Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazinen der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazine der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, R1 für eine durch eine mindestens 2 Kohlenstoffatome enthaltende niedere Alkoxygruppe mono-, di- oder trisubstituierte oder durch Phenyl monosubstituierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazinopyrido[4,3-c]pyridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Falls R1 einen durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Phenylrest darstellt, so besteht diese vorzugsweise aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.
B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindungen der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Me- thoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können folgendermassen hergestellt werden: a) Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin X obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R1, n und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels z. B. eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Triäthyl.
amin, umsetzt.
b) Die Verbindungen der Formel IIa, können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B.
mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 1000.
c) Die Verbindung der Formel Va wird z. B. erhalten, indem man in Verbindungen der Formel Vb, worin R I niederes Alkoxy bedeutet, die Carbalkoxygruppe sauer, z. B.
durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure oder alkalisch, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxid, in einem höhersiedenden Alkanol wie n-Butanol abspaltet.
d) Verbindungen der Formel Vb können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R 1 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Äthanol in Gegenwart von Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 79 bis 1100, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII, worin R 1 obige Bedeutung besitzt, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R I obige Bedeutung besitzt, mit einem sekundären, vorzugsweise cyclischen zur Enaminbildung geeigneten Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder ein Molekularsieb, bei erhöhter Temperatur zu einem Enamin der Formel IX, worin R I obige Bedeutung besitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.
B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines cyclischen Äthers wie Tetrahydrofuran durch mehrstündiges Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel X, worin R 1 und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls in saurer oder alkalischer Lösung, wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte bei Dosen von 0,1-10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
6-(p-Äthoxybenzoyl)-3 -hydrazino-5 ,6,7,8-tetra-hydro- pyrido[4,3 -c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 11,1 g 6-p-itthoxybenzoyl-3- chlor-5,6,7,84etrahydropyrido[4,3-cpyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 1000 während 1 Stunde 40 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit war eine vollständige Lösung entstanden. Man kühlt die Reaktionsmischung langsam ab und filtriert die ausgefallene Substanz ab.
Nach einmaligem Umkristallisieren aus 40 ml absolutem Äthanol erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung mit dem Smp. 171 bis 1730 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-(p-Athoxybenzoyl)- 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert.
Als Hauptfraktion erhält man bei Kp. 144 bis 150/0,03 mm den analysenreinen 1,2,3,4-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin- 1-carbonsäureäthylester.
b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-pyrro lidinylpyridin-l-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 1 Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml 100/oigen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kp. 145 bis 170/0,05 mm.
c) Eine Mischung von 514 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 1 95- obigem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,0 1 950/obigem Äthanol umkristallisiert und ergibt den 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3- oxo-6-pyrido [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester vom Fp.
163 bis 1660 (Zersetzung).
d) 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido [4,3- c]pyridazincarbonsäureäthylester werden in 2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 2t/2 Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt. Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der halbkristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das analysenreine 1-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon. Fp. 165 bis 1680 (Zersetzung).
e) Eine Lösung von 223,2 g 1-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetra hydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetra hydro-3(2H)pyrido[4,3-cjpyridazinon, Fp. 307 bis 3100 (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,41 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 300 gekühlt, abfiltriert und mit wenig Methanol/Ather nachgewaschen.
Man erhält die Rohbase vom Fp. 216 bis 2190 (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das analysenreine 5,6,7,s-Tetrahydro-3(2H)pyrido [4,3-c]pyridazi- non vom Fp. 223 bis 2250 (Zersetzung).
f) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalteln Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-cpyridann-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu.
Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp. 156 bis 1590 (Zersetzung). Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die analysenreine Verbindung vom Fp. 162 bis 1640 (Zersetzung).
g) In eine Aufschlämmung von 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8 tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin-maleinat in 250 ml Äthylenchlorid und 21,8 g Triäthylamin tropft man während 18 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 20,2 g p-Äthoxybenzoylchlorid in 100 ml Äthylenchlorid.
Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Das rohe 6-(p-Äthoxybenzoyl)-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyri- do[4,3-c]pyradizin wird aus 950/oigem Äthanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert. Smp.: 146 bis 1490 (Zersetzung).
Beispiel 2 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-naphthoyl)-pyrido- [4,3-c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 8,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetra hydro-6-(2-naphthoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 1000 während zwei Stunden gerührt. Nach ca. 1 Stunde 30 Minuten beobachtet man eine Umfällung. Das feste Material wird nach Kühlen mit Eis abfiltriert und aus 200 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält die analysenreine, im Titel genannte Verbindung mit dem Smp. 204 bis 2070 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-(2-naph thoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden: a) In eine Aufschlämmung von 28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8 tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat in 150 ml Äthylenchlorid und 22,2 g Triäthylamin tropft man während 20 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 22,0 g 2-Naphthoylchlorid und 100 ml Äthylenchlorid.
Der Ansatz wird während 22 Stunden bei der gleichen Tem peratur weitergerührt, mit 100 ml 100/oiger wässriger Natronlauge versetzt und nach weiteren 2 Stunden Rühren die organische Phase abgetrennt. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Nach einmaligem Umkristallisieren aus 300 ml 950/obigem Äthanol erhält man das analysenreine 3-Chlor-5,6,7,8-tetra hydro-6-(2-naphthoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin mit dem Smp. 167 bis 1700 (Zersetzung).
Beispiel 3
3-Hydrazino-6-(p-phenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro- pyrido[4,3-c]pyridazin
9,0 g 3-Chlor-6-(p-phenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyri- do[4,3-c]pyridazin und 55 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von 1000 während 51/2 Stunden gerührt.
Nach Kühlen des Ansatzes mit Eis fällt die Titelverbindung aus und wird aus 200 ml Dimethylformamid umkristallisiert.
Smp. 241 bis 2440 (Zersetzung).
Das als Ausgangssubstanz benötigte 3-Chlor-6-(p-phenyl benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro[4,3-c]pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden: a) In eine Aufschlämmung von 28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8 tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat in 150 ml Athylen- chlorid und 22,2 g Triäthylamin tropft man während 20 Minuten eine Lösung von 21,7 g Diphenyl-4-carbonsäurechlorid in 100 ml Äthylenchlorid. Der Ansatz wird während 22 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und eingeengt.
Das rohe kristalline Reaktionsprodukt wird aus 150 ml 950/obigem Äthanol umkristallisiert und ergibt das analysenreine 3-Chlor-6-(p-phenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [4,3-c]pyridazin vom Smp. 159 bis 1620 (Zersetzung).
EMI3.1