DE1695604A1 - N'-Phenylindolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Γ/r, "HiUf Beil

r " ' ';■-■·■;·· -^^r ' "19. FgL 1358

K.w ;

Frsnkfu: L r l£. - ilöchst
AdeloMtraße 58 - TeL 301024

Unsere Nr. 14 550

Pfizer Corporation
Colon /Panama

N-Phenylindolinderivate und Verfahren zu deren Her-

steilung

Die Erfindung betrifft N-Phenylindolinderivate zur Verwendung in therapeutischen Mitteln, insbesondere die 3-Aminοalkyl-1-phenylindoline und 2-Indolinone, die sich als wirksam auf das zentrale Nervensystem erwiesen, und Verfahren zu deren Herstellung. Es wurde insbesondere gefunden, daß viele dieser Verbindungen antidepressive Wirkung, besonders bei oraler Verabreichung besitzen.

Die Verbindungen haben folgende allgemeine Formel;

209809/1567

(D

⁼⁼12 "

in der R und R jeweils ein Wasserstoff atom, eine nieder Alkyl gruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, -n das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden, der, wenn er ein weiteres Stickstoffatom enthält, an demselben mit einer niederen Alkyl- oder Hydroalkylgruppe Oder einer Benzylgruppe substituiert sein kann, R eine niedere Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Benzylgruppe, C_nHp_n eine zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgrupr,'" in der η mindestens 2 ist, und in der sich die freien Valenzen an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden, und X entweder ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeuten, wobei jeder Benzolring in der allgemeinen Formel oder in R' , R oder. R·^ mit einem oder mehreren Halogenatomen, niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, Sulfamoyl- oder N-substituierten Sulfamoylgruppen substituiert sein kam: , und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "nieder⁵¹ der die Hydroxyalkyle oder aliphatischen Gruppen kennzeichnet "nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome in einer geraden oder verzweigten Kette enthaltend".

Mit Ausnahme einer einzigen chemischen. Verbindung, in der R , R und R^J jeweils einen Methylrest, C_nHp_n Äthylen und X ein Sauerstoffatom bedeuten, und deren Benzolringe nichtsubstituiei

209809/1587

in sind, und deren Hydrochlorid (beschrieben/Journal of Medicinal Chemistry, 1965, Band 8, Seiten 629 und 637) sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I neue Verbindungen.

Eine besondere Klasse von neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die sich als am brauchbarsten erwiesen, sind diejenigen Verbindungen der Pormel I, die 1 oder mehrere der nachstehenden Kennzeichen besitzen;

I 2

(a) Mindestens eines der beiden R und R bedeutet ein Wasser-

stoffatom, insbesondere bedeutet R eine niedere Alkylgruppe

2
und R ein Wasserstoffatomj

(b) η bedeutet mindestens 3 und insbesondere C_nH_2n bedeutet eine

Trimethylen- oder Tetramethylengruppe j

1 2

(c) R bedeutet eine niedere Alkylgruppe und R eine Benzyl-

gruppe;

(d) R^ bedeutet eine Methylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine stark hervortretende Wirkung auf das adrenergische Nervensystem von Versuchstieren und viele besitzen die Eigenschaften -e Arzneimittel. Insbesondere-efcte letztere wirkender Sedation entgegen, die in Ratten durch intraperitcneale Injektion von Tetrabenazin verursacht wird, steigert den Reflex auf M elektrische Niederfrequenzstimulierung der Nickhaut von Katzen, steigert die Wirkungen von injiziertem Adrenalin oder Noradre- nalin auf den Blutdruck von Katzen und kehrt die Hypothermie um, die durch intraventrieuläre Injektion von Roradrenalin oder durch subkutane Injektion von Reserpin in Mäusen verursacht wird.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich erfindungsgemäß nach einer Anzahl von Verfahren herstellen, zu denen die nachfolglich beschriebenen gehören:

209809/1567

(1) Ein 3-substituiertes 1-£henyl~2-indolinon der Formel:

(II)

in der die Benzolringe, wie bereits beschrieben substituiert sein können, lässt sich a) durch das in Journal of Medicinal Chemistry, Band 8, Seiten 626-637 (1965) beschriebene Verfahren herstellen oder b) durch Kondensation eines Diphenylamids einer alpha-Chlorsäure R .CHCl.COOH in Gegenwart eines Lewis-Katalysators, beispielsweise Aluminiumchlorid, herstellen. Diese Verbindung wird danach mit Natriumamid oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol oder Dimethylformamid unter Bildung seines Natriumderivates umgesetzt und anschließend mit einem halogenierten Amin der Formel · -

HaI-(C_nH_2n)NR¹R²

unter Bildung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

,3

CnH_2n-NR¹R²

(HD

20380S/1567

Bei diesem Verfahren wird vorzugsweise ein halogeniertes

1 2 tertiäres Amin verwendet, d.h. weder R noch R bedeuten Wasserstoff, um die Selbstkondensation der Produkte zu vermeiden.

Wenn R^ Benzyl bedeutet, lässt sich die Verbindung der Formel II auch durch Hydrierung der entsprechenden 3-Benzylidenverbindung, i-Phenyl-B-benzyliden-^-indolinon, die eine bekannte Verbindung ist, herstellen. Verbindungen der Formel"II, in der ein oder mehrere Benzolringe substituiert sind, lassen sich nach dem oben beschriebenen Verfahren (b) herstellen, indem man ein entsprechend substituiertes Diphenylamid einer alpha-Chlorsäure kondensiert, jedoch außer wenn die Diphenylamingruppe symetrisch in der 4,4'-Stellung substituiert ist, erhält man ein Gemisch von Isomeren, die getrennt werden müssen bevor eine Weiterbehandlung zu Verbindungen der Formel III oder anderen nachstehend beschriebenen Verbindungen erfolgen kann. Deshalb lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel II, die in der 5- und 4'-Stellung mit Halogenatomen, niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen, Nitrogruppen oder N,N-Dimethylsulfamoylgruppen substituiert sind, aus dem entsprechenden 4,4'-disubstituiertera Diphenylamid einer alpha-Chlorsäure herstellen.

Verbindungen der Formel II, in denen R^ keine Methylgruppe bedeutet sind selbst neue erfindungsgemäße Zwischenprodukte.

(2) Eine Verbindung der Formel II läßt sich mit einem halogenierten Nitril der Formel

<°n-1 ^H2n-2>^0N
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formeis

209809/1567

^Cn-1^H2n-2-^CN

(IV)

in der jede der Benzolgruppen wie bereits beschrieben substituiert sein' kann, umsetzen, die danach reduziert wird, beispielsweise mit Wasserstoff und einem Platin-Palladium-Katalysator zu dem entsprechenden primären Amin der allgemeinen Formel:

(V)

Verbindungen der Formel IV sind selbst neue Zwischenprodukte,

(3) Eine Verbindung der Formel II'läßt sich mit^einem halogenierten N-Alkylphthälimid der Formel

-halοgen

oder mit einem Alkylenchlorbromid der Formel

und anschließend mit Kaliumphthalimid umsetzen, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel

a.,

die anschließend unter solchen Bedingungen hydrolisiert wird, unter denen die Indolinonstruktür erhalten bleibt, beispielsweise durch Hydrazin, wobei sich ein primäres Amin der Formel V bildet.

(4) Eine Verbindung der Formel II laßt sich außerdem mit einem Alkylend&orbromid der Formel

Br(C_nH₂₁₁)Cl
umsetzen, wobei sich eine Verbindung der Formel

(VI)

209809/1567

in der jeder der Benssolringe wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, bildet, und die dann anschließend

12
mit einem Amin der Formel HNR R umgesetzt wird , wobei sich die Verbindung der Formel II bildet. Wie im Verfahren

1 ? ■

(1) ist vorzugsweise weder R noch R ein Wasserstoffatom, d.h. es wird ein sekundäres Amin verwendet. Verbindungen der Formel VI sind selbst neue Zwischenverbindungen .

1 2 (5) Verbindungen der Formel I, in denen weder R noch R

ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich in Verbindungen, in denen R² ein Wasserstoffatom bedeutet, durch eine Anzahl

von Verfahren umwandeln, (a) Wenn R eine Alkylgruppe be-

2 .

deutet und R eine Methylgruppe wird durch Behandlung mit einem Alkylchlorformiat die Methylgruppe in eine· Alkoxycarbonylgruppe umgewandelt, die anschließend durch Hydrolyse unter Bedingungen, unter denen die Indolin- oder Indolinonstruktur beibehalten wird, entfernt werden kannj oder

1 2

(b) wenn R eine Alkylgruppe und R eine Benzylgruppe bedeutet, durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wobei die Benzylgruppe entfernt wird. Bei jedem der Verfahren bildet sich eine Verbindung der allgemeinen Formel

,3

R-

(VII)

in der R eine Alkylgruppe bedeutet. .

209809/1567

(6) Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer

12
der beiden Reste R und R ein Wasserstoffatom bedeutet; lassen sich durch Alkylierung oder Benzylierung der primären oder sekundären Aminogruppe nach bekannten Verfahren in Verbindungen, in denen R und/oder R eine Alykl- oder Benzylgruppe bedeuten, umwandeln. Eine Verbindung, in der

1 2

R und R ein Wasserstoffatom bedeuten, d.h. eine Verbindung der Formel V, wird mit Benzaldehyd unter Bildung der entsprechenden Benzylidenaminoverbindung umgesetzt und danach entweder (a) zu der entsprechenden Benzylaminover-

1 2

bindung reduziert, in der R ein Wasserstoffatom und R eine Benzylgruppe bedeutet oder (b) mit einem niederen Alkyljodid behandelt und unter geeigneten Bedingungen, wie im Verfahren (5)b) hydrolysiert, wobei sich die entsprechende Monoalkylaminoverbindung, in der R ein Wasserstoffatom

2 '

und R eine Alkylgruppe bedeutet, bildet.

(7) Verbindungen der Formel I, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, lassen sich mit Iiithiumaluminiurahydrid oder Diboran in Äther reduzieren, wobei sich die Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

C_nH_2n-NR¹R²

(VIII)

bildet. . v

(8) Verbindungen der Formel I, die in der 5-Steilung mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert sind, lassen sich außerdem durch direkte Halogenierung oder

20 9809/156 7

- ίο■ - ·

Nitrierung der entsprechenden nichtsuhsbituierten Verbindungen der Formel I herstellen. Wahlweise kann die Zwischenverbindung der Formel II erst halogeniert oder nitriert v/erden. In jedem der beiden Fälle findet die Halogenierung oder Nitrierung vorwiegend in 5-Stellung statt.

(9) Verbindungen der Formel I, die in 5-Steilung mit einer Sulfamyl- oder N-substituierten Sulfamylgruppe substituiert sind, lassen sich durch direkte Sulfonierung der entsprechenden nichtsubstituierten Verbindung, beispielsweise durch Chlorsulfonsäure, herstellen, und Umwandlung der 5-Sulfonsäure zum 5-Sulfonylchlorid und dann in die 5-5Lulfamoylverbindung nach bekannten Verfahren. Wahlweise kann die Verbindung der Formel II zuerst sulfoniert und in die 5-Sulfamoylvarbindung umgewandelt werden. -

(10) Verbindungen der Formel I, die in der 5-Stellung mit einer Hydroxygruppe oder einer niederen Alkoxygruppe substituiert sind, laasen sich durch Acetylierung der entsprechenT den nichtsubstituierten Zwischenverbindung der Formel II mit Aeetylcblorid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, beispielsweise Aluminiumchlorid, herstellen. Unter diesen Bedingungen findet die Acetylierung hauptsächlich in der 5-Stellung statt. Die 5-Acetylverbindung wird danach zur 5-Acetoxyverbindung oxydiert, die nach Umwandlung in eine Verbindung der Formel I zur 5*-Hydroxyverbindung hydrolysiert wird und gegebenenfalls nach bekannten Verfahren in die 5-Alkoxyverbindung umgewandelt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in den optisch aktiven isomeren D/-Formen vor und zwar aufgrund des asymetrischen Kohlenstoff atoms in der 3-Stellung im Indolinkern und die Erfindung .umfaßt sowohl die Verbin-

-una L
düngen in den getrennten D/-Formen als auch die racemischen DL-Gemische, die nach obenstehenden Verfahren hergestellt werden.

209809/156?

Zu den Säuren, aus denen pharmazeutisch verträgliche Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, gehören solche, die niehttoxische Additions salze bilden, in denen pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten sind, wie das Hydrochloride Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat. Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tärtrat, Zitrat, Gluconat, Sacchsrat und p-Tolüolsulfonat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich allein verabreichen, werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der je nach Verabreichungsweg und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise lassen sie sich in Form von Tabletten, die solche Träger als Stärke oder Lactose enthalten, oder in Form von Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Trägern oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten, oral verabreichen. Sie können auch parenteral injiziert werden, beispielsweise intramuskulär oder subkutan« Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form von sterilen wässrigen Lösungen verabreicht, die andere gelöste Stoffe enthalten können, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, um eine isotonische Lösung zu bilden.

Die Erfindung wird durch nachstehende Herstellungsbeispiele und Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Zwischenverbindungen und deren pharmazeutische Gemischen erläutert.

20S80S/15G7

A Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 1; =

3-Meth.yl-1 -phenyl-2-indolinon

1 3 52 g (8 Mol) Diphenylamin wurden in 4 1 Benzol gelöst und 1 2?0 g (10 Mol) alpha-Chlorpropionylehlorid wurden über eine Zeitspanne von 70 Minuten unter Rühren zu-gesetzt. Zuerst fand eine exotherme Reaktion statt, wobei die Temperatur auf 56⁰C anstieg und Diphenylhydrochlorid sich als Peststoff abschied. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 4 Std. lang auf einem Dampfbad erhitzt, wobei während der ersten zwei Stunden sich ein Chlorwasserstoffstrom entwickelte. Am Ende der Umsetzung bildete sich eine klare Lösung* Das Benzol wurde verdampft und der ölige Rückstand wurde unter Rühren in 5 1 Benzin mit einer Temperatur zwischen 60 und 80°C gegossen. Es schied sich N,N-Diphenyl-alpha-chlorpropionamid als cremefarbige kristalline, feste Masse ab, die abfiltriert wurde, und in 750 cirr Benzin mit einer Temperatur von 6O-8O°C gewaschen wurde. 1,9 kg des getrockneten Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 90-93⁰C wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 520 g (2 Mol) N,N-Diphenyl-alpha-chlorpropionamid und 570 g Aluminiumehlorid (4,27 Mol) wurden zusammen in einem 5 1-Becherglas vermischt und vorsichtig unter Rühren mit der Hand erhitzt. Als die Temperatur 50⁰C erreicht hatte, begann eine heftige Reaktion, und die Temperatur stieg ohne weiteres Erhitzen auf 140⁰C. Als Chlorwasserstoff entwich, schäumte das Gemisch und nachdem die Chlorwasserstoffentwicklung beendet war, ließ man es bei 90⁰C abkühlen und schüttete die Flüssigkeit in ein Gemisch aus einem kg Eis und 600 cm konzentrierter Salzsäure. Es schied sich ein klebriger Feststoff ab, der in Chloroform extrahiert wurde. Anschließend wurde die Lösung über

209809/1567 ' _BM)OTI(ätNAU

■ — 13 —

Magnesiumsulfat getrocknet. Die vereinigten Chloroformextrakte, die von der Behandlung einer Gesamtmenge von 1,82 kg N,N-Diphenyl-alpha-chlorpropionamid stammten, wurden auf etwa 1/3. ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, und dann unter Rühren 5 1 Benzin mit einer Temperatur von 40-6O⁰C zugesetzt. Es schied sich 3-Methyl-1-phenyl-2-indolinon als chamoisfarbener Feststoff ab, der danach abfiltriert und mit einem liter Benzin mit einer Temperatur von 30-4O⁰C gewaschen wurde. Eine zweite Ausbeute wurde durch Einengen des Filtrats und Auswaschen erhalten und ergab eine Gesamtmenge von .1J44 kg. Schmelzpunkt 80-81⁰C. -

Analyse; für C₁₅H₁

berechnet: C 80,543 H 5,83? N 6,27 · gefunden; C 80,82? H 6,22; K 6,34.

Beispiel 2;

3-n-Butyl-1-phenyl-2-indolinon

440 g (2,6 Mol) Diphenylamin wurden in 1,5 1 Benzol gelöst und 600 g (2,81 Mol) alpha-Bromhexanoylchlorid wurden rasch zugesetzt. Oas Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt,-wonach die HCl-Gasentwicklung aufhörte. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingedampft und man erhielt ein rosafarbenes Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Eine kleine Probe wurde in Benzin mit einer Temperatur von 40 bis 6O⁰C umkristallisiert und ergab Ν,Ν-Diphenyl-alphabromhexanoamid als blassen gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 69-73⁰C. 880 g (2,55 Mol) des rohen Feststoffs wurden mit 744 g (5,6 Mol) Aluminiumchlorid in einem 5 1 Becherglas vermischt und vorsichtig unter Rühren mit der Hand erhitzt. Als die Temperatur 70⁰C erreicht hatte, setzte eine heftige exotherme Reaktion ein, und die Temperatur stieg auf 120⁰C an. Nachdem die Hauptreaktion abgeschlossen war, wurde die Schmelze auf 160⁰C erhitzt, 5 Min. auf dieser Temperatur

209809/1567

gehalten und anschließend auf 9O⁰C abgekühlt. Das Gemisch wurde in 1 leg Eis und 500 cm^ konzentrierte Salzsäure gegossen. Es schied sich ein klebriger Feststoff ab, der mit Äther extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 3n Salzsäure, Wasser, 10 $iger wässriger Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumkarbonat getrocknet, Nach Verdampfen des Äthers erhielt man 3-ft-Butyl-1-phenyl-2-indolinon als dickes QeI, das im Vacuum destilliert wurde. Siedepunkt 170 .- 190⁰C bei 0,5 mm. Ausbeute 556 g. Das Infrarot- und das Kernmagnetische-Resonanzspektrum stimmten mit der vorgezeigten Struktur überein.

Beispiel 3?

1 _; p3-Diphenyl~2-indolinon —^r .3,

Einer Lösung von 33»8 g (0,2 Hol) Biphenylamin in 350 cm^ Toluol wurden 37,8 g (0,2 Mol) alpha-Ghlorphonylacetylchlorid zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Gemische erhielt man ff,N-Diphenyl-alphaehlorphenylacetamid als 64 g kristallinen Stoff, der direkt für die nächste Stufe verwendet wurde. Eine.kleine Probe wurde aus Benzin/Benzol mit einer Temperatur von 40-60⁰C umkristallisiert und ergab ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 141-144⁰C.

Ein Gemisch aus 60 g (0,184 Mol) N,N-Diphenyl-alpha-chlorphenylacetamid und 62 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid wurden in einem 2-1 Becherglas unter Rühren mit Hand erhitzt. Bai 60⁰C setzte eine heftige Reaktion ein und die Temperatur der Schmelze stieg auf 160⁰C an. Als die Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch 3 Minuten auf 150⁰C erhitzt, dann auf 90⁰C abgekühlt und in 500 g Eis und 100 enr konzentrierte Salzsäure gegossen. Es schied sich ein Peststoff ab, der mit Äther extrahiert wurde, wohnach die Extrakte nacheinander mit 3n Salzsäure, Wasser, 10 $iger

209809/1587

wässriger Natriumearbonatlösung und Wasser gewaschen wurden. Nachdem die organische lösung über Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde sie unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingedampft und mit einem gleichen Volumen Benzin mit einer Temperatur von 40-60°C behandelt. Es setzte sich 1,3-Diphenyl-»2-indolinon als kristalliner Feststoff ab. Nach Umkristallisation aus Benzin mit einer Temperatur von 6O-8O°C erhielt man blasgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt .yon 111-11J⁰C in einer Ausbeute von 42 g. Analyse für C₂qE

berechnet: C 84,2? H 5,3, N 4,90 gefunden/. C 84,25?Η 5,O6,N 5,13-

Beispiel 4: 3-Benzyl~1-phenyl-2-inflolinon

17 g 3-Benzyliden-l~phenyl-2-indolinon, die nach dem in Berichte, 1914* 47, 2120 beschriebenen Verfahren hergestellt worden waren, wurden in 200 cnr heißem Äthylacetat gelöst und bei einem Brück von 3,52 at und 50°€ über 700 g 10 ^igem Palladium-auf-Kohle hydriert, bis die Aufnahme aufhörte. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, worauf sich 15,5 g 3-BeJiZyI- 1-phenyl-2-indoliiion mit einem Schmelzpunkt von 86-88°G als Feststoff abschieden. Ein kleiner Teil wurde aus Xsopropanol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 79-94°C« Analyse; für G₂-JHi-JfG _:

berechnets C 84,25» H 5,72i N 4,^δ ' . gefundent G 84yf4i M 5,87$ N 4,47»

2Ö980S/1567

Beispiel 5; 5-Brom-3-methyl-1-phenyl-2-indoIinon

Einer heißen Lösung von 11,15 g (0,05 Mol) 3-Methyl-1-phenyl-2-indolinon (nach Beispiel 1 hergestellt) in 150 cm·^ 50 $igem wässrigem Dioxan wurde ein Gemisch aus 8 & (0,05 Mol) Brom und 12g Kaliumbromid in 20 cm-* Wasser ziemlich schnell zugesetzt. Die Umsetzung fand beinahe auf der Stelle statt» Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei sich ein Gemisch aus einem Feststoff und einem Öl bildete. Dieses wurde filtriert und der Peststoff aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 5 g 5~Brom-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon als farblose Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 112-115⁰C bildet. Die Stellung, an der die Bromierung stattgefunden hatte, wurde durch Kernmagnetisches-Resonanzspektrum ermittelt.
Analyse: für C₁₅H₁₂BrNO

berechnet: C 59,59; H 4,01; N 4,64; Br 26,26 gefunden: ...C 59,48; H 4,035 N 4,68; Br 26,74.

Beispiel 6; -

3-(2-Cyanoäthyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon

22,3 g (0,1 Mol)3-Methyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt nach Beispiel 1) wurden in 250 cm^J Dioxan gelöst und danach wurden einige Tropfen einer 40 folgen alkoholischen Lösung von Triton B zug&setzt und anschließend wurden noch 7,8 g (0,15 Mol) Acrylnitril langsam zugegeben. Das Gemisch wurde 3-4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und das dabei entstehende Öl, das sich beim Stehen verfestigte,wurde in-Benzol gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und danach wurde Benzin mit einer Temperatur von 40-60⁰C zugesetzt.

209809/1567 _Bad ORIGINAL

Es schieden sich 18,5 g 3-(2-CyanQäthyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 111_T5 bis 112,5⁰C ab.
Analyse: für C-joH^NpO '-■■■■;

berechnet: C 78,23; H 5,84; N 10_r14 gefunden: C 78,21; H 5,90; N 10,03.

Beispiel 7:

3-n-Butyl-3-(2-Cyanoäthyl)-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 aus 3-n-Butyl-1-phenyl-2-indolinon (nach Beispiel 2 hergestellt) und Acrylnitril hergestellt»

Beispiel 8:

3-Cyanomethyl -3-methyl-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des nachstehenden Beispiels 13, jedoch unter Verwendung von Chlorine thyleyanid als Alkylierungsmittel anstelle von Dimethylaminopropylchlorid hergestellt* Nach Umkristallisierung aus Benzin mit einer Temperatur von 40-60⁰C besaß sie einen Schmelzpunkt von 113-113,5⁰C.

Analyse: für C₁₇H₁Ji₂O

berechnet: C 77,'84; H 5,38j N 10,68 gefunden: C 77,99; H 5,51| N 10,67*

Beispiel 9:

3-( 3-Cyano.propyl )-3-methyl-1-phenyl-2-indolin

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des nachstehenden Beispiels I3, jedoch unter Verwendung von gamma-Brombutyronitril als Alkylierungsmittel, Siedepunkt 202⁰C bei 0,01 mm; nach Umkristallisierung aus Benzin-Äthanol mit einer Temperatur von

209809/1567

40 - 6O⁰C besaß sie einen Schmelzpunkt von 109,5 bis "HO⁰C Analyse; für C^H^gN^O^

berechnet: C 78,59; H 6,25; N 9,65 gefunden: C 78,26; "H 6,21; N 9,92

Beispiel 10:

3- (2-Bromäthyl )-3-methyl-1 -pehnyl-2-indolin ^

Biese Verbindung wurde nach dem Verfahren des nachstehenden Beispiels 13» jedoch unter Verwendung von 1,2—Dibromäthan als Alkylierungsraittel hergestellt. Das ölige Produkt enthielt etwas an 1,2-Bis~(3-methyl-1-phenyl-2-indolinon-3^yI)-äthan.

Beispiel 11ϊ

3·- (3-Brompropyl )-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des nachstehenden Beispiels 13» jedoch unter Verwendung von 1,3-Dipropropan als Alkylierungsmittel hergestellt. Das ölige Produkt enthielt etwas an 1_f3-Bis(3-methyl-1-phenyl-2-indolinon-3-yl)-propan.

Beispiel 12;

"22,3 g (0,1 Mol) 3-Methyl-1-phenyl^2-indolinon (nach Beispiel 1 hergestellt) wurde einer Lösung von 15,7 g Acetylchlorid (0,2 Mol) und 26,6 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 250 cup sym.-Tetrachloräthan, das auf O⁰C gekühlt worden war, zugesetzt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde auf 10⁰C gehalten, und dann eine Stunde lang auf 90°C er- ; hitzt, wonach HCl-Entwicklung stattfand. Das Gemisch wurde

in eine Mischung aus Eis und konzentrierter HCl gegossen j und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser j gewaschen und nach der Behandlung mit Aktivkohle und \ Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. Das rückständige Öl

209809/1567

- 19 -

wurde auf Tonerde chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Das S-Acetyl-S-methyl-i-phenyl-S-indolinon wurde aus den Eluaten durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten und danach 4 mal aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute; 6 gi Schmelzpunkt: 131-132°C. Die Stellung der Äcetylgruppe wurde durch Kernmagnetisches-Resonanzspektrum ermittelt. Analyse; für C-,γΙϊ-JrNO₂

■ berechnet: C 76,96; H 5,70; N 5,28 gefunden: C 77,00; H 5,8O; N 5,51.

B Herstellung der Verbindungen der Formel I Beispiel

3-(3-Difflethylaminopropyl)~3-methyl-1-phenyl-2-indolinon

22»3 g"(0,1 Mol) 3-Methyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt nach Beispiel 1) in 50 cm wasserfreiem Toluol wurden langsam 4,68 g (0,12 Mol) Natriumamid in 200 cnr wasserfreiem Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wonach die WH, Entwicklung aufhörte. Der abgekühlten Toluollösung wurden 21 g (0,173 Mol) Dimethylaminopropylchlorid aus 31 g des entsprechenden Hydrochloride zugesetzt. Das Gemisch wurde danach drei Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und letztere nit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser gewaschen und danach 4 mal mit je 40 cur* 4n Salzsäure, extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 5n Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft., wobei sich

209809/1 567 " BAD 0R16.NAL

ein dunkles Öl bildete, das destilliert wurde. Die Hauptfraktion destillierte bei 190-20O⁰C bei einem mm, wobei sich 22,5 g 3-(3-Dimethylaminopropyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon als ein Öl bildeten. Das Hydrochlorid wurde in ätherischer Salzsäurelösung hergestellt und war ein farbloser kristalliner Feststoff, der nach Umkristallisierung aus Chloroform-Äthylacetat und Äthylacetat-Methanol einen Schmelzpunkt von 168-17O^PC und 1 Mol Kristallwasser besaß.
Analyse °. für C₂₀H₂₇ClN₂O₂

berechnet: C 66,15; H 7,50s N 7,71 gefunden: C 66,07; H 7,14; N 7,41.

Beispiel 14; -

3-/2-(N-Benzyl-U-methylamino)äthyl7-3-niethyl-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dsm Verfahren des Beispiels 13, jedoch unter Verwendung von 2-(N-Benzyl-N-methylamine)äthylchlorid als Alkylierungsmittel an Stelle von Dirnethylaminopropylchlorid hergestellt. Es wurde aus Äthylaeetat als Maleat umkristallisiert. Schmelzpunkt 165-166⁰C. Analyse: für C₂qH-sqN₂0j-

berechnet: C 71,6Oj H 6,18; N 5,76. gefunden: C 71,87; H 5,95'j N 5,68.

Bai spiel 15:

3-/3-(N-Benzyl-N-methylamino)propy7~3-methyl-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 13, jedoch unter Verwendung von 3-(N-Benzyl-N-methylamino)propylchlorid als Alkylierungsmittel hergestellt. Es wurde aus

209809/156 7 _BAD original

heißem Wasser als Hydrochlorid umkristallisiert. Schmelzpunkt 198-205⁰C
Analyse: für C₂₆H₂^GlN₂O

berechnet: C 74,18; H 6,90; N 6,66 gefunden? C 73,83; H 6,93; N 6,49

Beispiel 16;

3-*n~Butyl- 3- (2-Dimethylaminoäthyl) -1 -phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 13, jedoch unter Verwendung von 3-n-Butyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt nach Beispiel 2) als Ausgangsstoff und 2-Dimethylaminoäthylchlorid als Alkylierungsmittel hergestellt. Die freie Base des Produktes wurde nach der Destillation bei 2OO-2O5°C und 0,7 mm durch Chromatographie an einer Kieselerdesäule weitergereinigt. Der gewünschte Stoff wurde mit Aceton als ein Öl eluiert, das auf übliche Weise in das Hydrochlorid überführt wurde. Das kristalline Hydrochlorid wurde durch wiederholte Kristallisationen aus Äthyl acetat-Chloroform-Äther gereinigt und ergab reines 3-n-Butyl-3~(2-dimethylamincäthyl)-1-phenyl-2-indolinonhydrochlorid als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 157-16O⁰C für

berechnet: C 70,86; H 7,84, N 7,51, Cl 9,51 gefunden: C 70,75; H 7,69; N 7,65; Cl 9,59.

Beispiel 17:

^-n-Butyl-i-ZS-(N-benzyl-N-methylamino)äthyl7-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 13, jedoch unter Verwendung von 3-n-Butyl-1-phenyl-2-indolinon als Ausgangsstoff und 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthylchlorid als Alkylierungsmittel hergestellt. Es besaß einen Siedepunkt von 220-23O⁰C bei 0,2 mm. Obgleich weder ein festes

209809/156 7

Derivat noch eine zufriedenstellende Analyse der freien Base erhalten werden konnte, stimmten Infrarot- und Kernmagnetisches-Resonanzspektrum mit der aufgezeigten Struktur überein.

Beispiel 18 A:

3-n-Butyl-3-( 3-Dime thylaminopropyl )-1 -phenylTZ-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 13 hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-n?-Butyl-1-phenyl-2-indolinon als Ausgangsstoff .Es wurde aus Äthylacetat-Chloroform als Maleat umkristallisiert. Schmelzpunkt ⁰

Analyse: für Cp^H-sλ^νο^5

berechnet: C 69,50; H 7,35; N 6,00 Gefunden: C 69,49; H 7,O5i Ν 6,14.

Beispiel 18 B:

Die Verbindung des Beispiels 18 A wurde außerdem folgendermaßen hergestellt:

12 g (0,0374 Mol) 3-(3-Aminopropyl)-3-n-butyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt nach nachstehendem Beispiels 31) P wurden 5,1 g (0,1 Mol) 90 $ige Ameisensäurelösung unter Kühlen zugesetzt und anschließend jwurden 7,5 evr (0,1 Mol) 37 %ige wässrige Formaldehydlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserbad von 90°C erhitzt, danach 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und schließlich eingedampft, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Das nach Abdampfen des" Lösungsmittels erhaltene rückständige Öl wurde bei 180-190⁰C bei 0,2 mm destilliert und ergab eine Ausbeute von 6,5 g. Das Maleat dieses Öls wurde auf übliche Weise in Äther hergestellt. Es wurde aus Äthylacetat-Chloreform umkristallisiert und ergab 6 g 3-n-Butyl-3-(dimethylaminopropyl )-1-phenyl-2-indolinonmale at als farblose

209809/1567

Kristalle. Schmelzpunkt 144-145⁰C.

Analyse; für C₂^EU-N₂Oc

berechnetϊ C 69»50; H 7,35; N 6,00 gefunden: C 69,49? H 7,05; N 6,H.

Beispiel 19s

5-Brom-3-(3-dimethylaminopropyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 13, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon (nach Beispiel 5 hergestellt), als Ausgangsstoff hergestellt. Es wurde aus Methanol-Benzin 40-60⁰C als Hydrochlorid umkristallisiert. Schmelzpunkt 253-265⁰C. Analyse: für C₂₀H₂^₂

berechnet: C 56,68; H 5,71; N 6,61;'Bri8_f85, Cl 8,36 gefunden: C 56,92; H 5,74; N 6,38; Br19,24, Cl 8,99

Beispiel 20:

3-Benzyl-3-/3- (N-benzyl-N-me thylamino )-propyl7-*1~phenyl-2-indoljnen

15 g 3-Benzyl-1-phenyl-2-indolinon (0,05 Mol) (hergestellt nach dem Beispiels 4) wurde in 60 cm wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und vorsichtig bei 60⁰C mit 1,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrid behandelt. 9,9 g (0,05 Mol) 3-(N-Benzyl-N-methylamine)-propylchlorid wurden danach zugegeben und das Gemisch 4 Stunden lang auf 60⁰C erhitzt. Man ließ es abkühlen, schüttete es in Wasser und extrahierte es in Äther. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl bildete, was mit Oxalsäure in Äther behandelt wurde. Das 3-Benzyl-3-/3-(N-Benzyl-N-methylamino) -propylj-1 -phenyl-2-indolinonoxalät fiel als farblose Kristalle aus* Schmelzpunkt

2 098097156 7

158-16O⁰C.

Analyse; für C^H-^NgOc

■berechnet; C 74,16; H'6,22; N 5_sO9 gefunden! C 74,03; H 6,31;, N 5,27

Beispiel 21:

3*-( 3-Dimethylaminopropyl )-1, 3-di'-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 20, jedoch unter Verwendung von 1,3-Diphenyl-.2-indolinon (hergestellt nach Beispiel 3), als Ausgangsstoff und 3-Dimethylaminopropylchlorid als Alkylierdungsmittel hergestellt. Es wurde aus Äthylacetatr Isopropanol als Hydroöhlorid umkristallisiert. Schmelzpunkt 240,5 - 242°C. Analyse; für C₂₅H₂^ClN₂O

berechnet: C 73,83; H 6,53; N 6,65 gefunden·. C 73,77; H 6,69s N 6,88

Beispiel 22*.

3-4lIethyl-3-/2'- (4-methyl-1 -piperazinyl) äthyl/-1 -phenyl-2-indplinon

33 g (°t¹ Mol) rohes 3^(2-Bromäthyl)-3-methy1-1-phenyl-2-ittdolinon (hergestellt nach Beispiel 10) , -20 g (0,2 Mol) N-Methylpiperazin und 50 cm·^ Äthanol wurden 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum (100° bei 1 am) eingedampft und derRückstand mit Natriumk'ar^natlösung neutralisiert, mit Äther und Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und unter Bildung eines Öles eingedampft* Das öl wurde im wasserfreien Äther gelöst und mit einem Überschuss einer ätherischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Das 3-Methyl-3-/2*-(4-Methyl-1-piperazinyl)-äthyl7*1~phenyl-2-indolinondimaleat schied sich als weißer Peststoff ab, der aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurde.

2US809/1587

Ausbeute 15 g, Schmelzpunkt 178-179⁰C. Analyse: für ^C3q^H35^N3°9

berechnet: C 61,95; H 6,07; N 7,23 gefunden: C 61 ,82;" H 6,09; N 6,94.

Beispiel 23:

3-Methyl-3-/2~-(4-Hydroxyäthyl-i-plperazinyl)-a~thyl7-1-phenyl -2~indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels hergestellt, jedoch unter Verwendung von N-Hydroxyäthylpiperazin an Stelle von N-Methylpiperazin. Sie wurde aus Isopropanol als Dimaleat umkristallisiert, Schmelzpunkt 148-149⁰C.

Analyse; für C^^H^^N^O^q

berechnet: C 60,87; H 6,10; N 6,87 gefunden: C 61,15; H 6,49;· N 7,10.

Beispiel 24:

3-Methyl-3-(3-piperidinopropyl)-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 22 hergestellt, jedoch unter Verwendung von rohem 3-(3-Brompropyl)-3-methyl-'i-phenyl-2-indolinon (nach Beispiel 11 hergestellt) und Piperidin als Ausgangsstoffe. Sie wurde aus Äthanol als Oxalat umkristallisiert» Schmelzpunkt 219-220⁰C.

Analyse: für ^C25^Ii3O^N2°5

berechnet: C 68,47; H 6,90; H 6,39 gefunden: C 68,22? H 6,98; N 6,16.

208808/1687

Beispiel 25:

3-Methy1-3-/3- (4-methyl-1-piperazinyl )propyl/-1 -phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 24 hergestellt, jedoch unter Verwendung von N-Methylpiperazin an Stelle von Piperidin. Es wurde aus Äthanol als Dimaleat umkristallisiert. Schmelzpunkt 178,5-179,5⁰C. Analyse; für C^H^N^On

berechnet: G 62,51; H 6,26; N 7,06 gefunden: C 62,69; H 6,23? N 6,76.

Beispiel 26;

3-Methyl-3-/3-(4-hydroxyäthylpiperazinyl)propyl7-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 24 hergestellt , jedoch ^"ter Verwendung von N-Hydroxyäthylpiperazin an Stelle von Piperidin«· Sie wurde aus Isopropanol als Dimaleat umkristallisiert. Schmelzpunkt 141,5-142⁰C. Analyse: für C^₂H^gN^O₁₀

berechnet: C 61,43; H 6,28°, H 6,72 gefunden: C 61,41 ;-H^:-6,2¹Ti R 6,69,

Beispiel 27 A; .

3-( j-Bengylaminopropyl)-3-"methyl-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 22 hergestellt, jedoch unter Verwendung von Benzylamin an Stelle von Piperidin. Sie wurde aus Isopropanol-Wasser als Oxalat umkristallisiert* Schmelzpunkt 198-199⁰C. Analyse: für C27^H28^N2°5

berechnet: C 70,42; H 6,13; N 6,08. gefunden: C 70,35; H 6,35; N 5,97.

20&80971S87

Beispiel 27 B:

Die Verbindung des Beispiels 27A wurde außerdem folgendermaßen hergestelltϊ BiA Gemisch aus 21 g (0,075 Mol) 3-(3-Aminopropyl )~3-raethyl~1 ~phettyl-2~-inäolinon (hergestellt nach nachstehendem Beispiel 30), 8 g Benzaldehyd (0,0755 Mol) und 100 cm** wasserfreies Xylol wurden unter Rückfluss erhitzt und das sich bildende Wasser azeotrop entfernt. Nachdem sich kein Wasser mehr bildete, wurde das Gemisch eine weitere Stunde erhitzt. Bas Xylol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand der auB rohem 3-(3-Benzylidenaminopropyl)-3-methyl-l-phenyl~2^indolinon bestand, wurde in 100 car Methanol gelöst und diese Lösungwurde 150 cm einer wässrigen methanolischen Lösung von 8 g Natriumborhydrid, die 1 cnr* einer 2n Natriumhydroxydlösung enthielt, zugesetzt. Man ließ das Gemisch über Nacht stehen und entfernt anschließend die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und das dabei entstehende Öl wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit 2n Salzsäure extrahiert, wobei sich eine wässrige Lösung und ein Gummi bildeten. Die ithersehieht wurde verworfen und die wässrige, den Gummi enthaltende Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert* Der organische Extrakt &urde über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und auf übliche Weise das lKaleet hergestellt. Das 3-(3-Benzylaminopropyl)-3-methyl-1-pheiiyl-2-ⁱindolinonmaleat wurde aus Isopropanöl-Äthyläcetaij unter Bildung von farblosen Kristallen umkristallisiert »Auöfeeute §,4 g» Schmelzpunkt 157-159°C. Analyse t für Qo gH^^g^

berechneti C 71,58; ίί 6_r22j Ii 5_r76 gefundent ü 71>49f H 6,23; N 5,62>

209809/1567

Beispiel 28;

3-(3-Di'bengylaminopropyl)--3-"niethyl-1-phenyl-2-indolinon

Zu 10 g (0,27 Mol) 3-(3-Benzylaminopropyl)-3-metliyl-1-phenyl-2-indolinon als freie Base (hergestellt nach Beispiel 27B) in 200 car Dimethylformamid wurden 1,5 g (0,036 Mol) Natriumhydrid (50 $>ige Öldispersion) bei 6O⁰C langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, bevor 5,2 g (0,03 Mol) Benzylbromid zugegeben wurden, wonach die Temperatur von 60⁰C und das Rühren 3 Std. lang beibehalten wurden» Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand alkalisch gemacht und in Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl bildete, das an einer Kieselerdesäule chroraatographiert wurde. Nach Eluierung der Säule mit Benzol und Benzol-Chloroform erhielt man ein Öl, das im Vakuum bei 220⁰C und 0*1 mm destilliert wurde, worauf man 2 g 3-(3-Dibenzylaminopropyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon als farbloses Öl erhielt.

Analyse: für ^G32^32^2°

berechnet: C83,44= H 7,00; N 6,08. gefunden: C 84,01; H 7,255 N 5,49.

Beispiel 29:

3-(2-Aminoäthyl) ^"-methyl-1-phenyl-2-indolinon

45 g (0,17 Mol) S-Cyanomethyl^-methyl-i-phenyl-^-indo linon (hergestellt nach Beispiel 8) gelöst in einem Gemisch aus 250 cmr Eisessig und 5 cm^ konzentrierter Schwefelsäure wurdenbei 3,52 at und 50⁰C über 0,5 g Platinoxyd so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft, mit einer

209809/1567

Natriumkarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem festem Natriumkarbonat getrocknet, abfiltriert und mit einer ätherischen Lösung von HCl-Gas behandelt. Es fiel das 3-(2-Aminoäthyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon-hydrochlorid aus und wurde aus Äthylacetat und Isopropanol-Äthylaeetat unter Bildung von farblosen Kristallen umkristallisiert. Ausbeute 36,2 g. Schmelzpunkt 209-21O⁰C, Analyse; für jy^gg

berechnet: C 6?,4i H 6,32; R 9,25-gefunden; G 67,35,'H 6,285 N 8,92.

Beispiel 30? 3-(3-Aminopropyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 29 hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-(2-Cyanoäthyl)~3-methyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt nach. Beispiel 6) als Ausgangsstoff. Sie wurde aus Äthylaeetat Isopropanol als Hydrochlorid umkristallisiert. Schmelzpunkt 187-188⁰C.
Analyse; für C₁₈H₂₁ClN₂O

berechnet; C 68,22,' H 6,68? N 8,84 gefunden; C 68,40j H 6,715 N 8,74.

Beispiel 31. 3-(4-Aminobutyl)-3'-methyl-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 29 hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3"(3-Cyanopropyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt nach Beispiel 9) als Ausgangsstoff. Sie wurde aus Äthylacetat Chloroform als Hydrochlorid umkristallisiert, Schmelzpunkt ⁰

209803/15G7

Analyse; für -C .j «Hg ,ClN ₂O

berechnet: C 68,92; H 7,0 , Ν 8,46 gefunden: C 68,68^ H 7,09; N 8,33·

Beispiel 32s

3- (3-Aminopropyl)-3-n-butyl-1-phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach, dem Verfahren des Beispiels 29 hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-n-Butyl~ 3-(2-cyanoäthyl)-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt wie in Beispiel 7) als Ausgangsstoff. Sie wurde aus Äthylacetat und Benzin mit einem äedäsareich von 80-100⁰C als Maleat umkristallisiert. Schmelzpunkt 118-121°C. Analyse: für ^C25^H3O^N2°5

berechnet: C 68,47; H 6,90; N 6,39 gefunden: C 68,61; H 6,88; N 6,26.

Beispiel 33:

3-n-Butyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinon,

Ein Gemisch, aus 18,2 g (0,0556 Mol) 3-(3-Aminopropyl)-3-n-butyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt wie in Beispiel 32) und 5,9 g (0,0556 Mol) Benzaldehyd in 200 cmr wasserfreiem Benzol wurde unter Rückfluss erhitzt und das Wasserpzeotrop entfernt, bis die berechnete Menge aufgefangen worden war. Das Reaktionsprodukt wurde zu einem dicken Öl eingedampft, das beim Stehen langsam auskristallisierte. Beim Zerreiben der halbkristallinen Masse mit Benzin mit einem Siedebereich von 60-80⁰C erhielt man einen farblosen Feststoff, der aus Benzin mit einem Siedebexeich von 6O-8O0C und Chloroform um- . kristallisiert wurde, wobei sich reines 3-n-Butyl~3-(3-benzylidenaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinon bildete.

209809/1SS7

20 g (0,05 Mol) dieser Verbindung und 70 cm^ Methyljodid wurden 4-5 Std. lang auf 10O⁰C in einem Druckgefäß erhitzt. Das Reaktionsgemisoh wurde im Vakuum eingedampft und das rückständige Öl in Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5n HCl behandelt, die saure wässrige Schicht alkalisch gemacht und in Äther extrahiert. Das nach dem Eindampfen erhaltene Öl wurde destilliert. Ausbeute 10,6 g. Siedepunkt 206-212⁰C bei 1 ram. Es wurde das neutrale Fumarat in Äther-Isopropanol hergestellt und aus Isopropanol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei sich 3-ⁿ-Butyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinsemifumarat als farblose Kristalle bildete» Ausbeute 10,4 g. Schmelzpunkt 173-175°

₄₃₃

berechnet; C 73,06» H 7,67» N 7,10 gefundeni C 73»28j H 7,56; w'7,00.

Beispiel 3A' . ■

3-Methyl- 3- (4-inethyläminobutyl)-1 -phenyl -2-indolinon

Diese Verbindung wutdenach dem Verfahren des Beispiels 33" hergestellt, jedoch, unter Verwendung von 3-(4-Aminobutyl)-3-methyl-1-phenyl*2-indolinon (hergestellt wie in Seispiel 3I) als Ausgangsstoff. Sie wurde aus Chloro ioym-Äthylacetat als-■ Hydröchlorid umkristallisiert. Schmelzpunkt ^{0 :s}
Analyse: für 20252

berechnet: C 69,65j H 7,31; K 8,12 *;::*.■: ^:A'- gefunden: C 69,12; K 7,22; N 9,65.

Beispiel 35s 3-(3-Dimethylaminopropyl)~3-niethyl-1-phenylä:ndolin

25 g (0,081 Mol) 3~(3-Dimethylaminopropyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt wie in Beispiel 13) in 250 cm-* Äther wurden 30 Min. lang einer eiskalten Suspension von 5 g (0,132 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 cm-* Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 9 Std..lang unter Rückfluß erhitzt, im Eisbad abgekühlt, und vorsichtig, zuerst mit 5 cm-^ Wasser und dann ™ mit 5 cm·^ 5n NaOH behandelt. Das Filtrat wurdB über Natriumkarbonat getrocknet und eingedampft. 24 g des rückständigen Öles, das aus der gewünschten Verbindung in Form ihrer freien Base bestand, wurde in Äthylacetat gelöst und mit einer Äthylacetatlösung von Malein behandelt, wobei reines 3-(3-Dimethylaminopropyl)-3~methyl-1-phenylindolinmaleat als farblose Kristalle ausfiel. Schmelzpunkt 124-126⁰C. -

Analyse; für ^C24^H3O^N2°4

berechnet: C 70,22; H 7,375 N S,82 gefunden? C 70,31; H 7,28; N'6,66.

»Beispiel 36:

3—(2-Dimethylaminoäthyl)-3-methyl-i-phenyl-indolin

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 35 hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-(2-Dimethylaminoäthyl )-3-ffiethyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 13, jedoch unter Ver-• wendung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid als Alkylierungsmittel) als Ausgangsstoff. Sie wurde aus Isopropanol-Wasser als Maleat umkristallisiert. Schmelzpunkt 144-H2°C.
Analyse; für O₂₃H₂₈N₃O₄ \

-berechnet; C "69,67ί H 7,12; N 7,07 gefunden: C 69,37» H 7,09; N 6,93·

. 2098-09/15*7

Beispiel 37-40:

Nachfolgende Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 35 und aus den entsprechenden 2-Indolinonen, wie in den Beispielen 14» 15? 16 und 18A oder B_/ hergestellt.

3-/2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl7-3-methyl-1-phenylindolin ,

Die rohe Base verfestigte sich beim Stehen (Schmelzpunkt 72-75^öö)und wurde aus Benzin mit einem Siedebereich von 40-6O⁰C umkristallisiert. Schmelzpunkt 75-78⁰C. Λ

Analyse: für ^C25^H28^2

berechnet; C 84,22; H 7,93? N 7,86 • gefunden; C 84,01-; H 7,83; N 7,73.

3-/3- (N-Benzyl-N-»methylamino )propyl7-3-methyl'-1 -phenylindolin

Bie reine Base destillierte bei 206⁰C und 0,2 mm. Analyse; für ^C26^H3O^N2

berechnet; C 84,28, H 8,16; N 7,56 ■ gefunden: C 84,1Oj H 7,92? N 7,37.

3-n-Butyl-3-(2-dimethylaminoäthyl)-1-phenylindolin

Diese Verbindung wurde aus Isopropanol-Chloroform-Äthylacetat als Pumarat umkristallisiert. Schmelzp. 176-179⁰C.

Analyse; für ^G26^K34^I(r2⁰4 - '

berechnet: C 71,20;Ή 7,82; N 6,39 gefunden: C 71,12; H 7,59; N 6,20

3-n-Butyl-3-(3-dimethyläminopropyl)-1-phenylindolin

Die freie Base destillierte bei 188-192⁰C bei 1 mm.

Analyse; für C₂-JIo₂N₂ '

berechnet: C 82,09; H 9,59, N 8,33.

gefunden; C 82,07; H 9,615 N 8,43.

209809/1SS7

Beispiel 41 A;

3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-2-indblinon

1Og 3~(3-Diniethylamiiiopropyl)-3-methyl-l-ph.enyl-2-indolinon (hergestellt wie in Beispiel 13) wurde bei 60⁰C in 40 cm Xylol gelöst und danach wurden 10 cm-* Äthylchlorformiat zugegeben. Es fand eine exotherme Reaktion statt, und der Kolben wurde so gekühlt, das die Temperatur unter 65⁰C gehalten wurde. Es entwickelte sich ein Gas und eine kleine Menge eines Gummis schied, sich ab. Die Umsetzung wurde 1 Std. lang bei 60-7O⁰C fortgeführt und danach weitere 10 cirr* Äthylchlorformiat zugesetzt und die Umsetzung weitere 1-1 1/2 Std. bei 60-70⁰C fortgesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemische wurde danach so weit erhöht, daß der Überschuß an Äthylchlorformiat abdampfte. Während dieses Vorgangs wurde Xylol zugesetzt, um das Volumen des Reaktionsgemische konstant zu halten. Die Destillationstemperatur erreichte 130⁰C und das Gemisch wurde 4 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es mit η-Salzsäure und Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man 8,3 g eines Sirups aus 3- (N-Äthoxycarbonyl-3-methylaminopropyl )-3-niethyl-1 phenyl-2-indolinon. Dieser wurde in 30 cm Eisessig und 20 cm 48 foiger wässriger Bromwasserstoffsäure gelost und 4 bis 5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die dunkle Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der dabei entstehende Sirup mit Wasser verdünnt. Dieses Geraisch wurde mit Äther extrahiert, wodurch nichtumge-^ setztes Urethan (4»5 g K~Äthoxycarbonylverbindung) entfernt wurde. Der wässrige Rückstand wurde mit 5n Natriumhydroxydlösung al-kalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei entstehende Öl wurde auf übliche Weise in

209809/1567

das entsprechende Hydrochlorid überführt. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man einen grünen Feststoff, der aus 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinonhydrochlorid bestand, und der beim Trocknen im Vakuum

ο erhielt.

bei 125 C chamoisfarben wurde ,/Ausbeute 1»6 g. Schmelzpunkt 168-17O⁰C.

Analyse: für C^H^^

' berechnet: C 68,97? H 7,00; N 8,46 gefunden: C 68,72j H 6,95? N 8,16.

Beispiel 41 B:

Diese Verbindung wurde außerdem durch katalytisch^ Reduk tion von 3-/3-(N"-Ben2yl-N-methylamino)propyl7-3-methyl-1 phenyl-2-indolinonhydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 15) unter Anwendung folgender Bedingungen hergestellt: 10 i> Palladium-auf-Kohle, 25,3 at und 60⁰C. Der dabei entstehende Feststoff wurde aus Äthylacetat-Ä'thanol als Hydrochlorid umkristallisiert. Schmelzpunkt 172,5 bis 173,5⁰C.
Analyse ι für C₁ ^tU -,ClNnO

berechnet: C 68,97; H 7,00; N 8,47 gefunden: C 6"9,36i H 7,08; N 8,20

Beispiel 42 A:

3-Methyl-3- (2-me thylaminoäthyl) -1 -phenyl-2-indolinon

10 g (0,033 Mol) 3-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt wie in Beispiel 13» je-' doch unter Verwendung von Dimethylaminoäthylchlorid als Alkylierungsmittel) in 75 cm wasserfreiem Xylol wurden mit Äthylchlorformiat wie im Beispiel 41 A behandelt. 8 g des dabei entstehenden Sirups aus 3-(N-Äthoxycarbonyl-3-methylaminoäthyl)-3-methyl-1-phenyl-2-indolinon wurden

209808/1S67

16 bis 17 Std. mit einer 40 folgen Bromwasserstofflösung in 50 cm·^ Eisessig unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der dabei entstehende Sirup mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert, um nichtumgesetztes Urethan zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde mit einer kalten wässrigen Lösung von Natriumkarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer ätherischen HCl-Lösung behandelt. Es fiel ein Öl aus,„das sich langsam verfestigte. Der Stoff wurde aus Isopropanol-Äthylaeetat umkristallisiert, wobei sich 3-Methyl~3-(2-methy1 aminoäthylJ-i-phenyl-S-indolinonhydrochlorid als farbloser Feststoff bildete. Ausbeute 6,5 g. Schmelzpunkt 194-196⁰C.
Analyse: für C₁QH₂₁ClN₂O

berechnet; C 68,24; H 6,68; N 8,84 gefunden: C 68,42; H 6,73ΓU 8,78

Beispiel 42 Bs .

Diese Verbindung wurde außerdem nach folgendem Verfahren hergestellt: 8 g eines braunen Sirups aus 3-(N-Äthoxycarbonyl-3-methylaminoä.thyl )-3-methyl-1 -phenyl-2-indolinon (hergestellt wie in Beispiel 42 A) wurde in 100 r Äthanol gelöst und es wurde eine Lösung von 8g

und 10 cnr Wasser zugesetzt. Das Gemisch -wurde 24 StA. unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem 33ruck eingeengt. Danach wurde Wasser Zugesetzt und dag[Gemisch mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen 4es organischen Extraktes erhielt man ein Sirup, der im wasserfreien Äther gelöst wurde und dam anschließend eine ätherische Lösung von Salzsäure zugesetzt wurde. Es schied sich ein Öl ab, das beim Stehen kristallisierte. Der Peststoff wurde aus einem Gemisch

209809/1S67

BAD ORiONAL

von Isopropanol und Äthylacetat unter Bildung -von 3-Methyl-3-(2-methylaminoäthyl) -1-phenyl-2-IndQlinonhydrochlorid als weißer Peststoff umkristallisiert. Das Produkt hat die gleiche Elementaranalyse wie das Produkt des Beispiels 42 A. Ausbeute 0,9 g. Sehirelzpunkt 193-195⁰C.

Beispiel 42 C;

Diese Verbindung wurde außerdem nach folgendem Verfahren hergestellt: 164 g (0,4 Mol) 3-/2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthyl7-3-methyl-1-phenyl-2-lndolinon (hergesteltt wie in Beispiel 24) wurden in 650 cm absolutem Äthanol gelöst und es wurde eine Lösung von 6 g Palladiumchlorid in 40 cnr* Wasser mit einem Gehalt an 4 g Natriumchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde vorsichtig 10 Min. lang unter Rühren mit einer lösung von 6 g Natriumborhydrid in 40 cm^ Wasser behandelt. Das Rühren wurde weitere 15 Minuten fortgesetzt und danach der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Das Gemisch wurde 16 Std. lang bei 3»52 at und 6Q⁰C hydriert, wonach die theoretische Lienge Wasserstoff absorbiert worden war. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rückständige Öl wurde In 200 cht Wasser* gelöst, mit einer 5n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und 4 mal mit je 200 cm-* Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und mit trocknem Chlorwasserstoff behandelt, wobei sich ein Gummi abschied, der sich nach Verreiben mit Aceton verfestigte. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und anschließend bei Raumtemperatur im Vakuum unter Bildung von 3-Methyl-3--( B-'nethylaminoäthyl)-1-phenyl-2-indolinonhydrochlQriä als weißer B'eststoff getrocknet, Ausbeute 95 g« Schmelzpunkt 194-197⁰C

209899/1867

16956Oi

Es wurde aus Isopropanol-Äthylacetat umkristallisiert.

Schmelzpunkt 195-19?°C.

Analyse; für C₁₈H₂₁GlN₂O

berechnet; C 68,24; H 6,68; N 8,84-gefunden; C 68,13; H-6,78;-N 8,71

Beispiel 43 i

3~n-Butyl-3- (2-methylaminoäthyl)-1 -phenyl-2-indolinqn

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 42 C hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-n-Butyl-3-^2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl7~1-phenyl-2-indolinon -(-herge stellt wie in Beispiel 17) als Ausgangsstoff. Sie wurde aus Äthylacetat-Chloroform als Ealeat umkristallisiert. Schmelzpunkt 154-157⁰C. Analyse: für C₂₅Ii₃₀N₂O₅

berechnet; C 68,47» H 6,90; N 6,39 gefunden: C 68,475 H 6,81; N 6,11.

Beispiel 44? ■ .

3-Benzyl-3- (3-ntethylaminopropyl )-1 -phenyl-2-indolinon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 41 B hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-Benzyl-3-^3-(N-benzyl-N-methylamino )propyl/-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt wie in Beispiel 2CjU Sie wurde aus Äthanol als Oxalat umkristallisiert. Schmelzpunkt 162-165⁰C

Analyse; für C₂₇H₂₈N₂Q₅

berechnet: C 70,425 H 6,135 N 6,08 gefunden; C 70,57» H 6,13ΐ Ν 5,98.

20 9809/1567

Beispiel 45 A; 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl')-phenylindolin

11,8 g der freien Base von 3-(3-Methylaminopropyl)-3-raethyl-1-phenylindolin (hergestellt wie im Beispiel 35) in 50 cm^ wasserfreiem Xylol wurde v/ie im Beispiel 41 A mit Äthylchlorformiat gehandelt. Die 10,5 g des dabei entstehenden rohen 3-(N-Äthoxycarbonyl-3-nethylaminoprQpyl)-3-methyl-1-*phenylindolin wurden in 125 cm n-Butanol gelöst und diese Lösung wurde zu 10 g■ Kalium- ja hydroxyd in 5 cm^ Wasser Bugegeben, Das Gemisch wurde 24 Std. lang unter Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend mit Wasser verdünnt. Das dabei entstehende Öl wurde mit Äther extrahiert und der organische Extrakt mit 2n Salzsäure geschüttelt ,die saure IPhase wurde mit 5n Hydroxydlösung alkalisch-gemacht und das · sicii abscheidende Öl wurde mit Äther extrahiert» Nach Verdampfen der Ätherschicht erhielt man ein Öl, das aus der freien Base des 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenylindolin bestand. Das Öl wurde in warmem ÄthylEvc et at gelöst und es wurde ein Überschuß einer Maleinsäureläsung in Äthylacetat zugesetzt« Beim Abkühlen fiel das !Produkt als chamoisfarbe- A nev Feststoff in Form des Maleates aus. Ausbeute 5,1 g Schmelzpunkt 12B-UO⁰C. ; :

Analyse;für ^23^Η28%⁰4 ^
\ berechnet für C 69ί*δ^ΓΗ 7*12i N 7,07 . geftmden{ C 69»β9ί H 7,Ö5;_:N 6,60.

Diese Verbindung wurde außerdem nach folgendem Verfahren hergestellt; 40 g (0,136MoI) 3-Methyl-3-(3-iaethylaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinon (hergestellt wie in Beispiel 41 B) in 400 cnr Tetrnhydrofuran wurde in einen

209809/156* bad ob.G.nal

einem Kolben gegeben, der mit einer Zuleitung von/Diboranentwickler ausgestattet war. Der Diboranentwickler wurde ■ mit 95 g (2,5 Mol) Natriumborhydrid und 600 crrP Dimethyldigol beschickt. Nach vorheriger 15 minütiger Reinigung des Apparates mit Stickstoff wurde mit der vorsichtigen Zugabe von 440 cnr (3,5 Mol) Bortrichloriddiäthylätherat zum Generator unter starker Eiskühlung begonnen. Die Entwicklung von Diboran betrug 3 Stunden und am Ende dieses Zeitabschnitts wurde der Apparat 30 Min. mit Stickstoff durchspült und die Lösung im Reaktionsgefäß 1 Std. lang unter Rückfluß ^:erhitzt. Danach wurde die Lösung in Eis abgekühlt und vorsichtig mit 100 cm 5n HCl behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und es blieb ein- dickes farbloses Öl zurück, das in 300 cm·^ heißem Wasser gelöst wurde, auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, mit 200 cm^ 5n NaOH alkalisch gemacht wurde und 3 mal mit je 200 cm^ Äther extrahiert" wurde. Nach dem Abdampfen ergaben die Extrakte ein Öl, das aus der gewünschten Verbindung in Form ihrer freien Base bestand, aus der auf übliche Weise das Maleat hergestellt wurde. Ausbeute 47 g. Schmelzpunkt 129-131°C. Beim Umkristallisieren dieses Stoffs aus Äthylacetat erhielt man reines 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenylindolinmaleat als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 130-131⁰C.

Analyse: für ^C23^H28^N2°4

berechnet·. C 69,68;. H 7,135 N 7,075 gefunden: C 69,62; H 6,84; N 7,22.

Beispiel 45 C: -

Das p-Toluolsulfonat dieser Verbindung, wurde folgendermaßen hergestellt: 100 g der nach Beispiel 45 B hergestellten freien Base wurdenin 600 cnr* Aceton gelöst und das ebenfalls in 600 cm Aceton gelöste p-Toluol-

209809/1567 * bad original

sulfonsäuremonohydrat (68,7 g) wurde unter Rühren bei 20-3O⁰C zugesetzt.. Das feste Produkt, das binnen weniger Minuten anfing auszukristallisieren, ließ man granulieren, indem man es 1 Std. bei Raumtemperatur stehen ließ und anschließend weitere 16 Std. bei 0-5⁰C und anschließend von den Flüssigkeiten abfiltrierte, mit 120 cm^ Aceton wusch und 30 Min. lang trockennutschte. Es wurde danach 16 Std. lang bei 35⁰C im Vakuum, unter Bildung von 145 g des gewünschten Salzes, getrocknet. Schmelzpunkt 122-122,5°0.

Analyse: für ^C26^H32°3%^S

berechnet: C 68,971 H 7,13?.N 6,19I S 7,09 gefunden: C 69,25* H 6,82; N 6,12j S 7,02.

Beispiel 4.6j

3-n-Butyl-3- (2-methylaminoathyl) - 1 -Ehenylindolin

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels .45 A hergestellt, jedoch unter Verwendung der freien Base von 3-*n.-Butyl-3*(2-dimethylaminöäthyl)-1 -phenylindolin (hergestellt wie Beispiel 39) als Ausgangsstoff. Die freie Base der gewünschten Verbindung destillierte bei 185-20O⁰C bei. 1,5 mm. Das Maleat wurde aus Äthylacetat-Chloroform umkristallisiert* Schmelzpunkt 153-156⁰C. - '

Analyse : für C^cHs^NgO^

berechnets C 70,72? H 7*60| N 6,60 gefunden: C 70,?0j H 7»63i N 6,79*

20 9809/156 7

Beispiel 47: 3-n-Butyl~3~(3~methylaminopropyl)-"1-phen.ylinaolin

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 45 A hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-n-Butyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-1-phenylindolin (hergestellt wie im Beispiel 40) als Ausgangsstoff. Die freie Base der gewünschten Verbindung destillierte bei 210-220⁰C bei 1,5 mm.
Analyse: für 0₂2^H30^N2

berechnet: C 81,93S H 9,38; N 8,69 gefunden: C 81,77J H 9,37j N 8,79.

Beispiel 48:

^-Chlor-3~methyl-3-(3~methylaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinon

4,1 g (0,03 Mol) Sulfurylchlorid in 10 cnr* Eisessig wurden 10 g (0,03 Mol) einer gekühlten Lösung von 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinonhydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 41 B) in 100 cm^ Eisessig zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die getrocknete ätherische Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt und das sieh abscheidende Öl verfestigte sich beim Heiben mit wasserfreiem Äther. Der Feststoff wurde aus Isopropanol-Benssin mit einem Siedebereich von 6O-8o°C umkristallisiert und ergab 5-Chlor-3-iaethyl-3-(3-methylaminopropyl )-1-phenyl-g-indolinonhydrochlorid als farblose Kristalle. Ausbeute 6,3 g· Schmelzpunkt 196-199°G· Die Stellung des Chloratoms wurde durch Kern* magnötisches-ResönanaspektruiB ermittelt.

2UÜ309/1567

Analyse t für C₁₉H₂₂Cl₂N₂O

berechnet: C 62,46; H 6,07; N 7,675 Cl 19,42 gefunden: C 62,32; H5,91; N 7,49; Cl 19,27

Beispiel 49:

5-Brom-3--methyl-3- (3-methylaminopropyl )-1 -phenyl-2-indolinon

Einer'gekühlten Lösung aus 33 g (0,01 Mol) 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinonhydrochlorid (hergestellt wie in Beispiel 41 B) in 30 cm·³ Eisessig wurde eine lösung von 1,6 g Brom in 5 om^ Eisessig unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend eingedampft, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Bei der Behandlung des ätherischen Extraktes mit trockenem HCl-Gas schied sich ein Öl ab, das beim Zerreiben mit Äther sich verfestigte. Der Peststoff wurde aus Isopropanol-Äthylaeetat umkristallisiert, wobei sich 5-Brom-3-methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinonhydrochlorid als farblose Kristalle bildete. Ausbeute 2,9 g. Schmelzpunkt 189-191⁰C. Analyse: für C₁QH₂₂BrClN₂O

berechnet: C 55,69; H 5,41; N 6,83 gefunden: C 55,56; H 5,49i Ν 6,65.

C Pharmaceutische Formulierungen

Die nachstehenden Beispiele sind typisch für viele Formulierungen von Verbindungen der Formel I. Die Gewichte der wirksamen Verbindung der Träger und anderer Bestandteile können weitestgehend schwanken, je nach erforderlicher Dosierung und Tabletten— oder Kapselgröße.

209809/1S6*

•r 44 - · .

Beispiel 50?

Aus folgenden Bestandteilen wurden Tabletten hergestellt;

Produkt des Beispiels 41 (als Hydro-

chlorid . 10,0 mg/Tablette

Dikalziumphosphat 120,0 ^H

Maisstärke 20,0 "

Magnesiumatearat (Gleitmittel) 1,8 -■"

Natriumlaurylsulfat (Gleitmittel) 0,2 "

152,0

Diese Bestandteile wurden gemischt, gepresst, granuliert und dann nochmals in Tabletten gepresst.

Beispiel 51;

Aus folgenden Bestandteilen wurden Kapseln hergestellt; ;

Produkt des Beispiels 41 (als Hydro-

Chlorid) 10,0 mg/Kapsel

Maisstärke .127,0 ^!t

mikrokristalline Cellulose 127,0 "

Magnesiumstearat 5,4 "

Natriumlaurylsulfat 0,6 "

270,0

Diese Bestandteile wurden vermischt und in harte Gelatine-Kapseln der entsprechenden Größe gefüllt.

209809/156?

1895604

Beispiel 52;

Aus dem Produkt des Beispiels 45 G (als p-ToluolsuliOnat) unter Verwendung der Bestandteile in gleichen Mengenanteilen wie in den Beispielen 50 tzv* 51 wurden !Tabletten und Kapseln hergestellt.

Die Dosierung, in der die Verbindungen der Formel I verabreicht werden sollen, hängt vom einzelnen Patienten ab, sowie vom Verabreichungsweg und vom klinischen Ergebnis, das gewünscht wird, jedoch liegen im allgemeinen die Dosierungen im Bereich zwischen 5 und 150 mg/Tag· bei oraler Verabreichung. Bei den meisten erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich der Produkte der Beispiele 41 und 45 liegt der bevorzugte Bereich zwischen 10 und 30 mg bei oraler Verabreichung in 2 oder mehreren gleichen, Dosen/Tag, d.h. in Tabletten oder Kapseln, die 5 oder 10 mg der Verbindung enthalten, '

209809/1567

Claims (28)

Patentansprüche;

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

i *

in der R¹ und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring bilden, der wenn er ein weiteres Stickstoff-⁴ atom enthält, an demselben mit einer niederen Alkyl- oder Hydroalkylgruppe oder einer Benzylgruppe substituiert sein . kann, R* eine niedere Alkylgruppe, $henylgruppe oder Benzyl- | gruppe, C^K_2n eine zweiwertige gesättigte niedere alipha- f tische Kohlenwasserstoff gruppe, in der η mindestens 2 ist* ! und in der eich die freien Valenzen en verschiedenen Kohlen- ; stoff atomen befinden, und X entweder ein Sauerstoffatom oder s zwei Wasserstoff atome bedeute», wobei leder Benzolrinl in : der allgemeinen Formel oder i» 1 _f Rr oder R^ mit einem oder/ mehreren Halogenatomen, niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen_f | $rifluormethylgruppen» Nitrogruppen» Hydro^lgruppettfr amoyl- oder N-substituierten SuIfamoylgruppen sein Kann, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionaaalae_t mit der Au»«i^se_t &$M_¥ wem R , R² mi R^ jeweils eine Methylgruppe und X ein Sauerstoffatom bedeuten und die BeneoXringft nieiit subetf tuüit ©ini, U^H₉* fceln bedeutet«

Hf

«8 -

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen mindestens einer

1 der beiden Reste R und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

•j

3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R eine niedere Alkyl-

2 gruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R eine niedere

ο Alkylgruppe und R eine Benzylgruppe bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, in der R eine Methylgruppe bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 2 bis 5* in der η mindestens bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 6, in der C_nH_2n eine Trimethylengruppe bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 2 bis 7, in der R-* eine Methylgruppe bedeutet.

9. 3-Methyl-3-(2-methylaminoäthyl)-1-phenyl-2-indolin und dessen Hydrochlörid.

10. 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenyl-2-indolinon und dessen Hydrochlörid.

11. 3-Methyl-3-(3-niethylamino-propyl)-»t-phenylindolin und dessen Maleat,

12. 3-Methyl-3-(3-inethylaminopropyl)-1-*phenylindolin-p_- toluolsulphohat.

209809/1567

HS

■Η -

13. 3-Methyl-3-(4-methylaminobutyl)-1-phenyl-2-indolinon und dessen Hydrochlorid.

14. 3-Methyl-3-(3rdimethylaminopropyl)-1--phenyl-2-indolinon und dessen Hydrochlorid.

15,. 3-Methyl-3-( 3-dimethylaminopropyl)-1-phenylindolin und dessen Mäleat.

16. 3-Methyl-3-(3-^f-'benzyl-N-methyl7aminopropyl)-1 -phenyl-2-indolin.ön und dessen Hydrochlorid.

17· Dispersion einer Verbindung des Anspruchs 1 in einem pharmazeutischen Träger.

18. Dispersion einer Verbindung der Ansprüche 2 bis 16 in einem pharmazeutischen Träger.

19· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,

1 2
in der weder R noch R ein Wasserstoff atom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Natriumderivat· einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

>3

(II)

209809/1667

in der R·^ vorstehende Bedeutung hat und in der die Benzolringe substituiert sein können, mit einem halogenierten tertiären Ämin der Formel Hal- (CJH,- JNR¹R², in der weder R noch R ein Wasserstoff atom bedeuten, umsetzt.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,

1 2

in der weder R und R ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung, der Formel II mit einem Alkylenchlorbromid der Formel

Br-(CLH₀^)-Cl umsetzt und das dabei entstehende Bromn cn * η

alkylderivat mit einem sekundären Amin der Formel R R NH,

12

in der weder R noch R ein Wasserstoff atom bedeuten, umsetzt.

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung dey Formel I,

1 2

in der R eine Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

1 " ^;- ■"''■" - 2 der Formel I, in der R eine Alkylgruppe und R eine Benzylgruppe bedeuten _r in Gegenwart eines Palladium** katalysators mit Wasserstoff umsetzt.

22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,

1 ?
in der R und F jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten₄ dadurch gekennzeichnet, daß matt eine Verbindung der Formel II mit einem halogenierten Nitril der Formel HaI-C n-12n-2'*CN in der C^jH^^ ^einjS zweiwertige gesättigte, niedere aliphatisch^ Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, in der η mindestens 2 ist> umsetzt und die Cyanogruppe zu einer Aminomethylgruppe reduziert.

23· Verbindung der Formel II, mit der Ausnahme, daß, wenn die Benzolringe nichtsubstituiert sind, R keine Methylgruppe bedeutet. , '

209809/1567

24. Verbindung der Formel II, die in 5-Steilung mit einem Halogenatom, einer Nitro-, Sulphamoyl-, N-substituierten Sulphamoyl- oder Acetylgruppe substituiert ist.

25. 5-Acetyl-3-methyl-1~phenyl-r2-irtdQlinon»

26. Verbindungen nach Anspruch 1, wie sie in den Beispielen 13 bis 49 beschrieben werden.

27. Verbindungen nach Anspruch 23, wie sie in den Beispielen 2 bis 5 beschrieben werden.

28. Pharmazeutische Präparate, wie sie in den Beispielen 50 bis 53 beschrieben sind.

Für

Pfizer Corporation

Rechtoanwalt