Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazinen der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazine der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, R1 für eine durch eine mindestens 2 Kohlenstoffatome enthaltende niedere Alkoxygruppe mono-, di- oder trisubstituierte oder durch Phenyl monosubstituierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Falls R1 einen durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Phenylrest darstellt, so besteht diese vorzugsweise aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.
B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindungen der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Me- thoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können folgendermassen hergestellt werden: a) Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin X obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R1, n und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels z. B. eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Triäthyl.
amin, umsetzt.
b) Die Verbindungen der Formel IIa, können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B.
mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 1000.
c) Die Verbindung der Formel Va wird z. B. erhalten, indem man in Verbindungen der Formel Vb, worin R I niederes Alkoxy bedeutet, die Carbalkoxygruppe sauer, z. B.
durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure oder alkalisch, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxid, in einem höhersiedenden Alkanol wie n-Butanol abspaltet.
d) Verbindungen der Formel Vb können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R 1 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Äthanol in Gegenwart von Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 79 bis 1100, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII, worin R 1 obige Bedeutung besitzt, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R I obige Bedeutung besitzt, mit einem sekundären, vorzugsweise cyclischen zur Enaminbildung geeigneten Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder ein Molekularsieb, bei erhöhter Temperatur zu einem Enamin der Formel IX, worin R I obige Bedeutung besitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.
B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines cyclischen Äthers wie Tetrahydrofuran durch mehrstündiges Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel X, worin R 1 und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls in saurer oder alkalischer Lösung, wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte bei Dosen von 0,1-10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
6-(p-Äthoxybenzoyl)-3 -hydrazino-5 ,6,7,8-tetra-hydro- pyrido[4,3 -c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 11,1 g 6-p-itthoxybenzoyl-3- chlor-5,6,7,84etrahydropyrido[4,3-cpyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 1000 während 1 Stunde 40 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit war eine vollständige Lösung entstanden. Man kühlt die Reaktionsmischung langsam ab und filtriert die ausgefallene Substanz ab.
Nach einmaligem Umkristallisieren aus 40 ml absolutem Äthanol erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung mit dem Smp. 171 bis 1730 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-(p-Athoxybenzoyl)- 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert.
Als Hauptfraktion erhält man bei Kp. 144 bis 150/0,03 mm den analysenreinen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin- 1-carbonsäureäthylester.
b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-pyrro lidinylpyridin-l-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 1 Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml 100/oigen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kp. 145 bis 170/0,05 mm.
c) Eine Mischung von 514 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 1 95- obigem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,0 1 950/obigem Äthanol umkristallisiert und ergibt den 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3- oxo-6-pyrido [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester vom Fp.
163 bis 1660 (Zersetzung).
d) 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3- c]pyridazincarbonsäureäthylester werden in 2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 2t/2 Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt. Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der halbkristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das analysenreine 1-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon. Fp. 165 bis 1680 (Zersetzung).
e) Eine Lösung von 223,2 g 1-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetra hydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetra hydro-3(2H)pyrido[4,3-cjpyridazinon, Fp. 307 bis 3100 (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,41 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 300 gekühlt, abfiltriert und mit wenig Methanol/Ather nachgewaschen.
Man erhält die Rohbase vom Fp. 216 bis 2190 (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das analysenreine 5,6,7,s-Tetrahydro-3(2H)pyrido [4,3-c]pyridazi- non vom Fp. 223 bis 2250 (Zersetzung).
f) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalteln Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-cpyridann-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu.
Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp. 156 bis 1590 (Zersetzung). Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die analysenreine Verbindung vom Fp. 162 bis 1640 (Zersetzung).
g) In eine Aufschlämmung von 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8 tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin-maleinat in 250 ml Äthylenchlorid und 21,8 g Triäthylamin tropft man während 18 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 20,2 g p-Äthoxybenzoylchlorid in 100 ml Äthylenchlorid.
Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Das rohe 6-(p-Äthoxybenzoyl)-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyri- do[4,3-c]pyradizin wird aus 950/oigem Äthanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert. Smp.: 146 bis 1490 (Zersetzung).
Beispiel 2 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-naphthoyl)-pyrido- [4,3-c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 8,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetra hydro-6-(2-naphthoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 1000 während zwei Stunden gerührt. Nach ca. 1 Stunde 30 Minuten beobachtet man eine Umfällung. Das feste Material wird nach Kühlen mit Eis abfiltriert und aus 200 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält die analysenreine, im Titel genannte Verbindung mit dem Smp. 204 bis 2070 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(2-naph thoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden: a) In eine Aufschlämmung von 28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8 tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat in 150 ml Äthylenchlorid und 22,2 g Triäthylamin tropft man während 20 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 22,0 g 2-Naphthoylchlorid und 100 ml Äthylenchlorid.
Der Ansatz wird während 22 Stunden bei der gleichen Tem peratur weitergerührt, mit 100 ml 100/oiger wässriger Natronlauge versetzt und nach weiteren 2 Stunden Rühren die organische Phase abgetrennt. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Nach einmaligem Umkristallisieren aus 300 ml 950/obigem Äthanol erhält man das analysenreine 3-Chlor-5,6,7,8-tetra hydro-6-(2-naphthoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin mit dem Smp. 167 bis 1700 (Zersetzung).
Beispiel 3
3-Hydrazino-6-(p-phenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazin
9,0 g 3-Chlor-6-(p-phenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyri- do[4,3-c]pyridazin und 55 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 1000 während 51/2 Stunden gerührt.
Nach Kühlen des Ansatzes mit Eis fällt die Titelverbindung aus und wird aus 200 ml Dimethylformamid umkristallisiert.
Smp. 241 bis 2440 (Zersetzung).
Das als Ausgangssubstanz benötigte 3-Chlor-6-(p-phenyl benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro[4,3-c]pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden: a) In eine Aufschlämmung von 28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8 tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat in 150 ml Athylen- chlorid und 22,2 g Triäthylamin tropft man während 20 Minuten eine Lösung von 21,7 g Diphenyl-4-carbonsäurechlorid in 100 ml Äthylenchlorid. Der Ansatz wird während 22 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und eingeengt.
Das rohe kristalline Reaktionsprodukt wird aus 150 ml 950/obigem Äthanol umkristallisiert und ergibt das analysenreine 3-Chlor-6-(p-phenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [4,3-c]pyridazin vom Smp. 159 bis 1620 (Zersetzung).
EMI3.1
The main patent relates to a process for the preparation of 3-hydrazinopyrido [4,3-c] pyridazines of the formula A, in which n is an integer from 0 to 2, and R is optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine, methoxy or lower alkyl monosubstituted phenyl group and R 'is hydrogen or methyl.
The invention relates to a process for the preparation of new 3-hydrazinopyrido [4,3-c] pyridazines of the formula I, in which n is an integer from 0 to 4, R1 represents a lower alkoxy group containing at least 2 carbon atoms, mono-, di- or trisubstituted or phenyl monosubstituted phenyl group or a naphthyl group and R2 denotes hydrogen or methyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the new 3-hydrazinopyrido [4,3-c] pyridazines of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II in which R1 and n have the above meaning and X is chlorine or bromine with compounds of the formula III, in which R2 has the above meaning, is reacted and the compounds of the formula I obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
If R1 represents a phenyl radical substituted by a lower alkyl group, this preferably consists of 2 to 4 carbon atoms.
The process according to the invention is preferably carried out with an excess of the compound of the formula III, for example 5-10 mol of a compound of the formula III based on one mole of a compound of the formula II or in the presence of another basic agent which binds the acid formed during the reaction able, e.g. B. a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate. The reaction can, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
B. a lower alcohol such as methanol or ethanol or a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran at temperatures between about 20 and about 1500, preferably at temperatures between 80 and 1200 or at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time can be between 1 and 20 hours. If appropriate, an excess of the compounds of the formula III can also serve as a solvent.
The hydrazine compounds produced by the process described above can be isolated and purified by known methods. Acid addition salts can be prepared in the usual way from the free bases and vice versa.
The starting compounds can be prepared as follows: a) The compounds of the formula II can be obtained by combining compounds of the formula IIa, in which X has the above meaning, with a compound of the formula IV, in which R1, n and X have the above meaning, in one solvent inert under the reaction conditions, e.g. B. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride in the presence of an acid-binding agent z. B. an alkali metal carbonate or a tertiary base such as triethyl.
amine.
b) The compounds of formula IIa can, for. B. be obtained by treating the compound of formula Va with a suitable chlorinating or brominating agent, e.g. B.
with phosphorus oxychloride, phosphorus tri- or pentachloride or phosphorus oxybromide, heated, preferably to temperatures of up to about 1000.
c) The compound of formula Va is z. B. obtained by in compounds of the formula Vb, wherein R I is lower alkoxy, the carbalkoxy group acidic, z. B.
by heating for several hours in an acidic medium, for example in hydrochloric acid or alkaline, e.g. B. by heating with an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide in a higher-boiling alkanol such as n-butanol.
d) Compounds of formula Vb can, for. B. be obtained by compounds of the formula VI, wherein R 1 has the above meaning, in a solvent inert under the reaction conditions, for. B. a lower alcohol such as ethanol in the presence of glacial acetic acid with hydrazine hydrate or a salt of hydrazine, optionally under an inert gas atmosphere by heating to temperatures between 79 to 1100, preferably to the boiling point of the reaction mixture, cyclized and the compounds of formula VII, wherein R 1 above Has meaning, oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as a solvent.
Compounds of the formula VI can be obtained by treating compounds of the formula VIII, in which R I has the above meaning, with a secondary, preferably cyclic, amine suitable for enamine formation, such as. B. pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an inert organic solvent under the reaction conditions, e.g. B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, optionally with the addition of a catalyst, e.g. B. p-toluenesulfonic acid or a molecular sieve, at elevated temperature to an enamine of the formula IX, where R I has the above meaning and Y is a secondary amino group, this is reacted with alkyl bromoacetate in the presence of an organic solvent inert under the reaction conditions, e.g.
B. an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or a cyclic ether such as tetrahydrofuran by heating for several hours, preferably at the boiling point of the reaction mixture, and in the resulting reaction product of the formula X, wherein R 1 and Y have the above meaning, the enamine group through Heating with water, if necessary in an acidic or alkaline solution, splits again.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have antihypertensive properties, as shown in animal experiments on the hypertonic Grollmann rat at doses of 0.1-10 mg / kg.
Due to their antihypertensive effect, the substances can be used in high pressure therapy.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.07 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 700 mg.
For oral administration the partial doses contain about 1.3 to 350 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
6- (p-Ethoxybenzoyl) -3-hydrazino-5,6,7,8-tetra-hydropyrido [4,3 -c] pyridazine
A slurry of 11.1 g of 6-p-itthoxybenzoyl-3-chloro-5,6,7,84etrahydropyrido [4,3-cpyridazine and 60 ml of hydrazine hydrate is stirred at a bath temperature of 1000 for 1 hour 40 minutes. After this time a complete solution was obtained. The reaction mixture is slowly cooled and the precipitated substance is filtered off.
After single recrystallization from 40 ml of absolute ethanol, the analytically pure compound named in the title with the melting point 171 to 1730 (decomposition) is obtained.
The 6- (p-ethoxybenzoyl) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 342.6 g of 1-carbethoxy -4-piperidone and 214.0 g of pyrrolidine in 800 ml of benzene are heated under reflux for 2 hours. The water formed during this time is continuously removed azeotropically from the reaction mixture. The batch is concentrated to the orange oil and this is distilled in a high vacuum.
The main fraction obtained is the analytically pure 1,2,3,4-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester at bp 144 to 150 / 0.03 mm.
b) A mixture of 1460 g of 1,2,3,4-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester and 1250 g of ethyl bromoacetate in 6.0 1 of benzene is heated under reflux for 20 hours with stirring. 2.0 l of water are added to the batch and the mixture is refluxed for 2 hours with boiling. After cooling to room temperature, 400 ml of 100% ammonia are added and the benzene phase is separated off. This is dried with sodium sulfate and, after filtration, concentrated to an oil. The main fraction, the 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester, boils at a boiling point of 145 to 170 / 0.05 mm.
c) A mixture of 514 g of 1-carbethoxy-4-piperidone-3-acetic acid ethyl ester and 100 g of hydrazine hydrate in 1.5 liters of alcohol and 200 ml of glacial acetic acid is refluxed in a stream of nitrogen for 4 hours with stirring. The batch is then completely concentrated. The crystallized residue is recrystallized from 1.0 1,950 / above ethanol and gives the 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester from fp.
163 to 1660 (decomposition).
d) 450.5 g of 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 2.0 1 of chloroform and the solution heated to reflux temperature. 320 g of bromine in 500 ml of chloroform are added to this boiling solution within 2 t / 2 hours. After the addition of bromine, the batch is stirred under reflux for a further hour. After cooling to room temperature, 1 kg of ice / water is added and the chloroform part is separated off. The acidic aqueous part is extracted with a further 500 ml of chloroform. The chloroform parts are washed in sequence with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
The semicrystalline residue is recrystallized with 250 ml of absolute ethanol and gives the analytically pure 1-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone. M.p. 165 to 1680 (decomposition).
e) A solution of 223.2 g of 1-carbethoxy-5,6,7,8-tetra hydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 1.0 l of concentrated hydrochloric acid is boiled for 22 hours stirred at reflux. The batch is completely concentrated in vacuo, and the crystalline residue is taken up in methanol and filtered off. The crude hydrochloride of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-cjpyridazinone, m.p. 307 to 3100 (decomposition), is slurried in 0.75 l of methanol and 0.4 l of triethylamine is slowly added admitted. After stirring for 15 minutes, the purple slurry is cooled to 300, filtered off and washed with a little methanol / ether.
The raw base is obtained with a melting point of 216 to 2190 (decomposition). 25.0 g of crude base are recrystallized from 300 ml of methanol, to which 10 ml of concentrated ammonia and 40 ml of water are added, with the addition of a little charcoal and give the analytically pure 5,6,7, s-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4 , 3-c] pyridazinone of m.p. 223 to 2250 (decomposition).
f) A solution of 30.3 g of 5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone in 250 ml of phosphorus oxychloride is stirred under reflux for 2 hours. The batch is completely concentrated in vacuo and 500 g of ice / water are added to the cold residue. The acidic, re-cooled solution is slowly stirred into a mixture of 500 ml of chloroform and 250 ml of concentrated ammonia. The aqueous phase is extracted with four further portions of 250 ml of chloroform each, a total of 1.5 1 of chloroform, these chloroform parts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude, unstable 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-cpyridann base, which is converted into the maleate for further processing, is obtained. For this purpose, 24.8 g of base are dissolved in 150 ml of methanol and 17.5 g of maleic acid are added.
After boiling, filtering and cooling, the crude maleate of the compound has a melting point of 156 to 1590 (decomposition). A sample of this is recrystallized from methanol with the addition of a little coal and gives the analytically pure compound with a melting point of 162 to 1640 (decomposition).
g) In a slurry of 28.5 g of 3-chloro-5,6,7,8 tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate in 250 ml of ethylene chloride and 21.8 g of triethylamine is added dropwise over 18 minutes with stirring Room temperature a mixture of 20.2 g of p-ethoxybenzoyl chloride in 100 ml of ethylene chloride.
The batch is stirred for a further 24 hours at the same temperature and worked up in the usual way.
The crude 6- (p-ethoxybenzoyl) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyradizine is recrystallized from 950% ethanol with the addition of a little charcoal. M.p .: 146 to 1490 (decomposition).
Example 2 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-naphthoyl) -pyrido- [4,3-c] pyridazine
A slurry of 8.0 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetra hydro-6- (2-naphthoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine and 60 ml of hydrazine hydrate is at a bath temperature of 1000 for two Stirred for hours. Reprecipitation is observed after about 1 hour 30 minutes. After cooling with ice, the solid material is filtered off and recrystallized from 200 ml of methanol. The analytically pure compound named in the title and having a melting point of 204 to 2070 (decomposition) is obtained.
The 3-chloro-6- (2-naphthoyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine required as starting material can be prepared as follows: a) In a slurry of 28.6 g of 3 Chlorine-5,6,7,8 tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate in 150 ml of ethylene chloride and 22.2 g of triethylamine are added dropwise to a mixture of 22.0 g of 2-naphthoyl chloride over a period of 20 minutes while stirring at room temperature and 100 ml of ethylene chloride.
The mixture is stirred for a further 22 hours at the same temperature, 100 ml of 100% aqueous sodium hydroxide solution are added and, after stirring for a further 2 hours, the organic phase is separated off. It is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a solid residue. After recrystallization once from 300 ml 950 / above ethanol, the analytically pure 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6- (2-naphthoyl) pyrido [4,3-c] pyridazine with the melting point 167 is obtained until 1700 (decomposition).
Example 3
3-hydrazino-6- (p-phenylbenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine
9.0 g of 3-chloro-6- (p-phenylbenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine and 55 ml of hydrazine hydrate are added at a bath temperature of 1000 for 51/2 hours touched.
After cooling the batch with ice, the title compound precipitates and is recrystallized from 200 ml of dimethylformamide.
M.p. 241 to 2440 (decomposition).
The 3-chloro-6- (p-phenylbenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydro [4,3-c] pyridazine required as starting substance can be prepared as follows: a) In a slurry of 28.6 g of 3 -Chloro-5,6,7,8 tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine maleate in 150 ml of ethylene chloride and 22.2 g of triethylamine are added dropwise to a solution of 21.7 g of diphenyl-4-carboxylic acid chloride over a period of 20 minutes in 100 ml of ethylene chloride. The batch is stirred for a further 22 hours at room temperature. Water is then added, and the organic phase is separated off and concentrated.
The crude crystalline reaction product is recrystallized from 150 ml of 950 / above ethanol and gives the analytically pure 3-chloro-6- (p-phenylbenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [4,3-c] pyridazine of melting point. 159 to 1620 (decomposition).
EMI3.1