CH484094A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Carbonsäuren, welche Benzolfuranderivat darstellen, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Heterocyclische Carbonsäuren der Formel
EMI1.1     
 in welcher Q ein Chlor- oder Bromatom, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe und Z1 sowie   Z,    Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



  Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien.



  Diese neuen Verbindungen vermögen am Hund und am Kaninchen sowohl die Harnausscheidung wie auch die Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.



   In den heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I bedeuten R, Z1 und   Z.    als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert. Butylgruppe. Z1 und   Ze    bedeuten als niedere Alkoxygruppen die Methoxy-,   Athoxy-,    Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder sek. Butoxygruppe.



   Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der Formel I wird an eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in welcher Y, Z1 und   Z.    die unter Formel I angegebene Bedeutung   haben,    nach Friedel Crafts mit einem Carbonsäurechlorid der Formel
EMI1.3     
 in welcher R und Q die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in 5-Stellung acyliert.



   Verbindungen der Formel III sind in der Literatur beschrieben, z. B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl.



  R. Fittig et al., Ann. Chem. 216, 162   (1883)1,    die   6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure    [vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255   (1915)1    und die 4,6 Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953, 1250).



   Die neuen Wirkstoffe oder pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkaligydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20-80 % einer Verbindung der Formel I. Zu ihrer Her stellung kombiniert man den Wirkstoff z.

   B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffel-, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu   DrageeKernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmit  telgemischen    gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat,   z. B..    in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (NaOS2O)    oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g   5-(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6-me-    thyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g   5-(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6-    methyl-benzofuran-2-carbonsäure, 345 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 40 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533 g krist. Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet.

   Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher.



   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
8,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255   (1915)1    werden in 40 ml Nitrobenzol aufgeschlämmt. Diese Suspension wird abgekühlt und zwischen 0 und +100 während 30 Minuten portionenweise mit 28 g Aluminiumchlorid (wasserfrei) versetzt. Nachher werden bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten 20 g 2-Brom-2-bromethyl-buttersäurechlorid [Merck  &  Co., Neth. Appl. 6 411 330 (CA 63 9872 (1965)] ins Reaktionsgemisch getropft, dann langsam erwärmt, 48 Stunden bei 200 und 5 Stunden bei 500 gerührt. Nachher giesst man das Gemisch vorsichtig auf 500 g Eis und extrahiert den entstandenen Brei zweimal mit je 250 ml Essigsäure äthylester. Diese organischen Lösungen werden nach Waschen mit 100 ml Wasser zweimal mit je 100 ml konz.

   Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, die so erhaltenen wässrig alkalischen Lösungen mit 4n Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert. Die erhaltene Suspension kristallisiert nach Rühren. Dann wird die Kristallmasse abgenutscht und im Vakuum bei 200 getrocknet.



  Nach chromatographischer Reinigung auf Silicagel schmilzt die erhaltene 5-(2-Bromo-2-bromomethylbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure bei 193 bis 1950.



   In analoger Weise wird die
5 (2-Brom-2-brommethyl-propionyl)-6 methyl-benzofuran-2-oarbonsäure, Smp.   210-2110    Zersetzung (aus Essigester), hergestellt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der Formel EMI2.1 in welcher Q ein Chlor- oder Bromatom, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe und Z1 und Z2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeuten, sowie ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man an eine Verbindung der Formel EMI2.2 in welcher Y, Z1 und Z2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel EMI2.3 in welcher Q und R die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in 5-Stellung acyliert und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Endprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.