Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten.
Verbindungen der Formel I (Numerierung nach Chemical Abstracts),
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff, Brom, Chlor, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe, die Nitrogruppe, die Amino- oder eine niedere Alkanoylaminognuppe, und R2 einen einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkylalkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, welche Reste noch Chlor oder Brom, Sauerstoff und/oder Stickstoff in Form von Hydroxyl-, Carbonyls, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- und Nitrilgruppen als Substituenten beziehungsweise als Ringe oder Kettenglieder enthalten können, einen Heterocyclylalkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkyl oder Phenylalkenylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei die aromatischen Ringe gewünschtenfalls höchstens drei Substituenten aus der Reihe Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- und Aminogruppen enthalten und die aliphatische Seitenkette eine Carbonyl oder Hydroxylgruppe aufweisen kann, sind bisher nicht bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie zeigen analgetische, entzündungshemmende, antapyre- tische, spasmolytische und lokalanästhetische Wirkung.
Die pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung insbesondere von Schmerzzuständen und Entzündungen sowie von Fieber- und Krampfzuständen verschiedener Genese und zur Erzeugung von Lokalanästhesie. Mit der analgetischen Wirksamkeit ist keine Suchtgefahr verbunden. Die Verbindungen der Formel I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.
In den Verbindungen der Formel I kann R1 die 5-, 6- oder 7-Stellung einnehmen. R1 kann beispielsweise als niederer Alkylrest den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl sowie den sec. Butylrest und als niederer Alkoxyrest den Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- sowie den sec. Butoxyrest und als niederer Alkanoylaminorest den Acetylamino-, Propionyl amino- und den Butyrylaminorest bedeuten. Als aliphatischer oder Cycloalkylalkylrest kommen für R2 die folgenden Reste in Betracht: Alkylreste z. B. der Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amylrest usw. bis Dodecylrest, Alkenylreste z. B. der Allyl- und der Crotylrest, als Cycloalkylalkylreste z.
B. der Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- sowie der Cycloheptylmethylrest; weitere aliphatische Reste, in denen eine Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, wie beispielsweise der Acetonyl oder 2-Acetyl-äthyl-rest, ferner halogenhaltige Reste, wie z. B. die l-Chlor-äthyl- oder 2-Brom-äthyl-reste, weiter Hydroxyalkylreste, wie beispielsweise der 2-Hydroxy-äthyl-, 2-Hydroxy-propyl- oder der 3-Hydroxy-propyl-rest, im weiteren Carboxyalkyl- und Alkoxycarbonylalkylreste, wie z.
B. der Carboxymethyl-, 1- und 2-Carboxyäthyl-, Athoxycarbonylmethyl-, Propoxycarbonylmethyl-, Butoxycarbonylmethyl-, sec. Butoxycarbonylmethyl- oder der tert.
Butoxycarbonylmethyl-, ferner Carbamoyl- und N,N-Di- alkylcarbamoylreste, wie z. B. der Carbamoylmethyl-, N,N- Dimethylcarbamoylmethyl -, N,N- Diäthylcarb- amoylmethyl- sowie der 2-(N,N-Diäthylcarb amoyl)-äthylrest und weiter Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- und Nitrilreste, wie z. B. der 2-Nitro-äthyl-, 3 Nitro-propyl-, 2-Amino-äthyl-, 3-Amino-propyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-, 3-Dimethylamino-propyl-, 2-Acetyl amino-äthyl-, 3 -Acetylamino-propyl-, Cyanomethyl- und der 2-Cyano-äthyl-rest.
Als Beispiele für Ro, welche einen heterocyclischen Ring enthalten, seien erwähnt: der 2-Thenyl-,
2-Furylmethyl-,
2-Pyridylmethyl-,
2-(1'-Pyrrolidinyl)-äthyI-,
3-(1'-Pyrrolidinyl)-propyl-,
2-Piperidino-äthyl-,
3-Piperidino-propyl-,
2-(1'-Hexahydroazepinyl)-äthyl-,
3-(1'-Hexahydroazepinyl)-propyl-,
2-Morpholino-äthyl- und der 3 -Morpholino-propyl-rest.
Reste R2, die einen Benzolring enthalten, liegen beispielsweise in folgenden Typen vor: Benzyl-, 2-Phen äthyl-, Cinnamyü, Phenacyl- und 2-Phenyl-2-hydroxy äthylreste, die gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Trifluormethyl-, niedere Alkyl oder Alkoxyreste, Nitro- und Aminogruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel der o-, oder Chlor benzyl-, 2,4- oder 3,4-Dichlor-benzyl-, o-, oder p-Brom-benzyl-, o-, oder der p-Fluor-benzylrest, der m-Trifluormethyl-benzyirest, der o-, oder p-Methyl-benzyl-, 2,4- oder der 3 ,4-Dimethylbenzylrest,
der o-, oder p-Methoxy-benzyl-, der 3 ,4-Dimethoxy- benzyl oder der 3,4,5-Trimethoxy-benzylrest, der o-, oder p-Nitro-benzylrest, der o-, oder p-Aminobenzylrest, sowie entsprechend substituierte 2-Phen äthyl-, Phenacyl- und 2-Phenyl-2-hydroxy-äthylreste.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II,
EMI2.1
in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III,
R2-OH (III) in welcher R9 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels um. Als Kondensationsmittel eignen sich z. B.
Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid,
Natrium, Kalium, Lithium,
Butyllithium, Phenyllithium, Natriummethylat,
Natriumäthylat, Natrium-tert.-butylat,
Natriumhydrid oder Lithiumhydrid.
Die Umsetzung kann in Wasser oder in Anoder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als inertes organisches Lösungsmittel eignet sich z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Tetralin, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.
Der Ausgangsstoff der Formel II, in weichem R1 Wasserstoff bedeutet, ist in der Literatur beschrieben.
Andere Verbindungen, die gemäss der Definition dieser Formel im Pyridinring substituiert sind, können analog hergestellt werden.
Beispiele von Ausgangs stoffen der Formel III sind das Methyl-, Äthyl-,
Propyl-,
Butyl-,
Amyl-,
Dodecyl-,
Allyl-,
Crotyl-,
Cyclopropylmethyl-,
Cyclobutylmethyl-,
Cyclopentylmethyl-,
Cyclohexylmethyl-,
Cycloheptylmethyl-,
Acetonyl-,
2-Acetyl-äthyl-,
2-Chlor-äthyl-,
2-Brom-äthyl-,
2-Hydroxy-äthyl-,
2-Hydroxy-propyl-,
3-Hydroxy-propyl-,
Carboxymethyl-,
1- und 2-Carboxy-äthyl-, Äthoxycarbonylmethyl-,
Propoxycarbonylmethyl-,
Butoxycarbonylmethyl-, tert.
Butoxycarbonylmethyl-,
Carbamoylmethyl-,
N,N-Dimethylcarb amoylmethyl-, N,N-Diäthylcarbamoylmethyl-,
2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-äthyl-,
2-Nitro-äthyl-,
3-Nitro-propyl-, 2-Arnino-äthyl-,
3-Amino-propyl-,
2-Dimethylamino-äthyl-,
3-Dimethylamino-propyl-,
Cyanomethyl-,
2-Cyano-äthyl-,
2-Thenyl-,
2-Furylmethyl-,
2-Pyridylmethyl-, 3 -Pyridylmethyl-,
4-Pyridylmethyl-, 2-(1'-Pyrrolidinyl)-äthyl-,
3-(1'-Pyrrolidinyl)-propyl-,
2-Piperidino-äthyl-,
3-Piperidino-propyl-,
2-(1'-Hexahydroazepinyl)-äthyl-, 3-(1¯Hexahydroazepinyl)-propyl-,
2-Morpholino-äthyl-,
3-Morpholino-propyl-,
Benzyl-,
2-Phenäthyl-, l-Cinnamoyl-,
1-Phenacyl- und
1-(2'-Phenyl-2'-hydroxy-äthyl)-bromid sowie entsprechende 2-, 3-, 4-,
5- oder 6-Stellung des Benzolrings mit Brom, Chlor oder Fluor, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-oder Butyrylaminogruppen mono-, die oder trisubstituierte Verbindungen. Anstelle der genannten Bromide können auch entsprechende Chloride, Jodide, p-Toluolsulfonate, Benzolsulfonate oder Methansulfonate sowie Dimethylsulfat oder Di äthylsulfat als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 90% einer Verbindung der Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Ci truspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Poly äthyIenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten den Wirkstoff, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 5% in wässriger Lösung und zusammen mit geeigneten Stabili sierungsmitteln, Puffersubstanzen sowie einen Lösungsvermittler, wie z. B. Mono-, Di oder Tripropylenglykol, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Man tropft 7,7 ml Dimethylsulfat bei 0 zu einer Lösung von 10,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on und 4,5 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Wasser. Dabei fallen Kristalle aus, die nach 45 Minuten Rühren bei 0 filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 500 ( > im Vakuum getrocknet werden. Das erhaltene 4-Methyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on schmilzt bei 240 bis 2480 und nach Umkristallisieren aus Wasser sowie Trocknen in gleicher Weise bei 2480.
Beispiel 2
Man fügt unter Rühren 8,0 g einer 50 % igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl zu 20,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on in 90 ml Dimethylformamid, wobei durch Kühlung eine Erhöhung der Temperatur über 250 vermieden wird. Man rührt das Gemisch noch 45 Minuten bei 200 weiter und tropft dann 13,0 ml ethyljodid zu. Dabei lässt man die Reaktionstemperatur durch Kühlen nicht über 300 ansteigen.
Das Rühren wird noch 6 Stunden bei 200 fortgesetzt.
Dann dampft man das Dimethylformamid im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase zur Entfernung des Paraffinöls der Natriumhydridsuspension. mit Petroläther gewaschen und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den teilweise kristallinen Rückstand aus Isopropanol um, wodurch das 4-Äthyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on vom Smp. 175-1760 erhalten wird.
Beispiel 3 a) Man trägt unter Rühren eine 50% ige Suspension von 12,0 g Natriumhydrid in Paraffinöl in ein Gemisch von 30,0 g Oxazolo [4, 5b] pyridine2-(3H)-on und 150 ml Dimethylformamid ein, wobei man durch Kühlung die Reaktionstemperatur nicht über 250 ansteigen lässt. Man rührt noch während 45 Minuten bei 200 weiter und tropft dann 30,0 g Propylbromid zu. Dabei hält man die Reaktionstemperatur durch Kühlen unter 300 Dann lässt man das Gemisch während 14 Stunden bei 200 stehen und dampft es anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase mit Petroläther und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Methylenchloridextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Bei 140-143 0/12 Torr geht das 4-Propyl-oxazolo [4,5-b]- pyridin-2-(4H)-on über, das beim Abkühlen kristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt es bei 67-680. b) Analog a erhält man aus Oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on mit Butylbromid das 4-Butyl-oxazolo[4,5-b]- pyridin-2-(4H)-on, Smp. 76-770.
Beispiel 4
Analog 2 werden 20,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2- (3H)-on mit 29,5 g Cyclopropylmethyljodid umgesetzt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt, die wässrige Phase zuerst mit Petroläther, dann mit Diäthyläther und mit Methylenchlorid extrahiert.
Man trocknet den Methylenchloridextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigsäureäthylester liefert das 4 Cyclopropylmethyl- oxazolo[4,5-b]pyridin - 2 - (4H) - on vom Smp. 88-900.
Beispiel 5
Analog 2 setzt man 20,0 g Oxazolo[4, 5-b]pyridin-2- (3H)-on mit 19,6 g Allylbromid um. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt. Man extrahiert die wässrige Phase mit Petroläther und anschliessend mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Bei der fraktionierten Destillation des Rückstandes erhält man nach einem Vorlauf vom Sdp. 135-1400/12 Torr eine zweite Fraktion vom Sdp. 190-1950/0,001 Torr. Die zweite Fraktion, die in der Kälte erstarrt, wird aus Dioxan und aus Wasser umkristallisiert und bei 280 im Vakuum getrocknet. Man erhält das 4-Allyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on vom Smp. 67-680.
Beispiel 6
Analog 2 setzt man 60,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on mit 61,2 g Benzylchlorid um. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Petroläther extrahiert und anschliessend im Vakuum eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser, filtriert von unlöslichen Bestandteilen, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase nochmals mit Methylenchlorid. Der vereinigte Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man verrührt während 2 Stunden bei 200 den Rückstand mit 250 ml Benzol, filtriert die Lösung und wäscht den kristallinen Niederschlag mit 50 ml Benzol nach. Die erhaltenen Kristalle, das rohe 4-Benzyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on vom Smp. 153-1630, werden aus Methanol umkristallisiert.
Die reine Verbindung schmilzt bei 164-166 .
Beispiel 7
Man fügt unter Rühren 2,0 g einer 50% eigen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl zu einer Suspension von 5,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on in 25 ml absolutem Dioxan und kocht das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter Rückfluss. Dann kühlt man es auf 200 ab, trägt 5,1 g Benzylchlorid ein und setzt das Kochen unter Rückfluss während 14 Stunden fort. Das Gemisch wird auf 200 abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert die wässrige Phase mit Methylen chlorid. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man verrührt den Rückstand mit Benzol. Die sich nicht lösenden kristallinen Anteile werden abgesaugt und mit Benzol nachgewaschen. Das erhaltene rohe 4-Benzyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on schmilzt bei 163 bis 1660.
Beispiel 8
Man setzt analog 3a 20,0 g oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on mit 26,1 g p-Chlor-benzylchlorid um. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser, 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Diäthyläther versetzt. Man filtriert die sich nicht lösenden Kristalle ab und wäscht sie mit 100 ml Diäthyläther nach. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Dioxan das 4-(p-Chlor-benzyl)oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on vom Smp. I891900.
Beispiel 9 a) Man setzt analog 3a 20,0 g Oxazolo[4,5-b]pyri- din-2-(3H)-on mit 25,2 g p-Methoxy-benzylchlorid um.
Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, indem man es im Vakuum eindampft, den Rückstand mit 200 ml Wasser und 200 ml Benzol versetzt und vom Niederschlag filtriert. Dieser wird mit Benzol nachgewaschen und aus Dioxan umkristallisiert. Das erhaltene 4-(p Methoxy-benzyl) - oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on schmilzt bei 164-1650. b) Auf analoge Weise werden aus Oxazolo[4,5-b]- pyridin-2-(3H)-on erhalten: b1) mit mMethoxy-benzylchlorid das 4-(m-Meth oxy-benzyi) -oxazolo [4,5 -b]pyridin-2-(4H)-on,
Smp. 164-166 aus Dioxan;
b2) mit 2-Chlor-acetophenon das 4-Phenacyl- oxazolo [4,5-b]pyridin-2-(4H)-on-halbhydrat,
Smp. 9P960 und nach Erstarren
156-159 sowie b3) mit 2-Chlormethyl-thiophen das 4-(2'-Thenyl)- oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on, Smp. 146-147 aus Methanol. c) Man trägt unter Rühren 1,75 g Natriumborhydrid in Anteilen in eine Lösung von 13,0 g 4-PhenW acyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on in 400 ml Methanol ein, wobei sich Kristalle aus der Lösung ausscheiden. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 200. Dann fügt man 3 ml Eisessig zu und dampft es im Vakuum ein. Man versetzt den Rückstand mit Was ser und filtriert vom Niederschlag.
Umkristallisieren des Filterrückstandes aus Dioxan liefert 4-(2'-Hydroxy-2'- phenyläthyl) - oxazolo[4,5-b]pyridin -2-(4H)-on vom Smp. 193-1940.
Beispiel 10 a) Analog 3a setzt man 8,1 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on mit 7.8 g Chloressigsäure-äthvlester um.
Die dunkle Suspension wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Petroläther extrahiert und dann mit 20 ml Wasser verrieben. Die sich nicht lösenden gelblichen Kristalle werden abgesaugt, mit etwas Diäthyl äther nachgewaschen, aus Isopropanol-Dioxan und aus Sithanol-Essigsäure-Athylester umkristallisiert. Der erhaltene 2-(4H)-Oxo-oxazolo[4,5-b]pyridin-4-essigsäure äthylester schmilzt bei 119-1200. b) Analog wird aus Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on und Chloressigsäure- tert.-butylester der 2-(4H)-Oxooxazolo[4,5-b]pyridin-4-essigsäure-tert. -butylester, Smp.
139-141 aus Aceton-Dioxan, erhalten.
Beispiel 11 a) Analog 2 setzt man 8,1 g Oxazolo[4,5-b]pyridin2-(3H)-on mit 11,1 g o-Methyl-benzvlbromid um. Zur Aufarbeitung wird das neutrale Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser eingetragen. Man saugt die abgeschiedenen Kristalle ab, versetzt sie mit Benzol, kocht die Suspension auf, kühlt sie auf O und filtriert vom Niederschlag.
Der Filterrückstand wird aus Dioxan Methanol umkristallisiert und man erhält das 4-(o Methyl-benzyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin vom Smp. 155 bis 1560. b) Analog a stellt man aus Oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on her: b1) mit m-Methyl-benzylbromid das 4-(m-Methyl benzyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on,
Smp. 148-149 aus Äthanol, b2) mit p-Methyl-benzylbromid das 4-(p-Methyl benzyl)-oxazolo[4 ,5-b] pyridin-2-(4H)-on,
Smp. 168-169,5 aus Dioxan-Methanol, b3) aus 2-Chlormethyl-pyridin das 4-(2'-Pyridyl- methyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on.
Smp. 144,5-145 aus Wasser, b4) mit 2,4-Dichlor-benzylchlorid das 4-(2',4'-
Dichlor-brnzyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin
2-(4H)-on, Smp. 190-192 aus Dioxan, b5) mit Cinnamylchlorid das 4-Cinnamyl-oxazolo- [4,5-b]pyridin-2-(4H)-on, Smp. 149-151 aus Isopropanol-Dioxan, b6) mit 2-Bromäthyl-benzol das 4-(2'-Phenyläthyl) oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on.
Smp. 195-196 aus Dimethylformamid und b7) mit Chloressigsäure-diäthylamid das 2-(4H)
Oxo-oxazolo[4,5-b]pyridin-4-N,N-diätyl acetoamid, Smp. 143-145 aus Isopropanol
Aceton.
Beispiel 12 a) Man löst 13,0 g 6-Brom-oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on in 110 ml Dimethylformamid und versetzt die Lösung portionenweise mit 2,9 g einer 50% igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl, indem man rührt, mit Eis kühlt und die Temperatur nicht über 250 ansteigen lässt. Nachdem alles Natriumhydrid reagiert hat, werden 11,0 g Benzylbromid zugegeben.
Man rührt das Gemisch 40 Stunden bei 200 weiter, bis es neutral reagiert und dampft es im Vakuum ein. Man extrahiert den Rückstand zur Entfernung des Paraffin öls mit Petroläther und verreibt ihn mit Wasser. Nachdem man das Wasser abdekantiert hat, wird der unlösliche schmierige Rückstand in einem Gemisch von je 25 ml siedendem Isopropanol und Aceton gelöst und die Lösung filtriert.
Beim Abkühlen kristallisiert fast farbIoses 4-Benzyl-6-brom-oxazolo [4, 5-b] pyridin-2-(4H)- on vom Smp. 213-2170. Durch Umkristallisieren aus Butanon/Dimethylformamid steigt der Smp. auf 215 bis 2180. b) Der Ausgangsstoff von a wird wie folgt hergestellt:
Man tropft zu einer Lösung von 20,0 g Oxazolo [4,5-b]pyridin-2-(3H)-on und 8,8 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser im Verlaufe von 45 Minuten bei 0 eine Lösung von 24,0 g Brom und 10,0 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser. Nach fünfstündigem Stehen bei 0 wird das Reaktionsgemisch mit konz. Salzsäure auf pH 2 angesäuert und weitere 2 Stunden bei 0 stehengelassen.
Man filtriert vom erhaltenen kristallinen Niederschlag ab, kocht die Kristalle mit 500 ml Wasser auf und filtriert heiss vom Rückstand ab. Dieser wird aus Methanol umkristallisiert, worauf das erhaltene 6 Brom-oxazolo4,5-b]pyridin-2-(3H)-on bei 233-2350 schmilzt.
Beispiel 13 a) Analog 12a stellt man her:
Aus 10,9 g 6-Nitro-oxazolo [4, 5-b] pyridin-2-(3H)-on mit 11,0 g Benzylbromid das 4-Benzyl-6-nitro-oxazolo [4,5-b]pyridin-2-(4H)-on, das bei 2190 schmilzt, nachdem man die rohen Kristalle mit 100 ml Äthanol ausgekocht und anschliessend aus Dioxan/Diäthyläther umkristallisiert hat. b) Der Ausgangsstoff von a wird wie folgt erhalten:
Man tropft bei 0 zu einer Lösung von 50,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on 75 ml rauchende Salpetersäure und lässt das Gemisch 3 Tage bei 200 stehen.
Anschliessend wird es auf 750 g Eis gegossen und 2 Stunden stehengelassen. Man filtriert von den erhaltenen gelben Kristallen, löst sie in 150 ml 2n Natronlauge durch kurzes Erwärmen auf 500 und filtriert die Lö sung, die in der Kälte kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Dabei fällt das Rohprodukt aus, das aus Methanol umkristallisiert, das 6-Nitro-oxazolo[4,5-b]pyridin-2 - (3H) - on vom Smp.
228-2290 (unter Zersetzung) liefert.
Process for the preparation of new oxazole derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new oxazole derivatives.
Compounds of the formula I (numbering according to Chemical Abstracts),
EMI1.1
in which R1 is hydrogen, bromine, chlorine, a lower alkyl or a lower alkoxy group, the nitro group, the amino or a lower alkanoylamino group, and R2 is a monovalent aliphatic hydrocarbon radical or a cycloalkylalkyl radical with a maximum of 12 carbon atoms, which radicals are also chlorine or bromine, Oxygen and / or nitrogen in the form of hydroxyl, carbonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl, nitro, amino, dialkylamino, alkanoylamino and nitrile groups as substituents or as rings or chain links can contain a heterocyclylalkyl radical with a maximum of 12 carbon atoms or a phenylalkyl or phenylalkenyl radical with a maximum of 12 carbon atoms,
The aromatic rings, if desired, contain at most three substituents from the series halogen up to atomic number 35, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, nitro and amino groups and the aliphatic side chain can have a carbonyl or hydroxyl group, have not yet become known. It has now been found that such compounds have interesting pharmacological properties. They show analgesic, anti-inflammatory, antapyretic, spasmolytic and local anesthetic effects.
The pharmacological properties characterize the new compounds as being suitable for the treatment, in particular, of painful conditions and inflammation as well as febrile and convulsive conditions of various origins and for producing local anesthesia. There is no risk of addiction associated with the analgesic effectiveness. The compounds of the formula I can be administered orally, rectally or parenterally.
In the compounds of the formula I, R1 can be in the 5-, 6- or 7-position. R1 can, for example, as a lower alkyl radical, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the sec. Butyl radical and as the lower alkoxy radical, the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the sec. Butoxy radical and as lower alkanoylamino radicals mean the acetylamino, propionylamino and butyrylamino radicals. The following radicals are suitable as aliphatic or cycloalkylalkyl radicals for R2: alkyl radicals e.g. B. the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, amyl, etc. to dodecyl, alkenyl z. B. the allyl and crotyl radicals, as cycloalkylalkyl radicals z.
B. the cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the cycloheptylmethyl radical; other aliphatic radicals in which a methylene group is replaced by a carbonyl group, such as the acetonyl or 2-acetyl-ethyl radical, and also halogen-containing radicals, such as. B. the l-chloro-ethyl or 2-bromo-ethyl residues, further hydroxyalkyl residues, such as, for example, the 2-hydroxy-ethyl, 2-hydroxy-propyl or the 3-hydroxy-propyl residue, in the further carboxyalkyl - And alkoxycarbonylalkyl radicals, such as.
B. the carboxymethyl, 1- and 2-carboxyethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, sec. Butoxycarbonylmethyl or the tert.
Butoxycarbonylmethyl, also carbamoyl and N, N-dialkylcarbamoyl, such as. B. the carbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl -, N, N-diethylcarbamoylmethyl and 2- (N, N-diethylcarbamoyl) ethyl radical and further nitro, amino, dialkylamino, alkanoylamino and nitrile radicals such as B. the 2-nitro-ethyl, 3-nitro-propyl, 2-amino-ethyl, 3-amino-propyl, 2-dimethylamino-ethyl, 3-dimethylamino-propyl, 2-acetyl amino-ethyl -, 3-acetylamino-propyl, cyanomethyl and the 2-cyano-ethyl radical.
Examples of Ro, which contain a heterocyclic ring, include: the 2-thenyl,
2-furylmethyl,
2-pyridylmethyl,
2- (1'-pyrrolidinyl) -ethyI-,
3- (1'-pyrrolidinyl) -propyl-,
2-piperidino-ethyl,
3-piperidino-propyl-,
2- (1'-hexahydroazepinyl) ethyl,
3- (1'-hexahydroazepinyl) -propyl-,
2-morpholino-ethyl and the 3-morpholino-propyl radical.
R2 radicals which contain a benzene ring are, for example, of the following types: benzyl, 2-phen ethyl, cinnamyl, phenacyl and 2-phenyl-2-hydroxy ethyl radicals, if desired by 1 to 3 halogen atoms, trifluoromethyl, lower ones Alkyl or alkoxy radicals, nitro and amino groups can be substituted, such as, for example, the o- or chlorobenzyl-, 2,4- or 3,4-dichlorobenzyl-, o- or p-bromo-benzyl-, o -, or the p-fluoro-benzyl radical, the m-trifluoromethyl-benzyl radical, the o- or p-methyl-benzyl, 2,4- or the 3,4-dimethylbenzyl radical,
the o- or p-methoxy-benzyl, the 3, 4-dimethoxy-benzyl or the 3,4,5-trimethoxy-benzyl radical, the o- or p-nitro-benzyl radical, the o- or p- Aminobenzyl radical, and correspondingly substituted 2-phen ethyl, phenacyl and 2-phenyl-2-hydroxy-ethyl radicals.
To prepare the compounds of the formula I, a compound of the formula II is used
EMI2.1
in which R1 has the meaning given under formula I, with a reactive ester of a compound of formula III,
R2-OH (III) in which R9 has the meaning given under formula I, in the presence of a basic condensing agent. Suitable condensing agents are, for. B.
Sodium amide, lithium amide, potassium amide,
Sodium, potassium, lithium,
Butyllithium, phenyllithium, sodium methylate,
Sodium ethylate, sodium tert-butylate,
Sodium hydride or lithium hydride.
The reaction can be carried out in water or in the presence or absence of an inert organic solvent. As an inert organic solvent, for. B. benzene, toluene, xylene, cumene, tetralin, dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
The starting material of the formula II, in which R1 is hydrogen, is described in the literature.
Other compounds which are substituted in the pyridine ring according to the definition of this formula can be prepared analogously.
Examples of starting materials of the formula III are methyl, ethyl,
Propyl,
Butyl,
Amyl,
Dodecyl,
Allyl,
Crotyl,
Cyclopropylmethyl,
Cyclobutylmethyl,
Cyclopentylmethyl,
Cyclohexylmethyl,
Cycloheptylmethyl,
Acetonyl,
2-acetyl-ethyl,
2-chloro-ethyl,
2-bromo-ethyl,
2-hydroxy-ethyl,
2-hydroxy-propyl-,
3-hydroxy-propyl-,
Carboxymethyl,
1- and 2-carboxy-ethyl-, ethoxycarbonylmethyl-,
Propoxycarbonylmethyl,
Butoxycarbonylmethyl, tert.
Butoxycarbonylmethyl,
Carbamoylmethyl,
N, N-Dimethylcarbamoylmethyl-, N, N-Diethylcarbamoylmethyl-,
2- (N, N-diethylcarbamoyl) -ethyl-,
2-nitro-ethyl,
3-nitro-propyl-, 2-amino-ethyl-,
3-amino-propyl-,
2-dimethylamino-ethyl,
3-dimethylamino propyl,
Cyanomethyl,
2-cyano-ethyl,
2-thenyl,
2-furylmethyl,
2-pyridylmethyl-, 3-pyridylmethyl-,
4-pyridylmethyl-, 2- (1'-pyrrolidinyl) -ethyl-,
3- (1'-pyrrolidinyl) -propyl-,
2-piperidino-ethyl,
3-piperidino-propyl-,
2- (1'-hexahydroazepinyl) -ethyl-, 3- (1¯hexahydroazepinyl) -propyl-,
2-morpholino-ethyl,
3-morpholino propyl,
Benzyl,
2-phenethyl-, l-cinnamoyl-,
1-phenacyl and
1- (2'-phenyl-2'-hydroxy-ethyl) bromide and corresponding 2-, 3-, 4-,
5- or 6-position of the benzene ring with bromine, chlorine or fluorine, trifluoromethyl, methyl, methoxy, nitro, amino, acetylamino, propionylamino or butyrylamino groups mono-, the or trisubstituted compounds. Instead of the bromides mentioned, corresponding chlorides, iodides, p-toluenesulfonates, benzenesulfonates or methanesulfonates and also dimethyl sulfate or diethyl sulfate can be used as starting materials.
As mentioned above, the new active ingredients are administered orally, rectally and parenterally. The daily doses of the free bases range between 10 and 800 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5 to 50 mg of an active ingredient according to the invention.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 1 and 90% of a compound of the formula I. To prepare them, the active ingredient is combined, for. B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or Ci trus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights to form tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.
B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories, which consist of a combination of an active ingredient with a neutral fat base, or gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient with poly ethylene glycols (Carbowaxen) of suitable molecular weight, into consideration.
Ampoules for parenteral, especially intramuscular administration contain the active ingredient, preferably in a concentration of 0.5 to 5% in aqueous solution and together with suitable stabilizers, buffer substances and a solubilizer, such as. B. mono-, di or tripropylene glycol, dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I and of intermediates not previously described in more detail.
The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
7.7 ml of dimethyl sulfate are added dropwise at 0 to a solution of 10.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one and 4.5 g of potassium hydroxide in 60 ml of water. Crystals precipitate, which after 45 minutes of stirring at 0 are filtered, washed with water and dried at 500 (> in vacuo. The 4-methyl oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one obtained melts at 240 to 2480 and after recrystallization from water and drying in the same way at 2480.
Example 2
8.0 g of a 50% strength suspension of sodium hydride in paraffin oil are added to 20.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one in 90 ml of dimethylformamide, with cooling increasing the Temperature above 250 is avoided. The mixture is stirred for a further 45 minutes at 200 and 13.0 ml of ethyl iodide are then added dropwise. The reaction temperature is not allowed to rise above 300 by cooling.
Stirring is continued at 200 for a further 6 hours.
The dimethylformamide is then evaporated off in vacuo. The residue is taken up in 50 ml of water, the aqueous phase to remove the paraffin oil from the sodium hydride suspension. washed with petroleum ether and then extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The partially crystalline residue is recrystallized from isopropanol, whereby 4-ethyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one of melting point 175-1760 is obtained.
Example 3 a) With stirring, a 50% suspension of 12.0 g of sodium hydride in paraffin oil is added to a mixture of 30.0 g of oxazolo [4,5b] pyridine2- (3H) -one and 150 ml of dimethylformamide the reaction temperature does not rise above 250 by cooling. The mixture is stirred for a further 45 minutes at 200 and then 30.0 g of propyl bromide are added dropwise. The reaction temperature is kept below 300 by cooling. The mixture is then left to stand at 200 for 14 hours and then evaporated in vacuo. The residue is taken up in 75 ml of water, and the aqueous phase is extracted with petroleum ether and then with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is distilled in vacuo.
At 140-143 0/12 Torr, the 4-propyloxazolo [4,5-b] -pyridin-2- (4H) -one passes over and crystallizes on cooling.
After recrystallization from isopropanol, it melts at 67-680. b) Analogously a, 4-butyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one is obtained from oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one with butyl bromide, M.p. 76-770.
Example 4
Analogously to 2, 20.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one are reacted with 29.5 g of cyclopropylmethyl iodide.
For working up, the reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is mixed with 250 ml of water, the aqueous phase is extracted first with petroleum ether, then with diethyl ether and with methylene chloride.
The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Recrystallization of the residue from ethyl acetate yields the 4-cyclopropylmethyloxazolo [4,5-b] pyridin - 2 - (4H) - one with a melting point of 88-900.
Example 5
Analogously to 2, 20.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one are reacted with 19.6 g of allyl bromide. For working up, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is treated with 50 ml of water. The aqueous phase is extracted with petroleum ether and then with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. In the fractional distillation of the residue, a second fraction of bp 190-1950 / 0.001 torr is obtained after a forerun with bp 135-1400 / 12 torr. The second fraction, which solidifies in the cold, is recrystallized from dioxane and from water and dried at 280 in a vacuum. The 4-allyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one with a melting point of 67-680 is obtained.
Example 6
Analogously to 2, 60.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one are reacted with 61.2 g of benzyl chloride. For working up, the reaction mixture is extracted with petroleum ether and then evaporated in vacuo. The residue is partitioned between methylene chloride and water, insoluble constituents are filtered off, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted again with methylene chloride. The combined methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is stirred with 250 ml of benzene for 2 hours at 200, the solution is filtered and the crystalline precipitate is washed with 50 ml of benzene. The crystals obtained, the crude 4-benzyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one with a melting point of 153-1630, are recrystallized from methanol.
The pure compound melts at 164-166.
Example 7
With stirring, 2.0 g of a 50% own suspension of sodium hydride in paraffin oil are added to a suspension of 5.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one in 25 ml of absolute dioxane and the mixture is boiled Reaction mixture refluxed for 30 minutes. It is then cooled to 200, 5.1 g of benzyl chloride are introduced and refluxing is continued for 14 hours. The mixture is cooled to 200 and evaporated in vacuo. The residue is mixed with water and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is stirred with benzene. The crystalline components that do not dissolve are filtered off with suction and washed with benzene. The resulting crude 4-benzyloxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one melts at 163-1660.
Example 8
Analogously to 3a, 20.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one are reacted with 26.1 g of p-chloro-benzyl chloride. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is treated with 200 ml of water, 200 ml of methylene chloride and 100 ml of diethyl ether. The non-dissolving crystals are filtered off and washed with 100 ml of diethyl ether. After recrystallization from dioxane, the residue yields 4- (p-chloro-benzyl) oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one with a melting point of 1891900.
Example 9 a) Analogously to 3a, 20.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridine-2- (3H) -one are reacted with 25.2 g of p-methoxy-benzyl chloride.
The reaction mixture is worked up by evaporating it in vacuo, adding 200 ml of water and 200 ml of benzene to the residue and filtering the precipitate. This is washed with benzene and recrystallized from dioxane. The 4- (p methoxy-benzyl) -oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one obtained melts at 164-1650. b) In an analogous manner, from oxazolo [4,5-b] -pyridin-2- (3H) -one are obtained: b1) 4- (m-Methoxy-benzyl) -oxazolo [4,5 -b] pyridin-2- (4H) -one,
M.p. 164-166 from dioxane;
b2) with 2-chloro-acetophenone the 4-phenacyl- oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one hemihydrate,
M.p. 9P960 and after solidification
156-159 and b3) with 2-chloromethylthiophene 4- (2'-thenyl) -oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one, m.p. 146-147 from methanol. c) 1.75 g of sodium borohydride are added in portions to a solution of 13.0 g of 4-PhenW acyl-oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one in 400 ml of methanol, with stirring crystals separate from the solution. The reaction mixture is stirred for one hour at 200. Then 3 ml of glacial acetic acid are added and it is evaporated in vacuo. The residue is mixed with water and the precipitate is filtered off.
Recrystallization of the filter residue from dioxane gives 4- (2'-hydroxy-2'-phenylethyl) -oxazolo [4,5-b] pyridin -2- (4H) -one with a melting point of 193-1940.
Example 10 a) As in 3a, 8.1 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one are reacted with 7.8 g of ethyl chloroacetate.
The dark suspension is evaporated in vacuo, the residue extracted with petroleum ether and then triturated with 20 ml of water. The yellowish crystals which do not dissolve are filtered off with suction, washed with a little diethyl ether, and recrystallized from isopropanol-dioxane and from sithanol-ethyl acetate. The resulting 2- (4H) -oxo-oxazolo [4,5-b] pyridine-4-acetic acid ethyl ester melts at 119-1200. b) Analogously from oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one and chloroacetic acid tert-butyl ester, 2- (4H) -oxooxazolo [4,5-b] pyridine-4-acetic acid- tert. butyl ester, m.p.
139-141 from acetone-dioxane.
Example 11 a) Analogously to 2, 8.1 g of oxazolo [4,5-b] pyridin2- (3H) -one are reacted with 11.1 g of o-methylbenzyl bromide. For working up, the neutral reaction mixture is added to 100 ml of ice water. The crystals which have separated out are suctioned off, benzene is added to them, the suspension is boiled, cooled to 0 and the precipitate is filtered off.
The filter residue is recrystallized from dioxane-methanol and 4- (o methyl-benzyl) -oxazolo [4,5-b] pyridine with a melting point of 155 to 1560 is obtained. B) Analogously to a, one prepares from oxazolo [4,5-b ] pyridin- 2- (3H) -one here: b1) 4- (m-methylbenzyl) -oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one with m-methylbenzyl bromide,
M.p. 148-149 from ethanol, b2) with p-methylbenzyl bromide 4- (p-methylbenzyl) -oxazolo [4, 5-b] pyridin-2- (4H) -one,
M.p. 168-169.5 from dioxane-methanol, b3) from 2-chloromethylpyridine 4- (2'-pyridylmethyl) -oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one.
M.p. 144.5-145 from water, b4) with 2,4-dichlorobenzyl chloride the 4- (2 ', 4'-
Dichloro-benzyl) -oxazolo [4,5- b] pyridine
2- (4H) -one, m.p. 190-192 from dioxane, b5) with cinnamyl chloride from 4-cinnamyl-oxazolo- [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one, m.p. 149-151 Isopropanol-dioxane, b6) with 2-bromoethyl-benzene 4- (2'-phenylethyl) oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) -one.
Mp. 195-196 from dimethylformamide and b7) with chloroacetic acid diethylamide the 2- (4H)
Oxo-oxazolo [4,5-b] pyridine-4-N, N-dietyl acetoamide, m.p. 143-145 from isopropanol
Acetone.
Example 12 a) 13.0 g of 6-bromo-oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one are dissolved in 110 ml of dimethylformamide and 2.9 g of a 50% suspension are added to the solution in portions of sodium hydride in paraffin oil by stirring, cooling with ice and not letting the temperature rise above 250. After all of the sodium hydride has reacted, 11.0 g of benzyl bromide are added.
The mixture is stirred for a further 40 hours at 200 until it reacts neutrally and it is evaporated in vacuo. To remove the paraffin oil, the residue is extracted with petroleum ether and triturated with water. After the water has been decanted off, the insoluble, greasy residue is dissolved in a mixture of 25 ml each of boiling isopropanol and acetone and the solution is filtered.
On cooling, almost colorless 4-benzyl-6-bromo-oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (4H) - one with a melting point of 213-2170 crystallizes. Recrystallization from butanone / dimethylformamide increases the m.p. to 215 to 2180. b) The starting material of a is prepared as follows:
A solution of 24.0 is added dropwise to a solution of 20.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one and 8.8 g of sodium hydroxide in 200 ml of water in the course of 45 minutes at 0 g of bromine and 10.0 g of sodium hydroxide in 200 ml of water. After standing for five hours at 0, the reaction mixture is treated with conc. Hydrochloric acid acidified to pH 2 and left to stand at 0 for a further 2 hours.
The crystalline precipitate obtained is filtered off, the crystals are boiled with 500 ml of water and the residue is filtered off while hot. This is recrystallized from methanol, whereupon the 6 bromo-oxazolo4,5-b] pyridin-2- (3H) -one obtained melts at 233-2350.
Example 13 a) Analogously to 12a one prepares:
From 10.9 g of 6-nitro-oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one with 11.0 g of benzyl bromide the 4-benzyl-6-nitro-oxazolo [4,5-b] pyridine -2- (4H) -one, which melts at 2190 after the crude crystals have been boiled with 100 ml of ethanol and then recrystallized from dioxane / diethyl ether. b) The starting material of a is obtained as follows:
75 ml of fuming nitric acid are added dropwise at 0 to a solution of 50.0 g of oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one, and the mixture is left to stand at 200 for 3 days.
It is then poured onto 750 g of ice and left to stand for 2 hours. The yellow crystals obtained are filtered off, dissolved in 150 ml of 2N sodium hydroxide solution by briefly heating to 500 and the solution, which crystallizes in the cold, is filtered. The crystals are filtered off, dissolved in 150 ml of water and the solution with conc. Hydrochloric acid acidified to pH 2. The crude product precipitates out and is recrystallized from methanol, the 6-nitro-oxazolo [4,5-b] pyridin-2 - (3H) - one of mp.
228-2290 (with decomposition) delivers.