Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen For mell,
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in welcher Q ein Chlor- oder Bromatom, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe und Z1 sowie Z Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als ge eignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien.
Diese neuen Verbindungen vermögen am Hund und am Kaninchen sowohl die Harnausscheidung wie auch die Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen be trächtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemei nen Formel I bedeuten R, Z1 und Zla als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert. Butylgruppe. Z1 und Z bedeuten als niedere Alkoxygruppen die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder sek. Butoxygfuppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der äquimolaren Menge eines Halogens in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Eisessig, Nitrobenzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, umgesetzt.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemei nen Formel II kann man z.B. von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III,
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in welcher Y, Zj und Z; die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgehen. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z. B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R. Fittig et al., Ann.
Chem. 216, 162 (1883)], die 6-Methyl-benzofuran2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] und die 4,6-Dimethyl-benzofuran-2-car- bonsäure (vgl. F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953,
1250). Diese Verbindungen der allgemeinen Formel III können z. B. nach Friedel-Crafts in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel IV
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oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel V,
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in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, nach Friedel- Crafts umgesetzt werden.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom.
Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung nach Frie del-Crafts sind z. B.: insbesondere Aluminiumchlorid und Zinn-(IV)-chlorid, ferner Zinkchlorid, konz. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Pyrophosphorsäure. Die genannten Säuren werden bevorzugt verwendet, wenn das Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder cyoloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyolo- hexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Athylenchlorid, Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol und ferner Schwefelkohlenstoff einsetzen.
Vorteilhafterweise können die Ausgangsvefbindun- gen der allgemeinen Formel II jedoch auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel VI, R-CH2-CO-Cl (vI) in welcher R die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol in der 5Stellung acyliert.
Man erhält so eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel VII,
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in welcher R, Y, Z1 und Zo die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche man nach Mannich mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem sekundären Amin zur Mannichver- bindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt,
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in welcher R, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet.
Als sekundäre organische Basen können beispielsweise
Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin,
Piperidin, Morpholin und Hexahydro- 1 H-azepin in Betracht kommen.
Eine solche Mannichverbindung der allgemeinen Formel VIII kann nun in einfacher Weise durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel II zersetzt werden. Als schwache Basen kommen z. B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat in Betracht, sie werden vorzugsweise in Wasser oder niederen Fettsäuren eingesetzt.
Die neuen Wirkstoffe oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erd alkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20-80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) Man löst 1,0 g 5-(2-Methylen-butyryl) -6-methyl- benzofuran-2-carbonsäure in 10 ml Chloroform und gibt bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 0,65 g Brom in 1 ml Chloroform zu. Die Zugabe erfolgt in 5 Minuten, dann wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten stehengelassen. Anschliessend wird der Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkri stailisiert. Die so erhaltene 5 -(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6- methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 193-195 unter Zersetzung.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-
2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: b) 5,5 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbons äure [vgl.
K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)], in 20 mi Nitrobenzol suspendiert, werden auf 0 gekühlt.
Zu dieser Suspension gibt man 12,0 g pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 100 steigt.
Dann fügt man auf einmal 4,0 g Butyrylchiorid zu.
Das Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, 24 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt und dann auf 100 g Eis in 20 ml konz. Salzsäure gegossen. Man extrahiert die salzsaure Suspension zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester, wäscht die Essigsäureäthylesterlösung mit 50 ml Wasser und extrahiert sie zweimal mit je 50 ml konz. Natrium hydrogencarbonatiösung. Man stellt die Natriumhydrogencarbonatlösung mit konz. Salzsäure auf pH 3 ein, rührt das Gemisch 30 Minuten, nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab, trocknet den Niederschlag im Vakuum bei 600 und kristallisiert ihn aus Benzol um.
Man erhält 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbons äure vom Smp. 154-156 .
c) 2,3 g 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-cafbon- säure werden mit 0,5 g Paraformaldehyd und 1,0 g Dimethyiaminhydrochiorid in 20 ml Dioxan aufgeschlämmt und 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und dampft es im Vakuum zur Trockene ein. Zu dem erhaltenen, rohen 5-(2-Dimethylaminomethyl-butyryl)-6- methyl-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid fügt man 30 ml Eisessig und 3,0 g wasserfreies Natriumacetat und kocht das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf und säuert die wässrige Lösung mit konz.
Salzsäure auf pH 2-3 an. Man rührt die salzsaure Suspension eine halbe Stunde. Dann nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie im Vakuum bei 600 und kristallisiert sie aus Benzol-Hexan um. Die erhaltene
5 -(2-Methylen-butyryl)-6-methyl- benzoiduran-2-carbonsäure schmilzt bei 187-188 .
Analog zu diesem Beispiel sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden: 2. 5-(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6-äthoxy-benzo furan-2-carbonsäure, Smp. 174-176 Zers. (aus Benzol-Heptan), ausgehend von 5 -(2-Methyien-butyryl)-6-äthoxy-benzofuran- carbonsäure, Smp. 142-144 .
3. 5 -(2-Brom-2-brommethyl-propionyl)-6-methyl- benzofuran-2-carbonsäure, Smp. 210-211 Zers. (aus Essigester), ausgehend von
5 -(2-Methylen-propionyl)-6-methyl-benzofuran-
2-carbonsäure, Smp. 185-186 .
4. 3,6-Dimethyl-5-(2-brom-2-bfommethyl-butyfyl)- benzofuran-2-carbons äure, Smp. 193-194 Zers. (aus Benzol), ausgehend von
3,6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyfyl)-benzofuran
2-carbons äure, Smp. 152-154 .
5. 4-Chior-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-benzo- furan-2-carbons äure, Smp. 193-194 Zers. (aus Benzol), ausgehend von
4-Chlor-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2 carbonsäure, Smp. 156-158 .
6. 5-(2-Brom-2-brommethylwaleroyl)-6-methyl-benzo- furan-2-carbonsäure, Smp. 205-206 Zers. (aus Essigester), ausgehend von
5 -(2-Methylen-valeroyl)-6-methyl-benzofuran
2-carbonsäure, Smp. 160-1620.
Beispiel 7 a) Man löst 1,1 g 5-(2-methylen-butyryl)-6-äthyl- benzofuran-2-carbonsäure in 20 ml Chloroform und leitet bei Raumtemperatur in die Lösung während 5 Minuten Chlorgas ein. Wenn die gelbe Farbe des Chlors in und über der Lösung bestehen bleibt, wird die Chloreinleitung gestoppt und die Lösung während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Die so entstandene
5-(2- Chlor- 2- chlormethyl-butyryl)- 6-äthyl- benzofuran-2-carbons äure schmilzt bei 158-1590.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 5 -(2-Methylen-butyryl) -6-äthyl-benzofuran-
2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: b) 50,0 g m-Athylphenol, 55,0 g Äpfelsäure und 100 mi konz. Schwefelsäure werden unter Rühren langsam auf 1300 erwärmt und 20 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 2 kg Eis gegossen und mit je 500 mi Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 200 mi Wasser und mit 200 ml konz. wässriger Natriumhy drogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsul- fat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das rohe 7-Athyl-cumarin, wird als Rohprodukt eingesetzt.
c) 30,4 g 7-Äthyl-cumarin werden in 40 ml Chlero- form gelöst und unter Rühren mit 29,0 g Brom in 20 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Man hält die Temperatur des Reaktionsgemisches durch gelegentliches Kühlen mit einem Eisbad zwischen 20 und 250.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und im Wasser- strahlvakuum bei 500 eingedampft. Man trägt den Rückstand portionenweise in eine Lösung von 80,0 g Kaliumhydroxid in 160 ml Äthanol ein, die auf 300 erwärmt ist, und hält die Reaktionstemperatur auf 30 bis 400, indem man kühlt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 800 gerührt und auf einen Liter Eiswasser gegossen. Man wäscht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 300 ml Äther, säuert. sie mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 an und saugt das ausgefallene Rohprodukt ab.
Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert und im Vakuum bei 800 getrocknet, wonach die erhaltene 6-Äthyl-5-butyryl-benzo- furan-2-carbons äure bei 152-1540 schmilzt.
d) Ausgehend von 6-Äthyl-5 -butyryi-benzofuran-2- carbonsäure, Paraformaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel lc) das rohe
6-Äthyl-5- [(2-dimethylaminomethyl)-butyryl]- benzofuran-2-carbons äure-hydrochlorid, das mit Natriumacetat in Eisessig in die 6-Athyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofufan-2- carbonsäure vom Smp. 121-1220 (aus Benzol) übergeführt wird.
Process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids.
Heterocyclic carboxylic acids of the general formula,
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in which Q is a chlorine or bromine atom, R is hydrogen or a lower alkyl group, Y is hydrogen or the methyl group and Z1 and Z are hydrogen or a lower alkyl or alkoxy group or a halogen atom up to atomic number 35, and their salts with inorganic or organic bases not yet known.
As has now been found, the new compounds have valuable pharmacological properties.
They show diuretic and saluretic effects. These properties characterize these compounds as suitable for the treatment of disorders which are caused by insufficient elimination of electrolytes, in particular sodium chloride. Such disorders are the cause of edema and hypertension.
These new compounds are able to significantly increase both the urine excretion and the excretion of sodium and chlorine ions in dogs and rabbits.
In the heterocyclic carboxylic acids of the general formula I, R, Z1 and Zla as lower alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert. Butyl group. Z1 and Z are lower alkoxy groups, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or sec. Butoxy group.
For the inventive preparation of compounds of general formula I, a compound of general formula II,
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in which R, Y, Z1 and Z2 have the meaning given under formula I, reacted with the equimolar amount of a halogen in a suitable solvent such as glacial acetic acid, nitrobenzene or a halogenated hydrocarbon.
For the preparation of the starting materials of the general formula II one can e.g. of carboxylic acids of the general formula III,
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in which Y, Zj and Z; have the meaning given under formula I, go out. Such compounds are described in the literature, e.g. B. the benzofuran-2-carboxylic acid [cf. R. Fittig et al., Ann.
Chem. 216, 162 (1883)], 6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [cf. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] and 4,6-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid (cf. F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953,
1250). These compounds of general formula III can, for. B. Friedel-Crafts in the presence of aluminum chloride in nitrobenzene with a carboxylic acid chloride of the general formula IV
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or with a carboxylic acid anhydride of the general formula V,
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in which R has the meaning given under formula I and Q is a halogen, are implemented according to Friedel-Crafts.
As a halogen, Q is preferably chlorine or bromine.
Suitable catalysts for the reaction according to Frie del-Crafts are, for. B .: in particular aluminum chloride and tin (IV) chloride, also zinc chloride, conc. Sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid or pyrophosphoric acid. The acids mentioned are preferably used when the acylating agent is a carboxylic acid anhydride. The reaction is preferably carried out in a solvent. As solvents, for example, aliphatic or cyoloaliphatic hydrocarbons such as heptane or cyclohexane, nitrohydrocarbons such as nitromethane, nitrocyclohexane or nitrobenzene, or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, ethylene chloride, methylene chloride, o-dichlorobenzene and furthermore can be used.
However, the starting compounds of the general formula II can advantageously also be prepared by mixing a compound of the general formula III with a carboxylic acid chloride of the general formula VI, R-CH2-CO-Cl (vI) in which R is the under the general formula I has given meaning, acylated according to Friedel-Crafts with the aid of aluminum chloride in nitrobenzene in the 5 position.
This gives a compound corresponding to the general formula VII,
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in which R, Y, Z1 and Zo have the meaning given under the general formula I, which, according to Mannich, is reacted with formaldehyde or paraformaldehyde and a secondary amine to form the Mannich compound of the general formula VIII,
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in which R, Y, Z1 and Z2 have the meaning given under formula I and Am is the radical of a secondary organic base.
As secondary organic bases, for example
Dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine,
Piperidine, morpholine and hexahydro-1 H-azepine come into consideration.
Such a Mannich compound of the general formula VIII can now be decomposed in a simple manner by heating in the presence of a weak base in a hydroxyl-containing solvent to give the compound of the general formula II. Weak bases are e.g. B. sodium acetate or sodium hydrogen carbonate into consideration, they are preferably used in water or lower fatty acids.
The new active ingredients or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine or choline, can be used for salt formation. The daily doses range between 50 and 1000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, preferably contain 25 to 500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20-80% of a compound of the general formula I.
The following examples illustrate the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I a) 1.0 g of 5- (2-methylenebutyryl) -6-methylbenzofuran-2-carboxylic acid is dissolved in 10 ml of chloroform and a solution of 0.65 g of bromine in 1 ml of chloroform is added dropwise at room temperature to. The addition takes place in 5 minutes, then the reaction mixture is left to stand for 20 minutes. The chloroform is then evaporated off in vacuo and the residue is recrystallized from ethyl acetate. The 5 - (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid thus obtained melts at 193-195 with decomposition.
The 5- (2-methylen-butyryl) -6-methyl-benzofuran required as starting material
2-carboxylic acid is prepared as follows: b) 5.5 g of 6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [cf.
K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)], suspended in 20 ml of nitrobenzene, are cooled to zero.
12.0 g of powdered aluminum chloride are added in portions to this suspension in such a way that the temperature of the reaction mixture does not rise above 100.
Then 4.0 g of butyryl chloride are added all at once.
The mixture is warmed to room temperature with stirring, stirred for a further 24 hours at this temperature and then concentrated on 100 g of ice in 20 ml. Poured hydrochloric acid. The hydrochloric acid suspension is extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time, the ethyl acetate solution is washed with 50 ml of water and extracted twice with 50 ml of conc. Sodium hydrogen carbonate solution. The sodium hydrogen carbonate solution is made with conc. Hydrochloric acid to pH 3, the mixture is stirred for 30 minutes, the precipitated crude product is filtered off with suction, the precipitate is dried in vacuo at 600 and recrystallized from benzene.
5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 154-156 is obtained.
c) 2.3 g of 5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-cafbonic acid are slurried with 0.5 g of paraformaldehyde and 1.0 g of dimethylamine hydrochloride in 20 ml of dioxane and refluxed for 5 hours with stirring. The reaction mixture is cooled and evaporated to dryness in a vacuum. 30 ml of glacial acetic acid and 3.0 g of anhydrous sodium acetate are added to the crude 5- (2-dimethylaminomethyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid hydrochloride, and the mixture is refluxed for 2 hours. The solvent is then evaporated off in vacuo, the residue is taken up in 50 ml of water and the aqueous solution is acidified with conc.
Hydrochloric acid to pH 2-3. The hydrochloric acid suspension is stirred for half an hour. The precipitated crystals are then suction filtered, washed with water, dried in vacuo at 600 and recrystallized from benzene-hexane. The received
5 - (2-Methylen-butyryl) -6-methyl-benzoiduran-2-carboxylic acid melts at 187-188.
The following compounds have been prepared analogously to this example: 2. 5- (2-Bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6-ethoxy-benzo furan-2-carboxylic acid, melting point 174-176 dec. (from benzene-heptane), starting from 5 - (2-methylene-butyryl) -6-ethoxy-benzofuran-carboxylic acid, m.p. 142-144.
3. 5 - (2-Bromo-2-bromomethyl-propionyl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, m.p. 210-211 dec. (from ethyl acetate), starting from
5 - (2-methylene-propionyl) -6-methyl-benzofuran
2-carboxylic acid, m.p. 185-186.
4. 3,6-Dimethyl-5- (2-bromo-2-bformomethyl-butyl) -benzofuran-2-carboxylic acid, m.p. 193-194 dec. (from benzene), starting from
3,6-dimethyl-5- (2-methylenebutyfyl) benzofuran
2-carboxylic acid, m.p. 152-154.
5. 4-chloro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -benzo-furan-2-carboxylic acid, m.p. 193-194 dec. (from benzene), starting from
4-Chloro-5 - (2-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid, m.p. 156-158.
6. 5- (2-Bromo-2-bromomethylwaleroyl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, m.p. 205-206 dec. (from ethyl acetate), starting from
5 - (2-methylene-valeroyl) -6-methyl-benzofuran
2-carboxylic acid, m.p. 160-1620.
Example 7 a) 1.1 g of 5- (2-methylene-butyryl) -6-ethylbenzofuran-2-carboxylic acid are dissolved in 20 ml of chloroform and chlorine gas is passed into the solution at room temperature for 5 minutes. When the yellow color of the chlorine persists in and above the solution, the introduction of chlorine is stopped and the solution is stirred for 15 minutes at room temperature. The chloroform is then evaporated off in vacuo and the residue is recrystallized from benzene-hexane. The resulting
5- (2-chloro-2-chloromethyl-butyryl) -6-ethylbenzofuran-2-carboxylic acid melts at 158-1590.
The 5 - (2-methylene-butyryl) -6-ethyl-benzofuran required as starting material
2-carboxylic acid is prepared as follows: b) 50.0 g of m-ethylphenol, 55.0 g of malic acid and 100 ml of conc. Sulfuric acid are slowly heated to 1300 with stirring and stirred for a further 20 minutes at this temperature. The reaction mixture is then poured onto 2 kg of ice and extracted with 500 ml of ether each time. The ether extract is concentrated with 200 ml of water and 200 ml. aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue, the crude 7-ethyl-coumarin, is used as the crude product.
c) 30.4 g of 7-ethylcoumarin are dissolved in 40 ml of chloroform and, while stirring, 29.0 g of bromine in 20 ml of chloroform are added dropwise. The temperature of the reaction mixture is kept between 20 and 250 by occasional cooling with an ice bath.
The reaction mixture is then stirred for a further 20 minutes at room temperature and evaporated at 500 ° in a water jet vacuum. The residue is introduced in portions into a solution of 80.0 g of potassium hydroxide in 160 ml of ethanol, which has been heated to 300, and the reaction temperature is kept at 30 to 400 by cooling. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature and 30 minutes at 800 and poured onto one liter of ice water. The aqueous, alkaline solution is washed twice with 300 ml of ether each time and acidified. you with conc. Hydrochloric acid to pH 2-3 and sucks off the precipitated crude product.
The crude product is recrystallized from ethanol and dried in vacuo at 800, after which the 6-ethyl-5-butyryl-benzofuran-2-carboxylic acid obtained melts at 152-1540.
d) Starting from 6-ethyl-5-butyryi-benzofuran-2-carboxylic acid, paraformaldehyde and dimethylamine hydrochloride, the crude is obtained analogously to Example lc)
6-Ethyl-5- [(2-dimethylaminomethyl) -butyryl] -benzofuran-2-carboxylic acid hydrochloride, which is converted into 6-ethyl-5- (2-methylenebutyryl) -benzofufan-2- carboxylic acid of melting point 121-1220 (from benzene) is converted.