Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydrazinopyrido[4,3-]pyridazinen der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazinopyrido(4,3-cjpyridazine der Formel, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, R1 für eine durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine Diphenylmethangruppe, eine Diphenylmethangruppe, deren beide Phenylringe durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituiert sind, oder, falls n 3 oder 4 bedeutet, auch für eine Phenylgruppe oder eine durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazinopyrido-[4,3-c]pyridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Falls R1 einen durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Phenylrest darstellt, so besteht diese vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B.
eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können folgendermassen hergestellt werden: a) Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man mit einer Verbindung der Formel IIa, worin X obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R1, n und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Triäthylamin, umsetzt.
b) Die Verbindungen der Formel IIa können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B.
mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 1000.
c) Die Verbindung der Formel Va wird z. B. erhalten, indem man in Verbindungen der Formel Vb, worin R I niederes Alkoxy bedeutet, die Carbalkoxygruppe sauer, z. B.
durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure oder alkalisch, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxid, in einem höhersiedenden Alkanol wie n-Butanol, abspaltet.
d) Verbindungen der Formel Vb können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R I obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Äthanol, in Gegenwart von Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 1100, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII, worin R 1 obige Bedeutung besitzt, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R 1 obige Bedeutung besitzt, mit einem sekundären, vorzugsweise cyclischen zur Enaminbildung geeigneten Amin, wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder ein Molekularsieb, bei erhöhter Temperatur zu einem Enamin der Formel IX, worin R 1 obige Bedeutung besitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.
B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines cyclischen Äthers auf Tetrahydrofuran durch mehrstündiges Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel X, worin R 1 und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls in saurer oder alkalischer Lösung, wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte bei Dosen von 0,1-10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdmcksenkenden Wirkung können die Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 6-(3,3-Diphenylpropionyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetra- hydropyrido[3 ,4-c]pyridazin
Eine allmählich entstehende Lösung von 7,6 g 3-Chlor-6 (3,3-diphenylpropionyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyrid- azin in 40 ml Hydrazinhydrat und 40 ml Dioxan wird bei einer Badtemperatur von 1000 während 12 Stunden gerührt. Der Ansatz wird mit Eis gekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser (Verhältnis 6:1) erhält man die im Titel genannte analysenreine Verbindung vom Smp. 208 bis 2110 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(3,3-di phenylpropionyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen Ö1 eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert. Als Hauptfraktion erhält man bei Kp. o,oos 144 bis 1500 den analysenreinen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin-1-car- bonsäureäthylester.
b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4pyrrolidinylpyridin-1-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 1 Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml 100/oigen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kp. 0,05 von 145 bis 1700.
c) Eine Mischung von 514 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 1 950/0- igem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss.
Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,0 1 950/oigem Äthanol umkristalli siert und ergibt den 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-py- rido-[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester vom Fp. 163 bis 1660 (Zersetzung).
d) 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido- [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester werden in 2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 21/2 Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroform teil abgetrennt. Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der
Reihe nach mit 300 ml Waser gewaschen, über Natriumsul fat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der halbkristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das analysenreine 1-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahy- dro-3(2H)-pyrido[4,3-c]pyridazinon. Fp. 165 bis 1680 (Zersetzung).
e) Eine Lösung von 223,2 g 1-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetra hydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetra hydro-3(2H)-pyrido[4,3-c]pyridazinon, Fp. 307 bis 3100 (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,4 1 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 300 gekühlt, abfiltriert und mit wenig Methanol/Äther nachgewaschen.
Man erhält die Rohbase vom Fp. 216 bis 2190 (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das analysenreine 5,6,7,8-Tetrahydro-3-(2H)pyrido[4,3-c]pyrida- zinon vom Fp. 223 bis 2250 (Zersetzung).
f) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7, 8-Tetrahydro-3(2H)- pyrido[4,3-]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 15, 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyridot4,3-c]pyridazin-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird.
Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu. Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen, erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp.
156 bis 1500 (Zersetzung). Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die analysenreine Verbindung vom Fp. 162 bis 1640 (Zersetzung).
g) Zu einer Lösung von 14,3 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat in 150 ml Äthylenchlorid und 16,7 g Triäthylamin tropft man innert 25 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von ss,ss-Diphenylpropionsäurechlorid in 75 ml Äthylenchlorid. Der Ansatz wird bei der gleichen Temperatur während 24 Stunden weitergerührt, mit 100 ml 50/obiger wässriger Natronlauge versetzt, 2 Stunden weitergerührt und dann die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit total 400 ml Äthylenchlorid nachextrahiert und die organischen Phasen mit 50 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Beim Aufnehmen in 100 ml absolutem Äthanol kristallisiert das rohe Reaktionsprodukt.
Es wird abfiltriert und eine Probe davon noch einmal aus Methanol umkristallisiert, wobei man das analysenreine 3 Chlor-6-(3,3-diphenylpropionyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3-c]pyridazin vom Smp. 175 bis 1780 (Zersetzung) erhält.
Beispiel 2
6-(3,4-Dichlorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 10,2 g 3-Chlor-6-(3,4-dichlor benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-cjpyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 800 während 24 Stunden unter Erwärmen gerührt. Anschliessend werden noch 50 ml Isopropanol zugesetzt und das Gemisch weitere 2 Stunden lang erwärmt. Nach total 26 Stunden Reaktionszeit wird der Ansatz in einem Eis/Methanolbad gut gekühlt und das ausgefallene kristalline Material abfiltriert.
Das Rohprodukt wird mit 50 ml 100/oiger wässriger Natronlauge in der Reibschale angerieben und die ungelöste Substanz abfiltriert, mit etwas Wasser nachgewaschen und im Trockenschrank bei 1000 getrocknet. Nach einmaligem Umkristallisieren aus 950/obigem Äthanol erhält man die im Titel genannte analysenreine Substanz vom Smp. 203 bis 2060 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(3,4-di chlorbenzoyl)-5,6,7,8.tetrahydropyrido[4,3-cjpyridaziu kann analog Beispiel 1 g aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3c]pyridazinmaleinat und 3,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt werden. Smp. 188 bis 1910 (Zersetzung) aus Dimethylformamid.
Beispiel 3
Bis[6-(2,6-dichlorbenzoyl)-3 -hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazinfumarat
Eine Aufschlämmung von 10,3 g 3-Chlor-6-(2,6-dichlor- benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 30 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 1000 während total 24 Stunden unter Erwärmen gerührt. Nach 4stündiger Reaktionszeit gibt man 40 ml Dioxan zu, worauf nach 6stündiger Reaktionszeit eine vollständige Lösung entsteht. Der Ansatz wird im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Die rohe Base wird in 100 ml absolutem Äthanol heiss gelöst, mit 6,2 g Fumarsäure versetzt und nach Zugabe von weiteren 50 ml absolutem Äthanol kurz aufgekocht. Der entstandene gelbe Niederschlag wird nach Kühlen mit Eis abfiltriert und stellt die analysenreine, im Titel genannte Verbindung mit dem Smp. 209 bis 2110 (Zersetzung) dar.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(2,6-dichlor- benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann aus 3 Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid analog Beispiel 1 g hergestellt werden. Das ölige Rohprodukt wird in absolutem Äthanol aufgenommen. Hierbei erfolgt Kristallisation. Smp. nach Umkristallisation aus Acetonitril 181 bis 1840 (Zersetzung).
Beispiel 4 6-(2,3-Dimethylbenzoyl) -3 -hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro- pyridol4,3-c]pyridazin-gentisinat
Eine Aufschlämmung von 10,3 g 3-Chlor-6-(2,3-dimethyl benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-]pyridazin in 50 ml Hydrazinhydrat und 80 ml Dioxan werden in einem Ölbad von 800 aufgeheizt, worauf vollständige Lösung eintritt. Nach total 60stündiger Reaktionszeit wird der Ansatz im Vakuum vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird zwischen 250 ml Chloroform und 150 ml Wasser verteilt. Der organische Teil wird mit 50 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält ein gelbes öl, das mit 10,6 g Gentisinsäure in 60 ml absolutem Athanol auf dem Wasserbad kurz aufgekocht wird.
Die rohe Titelverbindung wird aus 150 ml Methanol und 100 ml Wasser unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert. Smp. der andysenreinen Titelverbindung: 176 bis 1700 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(2,3-dime thylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel 1g aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4,3c)pyndazin-maleinat und 2,3-Dimethylbenzoylchlorid hergestellt werden, Reaktionszeit: 64 Stunden. Nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol unter Zusatz von wenig Kohle erhält man die analysenreine Verbindung vom Smp. 189 bis 1920 (Zersetzung).
Beispiel 5 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)pyrido[4,3-cjpyridazin
Eine Lösung von 12,8 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6 (3,4,5-trimethoxybenzoyl)pyrido[4,3 -cjpyridazin in 40 ml Hydrazinhydrat und 40 ml Dioxan wird bei einer Badtemperatur von 1000 wahrend 41/p Stunden gerührt. Der Ansatz wird zur Trockne eingeengt und der halbkristalline Rückstand aus 100 ml absolutem Äthanol und 50 ml Methanol umkristallisiert. Smp. der analysenreinen im Titel genannten Verbindung: 194 bis 1970 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetra hydrob 3,4,5-trimethoxybenzoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel 1g aus 3Xhlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]- pyndazin-maleinat und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid hergestellt werden. Das Rohprodukt wird aus 200 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von etwas Reinigungskohle umkristallisiert. Smp. 165 bis 1680 (Zersetzung).
Beispiel 6
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6- (4-phenylbutyryl).
pyndo[4,3-Ejpyndazin-gentisinat
Eine Aufschlämmung von 11,8 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetra hydro-6-(4-phenylbutyryl)pyridot4,3-c]pyridazin in 60 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 500 während 51/2 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 50 ml Dioxan erhält man eine vollständige Lösung, die noch weitere 471/2 Stunden, total 53 Stunden, bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Der Ansatz wird im Vakuum zum braunen öl eingeengt, dieses mit 200 ml Chloroform aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und erneut zum Ö1 eingeengt.
11,8 g braunes, getrocknetes öl werden mit 12,0 g Gentisinsäure in 100 ml absolutem Athanol auf dem Wasserbad gelöst. Nach kurzem Erwärmen fällt das rohe Gentisinat aus.
Dieses wird aus 200 ml Methanol und 100 ml Wasser umkristallisiert und ergibt die im Titel genannte analysenreine Verbindung mit dem Smp. 203 bis 2050 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetra hydro-6-(4-phenylbutyryl)pyrido[4,3 -c]pyridazin kann analog Beispiel Ig aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyrid.
azinmaleinat und Phenylbuttersäurechlorid hergestellt werden.
Smp. 92 bis 940 (Zersetzung).
EMI3.1
EMI4.1
The main patent relates to a process for the preparation of 3-hydrazinopyrido [4,3-] pyridazines of the formula A, in which n is an integer from 0 to 2, and R is optionally monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, methoxy or lower alkyl Phenyl group and R 'is hydrogen or methyl.
The invention relates to a process for the preparation of new 3-hydrazinopyrido (4,3-cjpyridazines of the formula in which n is an integer from 0 to 4 and R1 is a phenyl group di- or trisubstituted by fluorine, chlorine, bromine, methoxy or lower alkyl , a diphenylmethane group, a diphenylmethane group, the two phenyl rings of which are monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, methoxy or lower alkyl, or, if n is 3 or 4, also for a phenyl group or one by fluorine, chlorine, bromine, methoxy or lower alkyl monosubstituted phenyl group and R2 denotes hydrogen or methyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the new 3-hydrazinopyrido- [4,3-c] pyridazines of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II, in which R1 and n have the above meaning and X is chlorine or bromine, with compounds of Formula III, in which R2 has the above meaning, is reacted and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
If R1 is a phenyl radical substituted by a lower alkyl group, this preferably consists of 1 to 4 carbon atoms.
The process according to the invention is preferably carried out with an excess of the compound of the formula III, for example 5-10 mol of a compound of the formula III based on one mole of a compound of the formula II or in the presence of another basic agent which binds the acid formed during the reaction able, e.g. B.
a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate. The reaction can, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. a lower alcohol such as methanol or ethanol or a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran at temperatures between about 20 and about 1500, preferably at temperatures between 80 and 1200 or at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time can be between 1 and 20 hours. If appropriate, an excess of the compound of the formula III can also serve as a solvent.
The hydrazine compounds prepared by the process described above can be isolated and purified by known methods. Acid addition salts can be prepared in the usual way from the free bases and vice versa.
The starting compounds can be prepared as follows: a) The compounds of the formula II can be obtained by reacting with a compound of the formula IIa, in which X has the above meaning, with a compound of the formula IV, in which R1, n and X have the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B.
a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. an alkali metal carbonate or a tertiary base such as triethylamine.
b) The compounds of formula IIa can, for. B. be obtained by treating the compound of formula Va with a suitable chlorinating or brominating agent, e.g. B.
with phosphorus oxychloride, phosphorus tri- or pentachloride or phosphorus oxybromide, heated, preferably to temperatures of up to about 1000.
c) The compound of formula Va is z. B. obtained by in compounds of the formula Vb, wherein R I is lower alkoxy, the carbalkoxy group acidic, z. B.
by heating for several hours in an acidic medium, for example in hydrochloric acid or alkaline, e.g. B. by heating with an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, in a higher-boiling alkanol such as n-butanol, is split off.
d) Compounds of formula Vb can, for. B. be obtained by compounds of the formula VI, wherein R I has the above meaning, in a solvent inert under the reaction conditions, for. B. a lower alcohol such as ethanol, in the presence of glacial acetic acid with hydrazine hydrate or a salt of hydrazine, optionally under an inert gas atmosphere by heating to temperatures between 70 to 1100, preferably to the boiling point of the reaction mixture, cyclized and the compounds of formula VII formed, wherein R 1 Has the above meaning, oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as solvent.
Compounds of the formula VI can be obtained by treating compounds of the formula VIII, in which R 1 has the above meaning, with a secondary, preferably cyclic, amine suitable for enamine formation, such as. B. pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, optionally with the addition of a catalyst, e.g. B. p-toluenesulfonic acid or a molecular sieve, at elevated temperature to an enamine of the formula IX, wherein R 1 has the above meaning and Y is a secondary amino group, this reacts with alkyl bromoacetate in the presence of an organic solvent inert under the reaction conditions, e.g.
B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or a cyclic ether on tetrahydrofuran by heating for several hours, preferably at the boiling point of the reaction mixture, and in the resulting reaction product of the formula X, where R 1 and Y have the above meaning, the enamine group by Heating with water, if necessary in an acidic or alkaline solution, splits again.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have antihypertensive properties, as shown in animal experiments on the hypertonic Grollmann rat at doses of 0.1-10 mg / kg.
Due to their blood pressure reducing effect, the substances can be used in high pressure therapy.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.07 to 10 mg / kg body weight; If necessary, this dose can be administered in 2-4 parts or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 700 mg.
For oral administration the partial doses contain about 1.3 to 350 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 6- (3,3-Diphenylpropionyl) -3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido [3,4-c] pyridazine
A gradually resulting solution of 7.6 g of 3-chloro-6 (3,3-diphenylpropionyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine in 40 ml of hydrazine hydrate and 40 ml of dioxane is stirred at a bath temperature of 1000 for 12 hours. The batch is cooled with ice and the precipitated product is filtered off. After recrystallization once from ethanol / water (ratio 6: 1), the analytically pure compound mentioned in the title with a melting point of 208 to 2110 (decomposition) is obtained.
The 3-chloro-6- (3,3-di phenylpropionyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 342.6 g 1-Carbethoxy-4-piperidone and 214.0 g of pyrrolidine in 800 ml of benzene are refluxed for 2 hours. The water formed during this time is continuously removed azeotropically from the reaction mixture. The batch is concentrated to the orange oil and this is distilled in a high vacuum. The main fraction obtained is the analytically pure 1,2,3,4-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester with a boiling point of 144 to 1500.
b) A mixture of 1460 g of 1,2,3,4-tetrahydro-4pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester and 1250 g of ethyl bromoacetate in 6.0 1 benzene is heated under reflux for 20 hours with stirring. 2.0 l of water are added to the batch and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, 400 ml of 100% ammonia are added and the benzene phase is separated off. This is dried with sodium sulfate and, after filtration, concentrated to an oil. The main fraction, the 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester, boils from 145 to 1700 at a boiling point of 0.05.
c) A mixture of 514 g of 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester and 100 g of hydrazine hydrate in 1.5 950/0 alcohol and 200 ml of glacial acetic acid is refluxed in a stream of nitrogen for 4 hours while stirring.
The batch is then completely concentrated. The crystallized residue is recrystallized from 1.0 1,950 / o strength ethanol and gives 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido- [4,3 -c] ethyl pyridazine carboxylate of melting point 163 to 1660 (decomposition).
d) 450.5 g of 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido- [4,3-c] pyridazincarboxylic acid ethyl ester are dissolved in 2.0 1 of chloroform and the Solution heated to reflux temperature. 320 g of bromine in 500 ml of chloroform are added to this boiling solution within 21/2 hours. After the addition of bromine, the batch is stirred under reflux for a further hour. After cooling to room temperature, 1 kg of ice / water is added and the chloroform is partly separated off. The acidic aqueous part is extracted with a further 500 ml of chloroform. The chloroform parts are the
Washed one after the other with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The semi-crystalline residue is recrystallized with 250 ml of absolute ethanol and yields the analytically pure 1-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) -pyrido [4,3-c] pyridazinone. M.p. 165 to 1680 (decomposition).
e) A solution of 223.2 g of 1-carbethoxy-5,6,7,8-tetra hydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 1.0 l of concentrated hydrochloric acid is boiled for 22 hours stirred at reflux. The batch is completely concentrated in vacuo, and the crystalline residue is taken up in methanol and filtered off. The crude hydrochloride of 5,6,7,8-tetra hydro-3 (2H) -pyrido [4,3-c] pyridazinone, melting point 307 to 3100 (decomposition), is slurried in 0.75 l of methanol and 0, 4 1 triethylamine added slowly. After stirring for 15 minutes, the violet slurry is cooled to 300, filtered off and washed with a little methanol / ether.
The raw base is obtained with a melting point of 216 to 2190 (decomposition). 25.0 g of crude base are recrystallized from 300 ml of methanol to which 10 ml of concentrated ammonia and 40 ml of water are admixed with the addition of a little charcoal and give the analytically pure 5,6,7,8-tetrahydro-3- (2H) pyrido 4,3-c] pyridazinone, m.p. 223 to 2250 (decomposition).
f) A solution of 30.3 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) - pyrido [4,3-] pyridazinone in 250 ml of phosphorus oxychloride is stirred under reflux for 2 hours. The batch is completely concentrated in vacuo and 500 g of ice / water are added to the cold residue. The acidic, re-cooled solution is slowly stirred into a mixture of 500 ml of chloroform and 250 ml of concentrated ammonia. The aqueous phase is extracted with four further portions of 250 ml each of chloroform, a total of 15, 1 chloroform, these chloroform parts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude, unstable 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyridote4,3-c] pyridazine base is obtained, which is converted into the maleate for further processing.
For this purpose, 24.8 g of base are dissolved in 150 ml of methanol and 17.5 g of maleic acid are added. After boiling, filtering and cooling, the crude maleate of the compound is obtained from mp.
156 to 1500 (decomposition). A sample of this is recrystallized from methanol with the addition of a little coal and gives the analytically pure compound with a melting point of 162 to 1640 (decomposition).
g) A solution of 14.3 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate in 150 ml of ethylene chloride and 16.7 g of triethylamine is added dropwise within 25 minutes at room temperature a solution of ss, ss-diphenylpropionic acid chloride in 75 ml of ethylene chloride. The batch is stirred for a further 24 hours at the same temperature, 100 ml of 50% above aqueous sodium hydroxide solution are added, the mixture is stirred for a further 2 hours and the organic phase is then separated off. The aqueous phase is extracted twice with a total of 400 ml of ethylene chloride and the organic phases are washed with 50 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to an oil. When taken up in 100 ml of absolute ethanol, the crude reaction product crystallizes.
It is filtered off and a sample of it is recrystallized again from methanol, the analytically pure 3 chloro-6- (3,3-diphenylpropionyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3-c] pyridazine having a melting point of 175 to 1780 (decomposition).
Example 2
6- (3,4-dichlorobenzoyl) -3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine
A slurry of 10.2 g of 3-chloro-6- (3,4-dichlorobenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-cjpyridazine and 60 ml of hydrazine hydrate is at a bath temperature of 800 for 24 hours stirred while heating. Then 50 ml of isopropanol are added and the mixture is heated for a further 2 hours. After a total of 26 hours of reaction time, the batch is cooled well in an ice / methanol bath and the precipitated crystalline material is filtered off.
The crude product is rubbed with 50 ml of 100% aqueous sodium hydroxide solution in the mortar and the undissolved substance is filtered off, washed with a little water and dried at 1000 in a drying cabinet. After recrystallization once from 950 / above ethanol, the analytically pure substance mentioned in the title of melting point 203 to 2060 (decomposition) is obtained.
The 3-chloro-6- (3,4-dichlorobenzoyl) -5,6,7,8.tetrahydropyrido [4,3-cjpyridaziu required as starting material can analogously to Example 1 g from 3-chloro-5,6,7, 8-tetrahydropyrido [4,3c] pyridazine maleate and 3,4-dichlorobenzoyl chloride. M.p. 188-1910 (decomposition) from dimethylformamide.
Example 3
Bis [6- (2,6-dichlorobenzoyl) -3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine fumarate
A slurry of 10.3 g of 3-chloro-6- (2,6-dichlorobenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine in 30 ml of hydrazine hydrate is at a bath temperature of 1000 stirred for a total of 24 hours with heating. After a reaction time of 4 hours, 40 ml of dioxane are added, whereupon a complete solution is formed after a reaction time of 6 hours. The batch is concentrated to dryness in vacuo.
The crude base is dissolved in 100 ml of hot absolute ethanol, 6.2 g of fumaric acid are added and, after a further 50 ml of absolute ethanol has been added, the mixture is briefly boiled. The yellow precipitate formed is filtered off after cooling with ice and represents the analytically pure compound named in the title with the melting point 209 to 2110 (decomposition).
The 3-chloro-6- (2,6-dichlorobenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be obtained from 3 chloro-5,6,7,8- tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate and 2,6-dichlorobenzoyl chloride can be prepared analogously to Example 1 g. The oily crude product is taken up in absolute ethanol. Crystallization takes place here. After recrystallization from acetonitrile 181 to 1840 (decomposition).
Example 4 6- (2,3-Dimethylbenzoyl) -3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyridol4,3-c] pyridazine gentisinate
A slurry of 10.3 g of 3-chloro-6- (2,3-dimethyl benzoyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-] pyridazine in 50 ml of hydrazine hydrate and 80 ml of dioxane are in an oil bath heated by 800, whereupon complete dissolution occurs. After a total of 60 hours' reaction time, the batch is completely concentrated in vacuo. The oily residue is partitioned between 250 ml of chloroform and 150 ml of water. The organic part is washed with 50 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. A yellow oil is obtained which is briefly boiled with 10.6 g of gentisic acid in 60 ml of absolute ethanol on a water bath.
The crude title compound is recrystallized from 150 ml of methanol and 100 ml of water with the addition of a little charcoal. Mp. Of the andysene-pure title compound: 176 to 1700 (decomposition).
The 3-chloro-6- (2,3-dimethylbenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be obtained from 3-chloro-5,6,7 analogously to Example 1g , 8-tetrahydropyrido- [4,3c) pyndazine maleate and 2,3-dimethylbenzoyl chloride are prepared, reaction time: 64 hours. After recrystallization from absolute ethanol with the addition of a little coal, the analytically pure compound with a melting point of 189 to 1920 (decomposition) is obtained.
Example 5 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl) pyrido [4,3-cjpyridazine
A solution of 12.8 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6 (3,4,5-trimethoxybenzoyl) pyrido [4,3-cjpyridazine in 40 ml of hydrazine hydrate and 40 ml of dioxane is at a bath temperature from 1000 stirred for 41 / p hours. The batch is concentrated to dryness and the semi-crystalline residue is recrystallized from 100 ml of absolute ethanol and 50 ml of methanol. Mp. Of the analytically pure compound mentioned in the title: 194 to 1970 (decomposition).
The 3-chloro-5,6,7,8-tetra hydrob 3,4,5-trimethoxybenzoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be obtained from 3Xhlor-5,6,7,8- analogously to Example 1g. tetrahydropyrido [4,3-c] pyndazine maleate and 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride. The crude product is recrystallized from 200 ml of absolute ethanol with the addition of some cleaning charcoal. M.p. 165 to 1680 (decomposition).
Example 6
3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6- (4-phenylbutyryl).
pyndo [4,3-ejpyndazine gentisinate
A slurry of 11.8 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6- (4-phenylbutyryl) pyridot4,3-c] pyridazine in 60 ml of hydrazine hydrate is at a bath temperature of 500 for 51/2 Stirred for hours. After adding 50 ml of dioxane, a complete solution is obtained, which is stirred for a further 47½ hours, a total of 53 hours, at the same temperature. The batch is concentrated in vacuo to give a brown oil, this is taken up in 200 ml of chloroform, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated again to give an oil.
11.8 g of brown, dried oil are dissolved with 12.0 g of gentisic acid in 100 ml of absolute ethanol on a water bath. After a short period of heating, the raw gentisinate precipitates.
This is recrystallized from 200 ml of methanol and 100 ml of water and gives the analytically pure compound mentioned in the title and having a melting point of 203 to 2050 (decomposition).
The 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6- (4-phenylbutyryl) pyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be prepared from 3-chloro-5,6,7, analogously to Example Ig. 8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyride.
azine maleate and phenylbutyric acid chloride.
M.p. 92 to 940 (decomposition).
EMI3.1
EMI4.1