DE1695604B2

DE1695604B2 - 3-methyl-3-(3-methylaminopropyl)- 1-phenylindolin, dessen pharmazeutisch brauchbare saeureanlagerungssalze sowie diese enthaltende antidepressiva

Info

Publication number: DE1695604B2
Application number: DE1968P0044063
Authority: DE
Inventors: Peter Rodway Canas-Rodriguez Antonio Canterbury Kent Leeming (Großbritannien)
Original assignee: Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp SRL
Priority date: 1967-02-21
Filing date: 1968-02-20
Publication date: 1977-10-27
Also published as: MY7300183A; US3574232A; BE711058A; FR8042M; NL6802415A; NL157011B; US3686182A; AT284110B; SE333570B; DE1695604A1; NO126371B; CH530396A; IL29467A; DE1695604C3; GB1154976A

Description

Gegenstand der Erfindung ist 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-! phenylindolin der Formel

CH,

τ]—CH₂-CH₂-CH₂-NH--CH.,

und dessen pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, die sich als wirksam auf das zentrale Nervensystem erwiesen. Es wurde insbesondere gefunden, daß diese Verbindungen antidepressive Wirkung, besonders bei oraler Verabreichung, besitzen.

Insbesondere wirken sie der Sedation entgegen, die in Ratten durch intraperitoneale Injektion von Tetrabenazin verursacht wird, steigern den Reflex auf elektrische Niederfrequenzstimulierung der Nickhaut von Katzen, steigern die Wirkungen von injiziertem Adrenalin oder Noradrenalin auf den Blutdruck von Katzen und kehren die Hypothermie um, die durch intraventriculäre Injektion von Noradrenalin oder durch subkutane Injektion von Reserpin in Mäusen verursacht wird.

Die Herstellung des J-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenylindolins ist auf vielen Wegen möglich. So kann man beispielsweise von dem nach Journal of Medicinal Chemistry, Band 8, S. 626-637 (1965) bekannten 3-Methyl-i-phenylindolinon, für dessen Herstellung in dem folgenden Beispiel noch ein anderes Verfahren angegeben wird, ausgehen, das man zunächst zu dem 3-Methyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-l-phenylindolinon umsetzt, davon eine der endständigen Methylgruppen der 3-Dimethylaminopropylgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung zu dem gewünschten Indolin reduziert. Man kann auch zuerst die Reduktion des 3-Methyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-lphenylindoiinons vornehmen und erst im zweiten Schritt die Methylgruppe abspalten. Schließlich ist es auch möglich, das 3-Methyl-l-phenylindolinon mit N-Benzyl-N-methyl-aminopropylhalogenid umzusetzen, aus der erhaltenen Verbindung den Benzylrest

abzuspalten und dann die Reduktion zu dem gewünschten Indolin vorzunehmen. Aus dem erhaltenen Indolin lassen sich in allen Fällen nach bekannten Methoden die pharmazeutisch brauchbaren, nichtloxischen Saurean-. lngerungssalze herstellen.

Da die erl'indungsgemäße Verbindung aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 3-Steliung im Indolinkern in den optisch aktiven isomeren I)- und L-Forme.i vorliegt, umfaßt die Erfindung sowohl die Verbindung in den getrennten D- und L-Formen als auch die raccmischen DL-Gemische.

Beispiel
A)3-Methyl-l-phenyl-2-indolinon

1352 g (8 Mol) Diphenylamin wurden in 4 I Benzol gelöst, und 1270 g (10 Mol) /vChlorpropionylchlorid wurden über eine Zeitspanne von 70 Minuten unter Rühren /Mgcscv/.i. Zuerst fand eine exotherme Reaktion statt, wobei die Temperatur auf 56^rjC anstieg und sich Diphenylhydrochlorid abschied. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 4 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, wobei während der ersten zwei Stunden sich ein Chlorwasserstoffstrom entwickelte. Am Ende der Umsetzung bildete sich eine klare Lösung. Das Benzol wurde verdampft, und der ölige Rückstand wurde unter Rühren in 5 1 Benzin mit einer Temperatur zwischen 60 und 80°C gegossen. Es schied sich Ν,Ν-Diphenyl-a-chlorpropionainid als cremefarbige kristalline, feste Masse ab, die abfiltriert und in 75OcITi³ Benzin mit einer Temperatur von 60 bis 80⁰C gewaschen wurde. 1,9 kg des getrockneten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 93°C wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 520 g (2 Mol) N,N-Diphenyl-a-chlorpropionamid und 570 g Aluminiumchlorid (4,27 Mol) wurden zusammen in einem 5-1-Becherglas vermischt und vorsichtig erhitzt unter Rühren mit der Hand. Als die Temperatur 50⁰C erreicht hatte, begann eine heftige Reaktion, und die Temperatur stieg ohne weiteres Erhitzen auf 140°C. Als Chlorwasserstoff entwich, schäumte das Gemisch, und nachdem die Chlorwasserstoffentwicklung beendet war, ließ man es bei 90°C abkühlen und schüttete die Flüssigkeit in ein Gemisch aus lkg Eis und 600 cm^J konzentrierter Salzsäure. Es schied sich ein klebriges Produkt ab, das in Chloroform extrahiert wurde. Anschließend wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Die vereinigten Chloroformexlrakte, die von der Behandlung einer Gesamtmenge von 1,82 kg Ν,Ν-Diphenyl-a-chlorpropionamid stammten, wurden auf etwa Vj ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, und dann wurden unter Rühren 5 1 Benzin mit einer Temperatur von 40 bis 60⁰C zugesetzt. Es schied sich 3-Methyl-l-phenyl-2-indolinon als chamoisfarbenes Produkt ab, das abfiltriert und mit einem Liter Benzin mit einer Temperatur von 30 bis 40⁰C gewaschen wurde. Eine zweite Ausbeute wurde durch Einengen des Filtrats und Auswaschen erhalten und ergab eine Gesamtmenge von 1,44 kg. Schmelzpunkt 80 bis 81°C.

Analyse für C₁₁H_nNO:

Berechnet: C 80,54, H 5,83, N 6,27;
gefunden: C 80,82, H 6,22, N 6,34.

B)3-fviethyi-3-(3-dimethyiaminopropyll-phenyI-2-indolinon

22,3g (0,1 Mol) 3-Methyl-l-phenyl-2-indolinon in 50 cm^J wasserfreiem Toluol wurden langsam 4,68 g (0,12

ΜυΙ) Nairiumamid in 200 em¹ wasserfreiem Toluol zugesetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden lany unier Rückfluß erhitzt, wonach die Nl li-Lmw ickiung aulhörie. Der abgekühlten Toluollösung wurden 21 g (0,173 Mol) Dimeihylaminopropylchlorid aus 31 g des cutspre- > chenden Hydrochlorids zugesetzt. Das Gemisch wurde danach drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und leiziere mn Äther extrahiert. Die vereinigten organischen l'raktio- u, neu wurden mit Wasser gewaschen und danach 4mal mit je 40 cm¹ 4 n-Sa!zs.äure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mil 5 n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei is sich ein dunkles Ö! bildete, das destilliert wurde. Die Hauptfraktion destillierte bei 190 bis 200 C" bei 1 mm, wobei sich 22,5g 3-Methyl-3-(3-dimethylaminoprop\l)-l-phenyl-2-indolinon als ein Öl bildeten. Das lfydrochlorid wurde in ätherischer Salzsäurelösung hergestellt :o und war eine farblose kristalline Substanz, die nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Äthylacetat und Äthylacetat-Methanol einen Schmelzpunkt von 168 bis 170°C und 1 Mol KristaHwasser besaß.

Analyse für CjoHJ₇CINjOj: "⁵

Berechnet: C 66,15, H 7,50, N 7,71·.
gefunden: C 66,07, H 7,14. N 7,41.

C) 3Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-l-phenyl-2-indolinon

10 g 3-Methyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-l -phenyl-2-indolinon wurden bei 60⁰C in 40 cm' Xylol gelöst, und danach wurden 10 cm³ Athylchlorforniiat zugegeben. Es fand eine exotherme Reaktion statt, und der Kolben ;_vs wurde so gekühlt, daß die Tempe.atur unter 65'C gehalten wurde. Es entwickelte sich ein Gas. und eine kleine Menge eines Gummis schied sich ab. Die Umsetzung wurde 1 Stunde lang bei 60 bis 70" C fortgeführt und danach weitere 10 cm³ Äthylchlorformiat zugesetzt und die Umsetzung weitere 1 bis l'/j Stunden bei 60 bis 70° C fortgesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde danach so weit erhöht, daß der Überschuß an Athylchlorforniiat abdampfte. Während dieses Vorgangs wurde Xylol zugesetzt, um das ^s Volumen des Reaktionsgemisches konstant zu halten. Die Destillationstemperatur erreichte 130°C, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es mit η-Salzsäure und Wasser gewaschen und anschließend über Magnesium- -w sulfat getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man 8,3 g eines Sirups aus 3-(N-Äthoxycarbonyl-3-methylaminopropyl)-3-methyl-l-phenyl-2-indolinon. Dieser wurde in 30 cm³ Eisessig und 20 cm³ 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure gelöst und 4 bis 5 Stunden unter Rückfluß s> erhitzt. Die dunkle Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der dabei entstehende Sirup mit Wasser verdünnt. Dieses Gemisch wurde mit Äther extrahiert, wodurch nicht umgesetztes Urethan (4,5 g NÄthoxycarbonylverbindung) entfernt wurde. Der (>o wäßrige Rückstand wurde mit 5 n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei entstehende öl wurde auf übliche Weise in (^ das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Dieses wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man eine grüne Substanz, die aus 3-Meth\l-3-(3-meihylaminopropvl)-l· phen>l-2indolinon-h\drochlorid bestand und die beim Trocknen im Vakuum bei 125 C chamoisfarben wurde, erhielt. Ausbeute 1.6 g. Schmelzpunkt 168 bis 170 C.

Analyse fürCV ,1ImCINjO:

Berechnet: C 68,97, H 7.00, N 8,46;
gefunden: C 68,72, l!b,95. N 8,16.

D) 3-Meih\l-3-(3-meihylaminopropyl)-l-phenylindolin

40 g (0.135 Mol) 3-Meih\T3-(3-methylaminopropyl)-1 -phen\l-2-indolinon in 400 cm' Tetrahydrofuran wurde in einen Kolben gegeben, der mit einer Zuleitung von einem Diboranentwickler ausgestattet war. Der Diboraneniv. ickler wurde mit 95 g (2,5 Mol) Natriuinborhydrid und 600 cm^J Dimethylüihylenglykol beschickt. Nach vorheriger Inininütiger Reinigung des Apparates mit Stickstoff wurde mit der vorsichtigen Zugabe von 440 cm^J (3,5 Mol) Boririchloriddiäthylätherat zum Generator unter starker Eiskühlung begonnen. Die Entwicklung von Diboran dauerte 3 Stunden, und am Ende dieses Zeitabschnitts wurde der Apparat 30 Minuten mit Stickstoff durchspült und die Lösung im Reaktionsgefäß 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung in Eis abgekühlt und vorsichtig mit 100 cm³ 5 η-Salzsäure behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und es blieb ein dickes farbloses Öl zurück, das in 300 cm³ heißem Wasser gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 cm¹ 5 n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3mal mit je 200 cm³ Äther extrahiert wurde. Nach dem Abdampfen ergaben die Extrakte ein Öl, das aus der gewünschten Verbindung in Form ihrer freien Base bestand, aus der auf übliche Weise das Maleat hergestellt wurde. Ausbeute 47 g. Schmelzpunkt 129 bis 131~C. Beim Umkristallisieren dieses Stoffes aus Äthylacetat erhielt man reines 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-l-phenylindolinmaleav als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 130bis nrc.

Analyse für CjsHjsNjO.):

Berechnet: C 69,68. H 7,13, N 7,07;
gefunden: C 69,62, H 6,84, N 7,22.

E) p-Toluolsulfonat des 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1 -phenylindolins

Das p-Toluolsulfonat wurde folgendermaßen hergestellt: 100 g der nach D hergestellten freien Base wurden in 600cm³ Aceton gelöst, und das ebenfalls in 600 cm' Aceton gelöste p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (68,7 g) wurde unter Rühren bei 20 bis 30"C zugesetzt. Das feste Produkt, das binnen weniger Minuten anfing auszukristallisieren, ließ man granulieren, indem man es 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen ließ und anschließend weitere 16 Stunden bei 0 bis 5°C und anschließend von den Flüssigkeiten abfiltrierte, mit 120 cm^! Aceton wusch und 30 Minuten lang trockennutschte. Es wurde danach 16 Stunden lang bei 35°C im Vakuum, unter Bildung von 145 g des gewünschten Salzes, getrocknet. Schmelzpunkt 122 bis 122,5°C.

Analyse für Cj.H

Berechnet: C 68,97. H 7.13, N 6,19, S 7,09;
gefunden: C 69,25, H 6,82. N 6,12, S 7.02.

Das 3-lvlethyl-3-(3-methylaminopropyl)-1 -phenylindolin ist als Antidepressivum gut wirksam, ohne einige

der bekannten Antideprcssiva anhangenden Nebenwirkungen aufzuweisen. Insbesondere zeigt die erfindungsgemäße Verbindung praktisch keine anticholincrgischen Effekte, die Sedation, trockenen Mund u.dgl. bedingen und unerwünscht sind. In der folgenden Tabelle sind die durch Vergleichsversuche erhaltenen Werte der erfindungsgemäßen Verbindung sowie bekannter Substanzen gleicher Wirkungsrichtung zusammengefaßt.

Die Substanz A (1) ist die erfindungsgemäße Verbindung, während Imipramin (2) 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin, Ainitriptylin (3) 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]dien und Nortriptylin (4) 5-(3-Mcthylaminopropylidenj-dibenzofa.dj-cyclohcptafl^jdien sind.

Die pA._?-Werie (5) sind negative Logarithmen zur Basis 10 der molaren Konzentration (vgl. H. W. Schild, Brit. J. Pharmacol. (1947) 2, 193), so daß eine Substanz eine um so größere anticholinergische Wirkung hat, je größer die Werte sind.

Die Messung der anticholinergischen Wirkung in vivo (6) geht auf folgende Überlegungen zurück: Die Größe der Pupille wird durch cholinergische und adrenergische Mechanismen beeinflußt. Eine Verbindung, die ein Antagonist zu Acetylcholin oder ein adrenergisches Stimulans ist, hat eine Vergrößerung der Pupille zur Folge (Mydriasis). Bei Mäusen, die mit Reserpin vorbehandelt sind, um das Gewebe von Brenzkaiechinaminen zu befreien und Einflüsse des adrenergischen Systems auszuschalten, geht jede Pupillenvergrößerung nach einer Mcdikamentenbehandlung auf die anticholinergische Wirkung des Präparates zurück. Die durch die Vergleichsverbindungen bei mit Reserpin vorlxhandelten Mäusen auftretende Mydriasis ist ein Maßslab für die anticholinergische Wirksamkeit dieser Verbindungen in vivo. Man gehl so vor, daß man Gruppen von Mäusen Reserpin (5 mg/kg i.p.) verabreicht. Nach vier Stunden wurden die Pupillendurchmesser gemessen, wobei stets die gleichen Lichtverhüllnisse herrschten. Für die Messungen benutzte man ein Doppelmikroskop mit einer Strichkreuzplatte mit 0,05-mm-Einteilung. Die Vergleichsverbindungen wurden dann subcutan in Dosen von 5 mg/kg und 25 mg/kg verabreicht, und die Pupillendurchmesser erneut nach Ui und 1 Stunde gemessen, wobei die die Messungen durchführende Person nicht wußte, welche Behandlung die einzelnen Gruppen erfahren hatten. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde die Dosis (EDiou) abgeleitet, die bei den einzelnen Versuchsverbindungen eine 100%ige Vergrößerung der Pupille zur Folge hat. Je kleiner dieser EDi(Hi-Wert ist, um so größer ist die anticholinergische Wirkung.

Bei dem Tetrabenazintesl (7), der die sicherste Beurteilung der antidepressiven Wirkung einer Verbindung erlaubt, wurde so vorgegangen, daß man jeweils Gruppen von 3 Versuchstieren die zu vergleichenden Verbindungen und Tetrabenazin in den angegebenen Dosen verabreichte und während einer Dauer von 5 Stunden stündlich feststellte, wie viele Tiere Bewegungsaktivität zeigten. Nach 5 Stunden wurden die Einzelzahlen addiert und als Prozentzahl im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ausgedrückt.

	Maus p. o. Maus i. p. Ratte p.o.	Λ¹)	Imipramin")	Nortriptylin⁴)	Amitriplylin')
LD₅₁, (mg/kg)	Antihistaminisch Anticholinergisch	507 151 2500-3000	666 115 625	327 502	289 94 464
P A/)	0,5 h 1,0 h	6,3 6.0	7,6 6,7	7.7	8,4
Anticholinergische Wirkung in vivo (Mäuse)¹')	Dosis (mg/kg) 50 p.o. + 20 p.o. (Ratten)	> 150.0 > 150,0	13.0 21.0	6,2 5,9	4,9 5,8
Umkehrung der Tetrabenazin- Sedation')	66	90	87	5

Die Dosierung, in der die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht werden soll, hängt vom einzelnen Patienten sowie vom Verabreichungsweg und vom klinischen Ergebnis, das gewünscht wird, ab, jedoch liegen im allgemeinen die Dosierungen im Bereich zwischen 5 und 150 mg/Tag, vorzugsweise zwischen 10 und 30 mg, bei oraler Verabreichung.

Bevorzugt wird eine orale Verabreichung in 2 oder mehreren gleichen Dosen pro Tag, d. h. in Form von Tabletten oder Kapseln oder dergleichen, die 5 oder 10 mg der Verbindung, zusammen mit üblichen Trägerstoffen und anderen pharmazeutisch üblichen Zusätzen, enthalten.

Claims

Patentansprüche:

1. 3-Methyl-3-(3-iiie'hyluminopropyl)-I-phenylindolin der Formel

CH₂-CH₂ C\U Nil CH.,

sowie dessen pharmazeutisch brauchbare .Säureanlagerungssalze.

2. Antidepressiva, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe.