Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Carbonsäuren, welche Benzolfuranderivat darstellen, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Heterocyclische Carbonsäuren der Formel
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in welcher Q ein Chlor- oder Bromatom, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe und Z1 sowie Z, Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien.
Diese neuen Verbindungen vermögen am Hund und am Kaninchen sowohl die Harnausscheidung wie auch die Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I bedeuten R, Z1 und Z. als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert. Butylgruppe. Z1 und Ze bedeuten als niedere Alkoxygruppen die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder sek. Butoxygruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der Formel I wird an eine Verbindung der Formel
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in welcher Y, Z1 und Z. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach Friedel Crafts mit einem Carbonsäurechlorid der Formel
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in welcher R und Q die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in 5-Stellung acyliert.
Verbindungen der Formel III sind in der Literatur beschrieben, z. B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl.
R. Fittig et al., Ann. Chem. 216, 162 (1883)1, die 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)1 und die 4,6 Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953, 1250).
Die neuen Wirkstoffe oder pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkaligydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20-80 % einer Verbindung der Formel I. Zu ihrer Her stellung kombiniert man den Wirkstoff z.
B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffel-, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu DrageeKernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmit telgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B.. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaOS2O) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g 5-(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6-me- thyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g 5-(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6- methyl-benzofuran-2-carbonsäure, 345 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 40 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533 g krist. Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
8,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)1 werden in 40 ml Nitrobenzol aufgeschlämmt. Diese Suspension wird abgekühlt und zwischen 0 und +100 während 30 Minuten portionenweise mit 28 g Aluminiumchlorid (wasserfrei) versetzt. Nachher werden bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten 20 g 2-Brom-2-bromethyl-buttersäurechlorid [Merck & Co., Neth. Appl. 6 411 330 (CA 63 9872 (1965)] ins Reaktionsgemisch getropft, dann langsam erwärmt, 48 Stunden bei 200 und 5 Stunden bei 500 gerührt. Nachher giesst man das Gemisch vorsichtig auf 500 g Eis und extrahiert den entstandenen Brei zweimal mit je 250 ml Essigsäure äthylester. Diese organischen Lösungen werden nach Waschen mit 100 ml Wasser zweimal mit je 100 ml konz.
Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, die so erhaltenen wässrig alkalischen Lösungen mit 4n Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert. Die erhaltene Suspension kristallisiert nach Rühren. Dann wird die Kristallmasse abgenutscht und im Vakuum bei 200 getrocknet.
Nach chromatographischer Reinigung auf Silicagel schmilzt die erhaltene 5-(2-Bromo-2-bromomethylbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure bei 193 bis 1950.
In analoger Weise wird die
5 (2-Brom-2-brommethyl-propionyl)-6 methyl-benzofuran-2-oarbonsäure, Smp. 210-2110 Zersetzung (aus Essigester), hergestellt.
Process for the production of new benzofuran derivatives and their salts
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids, which are benzolfuran derivatives, with valuable pharmacological properties.
Heterocyclic carboxylic acids of the formula
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in which Q is a chlorine or bromine atom, R is hydrogen or a lower alkyl group, Y is hydrogen or the methyl group and Z1 and Z are hydrogen or a lower alkyl or alkoxy group or a halogen atom up to atom number 35, and their salts with inorganic or organic bases have not yet become known.
As has now been found, the new compounds have valuable pharmacological properties.
They show diuretic and saluretic effects. These properties characterize these compounds as being suitable for the treatment of disorders which are caused by inadequate excretion of electrolytes, in particular sodium chloride. Such disorders are the cause of edema and hypertension.
These new compounds are able to increase the urine excretion as well as the excretion of sodium and chlorine ions in dogs and rabbits.
In the heterocyclic carboxylic acids of the formula I, R, Z1 and Z. as lower alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert. Butyl group. Z1 and Ze, as lower alkoxy groups, denote methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or sec. Butoxy group.
For the preparation according to the invention of compounds of the formula I, a compound of the formula
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in which Y, Z1 and Z. have the meaning given under formula I, according to Friedel Crafts with a carboxylic acid chloride of the formula
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in which R and Q have the meaning given under formula I, acylated in the 5-position.
Compounds of formula III are described in the literature, e.g. B. the benzofuran-2-carboxylic acid [cf.
R. Fittig et al., Ann. Chem. 216, 162 (1883) 1, 6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [cf. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915) 1 and 4,6 dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid (cf. F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953, 1250).
The new active ingredients or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine or choline, can be used for salt formation. The daily doses range between 50 and 1000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, preferably contain 25 to 500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20-80% of a compound of the formula I. To prepare it, the active ingredient is combined, for.
B. with solid powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to coated tablets. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvents. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules, e.g. B. mixed with fillers, such as corn starch, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers, such as sodium metabisulphite (NaOS2O) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably in suitable liquids, it also being possible for stabilizers to be added.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: a) 1000 g of 5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6-methylbenzofuran-2-carboxylic acid are mixed with 500 g of lactose and 270 g Potato starch mixed, the mixture moistened with an aqueous solution of 8 g gelatin and granulated through a sieve.
After drying, 60 g of potato starch, 60 g of talc, 10 g of magnesium stearate and 20 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and containing 100 mg of active ingredient, which, if desired, can be provided with partial notches for fine adjustment of the dosage can. b) From 1000 g of 5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, 345 g of lactose and the aqueous solution of 6 g of gelatin, granules are produced which are then after Drying with 10 g of colloidal silicon dioxide, 40 g of talc, 40 g of potato starch and 5 g of magnesium stearate, mixed and pressed to form 10,000 coated tablets. These are then crystallized with a concentrated syrup of 533 g. Sucrose, 20 g of shellac, 75 g of gum arabic, 250 g of talc, 20 g of colloidal silicon dioxide and 1.5 g of dye coated and dried.
The coated tablets each weigh 240 mg and each contain 100 mg of active ingredient.
The following example explains the preparation of the new compounds of the formula I in more detail.
The temperatures are given in degrees Celsius.
example
8.0 g of 6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [K. from Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915) 1 are suspended in 40 ml of nitrobenzene. This suspension is cooled and 28 g of aluminum chloride (anhydrous) are added in portions between 0 and +100 for 30 minutes. Afterwards, 20 g of 2-bromo-2-bromoethyl-butyric acid chloride [Merck & Co., Neth. Appl. 6 411 330 (CA 63 9872 (1965)] was added dropwise to the reaction mixture, then slowly heated, stirred for 48 hours at 200 and 5 hours at 500. The mixture is then carefully poured onto 500 g of ice and the resulting paste is extracted twice with 250 ml each time Ethyl acetate These organic solutions are washed with 100 ml of water twice with 100 ml of conc.
Shaken out sodium hydrogen carbonate solution, acidified the resulting aqueous alkaline solutions with 4N hydrochloric acid to pH 3-4. The suspension obtained crystallizes after stirring. The crystal mass is then suction filtered and dried at 200 in a vacuum.
After purification by chromatography on silica gel, the 5- (2-bromo-2-bromomethylbutyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid obtained melts between 193 and 1950.
In an analogous way, the
5 (2-Bromo-2-bromomethyl-propionyl) -6 methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, m.p. 210-2110 decomposition (from ethyl acetate).