-mit Verbindungen der Formel IVa, worin R11 und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, beispielsweise unter den in Verfahren a) be schriebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindung der Formel Va wird z. B. erhalten, indem man in Verbindungen der Formel Vb, worin R111 niede res Alkoxy bedeutet, die Carbalkoxygruppe sauer, z. B.
durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispiels weise in Salzsäure oder alkalisch, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxid wie Kaliumhydroxid in einem höhersiedenden Alkanol wie n-Butanol abspaltet.
Verbindungen der Formel Vb können z. B. erhalten wer den, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R111 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Äthanol in Gegenwart von mindestens äquivalenten Men gen Eisessig mit Hydrazinhydrat, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetempe ratur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten
Verbindungen der Formel VII, worin R111 obige Bedeutung besitzt, oxidiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als LösungsmitteL
Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R111 obige
Bedeutung besitzt, mit einem sekundären Amin,
vorzugs weise einem cyclischen Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbe dingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aro matischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, oder eines Molekularsiebes bei erhöhter Temperatur zu einem Enamin der Formel IX, worin R111 obige Bedeutung be sitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö sungsmittels, z.
B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloro form oder eines cyclischen Äthers wie Tetrahydrofuran durch mehrstündiges Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetempe ratur des Reaktionsgemisches, umsetzt und in dem erhalte nen Reaktionsprodukt der Formel X, worin R111 obige Bedeu tung besitzt, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Was ser, gegebenenfalls in saurer oder alkalischer Lösung, wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakolo gisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbeson dere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften wie sich bei Tierversuchen an der hypeptonen Grollmann-Ratte bei
Dosen von 0,1-10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die
Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behan delnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedi gende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Kör pergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4
Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa
1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze al lein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch in differenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich be kannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido(4,3-c)pyridazin
Eine Aufschlämmung von 11,4 g 3-Chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido(4,3-c)pyridazin in 100 ml Hydrazinhy drat wird bei einer Badtemperatur von 110 während 1 I'h Stun- den unter gelindem Kochen am Rückfluss gerührt. Allmählich erhält man eine vollständige Lösung, die nach Beendigung der Reaktion mit Eis gekühlt wird. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und das feuchte Rohprodukt in 100 ml Chloroform aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Chloroformlösung zum festen farblosen Rückstand eingeengt. Dieser wird aus 20 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt die analysenreine, im Titel genannte Verbindung. Smp. 158 bis 160O (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido(4,3-c)pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen Öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert.
Als Hauptfraktion erhält man den 1,2,3,6-Tetrahydro4-pyrroli- dinylpyridin-1-carbonsäureäthylester, Kp0,03 = 144-1500.
b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,6-Tetrahydro4-pyrrolidinylpyridin-l-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 I Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml 100/obigen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum Öl eingeengt; Die Hauptfraktion, der l-Carbäthoxy4-piperidon-3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kpoos = 145-170 .
c) Eine Mischung von 514 g 1-Carbäthoxy4-piperidon-3-es- sigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 950/obigem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,01 950/obigem Äthanol umkristallisiert und ergibt den 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyri- do(4,3-c)pyridazincarbonsäureäthylester vom Smp. 163-166 (Zersetzung).
d) 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido(4,3-c)py- ridazincarbonsäureäthylester werden in 2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 2'k Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der halbkristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyri- do[4,3-c]pyridazinon, Smp. 165-168 (Zersetzung).
e) Eine Lösung von 223,2 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2 H)pyridoC4,3-clpyridazinon, Smp. 307-310 (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,4 1 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 30O gekühlt, abfiltriert und mit wenig Methanol/Äther nachgewaschen.
Man erhält die Rohbase vom Fp. 216-219 (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2 H)pyrido[4,3-c]pyridazinon, Smp. 223-225 (Zersetzung).
f) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloro form und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 Maleinsäure zu.
Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp.
156-159 (Zersetzung)..Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die Verbindung vom Smp. 162-164 (Zersetzung).
g) In eine Lösung von 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyri do[4,3-c]pyridazin-maleinat in 200 ml Äthylenchlorid und 22,2 g Triäthylamin tropft man innert 25 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 18,1 g Pivalinsäurechlorid in 100 ml Äthylenchlorid. Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt, mit 110 ml 50/obiger wässeriger Natronlauge versetzt, und nach 2 Stunden Weiterrühren wird die organische Phase abgetrennt. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Alkohol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt das 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahy dro-6-pivaloylpyrido[4,3-c]pyridazin. Smp. 140 bis 142" (Zerset.
zung).
Beispiel 2: 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido[4,3-cjpyrida zin-hydrochlorid
Eine Aufschlämmung von 11,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro 6-myristinoylpyrido[4,3-c]pyridazin in 110 ml Hydrazinhydrat und 10 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Badtemperatur von 800 während 26 Stunden unter gelindem Kochen am Rückfluss gerührt und der Ansatz wie in Beispiel. 1 beschrieben aufgearbeitet. Die kristalline rohe Base enthält noch ein Nebenprodukt, das durch Herstellen des Hydrochlorides abgetrennt werden kann. Die rohe Base wird hiezu in 100 ml äthanolischer Salzsäure gelöst. Nach kurzer Zeit kristallisiert das rohe Hydrochlorid, welches durch Umkristallisation aus 35 ml Alkohol gereinigt wird. Smp. der Titelverbindung von 210 bis 213 (Zersetzung).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido[4,3-c]pyridazin wird analog Beispiel 1 g hergestellt aus 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyridol4,3- clpyridazin-maleinat und 29,7 g Myristinsäurechlorid. Reaktionszeit 24 Stunden, Smp. 86 bis 87" (aus Äthanol).
Beispiel 3: Bis(6-butyril-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c] pyrid- azin > trifumarat
Eine Aufschlämmung von 8,4 g 6-Butyryl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 30 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 100" während 45 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit erhält man eine vollständige Lösung, die im Vakuum zu einem roten Öl eingeengt wird. Dieses wird zwischen 150 ml Chloroform und 40 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingeengt. Das verbleibende Öl wird mit 8,4 g Fumarsäure in 50 ml 950/obigem Äthanol aufgekocht, mit Eis gekühlt und die kristalline ausgefallene Substanz abfiltriert.
Nach einmaligem Umkristallisieren aus 100 ml 950/cigem Äthanol und 40 ml Methanol erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 177 bis 179 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-Butyryl-3-chlor 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin wird analog Beispiel 1g hergestellt aus 57,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3 clpyridazin-maleinat und 32,0 g Buttersäurechlorid. Reaktionszeit 27 Stunden, Smp. 130 bis 133 (aus Acetonitril).
Beispiel 4: 3-Hydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyndo[4,3-cpyrid- azin-gentisinat
11,5 g 3-Chlor-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3.cjpy- ridazin werden in 50 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 30 ml Hydrazinhydrat versetzt und bei einer Badtemperatur von 100" während 16 Stunden gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum zum Öl eingeengt, zwischen 200 ml Chloroform und 100 ml kalt gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung verteilt. Der organische Teil wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingeengt Das ölige Rohprodukt wird in 60 ml Methanol unter Zusatz von etwas Reinigungskohle heiss aufgekocht, filtriert und zu einer Lösung von 7,0 g Gentisinsäure in 50 ml Methanol gegeben.
Beim Abkühlen erhält man die im Titel genannte reine Verbindung vom Smp. 164 bis 166 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-octanoyl5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann aus 3-Chlor 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und Caprylsäurechlorid analog Beispiel ig hergestellt werden. Smp.
nach Umkristallisation aus Äthanol/n-Hexan: 81 bis 83" (Zersetzung).
Beispiel 5: Bis(3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6i2-n-propylvaleryl]pyn dol4,3-c]pyndazinÜrifumarat
Eine Aufschlämmung von 11,8 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro 642-n-propylvaleryl)pyrido[4,3-c]pyridazin in 40 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 100" während 20 Stunden gerührt. Es entsteht nie eine vollständige Lösung.
Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und die kristal -line Substanz abfiltriert. Die Rohbase hat einen Smp. von 123 bis 126 (Zersetzung). Sie wird in Methanol gelöst und mit soviel Fumarsäure versetzt bis die Lösung einen pH von 4 anzeigt. Nach Zugabe von etwas Reinigungskohle wird die Lösung nochmals kurz aufgekocht, filtriert und mit Eis gekühlt, wobei man die im Titel angegebene Verbindung mit dem Smp. 96 bis 100" (Zersetzung) erhält.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahy.
dro-642-n-propylvaleryl)pyrido[4,3-c]pyridazin kann aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyridol4,3-c]pyfldazin-maleinat und 2-n-Propylvaleroylchlorid analog Beispiel Ig hergestellt werden. Aus dem nach Einengen der organischen Phase verbleibenden festen Rückstand extrahiert man mittels einer Soxhlett-Extraktionsapparatur das gewünschte Rohprodukt. Smp.
nach Umkristallisation aus Cyclohexan 94 bis 95".
Beispiel 6: Bis(3-Hydrazino-5,6,7,84etrahydro.6 Z > 2-methyl-2-butenoy pyrido[4,3-c]pyridazinStrisfumarat
Eine anfängliche Aufschlämmung von 12,6 g 3-Chlor 5,6,7,8-tetrahydro-6{(Zk2-methyl-2-butenoyl]pyrido[4,3-c]pyridazin in 50 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 100" während 30 Minuten gerührt. Die während dieser Zeit entstandene Lösung wird im Vakuum zum Öl eingeengt. Dieses wird zwischen 150 ml Chloroform und 10 ml Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, und die wässrige Phase erneut mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Öl eingeengt.
Das in 100 ml 95%igem Äthanol mit 10,0 g Fumarsäure hergestellte Fumarat wird einmal aus 50 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt die im Titel genannte Verbindung vom Smp.
159 bis 1600 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-ma- leinat und 14,2 g (Zk2-Methyl-2-butenoylchlorid werden analog Beispiel lg umgesetzt und das kristalline Rohprodukt einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Smp. des 3-Chlor-5,6,7,8 tetrahydro-6+(Z)-2-methyl2-butenoyllpyndol4,3.c]pyndazins: 95 bis 96" (Zersetzung).
Beispiel 7: 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro.6 < 4-pentenoyl > pyndol4,3-cjpyn dazin
12,3 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-pentenoyl)pyrido[4,3- c]pyridazin werden. in 40 ml Hydrazinhydrat bei einer Badtemperatur von 90" während 3 Stunden gerührt. Zu dem mit Eis gekühlten Ansatz werden 100 ml Chloroform gegeben und das überschüssige Hydrazin abgetrennt. Beim Einengen der Chloroformphase bleibt die rohe Titelverbindung als Öl zurück.
Dieses wird durch Aufkochen mit 4 g Fumarsäure in 50 ml absolutem Äthanol in das Bisi3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahy- dro-6(4-pentenoyl)pyrido[4,3-cyndazintnsfumarat überführt. Smp. 132 bis 134" (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahy dro-6{4-pentenoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel 1 g aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyndol4,3-cjpyndazin- maleinat und 4-Pentenoylchlorid erhalten werden. Smp. 90 bis 92", (Zersetzung, aus Tetrachlorkohlenstoff).
Beispiel 8: 5,6,7,8-Tetrahydro-3( 1 -methylhydrazinop6{4-pentenoyl)pyri- do[4,3-c]pyridazin
12,3 g 3-Chlor-5,6,7,84etrahydro-6(4-pentenoyl)pyridol4,3- c]pyridazin und 50 ml Methylhydrazin werden bei einer Badtemperatur von 90" während 30 Minuten gerührt. Beim Kühlen des Ansatzes mit Eis fällt die rohe Titelverbindung kristallin aus. Smp. der Titelverbindung: 128 bis 1300 (Zersetzung, aus Isopropanol).
EMI4.1
EMI5.1
The main patent relates to a process for the preparation of 3-hydrazinopyrido (4,3-c) pyridazines of the formula A, in which n is an integer from 0 to 2, and R is optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine, methoxy or lower alkyl monosubstituted phenyl group and R 'is hydrogen or methyl.
The invention relates to a process for the preparation of new 3-hydrazinopyrido (4,3-c) pyridazines of the formula 1, in which R1 is an alkyl or alkenyl group and R2 is hydrogen or methyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the new 3-hydrazinopy rido <4,3-c) pyridazines of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II in which R1 has the above meaning and X stands for chlorine or bromine with compounds of the formula III , wherein R2 has the above meaning, and the compounds of formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
The alkyl or alkenyl groups symbolized by R1 can be straight-chain or branched and can contain up to 17 carbon atoms.
The process according to the invention is preferably carried out with an excess of the compound of the formula III, for example 5 to 10 moles of a compound of the formula III based on one mole of a compound of the formula II, or in the presence of another basic agent which binds the acid formed during the reaction able, e.g. B.
a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate. The reaction can, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. a lower alcohol such as methanol or ethanol or a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran at temperatures between about 20 and about 1500, preferably at temperatures between 80 and 1200 or at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time can be between 1 and 20 hours. If appropriate, an excess of the compound of the formula III can also serve as a solvent.
The hydrazine compounds produced by the process described above can be isolated and purified by known methods. Acid addition salts can be prepared in the usual way from the free bases and vice versa. The starting connections can be made as follows:
The compounds of the formula II can be obtained by a) compounds of the formula liga, in which X has the above meaning, with a compound of the formula IV, in which R1 and X have the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride in the presence of an acid-binding agent, e.g.
B. an alkali metal carbonate or a tertiary base such as triethylamine, or b) for the preparation of compounds of the formula IIb, wherein R11 is alkyl and X has the above meaning, the compounds of the formula V, wherein R, l has the above meaning, with a suitable chlorinating or brominating agents, e.g. B. with phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide, heated, preferably to temperatures of up to about 100.
The compounds of formula Ila can, for. B. obtained by brominating or chlorinating the compound of formula Va as described under process b).
Compounds of formula V can, for. B. can be obtained by reacting the compound of the formula Va with compounds of the formula IVa in which R11 and X have the above meanings, for example under the reaction conditions described in process a).
The compound of formula Va is z. B. obtained by in compounds of formula Vb, wherein R111 is lower res alkoxy, the carbalkoxy group acidic, z. B.
by heating for several hours in an acidic medium, example, in hydrochloric acid or alkaline, e.g. B. by heating with an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide in a higher-boiling alkanol such as n-butanol.
Compounds of formula Vb can, for. B. obtained who the by adding compounds of formula VI, wherein R111 has the above meaning, in an inert solvent under the reaction conditions, eg. B. a lower alcohol such as ethanol in the presence of at least equivalent Men conditions glacial acetic acid with hydrazine hydrate, optionally under an inert gas atmosphere by heating, preferably to boiling temperature of the reaction mixture, cyclized and the formed
Compounds of the formula VII, in which R111 has the above meaning, are oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as the solvent
Compounds of the formula VI can be obtained by adding compounds of the formula VIII in which R111 has the above
Has meaning with a secondary amine,
preference as a cyclic amine such. B. pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an inert organic solvent under the reaction conditions, for. B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, optionally with the addition of a catalyst, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, or a molecular sieve at elevated temperature to an enamine of the formula IX, where R111 has the above meaning and Y is a secondary amino group, this is reacted with alkyl bromoacetate in the presence of an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. .
B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloro form or a cyclic ether such as tetrahydrofuran by heating for several hours, preferably to the boiling temperature of the reaction mixture, and in the resulting reaction product of the formula X, where R111 has the above meaning, the enamine group by heating with water, possibly in an acidic or alkaline solution, splits again.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have antihypertensive properties as shown in animal experiments on the hypeptonic Grollmann rat
Shows doses of 0.1-10 mg / kg.
Due to its antihypertensive effect, the
Find substances in high pressure therapy application.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.07 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be divided into 2 to 4
Proportions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 700 mg. For oral applications, the doses contain about
1.3 to 350 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
As medicaments, the compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically different adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido (4,3-c) pyridazine
A slurry of 11.4 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido (4,3-c) pyridazine in 100 ml of hydrazinhydrate is at a bath temperature of 110 for 1 I'h hour stirred under reflux with gentle boiling. A complete solution is gradually obtained, which is cooled with ice after the reaction has ended. The precipitated substance is filtered off and the moist crude product is taken up in 100 ml of chloroform and dried with sodium sulfate, filtered and the chloroform solution is concentrated to give a solid, colorless residue. This is recrystallized from 20 ml of absolute ethanol and gives the analytically pure compound named in the title. M.p. 158 to 160O (decomposition).
The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido (4,3-c) pyridazine required as starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 342.6 g of 1-carbethoxy-4-piperidone and 214 , 0 g of pyrrolidine in 800 ml of benzene are refluxed for 2 hours. The water formed during this time is continuously removed azeotropically from the reaction mixture. The batch is concentrated to the orange oil and this is distilled in a high vacuum.
The main fraction obtained is the 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester, boiling point 0.03 = 144-1500.
b) A mixture of 1460 g of 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester and 1250 g of ethyl bromoacetate in 6.0 l of benzene is heated under reflux for 20 hours with stirring. 2.0 l of water are added to the batch and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 400 ml of 100% ammonia are added and the benzene phase is separated off. This is dried with sodium sulfate and, after filtration, concentrated to an oil; The main fraction, the 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester, boils at a Kpoos = 145-170.
c) A mixture of 514 g of 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester and 100 g of hydrazine hydrate in 1.5950 / above alcohol and 200 ml of glacial acetic acid is refluxed in a stream of nitrogen for 4 hours with stirring. The batch is then completely concentrated. The crystallized residue is recrystallized from 1.01 950 / above ethanol and gives the 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido (4,3-c) ethyl pyridazine carboxylate of melting point 163-166 (decomposition).
d) 450.5 g of 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido (4,3-c) pyridazine carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 2.0 1 of chloroform and the solution heated to reflux temperature. 320 g of bromine in 500 ml of chloroform are added to this boiling solution over a period of 2k hours. After the addition of bromine, the batch is stirred under reflux for a further hour. After cooling to room temperature, 1 kg of ice / water is added to the batch and the chloroform part is separated off. The acidic aqueous part is extracted with a further 500 ml of chloroform. The chloroform parts are washed in sequence with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The semicrystalline residue is recrystallized with 250 ml of absolute ethanol and gives 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone, melting point 165-168 (decomposition ).
e) A solution of 223.2 g of 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 1.0 l of concentrated hydrochloric acid is boiled for 22 hours Stirred at reflux. The batch is completely concentrated in vacuo, and the crystalline residue is taken up in methanol and filtered off. The crude hydrochloride of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2 H) pyridoC4,3-clpyridazinone, melting point 307-310 (decomposition), is slurried in 0.75 l of methanol and 0.4 l of triethylamine is slowly added . After stirring for 15 minutes, the purple slurry is cooled to 30 °, filtered off and washed with a little methanol / ether.
The raw base is obtained with a melting point of 216-219 (decomposition). 25.0 g of crude base are recrystallized from 300 ml of methanol, to which 10 ml of concentrated ammonia and 40 ml of water are admixed, with the addition of a little carbon and give the 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2 H) pyrido [4 , 3-c] pyridazinone, m.p. 223-225 (decomposition).
f) A solution of 30.3 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 250 ml of phosphorus oxychloride is stirred under reflux for 2 hours. The batch is completely concentrated in vacuo and 500 g of ice / water are added to the cold residue. The acidic, re-cooled solution is slowly stirred into a mixture of 500 ml chloro form and 250 ml concentrated ammonia. The aqueous phase is extracted with four further portions of 250 ml of chloroform each, a total of 1.5 1 of chloroform, these chloroform parts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude, unstable 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine base is obtained and is converted into the maleate for further processing. For this purpose, 24.8 g of base are dissolved in 150 ml of methanol and 17.5 g of maleic acid are added.
After boiling, filtering and cooling, the crude maleate of the compound is obtained from mp.
156-159 (decomposition) .. A sample of this is recrystallized from methanol with the addition of a little carbon and gives the compound with a melting point of 162-164 (decomposition).
g) In a solution of 28.5 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyri do [4,3-c] pyridazine maleate in 200 ml of ethylene chloride and 22.2 g of triethylamine is added dropwise within 25 minutes Stir a mixture of 18.1 g of pivalic acid chloride in 100 ml of ethylene chloride at room temperature. The batch is stirred for a further 24 hours at the same temperature, 110 ml of 50% above aqueous sodium hydroxide solution are added, and after stirring for a further 2 hours, the organic phase is separated off. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to a solid residue. The crude product is recrystallized from alcohol with the addition of a little charcoal and gives 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido [4,3-c] pyridazine. M.p. 140 to 142 "(decomp.
tongue).
Example 2: 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido [4,3-cjpyrida zine hydrochloride
A slurry of 11.0 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro 6-myristinoylpyrido [4,3-c] pyridazine in 110 ml of hydrazine hydrate and 10 ml of tetrahydrofuran is maintained at a bath temperature of 800 for 26 hours Stirred boiling under reflux and the approach as in example. 1 described worked up. The crystalline crude base also contains a by-product which can be separated off by producing the hydrochloride. For this purpose, the crude base is dissolved in 100 ml of ethanolic hydrochloric acid. After a short time the crude hydrochloride crystallizes and is purified by recrystallization from 35 ml of alcohol. M.p. of the title compound from 210 to 213 (decomposition).
The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido [4,3-c] pyridazine required as the starting product is prepared analogously to Example 1 g from 28.5 g 3-chloro-5,6,7, 8-tetrahydropyridol4,3-clpyridazine maleate and 29.7 g of myristic acid chloride. Reaction time 24 hours, m.p. 86 to 87 "(from ethanol).
Example 3: Bis (6-butyril-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine> trifumarate
A slurry of 8.4 g of 6-butyryl-3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine in 30 ml of hydrazine hydrate is stirred at a bath temperature of 100 "for 45 minutes. After this Time is obtained a complete solution, which is concentrated in vacuo to a red oil. This is partitioned between 150 ml of chloroform and 40 ml of water. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo completely. The remaining oil is Boiled with 8.4 g of fumaric acid in 50 ml of 950 / above ethanol, cooled with ice and the crystalline precipitated substance was filtered off.
After recrystallization once from 100 ml of 950 / ce ethanol and 40 ml of methanol, the analytically pure compound named in the title with a melting point of 177 to 179 (decomposition) is obtained.
The 6-butyryl-3-chloro 5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material is prepared analogously to Example 1g from 57.0 g 3-chloro-5,6,7,8- tetrahydropyrido [4.3 clpyridazine maleate and 32.0 g butyric acid chloride. Reaction time 27 hours, m.p. 130 to 133 (from acetonitrile).
Example 4: 3-hydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyndo [4,3-cpyrid-azine gentisinate
11.5 g of 3-chloro-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3.cjpy- ridazine are dissolved in 50 ml of dioxane and 30 ml of hydrazine hydrate are added to the solution and the bath temperature is 100 " The mixture is concentrated in vacuo to an oil, partitioned between 200 ml of chloroform and 100 ml of cold, saturated aqueous sodium sulfate solution. The organic portion is separated off, dried with sodium sulfate, filtered and completely concentrated in vacuo Methanol is boiled up hot with the addition of some cleaning charcoal, filtered and added to a solution of 7.0 g of gentisic acid in 50 ml of methanol.
The pure compound mentioned in the title and having a melting point of 164 to 166 (decomposition) is obtained on cooling.
The 3-chloro-6-octanoyl5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be obtained from 3-chloro 5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate and caprylic acid chloride can be prepared analogously to Example ig. M.p.
after recrystallization from ethanol / n-hexane: 81 to 83 "(decomposition).
Example 5: Bis (3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6i2-n-propylvaleryl] pyndol4,3-c] pyndazine urifumarate
A slurry of 11.8 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro (642-n-propylvaleryl) pyrido [4,3-c] pyridazine in 40 ml of hydrazine hydrate is stirred at a bath temperature of 100 "for 20 hours A complete solution never emerges.
The reaction mixture is cooled with ice and the crystalline substance is filtered off. The raw base has a melting point of 123 to 126 (decomposition). It is dissolved in methanol and mixed with enough fumaric acid until the solution shows a pH of 4. After adding some cleaning charcoal, the solution is briefly boiled again, filtered and cooled with ice, giving the compound indicated in the title with a melting point of 96 to 100 "(decomposition).
The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahyne required as starting material.
dro-642-n-propylvaleryl) pyrido [4,3-c] pyridazine can be prepared from 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyridol4,3-c] pyfldazine maleate and 2-n-propylvaleroyl chloride analogously to Example Ig will. The desired crude product is extracted from the solid residue that remains after the organic phase has been concentrated using a Soxhlett extraction apparatus. M.p.
after recrystallization from cyclohexane 94 to 95 ".
Example 6: Bis (3-hydrazino-5,6,7,84etrahydro.6 Z> 2-methyl-2-butenoy pyrido [4,3-c] pyridazine strisfumarate
An initial slurry of 12.6 g of 3-chloro 5,6,7,8-tetrahydro-6 {(Zk2-methyl-2-butenoyl] pyrido [4,3-c] pyridazine in 50 ml of hydrazine hydrate is made with a bath temperature of 100 "for 30 minutes. The resulting solution is concentrated in vacuo to an oil. This is distributed between 150 ml of chloroform and 10 ml of water, the organic phase is separated off, and the aqueous phase is extracted again with 100 ml of chloroform. The chloroform parts are successively dried with sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to an oil.
The fumarate produced in 100 ml of 95% ethanol with 10.0 g of fumaric acid is recrystallized once from 50 ml of absolute ethanol and gives the compound of mp.
159 to 1600 (decomposition).
The starting material can be produced as follows:
28.6 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate and 14.2 g (Zk2-methyl-2-butenoyl chloride are reacted analogously to Example 1g and the crystalline Crude product recrystallized once from cyclohexane. Mp. Des 3-chloro-5,6,7,8 tetrahydro-6 + (Z) -2-methyl2-butenoyl pyndol4,3.c] pyndazine: 95 to 96 "(decomposition).
Example 7: 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro.6 <4-pentenoyl> pyndol4,3-cjpyn dazin
12.3 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6- (4-pentenoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine become. in 40 ml of hydrazine hydrate at a bath temperature of 90 "for 3 hours. 100 ml of chloroform are added to the batch cooled with ice and the excess hydrazine is separated off. When the chloroform phase is concentrated, the crude title compound remains as an oil.
This is converted into bisi3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6 (4-pentenoyl) pyrido [4,3-cyanogen fumarate] by boiling with 4 g of fumaric acid in 50 ml of absolute ethanol. M.p. 132 to 134 "(decomposition, from absolute ethanol).
The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6 {4-pentenoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be obtained from 3-chloro-5,6,7, 8-tetrahydropyndol4,3-cjpyndazine maleate and 4-pentenoyl chloride are obtained. M.p. 90 to 92 ", (decomposition, from carbon tetrachloride).
Example 8: 5,6,7,8-Tetrahydro-3 (1-methylhydrazinop6 {4-pentenoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine
12.3 g of 3-chloro-5,6,7,84etrahydro-6 (4-pentenoyl) pyridol4,3-c] pyridazine and 50 ml of methylhydrazine are stirred at a bath temperature of 90 "for 30 minutes. When the batch is cooled, with The crude title compound precipitates in crystalline form on ice. Mp. Of the title compound: 128 to 1300 (decomposition, from isopropanol).
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