CH484095A - Process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids - Google Patents

Process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids

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CH484095A
CH484095A CH1807069A CH1807069A CH484095A CH 484095 A CH484095 A CH 484095A CH 1807069 A CH1807069 A CH 1807069A CH 1807069 A CH1807069 A CH 1807069A CH 484095 A CH484095 A CH 484095A
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CH
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carboxylic acid
formula
group
benzofuran
halogen
Prior art date
Application number
CH1807069A
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German (de)
Inventor
Janos Dr Zergenyi
Ernst Dr Habicht
Original Assignee
Geigy Ag J R
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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Car  bonsäuren.   



   Heterocyclische Carbonsäuren der Formel I,
EMI1.1     
 in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder die   Methyliminogruppe,    Y Wasserstoff, Halogen bis   Atomnummer.    35 oder die Methylgruppe und   Z1    sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis   Atomnummer    35, eine niedere   Alkyl oder Alkoxy-    gruppe   bedeuten,sowieihreSalzemitanorganischen    oder organischen Basen sind bisher nicht   bekannt-    geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



  Sie zeigen diuretische und   saluretische    Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten,   insbeson-      dere von Natriumchlorid,    bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von   Ödemen und Hypertonien.    Diese Verbindungen, z.

   B. die 4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)  indol-2-carbonsäure,    die   6-Methoxy-5- (2-methylen-      butyryl)-benzofuran-2-carborDsäure und die 6-Methyl-5-    (2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10   mg/kg    p.   o.    die   Hamausscheiduag sowie    die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.



   In der heterocyclischen Carbonsäure der Formel 1 nimmt Z1 die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6-oder 7-Stellung ein. R, Z1 und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-,   Propyl-,    Isopropyl-,   Butyl-oder      die tert.-Butylgruppe    und Zi sowie   Z2    als niedere   A ! koxygruppen beispielsweise    die   Methoxy-,      Athoxy-,    Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder die   sek.-Butoxygruppe.   



   Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 nach dem erfindungsgemässen Vorfahren setzt man eine Verbindung der Formel II,
EMI1.2     
 in welcher X, Y. Z1 und Z2 due unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurehalogenid der formel III,
EMI1.3     
 in welcher R die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, nach Friedel-Crafts um und führt gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.



   Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom.



  Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung nach   Friedel-    Crafts sind z. B. :   insbosndere    Aluminiumchlorid und Zinn-   (IV)-chlmud, ferner Zinkchlorid, konzentrierte    Schwefelsäure, phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder   Pyrophospborsäure.    Die genanntem Säuren werden bevorzugt verwendet, wenn das Acylierungsmittel ein   Carbonsäureamhydrid    ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen.

   Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder   cycloaliphatiscbe    Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyclohexan,   Nitrokohlenwasserstoffe,    wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff,   Äthylenchlorid,      Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol    und ferner   Schwefel-    kohlenstoff einsetzen.



   Als Ausgangsstoffe der Formel   II    eignen sich beispielsweise Verbindungen, deren   Reste Y, Zi    und Z2 2 mit den Gruppen übereinstimmen), die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z. B. die Benzofuran-2carbonsäure [vergleiche R.   Fittig    et al., Annn. Chem.



     216,    162   (1883)],    die   Benzothiophen-2-carbonsäure    [vergleiche P.   Friedländer    et   al.,    Chem. Ber. 45, 2087 (1912)], die   Indol-2-carbonsäure    [vergleiche W. Madelung, Chem. Ber. 45, 3521 (1912)], die   4-Chlor-indol-2-    carbonsäure (vergleiche H. N. Rydon et al., J. Chem.



  Soc.   1955,    3499), die 1-Methyl-indol-2-carbonsäure [vergleiche E, Fischer et   al.,    Chem. Ber.   16,    2245 (1883)], die   6-Methylbenzofuranfi2-carbonsäure [ver-    gleiche K. von   Auwers, Ann.    Chem. 408, 255   (1915)]    und die 4, 6-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure (vergleiche F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953,   1250).   



  Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.



   Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Chinolin, verwender werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für er  wachsene Patienten.    Geeignete Doseneinheitsformen, wie    Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise    25 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis   80%    einer Verbindung der Formel   I.    Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.

   B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken,   wie Kartoffelstärke, Mais-    stärke oder   Amylopekbin, ferner Laminariapulver    oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie   Magnesium¯ odér Calciumstearat    oder   Polyäthylengly-    kolen zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen. Letztere    überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk   und/oder Titandioxid enthalten können,    oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lö  sungsmittelgemischen gelösten    Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.

   B. zur   Kennzeich-    nung verschiedener wirkstoffdosen.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern: a) 1000 g 4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2carbonsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit   einer wäss-    rigen Lösung von 8 g Gelatine. befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man 60 g   Katroffelstärke,    60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10   000    Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g   5-(2-Methylen-butyryl)-benzofuran      2-carbonsäure,    379 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6   Gelatime    stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu   10000 Dragee-Kernen presst.   



  Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533, 5 g kristallisierter Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Silioiumdioxid und 1, 5 g Farbstoff   über-      zogen    und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die   Herstel-    lung der neuen Verbindungen der Formel 1 näher.



   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
8 g   4-Chlor-indol-2-carbonsäure    (vergleiche H. N.



  Rydon et al., J. Chem. Soc.   1955,    3499) werden in 40 ml Nitrobenzol aufgeschlämmt, auf 0  gekühlt und 20 g pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zugegeben, dass die Temperatur nicht über   10  an-    steigt. Man kühlt die Suspension auf   0  und fügt    auf einmal 8 g 2-Methylen-butyrylchlorid zu. Dann wird das Gemisch innerhalb 20 Minuten auf   25     erwärmt, 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und auf 200 g Eis sowie 30 ml konzentrierter Salzsäure gegossen.



  Man extrahiert die salzsaure Suspension zweimal mit je 100 ml Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 50 ml konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgezogen. Man säuert die Natriumhydrogencarbonatlösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 bis 3 an und extrahiert das ausge  fallene    Rohprodukt mit Äther.   Die Ätherlösung    wird über Magnesiumsulfat   getrocknet, eingedampft undl der    Rückstand durch   Elutionschromatographie    (Benzol  Äther-Eisessig    900 : 80 : 20) an Silicagel gereinigt. Die erhaltene   4-Chlor-5- (2-methylen-butyryl)-indol-2-carbon-    säure schmilzt bei 191 bis   192 .   



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Methyl-indol  2-carbonsäure    [vergleiche R.   Andrisano    et al., CA   52,    6313e (1958) ; Gazz. chim. ital.   87,    949 (1957)] mit 2-Methylenbutyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol die   4-Melyl-5-(2 methylen-butyr-      yl)-indol-2-carbonsäure    vom Smp.   194    bis 195  (aus Benzol).



   Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 1, 4-Dimethylindol-2-carbonsäure und 2-Methylen-butyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol die    1,    4-DimethyI-5- (2-methylen-butyryl)-indol
2-carbonsäure vom Smp. 180 bis   181     (aus Essigsäureäthylester Benzol).



   Der Ausgangsstoff, die   1,    4-Dimethyl-indol-2-carbonsäure, wird wie folgt hergestellt : b) Man   riihrt    35 g Kaliumcarbonat, in   100    ml Aceton suspendiert, bei   Rückflu#temperatur. In diese    Suspension tropft man innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 17, 5 g   4-Methyl-indol-2-carbonsäure    [vergleiche R.   Andrisano    et al., Gazz. chim. ital. 87, 949   (1957)    und 25 ml   Dimcthylsulfat in    150 ml Aceton zu. Das Reaktionsgemisch wird 14   Stundem unter Rück-      flu#    gekocht, abgekühlt, der Niedershlag abfiltiert und mit Aceton gewaschen. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein.

   Der Rückstand, der rahe 1,   4-Dimethyl-    indol-2-carbonsäure-methylester, wird mit 120 ml 2n  Natronlauge und 60 ml Athanol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man die Lösung ab, stellt das pH auf 2 ein, filtriert die ausgefallene, rohe Carbonsäure ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum bei   60 .    Nach Umkristallisieren aus   Essigsäureäthylester-Dioxan erhält    man 1,   4-Dimethyl-      indol-2-carbonsäure    vom Smp. 236 bis 237 .



   In analoger Weise zu diesen Beispielen werden die folgenden Verbindungen erhalten :
4. 5- (2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 128 bis   129 .   



   5. 3, 4-Dichlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 210 bis   211 .   



   6.   1-Methyl-3,      4-dachlor-5- (2-methylen-butyryl)-indol-    2-carbonsäure vom Smp. 163 bis   164 .   



   7. 4-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 159 bis   160 .   



   8.   6-Methyl-5-(2-methylenWbutyryl)-benzofuran-2    carbonsäure vom Smp. 141 bis   142 .   



   9. 4, 6-Dimethyl-5(2-methylenbutyryl)-benzofuran  2-carbonsäure    vom Smp. 208 bis   210 .   



   10. 4-Chlor-5-   (2-methylenpropionyl)-benzothiophen-      2-carbontsäure    vom Smp. 239 bis   241 .   



   11.   6-Methyl-5-(2-methylenLpropiyl)-benzofuran    2-carbonsäure vom Smp. 185 bis   186 .   



   12.   6-Methyl-5-(2-methylenLvaleroyl)-benzofuran-2-    carbonsäure vom Smp. 160 bis   162 .   



   13. 6-Methyl-5-(2-methylen-3-methylbutyryl)-benzo  furan-2-carbonsäure    vom Smp. 153 bis   154 .   



   14.   6-Methoxy-5- (2-methylen-propionyl)-benzo-      furan-2-carbonsäure    vom Smp. 169 bis   170 .   



   15. 6-MKethoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzogfuran-2carbonsäure vom Smp. 153 bis   156 .   



   16.   6-Athoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2    carbonsäure vom Smp. 143 bis   144 .   



   17.   6-Äthyl-5-    (2-methylen-butyryl)-bezofuran-2carbonsäure vom Smp. 121 bis   122 .   



   18.   6-Chlorr5- (2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-    carbonsäure vom Smp. 188 bis   189 .   



   19.   4-Chlor-5- (2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-    carbonsäure vom Smp. 156 bis   158 .   



   20. 3, 6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran2-carbonsäure vom Smp. 153 bis   154 .  



  



  Process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids
The present invention relates to a new process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids.



   Heterocyclic carboxylic acids of the formula I,
EMI1.1
 in which R is a lower alkyl group, X is oxygen, sulfur, the imino group or the methylimino group, Y is hydrogen, halogen up to atomic number. 35 or the methyl group and Z1 and Z2 denote hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl or alkoxy group, and their salts with inorganic or organic bases have not yet become known.



   As has now been found, the new compounds have valuable pharmacological properties.



  They show diuretic and saluretic effects. These properties characterize these compounds as being suitable for the treatment of disorders which are caused by insufficient elimination of electrolytes, in particular sodium chloride. Such disorders are the cause of edema and hypertension. These compounds, e.g.

   B. 4-chloro-5- (2-methylenebutyryl) indole-2-carboxylic acid, 6-methoxy-5- (2-methylenebutyryl) -benzofuran-2-carboric acid and 6-methyl-5- (2-methylenebutyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid can be used in dogs and rabbits at a dosage of 10 mg / kg p. o. to increase the urinary excretion as well as the excretion of sodium ions and chlorine ions considerably.



   In the heterocyclic carboxylic acid of the formula 1, Z1 is in the 4- or 6-position and Z2 is in the 6- or 7-position. R, Z1 and Z2 as lower alkyl groups mean, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or the tert-butyl group and Zi and Z2 as lower A! koxy groups, for example the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or the sec-butoxy group.



   For the preparation of compounds of the formula 1 according to the inventive method, a compound of the formula II is used
EMI1.2
 in which X, Y. Z1 and Z2 have the meaning given under formula I, with a carboxylic acid halide of formula III,
EMI1.3
 in which R has the meaning given under formula 1 and Q is a halogen, according to Friedel-Crafts and, if desired, converts the reaction product with an inorganic or organic base into a salt.



   As a halogen, Q is preferably chlorine or bromine.



  Suitable catalysts for the Friedel-Crafts reaction are, for. B.: especially aluminum chloride and tin (IV) -chlmud, also zinc chloride, concentrated sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid or pyrophosphoric acid. The acids mentioned are preferably used when the acylating agent is a carboxylic acid amhydride. The reaction is preferably carried out in a solvent.

   As solvents, for example, aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbons such as heptane or cyclohexane, nitro hydrocarbons such as nitromethane, nitrocyclohexane or nitrobenzene, or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, ethylene chloride, methylene chloride, o-dichlorobenzene and furthermore can be used.



   Examples of suitable starting materials of the formula II are compounds whose radicals Y, Zi and Z2 2 correspond to the groups) which are listed after formula I. Such compounds are described in the literature, e.g. B. the benzofuran-2carboxylic acid [compare R. Fittig et al., Annn. Chem.



     216, 162 (1883)], benzothiophene-2-carboxylic acid [see P. Friedländer et al., Chem. Ber. 45, 2087 (1912)], indole-2-carboxylic acid [see W. Madelung, Chem. Ber. 45, 3521 (1912)], 4-chloro-indole-2-carboxylic acid (cf. H. N. Rydon et al., J. Chem.



  Soc. 1955, 3499), 1-methyl-indole-2-carboxylic acid [see E, Fischer et al., Chem. Ber. 16, 2245 (1883)], 6-methylbenzofuranfi2-carboxylic acid [compare K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] and the 4, 6-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid (compare F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953, 1250).



  Further connections of this type can be made in the same way.



   The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine or quinoline, can be used for salt formation. The daily doses range between 50 and 1000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, preferably contain 25 to 500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to 80% of a compound of the formula I. To prepare them, the active ingredient is combined, for.

   B. with solid powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches such as potato starch, corn starch or amylopecbin, furthermore laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols to form tablets or coated tablets. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or mixtures of solvents. Dyes can be added to these coatings, e.g.

   B. for the identification of different drug doses.



   The following rules are intended to explain the production of tablets and dragees in more detail: a) 1000 g of 4-chloro-5- (2-methylen-butyryl) -indole-2carboxylic acid are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch, the mixture with an aq - a solution of 8 g gelatin. moistened and granulated through a sieve.

   After drying, add 60 g of potato starch, 60 g of talc, 10 g of magnesium stearate and 20 g of colloidal silicon dioxide and press the mixture into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and containing 100 mg of active ingredient, which, if desired, have partial notches for fine adjustment of the dosage could be. b) From 1000 g of 5- (2-methylenebutyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid, 379 g of lactose and the aqueous solution of 6 Gelatime, granules are produced which, after drying, are mixed with 10 g of colloidal silicon dioxide and 40 g of talc , Mixes 60 g potato starch and 5 g magnesium stearate and presses into 10,000 coated tablets.



  These are then coated with a concentrated syrup of 533.5 g of crystallized sucrose, 20 g of shellac, 75 g of gum arabic, 250 g of talc, 20 g of colloidal silicon dioxide and 1.5 g of dye and dried. The coated tablets each weigh 240 mg and each contain 100 mg of active ingredient.



   The following examples explain the preparation of the new compounds of formula 1 in more detail.



   The temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
8 g of 4-chloro-indole-2-carboxylic acid (compare H. N.



  Rydon et al., J. Chem. Soc. 1955, 3499) are suspended in 40 ml of nitrobenzene, cooled to 0 and 20 g of powdered aluminum chloride are added in portions so that the temperature does not rise above 10. The suspension is cooled to 0 and 8 g of 2-methylene-butyryl chloride are added all at once. The mixture is then warmed to 25 within 20 minutes, stirred at this temperature for 45 minutes and poured onto 200 g of ice and 30 ml of concentrated hydrochloric acid.



  The hydrochloric acid suspension is extracted twice with 100 ml of ether each time. The ether extract is washed with water and extracted twice with 50 ml of concentrated sodium hydrogen carbonate solution each time. The sodium hydrogen carbonate solution is acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2 to 3 and the crude product which has precipitated out is extracted with ether. The ether solution is dried over magnesium sulphate, evaporated and the residue is purified by elution chromatography (benzene ether-glacial acetic acid 900: 80: 20) on silica gel. The 4-chloro-5- (2-methylenebutyryl) indole-2-carboxylic acid obtained melts at 191 to 192.



   Example 2
Analogously to Example 1, 2-carboxylic acid is obtained from 4-methyl-indole [compare R. Andrisano et al., CA 52, 6313e (1958); Gazz. chim. ital. 87, 949 (1957)] with 2-methylenebutyryl chloride in the presence of aluminum chloride in nitrobenzene, the 4-melyl-5- (2-methylenebutyryl) -indole-2-carboxylic acid of melting point 194 to 195 (from benzene) .



   Example 3 a) As in Example 1, 1,4-dimethyl-5- (2-methylen-butyryl) -indole is obtained from 1,4-dimethylindole-2-carboxylic acid and 2-methylene-butyryl chloride in the presence of aluminum chloride in nitrobenzene
2-carboxylic acid with a melting point of 180 to 181 (from ethyl acetate, benzene).



   The starting material, 1,4-dimethyl-indole-2-carboxylic acid, is prepared as follows: b) 35 g of potassium carbonate, suspended in 100 ml of acetone, are stirred at reflux temperature. A solution of 17.5 g of 4-methyl-indole-2-carboxylic acid is added dropwise to this suspension in the course of 20 minutes [compare R. Andrisano et al., Gazz. chim. ital. 87, 949 (1957) and 25 ml of dimethyl sulfate in 150 ml of acetone. The reaction mixture is refluxed for 14 hours, cooled, the precipitate is filtered off and washed with acetone. The filtrate is evaporated in vacuo.

   The residue, the rough 1, 4-dimethylindole-2-carboxylic acid methyl ester, is refluxed for 30 minutes with 120 ml of 2N sodium hydroxide solution and 60 ml of ethanol. The solution is then cooled, the pH is adjusted to 2, the crude carboxylic acid which has precipitated is filtered off, washed with water and dried in vacuo at 60. After recrystallization from ethyl acetate-dioxane, 1,4-dimethylindole-2-carboxylic acid with a melting point of 236 to 237 is obtained.



   The following compounds are obtained in a manner analogous to these examples:
4. 5- (2-Methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 128 to 129.



   5. 3,4-Dichloro-5- (2-methylenebutyryl) -benzofuran-2carboxylic acid of m.p. 210 to 211.



   6. 1-Methyl-3, 4-dachloro-5- (2-methylene-butyryl) -indole-2-carboxylic acid of m.p. 163 to 164.



   7. 4-Methyl-5- (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 159 to 160.



   8. 6-Methyl-5- (2-methylenew-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 141-142.



   9. 4,6-Dimethyl-5 (2-methylenebutyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 208 to 210.



   10. 4-Chloro-5- (2-methylenepropionyl) -benzothiophene-2-carbonic acid of m.p. 239-241.



   11. 6-Methyl-5- (2-methylenelpropiyl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 185 to 186.



   12. 6-Methyl-5- (2-methylen-Lvaleroyl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 160 to 162.



   13. 6-Methyl-5- (2-methylen-3-methylbutyryl) -benzo furan-2-carboxylic acid of m.p. 153 to 154.



   14. 6-Methoxy-5- (2-methylene-propionyl) -benzo-furan-2-carboxylic acid with a melting point of 169 to 170.



   15. 6-MKethoxy-5- (2-methylenebutyryl) -benzogfuran-2carboxylic acid of m.p. 153-156.



   16. 6-Ethoxy-5- (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 143 to 144.



   17. 6-Ethyl-5- (2-methylene-butyryl) -bezofuran-2-carboxylic acid of m.p. 121 to 122.



   18. 6-chloro5- (2-methylenebutyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 188-189.



   19. 4-Chloro-5- (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 156 to 158.



   20. 3,6-Dimethyl-5- (2-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 153 to 154.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen heterocycli- schem Carbonsäuren der FoTmel I, EMI3.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyliminogrppe, Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer. 35 oder die . PATENT CLAIM Process for the production of new heterocyclic carboxylic acids of formula I, EMI3.1 in which R is a lower alkyl group, X is oxygen, Sulfur, the imino group or the methylimino group, Y hydrogen, halogen up to atomic number. 35 or the. Methylgruppe und Z1 sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummor 35, eine niedere Alkyl-oder Alkoxy gruppe bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeiciet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in welcher X, Y, Zi und Z2 die unter Formel 1 ange gebene Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurehallo- genid der Formel III, EMI3.3 in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, umsetzt und ge wünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorga- nischen oder anorganischen Base in ein Salz überfülhrt. Methyl group and Z1 and Z2 denote hydrogen, halogen up to atom number 35, a lower alkyl or alkoxy group, and their salts with inorganic or organic bases, characterized in that a compound of the formula II, EMI3.2 in which X, Y, Zi and Z2 have the meaning given under formula 1, with a carboxylic acid halide of the formula III, EMI3.3 in which R has the meaning given under formula I and Q is a halogen, reacts and, if desired, converts the reaction product with an inorganic or inorganic base into a salt.
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