NO126371B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

N-fenyl-indolinderivater med antidepressiv

virkning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske midler, omfattende N-fenyl-indolinderivater, og særlig vedrører den fremstillingen av 3-aminoalkyl-1-fenyl-indoliner og -2-indolinoner som vi har funnet er nyttige på grunn av deres innvirkning på sentralnervesystemet for lindring av mental depresjon, særlig når de administreres oralt.

Disse forbindelser har den generelle strukturformel:

hvor R 1 og R 2hver betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe,

en benzylgruppe eller sammen med nitrogenatomet som de er bandet til danner en piperidinogruppe eller en 1-piperazin-yl-gruppe, som kan være substituert ved 4-nitrogenatomet, med en lavere alkyl- eller hydroksyalkylgruppe eller en benzylgruppe, R 3 betyr en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe eller^en benzylgruppe ,

4

R betyr hydrogen eller halogen,

n betyr et helt tall fra 2-4,

X betyr enten et oksygenatom eller to hydrogenatomer

og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av disse forbin-deiser, med det forbehold at nå• r R 1 , R 2 og R 3hver er metyl, X er et oksygenatom og R^ er hydrogen, så er (CI^) ikke etylen, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

hvori R^ og R^ har den foran angitte betydning, omsettes

(a) med en forbindelse av formelen

1 2 (i hvilken hverken R eller R er hydrogen), eller (b) med en forbindelse av formelen

i hvilken (CH2)n_i representerer en toverdig mettet lavere alifatisk hydrokarbongruppe, hvor n er et helt tall fra 2-4, hvoretter cyangruppen hydrogeneres, eller

(c) med en forbindelse av formelen og bromalkylderivatet som dannes på denne måte, omsettes med et sekundært amin av formelen:

i hvilken hverk• en R 1 eller R 2 er hydrogen,

og når den ønskede forbindelse av formelen I er et indolin, reduseres det ifølge a) til c) erholdte produkt med litium-aluminiumhydrid eller diboran,

og om ønskes utføres på et hvilket som helst trinn av reaksjons-rekkefølgen ett eller flere av de følgende arbeidstrinn:

ol o 2

(1) når R er en alkylgruppe og når R er metyl, erstattes den sistnevnte med hydrogen ved behandling med alkylklorformiat og hydrolyse av den erholdte alkoksykarbonylgruppe eller når R 2er benzyl, erstattes benzylgruppen med et hydrogenatom ved katalytisk debenzylering, 12 (2) når i det minste en av R og R er hydrogen, omdannes de til forbindelser hvor R 1 og/eller R 2 er alkyl eller benzyl ved alkylering eller benzylering, (3) når den ønskede forbindelse av formelen I er substituert i 5-stillingen med et halogen, halogeneres en erholdt forbindel-

se i hvilken R^ er hydrogen,

og om ønskes fremstilles deretter farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av de erholdte forbindelser på i og for seg kjent måte.

I denne beskrivelse skal uttrykket "lavere" som anvendes

for nærmere bestemmelse av uttrykkene "alkyl", "hydroksyalkyl" eller "alifatisk", bety "ikke inneholdende mer enn 5 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede".

Med unntagelse av den eneste kjemiske forbindelse hvor

R 1, R 2 og R 3 hver er metyl, og (CH„) er etylen, X er et oksygen-

atom og benzenringene er usubstituerte, og dens hydroklorid (som er åpenbart i Jorunal of Medicinal Chemistry, 1965, vol. 8, sidene 629 og 637), er forbindelsene i henhold til formel I nye forbindel-

ser som tilveiebringes ved hjelp av foreliggende oppfinnelse.

En særlig klasse av nye forbindelser som vi har funnet å

være mest nyttige i overensstemmelse med oppfinnelsen, er slike forbindelser av formelen I som oppviser én eller flere av de følgen-

de karakteristika:

12 1

(a) i det minste én av R og r er hydrogen, og særlig er R en

lavere alkylgruppe og R <2>er hydrogen,

(b) n er i det minste 3, og særlig er (CH2)n en trimetylen- eller

tetrametylengruppe,

(c) R er en lavere alkylgruppe og R er en benzylgruppe,

(d) R er en metylgruppe.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen

har en utpreget aktivitet på det adrenergiske nervesystem hos forsøksdyr og mange har egenskaper som er felles med anti-depressi-

ve legemidler. Særlig sistnevnte motvirker den beroligende virk-

ning frembragt hos rotter ved intraperitoneal injisert tetrabena-

zin, potensierer reaksjonen like overfor lavfrekvent elektrisk sti-mulering av øyelokkmembranen hos katter, potensierer virkningen av injisert adrenalin eller noradrenalin på blodtrykket hos katter og motvirker hypothermia eller den nedsatte legemstemperatur som for-årsakes av intraventrikulært injisert noradrenalin, eller ved sub-kutant injisert reserpin hos mus.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnel-

sen eksisterer i D og L optisk aktive isomere former som følge av det asymmetriske karbonatom i stilling 3 i indolinkjernen, og oppfinnelsen omfatter fremstilling av forbindelsene i de adskilte D-

og L-former såvel som de racemiske DL-blandinger fremstilt ved de ovenfor angitte fremgangsmåter.

Syrer fra hvilke farmasøytisk aksepterbare addisjonssal-

ter av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles, er slike som danner ikke-toksiske addisjonssalter som inneholder far-masøytisk aksepterbare anioner, som f.eks. hydrokloridet, hydrobro-midet, hydrojodidet, sulfat eller bisulfat, fosfat eller surt fosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, sakkarat og p-toluensulfonatsalter.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen

kan administreres alene, men administreres i alminnelighet i blan-

ding med en farmasøytisk bærer som utvelges alt etter den administ-reringsmåte som skal anvendes og i henhold til vanlig farmasøytisk praksis.

Det skal bemerkes at det fra US-patent 2 759 935 er kjent beslektede terapeutisk.aktive indolinforbindelser, men de der be-skrevne forbindelser er nyttige som anti-spasmodiske og analgetiske midler, mens forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er anti-depressive midler, dvs. de er nyttige for lindring mental depresjon, og forbindelsene er ikke i besittelse av anti-spasmodiske eller analgetiske egenskaper.

Oppfinnelsen skal klargjøres ved hjelp av de følgende eksempler som viser fremstillingen og egenskapene av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. I disse eksempler er alle temperaturangivelser Celsius-grader.

Eksempel 1

3-( 3- dimetylaminopropyl)- 3- metyl- l- fenvl- 2- indolinon

Fremstilling av 3- metyl- l- fenyl- 2- indolinon.

Difenylamin (1352 g, 8 mol) ble oppløst i benzen (4 liter) og a-klorpropionylklorid (1270 g, 10 mol) ble tilsatt i løpet av 70 minutter under omrøring. Det fant først sted en eksoterm reaksjon , temperaturen steg til 56°C, og difenylaminhydroklorid ble utskilt som et fast stoff. Etter at tilsetningen var tilendebragt, ble blandingen opphetet på et dampbad i 4 timer, i de første 2 timer ble det utviklet en rikelig strøm av hydrogenklorid. Ved slutten av reaksjonen fikk man en klar oppløsning. Benzen ble fordampet og det oljeaktige residuum ble under omrøring helt ned i bensin (5 liter) av 60-80°C. N ,N-difenyl-Q!-klorpropionamid utskilte seg som et kremfarvet krystallinsk fast stoff som ble filtrert fra og vasket med 60-80°C bensin (750 ml). Det tørkede faste stoff (1,9 kg, smp. 90-93°C) ble anvendt uten ytterligere rensning.

N ,N-difenyl-Q!-klorpropionamid (520 g, 2 mol) og aluminiumklorid (570 g, 4,27 mol) ble blandet sammen i et 5 liters begerglass og opphetet forsiktig under omrøring. Når temperaturen hadde nådd 50°C, begynte en kraftig reaksjon og uten ytterligere opphetning steg temperaturen til 140°C. Blandingen skummet idet hydrogenklorid ble utviklet, og når utviklingen var opphørt, lot man den få avkjø-le til 90°C og den lettflytende væske ble helt ned i en blanding av is (1 kg) og konsentrert saltsyre (600 ml). Et klebrig fast stoff skilte seg ut og dette ble ekstrahert i kloroform. Oppløsningen ble derpå tørket over magnesiumsulfat. De forenede kloroformekst-rakter fra prosessen i en totalmengde av 1,82 kg, av N,N<1->difenyl-a-klorpropionamid ble konsentrert til omtrentlig en tredjedel av det opprinnelige volum og derpå tilsatt under omrøring til 4o-60°C bensin (5 liter) . 3-metyl-l-fenyl-2-indolinon skilte seg ut som et brungult farvet fast stoff som ble filtrert fra og vasket med 30-40°C bensin (1 liter). Det ble erholdt en ytterligere mengde ved konsentrering av filtratet og vaskning slik at man fikk et to-

talutbytte av 1,44 kg. Smeltepunkt: 80-81°C.

Analyse:

Beregnet for C15H15<N>O: 80,54 % C. 5,83^% H. 6,27 % N.

Funnet: 80,92 % C. 6,22 % H. 6,34 % N.

3-metyl-l-fenyl-2-indolinon (22,3 g, 0,1 mol) (fremstilt som angitt ovenfor) i tørr toluen (50 ml) ble tilsatt langsomt til natriumamid (4,68 g, 0,12 mol) i tørr toluen (200 ml). Blandingen ble opphetet under tilbakeløpsbehandling i 3 timer og ved dette tidspunkt hadde utviklingen av NH^ opphørt. Dimetylaminopropylklo-rid (21 g, 0,173 mol), fra 31 g av det tilsvarende hydroklorid ble tilsatt til den avkjølte toluenoppløsning0 Blandingen ble derpå kokt under tilbakeløpsbehandling i 3 timer, avkjølt og helt i vann. Det organiske lag ble skilt fra det vandige lag og sistnevnte ble ekstrahert med eter. De forenede organiske fraksjoner ble vasket med vann, og derpå ekstrahert med 4 N saltsyre (4 x 40 ml). Det vandige lag ble gjort basisk med 5N natriumhydroksyd, ekstrahert med eter og det organiske lag tørket over Na-^SO^ og inndampet for å gi en mørk olje som ble destillert. Hovedfraksjonen destillert ved 190-200° ved 1 mm og ga 3-(3-dimetylaminopropyl)-3-metyl-l-fenyl-2-indolinon som en olje (22,5 g). Hydrokloridet ble fremstilt i en eterisk hydrokloridsyreoppløsning og var et farveløst krystallinsk fast stoff, som etter omkrystalliseringer fra kloroform-etylacetat og etylacetat-metanol hadde et smeltepunkt av 168-170° og 1 mol krystallvann.

Analyse:

Beregnet for C2oH27ClN202: 66,15% C. 7,50% H. 7,71% N

Funnet: 66,07% C. 7,14% H. 7,41% N.

Eksempel 2

3-[ 2-( N- benzyl- N- metylamino) etyl]- 3- metyl- l- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 1, men det ble anvendt 2-(N-benzyl-N-metylamino)etylklorid som alkyleringsmidlet istedenfor dimetylaminopropylklorid.

Den ble omkrystallisert fra etylacetat som maleatet (smp. 165-166°).

Analyse:

Beregnet for c29H3oN2°5: 71,60% C. 6,18% H. 5,67% N.

Funnet 71,87% C. 5,95% H. 5,68% N.

Eksempel 3

3-[ 3-( N- benzyl- N- metylamino) propyl]- 3- metyl- l- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 1, men under anvendelse av 3-(N-benzyl-N-metylamino)propylklorid som alkyleringsmidlet. Den ble omkrystallisert fra varmt vann som hydrokloridet (smp. 198-205°C).

Analyse:

Beregnet for C26H2gClN20: 74,18% C. 6,90% H. 6,66% N

Funnet: 73,83% C. 6,93% H. 6,49% N.

Eksempel 4

3- n- butyl- 3-( 2- dimetylaminoetyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 1, men det ble anvendt 3-n-butyl-1-fenyl-2-indolinon som utgangsmaterialet og som ble fremstilt som følger:

Difenylamin (440 g, 2,6 mol) ble oppløst i benzen (1,5 1)

og det ble hurtig tilsatt a-bromheksanoylklorid (600 g, 2,81 mol). Reaksjonsblandingen ble opphetet under tilbakeløp i tre timer og

etter forløpet av denne tid opphørte utviklingen av HCl-gass. Blandingen ble inndampet under redusert trykk for å gi en rødlig olje som stivnet ved henstand. En liten prøve ble omkrystallisert fra 40-60°C bensin for å gi N.N-difenyl-a-bromheksanamid som et blek-

gult fast stoff (smp. 69-73°C). Det faste stoff (880 g, 2,55 mol)

ble blandet med aluminiumklorid (744 g, 5,6 mol) i et 5 liters begerglass og forsiktig opphetet under omrøring. Når temperaturen hadde nådd 70°C begynte en kraftig eksoterm reaksjon og temperatu-

ren steg til 120°C. Når hovedreaksjonen var forløpet ole smeiten opphetet til 160°C og holdt i 5 minutter ved denne temperatur og derpå avkjølt til 90°C. Blandingen ble helt i is (1 kg) og konsentrert saltsyre (500 ml). Et klebrig fast stoff skilte seg ut som ble ekstrahert med eter. Det organiske skikt ble etter tur vasket med 3N HCl, vann, 10% vandig natriumkarbonatoppløsning og vann og sluttelig tørket over vannfritt natriumkarbonat. Fordamp-ning av eteren ga 3-n-butyl-l-fenyl-2-indolinon som en tykk olje som ble destillert i vakuum (kokepunkt: 170-190°C ved 0,5 mm, 556g). Det infrarøde og kjernemagnetiske resonansspektrum var i overensstemmelse med den antatte struktur.

2-dimetylamino-etylklorid ble anvendt som alkylerings-middelet. Den frie base av produktet etter destillering ved 200-205°/0,7 mm, ble ytterligere renset ved kromatografi på kisel-

syresøyle. Det ønskede materiale ble eluert med aceton som en olje som ble omdannet i hydrokloridet på vanlig måte. Det krystall-inske hydroklorid ble renset ved gjentatte krystalliseringer fra etylacetat-kloroform-eter for å gi rent 3-n-butyl-3-(2-dimetylamino-etyl)-l-fenyl-2-indolinonhydroklorid som farveløse krystaller (smp. 157-160°).

Analyse:

Beregnet for C22H2gClN20: 70,86% C. 7,84% H. 7,51% N. 9,51% Cl Funnet: 70,75% C. 7,69% H. 7,65% N. 9,59% Cl

Eksempel 5

3-n-butyl-3-[ 2-( N- benzyl- N- metylamino) etyl]- l- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 1, men det ble anvendt 3-n-butyl-1-fenyl-2-indolinon som utgangsmateriale og 2-(N-benzyl-N-metylamino)etylklorid som alkyleringsmidlet. Den hadde kokepunkt 220-230°/0,2 mm. Til tross for at det ikke kunne oppnåes noe fast derivat eller noen tilfredsstil-lende analyse av den frie base, var de infrarøde og kjernemagne-

tiske resonansspektra i overensstemmelse med den antatte struktur.

Eksempel 6 ( A)

3- n- butyl- 3-( 3- dimetylaminopropyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 1, men det ble anvendt 3-n-butyl-1-fenyl-2-indolinon som utgangsmaterialet. Den ble omkrystallisert fra etylacetatkloroform som maleatet (smp. 144-145°).

Analyse:

Beregnet for C27H34N205 : 69,50% C. 7,35% H. 6,00% N. Funnet : 69,49% C. 7,05% H. 6,14% N.

Eksempel 6 ( B)

Forbindelsen i henhold til eksempel 6 (A) ble også frem-

stilt som følger:

Til 3-(3-aminopropyl)-3-n-butyl-l-fenyl-2-indolinon (12 g, 0,0374 mol) ble 90% maursyreoppløsning (5,1 g, 0,1 mol) tilsatt un-

der kjøling, etterfulgt av 37%'s vandig formaldehydoppløsning (7,5 ml, 0,1 mol). Blandingen ble opphetet på vannbad (90°) i 2 timer derpå opphetet under tilbakeløpsbehandling i 3 timer og sluttelig inndampet, gjort basisk og ekstrahert med eter. Den gjenværende olje som ble erholdt etter avdampning av oppløsningsmidlet, ble

destillert ved 180-190°/0,2 mm (6,5 g). Maleatsaltet fra denne olje ble fremstilt i eter på vanlig måte. Det ble omkrystallisert fra etylacetat-kloroform for å gi rent 3-n-butyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl) -l-fenyl-2-indolinonmaleat som farveløse krystaller (6 g, smp. 144-149°).

Analyse:

Beregnet for C27H34N205. : <6>9,50% C. 7,35% H. 6,00% N

Funnet : 69,49% C. 7,05% H. 6,14% N.

Eksempel 7

5- brom- 3-( 3- dimety1aminopropyl)- 3- mety1- 1- feny1- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 1, men det ble anvendt 5-brom-3-metyl-l-fenyl-2-indolinon som utgangsmateriale. Den ble omkrystallisert fra metanol/40-60° bensin som hydrokloridet (smp. 263-265°).

Analyse:

Beregnet for C20H24BrClN20: 56,68% C. 5,71% H. 6,61% N. 18,85% Br

8,36% Cl

Funnet : 56,92% C. 5,74% H. 6,38% N. 19,24% Br 8,99% Cl

Det anvendte 5-brom-3-metyl-1-fenyl-2-indolin ble fremstilt som følger:

Til en varm oppløsning av 3-metyl-1-fenyl-2-indolinon

(11,15 g, 0,05 mol) fremstilt som i eksempel 1) i 50% vandig di-

oksan (150 ml) en blanding av brom (8 g, 0,05 mol) og kaliumbromid (12 g) i vann (20 ml) ble tilsatt passe hurtig. Reaksjonen var nesten øyeblikkelig. Oppløsningsmidlene ble fordampet for å gi en blanding av fast stoff og en olje. Denne ble filtrert og det faste stoff ble omkrystallisert fra etanol for å gi 5-brom-3-metyl-l-fenyl-2-indolinon som farveløse plater (5 g, smp.: 112-115°). Stillingen for bromeringen ble fastslått ved kjernemagnetisk resonansteknikk.

Analyse:

Beregnet for Cl5H12BrNO : 59,59% C 4,01% H 4,64% N 26,46% Br Funnet : 59,48% C 4,03% H 4,68% N 26,74% Br

Eksempel 8

3- benzyl- 3-[-( N- benzyl- N- metylamino)- propyl]- 1- fenyl- 2- indolinon

Som utgangsprodukt ble anvendt 3-benzyl-1-fenyl-2-indolinon og dette ble fremstillet som følger: 3-benzyliden-l-fenyl-2-indolinon (17 g) fremstilt som beskrevet i Berichte, 1914, 47, 2120, ble oppløst i varm etylace-

tat (200 ml) og hydrogenert ved et trykk-av 3,5 kg/cm<2> og 50° over 10% palladium på benkull (700 mg) inntil hydrogenopptagelsen opp-hørte. Blandingen ble-filtrert og inhdampet hvorpå 3-benzyl-1-fenyl -2 -indol inon stivnet (15,5 g, smp. 86-88°). En liten del ble omkrystallisert fra isopropanol (smp. 90-94°).

Analyse;

Beregnet for C21H17NO : 84,25% C 5,72% H 4,68% N

Funnet : 84,14% C 5,87% H 4,47% N

3-benzyl-1-fenyl-2-indolinon (15 g, 0,05 mol, fremstilt

som angitt ovenfor) ble oppløst i tørr dimetylformamid (60 ml) og behandlet forsiktig med natriumhydrid (1,2 g, 0,05 mol) ved 60°. 3-(N-benzyl-N-metylamino)propylklorid (9,9 g, 0,05 mol) ble^ til-

satt og blandingen ble opphetet til 60° i 4 timer. ' Blandingen fikk anledning til avkjøling, ble helt i vann og ekstrahert med eter.

Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi

en olje som ble behandlet med oksalsyre i eter. 3-benzyl-3-[3-(N-benzyl-N-metylamino)-propyl]-1-fenyl-2-indolinonoksalatet stivnet som farveløse krystaller (smp. 158-160°).

Analyse:

Beregnet for C34H34N205 : 74,16% C 6,22% H 5,09% N

Funnet : 74,03% C 6,31% H 5,27% N

Eksempel 9

3- ( 3- dimetylaminopropyl)- 1, 3- di- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 8, men det ble anvendt 1,3-difenyl-2-indolinon som utgangsmateriale og dette ble fremstilt som følger:

a-klorfenylacetylklorid (37,8 g, 0,2 mol) ble tilsatt

til en oppløsning av difenylamin (33,8 g, 0,2 mol) i toluen (350

ml) cg blandingen ble opphetet under tilbakeløp i tre timer. For-dampning av blandingen ga N,N-difenyl-a-klorfenylacetamid som et krystallinsk stoff (64 g) som ble anvendt direkte for det neste trinn. En liten prøve ble omkrystallisert fra 40-60°C bensin-

benzen for å gi det rene produkt, smp.: 141-144°c.

En blanding av N,N-difenyl-a-klorfenylacetamid (60 g,

0,184 mol) og aluminiumklorid (62 g, 0,5 mol) ble opphetet under omrøring i et 2 liters beger. Ved 60°C fant det sted en kraftig reaksjon og temperaturen av smeiten steg til 160°c. Når reaksjonen

var avtatt, ble blandingen opphetet til 150°C i 3 minutter, derpå avkjølt til 90°C og holdt i is (500 g) og konsentrert saltsyre (100 ml). Et fast stoff skilte seg ut som ble ekstrahert med eter og ekstraktene ble etter tur vasket med 3N HC1, vann, 10% vandig Na2C03 og vann. Etter tørkning av den organiske oppløsning over

Na2S04 ble den konsentrert under redusert trykk til et lite volum og behandlet med et like volum av 40-60°C bensin.. 1,3-difenyl-2-indolin felte seg ut som et krystallinsk fast stoff. Omkrystalli-sering fra 60-80°C bensin ga blekgule krystaller (smp.: 111-113°C, 42 g) .

Analyse:

Beregnet for C2()H15NO : 84,2% C 5,3% H 4,90% N

Funnet : 84,25% C 5,06% H 5,13% N.

3-dimetylamino-propylklorid ble anvendt som alkyleringsmidlet. Den ble omkrystallisert fra etylacetatisopropanol som hydrokloridet (smp. 240,5-242°).

Analyse:

Beregnet for C25H27C1N20 : 73,83% C 6,53% H 6,65% N Funnet : 73,77% C 6,69% H 6,88% N

Eksempel 10

3- metyl- 3-[ 2-( 4- metyl- 1- piperazinyl)- etyl]- 1- fenyl- 2- indolinon

Rå 3~(2-brometyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon (33 g, 0,1

mol), N-metylpiperazin (20 g, 0,2 mol) og etanol (50 ml) ble opp-

hetet under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum (1 mm, 100°) og residuet ble nøytralisert med natriumkar-bonatoppløsning, ekstrahert med eter og metylenklorid og de for-

enede organiske ekstrakter ble vasket med vann og inndampet for å gi en olje. Oljen ble oppløst i tørr eter og behandlet med et overskudd av eterisk oppløsning av maleinsyre. 3-metyl-3-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)-etyl]-1-fenyl-2-indolinon-dimaleatet skilte seg ut som et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol-

vann (15 g, smp. 178-179°).

Analyse:

Beregnet for C3QH35N3Og • 61,95% C 6,07% H 7,23% N

Funnet : 61,82% C 6,09% H 6,94% N

3-(2-brometyl)-3-metyl-l-fenyl-2-indolin ble fremstilt

ved fremgangsmåten etter eksempel 1 ved å anvende 1,2-dibrornetan som alkyleringsmiddel. Det oljeaktige produkt inneholdt noe 1,2-bis(3-metyl-l-fenyl-2-indolinon-3-yl)-etan.

Eksempel 11

3- metyl- 3-[ 2-( 4- hydroksyetyl- l- piperazinyl)- etyl]- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 10, men det ble anvendt N-hydroksyetylpiperazin istedenfor N-metylpiperazin. Den ble omkrystallisert fra isopropanol som dimaleatet (smp. 148-149°).

Analyse:

Beregnet for C3i<H>37N30<i>o <:><6>0,87% C 6,10% H 6,87% N

Funnet : 61,15% C 6,49% H 7 ,10% N

Eksempel 12

3-metyl-3-( piperidinopropyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 10, men det ble anvendt urent 3-(3-brompropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon og piperidin som utgangsmaterialer. Den ble omkrystallisert fra etanol som oksalatet (smp. 219-220°).

Analyse:

Beregnet for c25H3oN2°5 : <6>8,47% C 6,90% H 6,39% N

Funnet : 68,2 2% C 6,98% H 6,16% N

3-(3-brompropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon ble frem-

stilt etter fremgangsmåten i henhold til eksempel 1 ved å anvende 1,3-dibrompropan som alkyleringsmiddel. Det oljeaktige produkt inneholdt noe 1,3-bis(3-metyl-1-fenyl-2-indolinon-3-yl)propan.

Eksempel 13

3- metyl- 3-[ 3-( 4- metyl- l- piperazinyl)- propyl]- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel

12, men det ble anvendt N-metylpiperazin istedenfor piperidin.

Den ble omkrystallisert fra etanol som dimaleatet (smp. 178,5-179,5°). Analyse:

Beregnet for C31H37N3Og : 62,51% C 6,26% H 7,06% N

Funnet : 62,89% C 6,23% H 6,76% N

Eksempel 14

3- metyl- 3-[ 3-( 4- hydroksyetyl- piperazinyl)- propyl]- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet for eksem-

pel 12, men det ble anvendt N-hydroksyetylpiperazin istedenfor piperidin. Den ble omkrystallisert fra isopropanol som uiinaiediLeL

(smp. 141,5-142°)^

Analyse:

Beregnet for C32H39N30io : <6>1,43% C 6,28% H 6,72% N

Funnet : 61,41% C 6,27% H 6,69% N

Eksempel 15 A

3-( 3- ben zylaminopropyl)- 3- me ty1- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet for eksem-

pel 10, men det ble anvendt benzylamin istedenfor piperidin. Den ble omkrystallisert fra isopropanol-vann som oksalat (smp. 198-

199°).

Analyse:

Beregnet for C27H28N2°5 70,42% C 6,13% H 6,08% N

Funnet : 70,35% C 6,35% H 5,97% N

Eksempel 15 B

Forbindelsen i henhold til eksempel 15 A kan også fremstilles som følger: En blanding av 3-(3-aminopropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon (21 g, 0,075 mol, fremstilt som beskrevet i det etterfølgen-

de eksempel 18), benzaldehyd (8 g, 0,0755 mol) og tørr xylen (100

ml) ble opphetet under tilbakeløpsbehandling med azeotropisk fjernelse av vann som ble dannet. Etter at det ikke mer ble avgitt vann, ble blandingen opphetet i ytterligere 1 time. Xylenet ble fjernet under redusert trykk, residuet bestående av urent 3-(3-benzylidenaminopropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon, ble oppløst i metanol (100 ml), og denne oppløsning ble tilsatt til en vandig metanolisk oppløsning (150 ml) av natriumborhydrid (8 g) som inneholdt 1 ml 2N natriumhydroksydoppløsning. Blandingen lot man hen-

stå natten over, hvoretter oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og den resulterende olje ble ekstrahert med eter. Eterlagét ble ekstrahert med 2N saltsyre så at man fikk en vandig oppløsning og en gummiaktig substans. Eterlagét ble kastet bort og den vandige oppløsningen som inneholdt gummien, ble gjort ba-

sisk og ekstrahert med eter. Den organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og maleatsaltet fremstilt på vanlig måte. 3-(3-benzyl-aminopropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinmaleatet ble omkrystallisert fra isopropanol-etylacetat for å gi farveløse krystaller (9,4 g, smp. 157-159°).

Analyse: t Beregnet for C29H3>0N205 : 71,58% C 6,22% H 5,76% N

Funnet : 71,49% C 6,23% H 5,6-2% N

Eksempel 16

3-( 3- dibenzylaminopropyl)- 3- metyl- 1- fenyl- 2- indolinon

Til 3-(3-benzylaminopropyl)-3-aretyl-1-fenyl-2-indolinon

som fri base (10 g, 0,027 mol, fremstilt som beskrevet i eksempel 15 B) i dimetylformamid (200 ml), natriumhydrid (50% olje-disper-

gert), 1,5 g, 0,036 mol) ble tilsatt langsomt ved 60°. Blandingen ble omrørt i 1 time før tilsetningen av benzylbromid (5,2 g, 0,03

mol), hvoretter temperaturen (60°) og omrøringen ble opprettholdt i en tidsperiode av 3 timer. Reaksjonsblåndingen ble inndampet i vakuum, residuet ble gjort alkalisk og ekstrahert i eter. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over MgSO^ og avdampet for å gi en olje som ble kromatografert på en kisel syre -rsøyle. Eluering av kolonnen med benzen og benzenkloroform ga en olje som ble destill-

ert, i vakuum ved 220° og 0,1 mm trykk Hg for å gi 2 g 3-(3-idiben-zylaminopropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon som en farveløs olje. Analyse;

Beregnet for C32H32<N>2<0><:> 83,44% C 7,00% H 6,08% N

Funnet : 84,01% C 7,25% H 5,49% N

Eksempel 17

3-( 2- aminoetyl)- 3- metyl- 1- fenyl- 2- indolinon

•i 3-cyanmetyl-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon (45 g, 0,17 mol) oppløst i en blanding av iseddiksyre (250 ml) og konsentrert svovel-syre (5 ml) ble hydrogenert ved et trykk av 3,5 kg/cm /50° over platinaoksyd (0,5 g) inntil hydrogenopptagelsen opphørte. Kataly-satoren ble filtrert og oppløsningen konsentrert i vakuum, gjort basisk med natriumkarbonatoppløsningen og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble tørket over vannfritt fast Na2C03, filtrert og behandlet med en eterisk oppløsning av HCl-gass. 3-(2-aminoetyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinonhydrokloridet ble utfelt og omkrystalli-

sert fra etylacetat og isopropanol-etylacetat så at man fikk farve-

løse krystaller (36,2 g, smp. 209-210°).

Analyse;

Beregnet for C17HigClN20 : §7,40% C 6,32% H 9,25% N Funnet 67,35% C 6,28% H 8,92% N

3-cyanmetyl-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon ble fremstilt

ved fremgangsmåten etter eksempel 1 under anvendelse av klormetyl-cyanid som alkyleringsmiddél, istedenfor dimetylaminopropylklorid. Omkrystallisert fra bensin av 40-60° oppviste den et smeltepunkt

av 112-113,5°.

Eksempel 18

3-( 3- aminopropyl)- 3- metyl- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten i

henhold til eksempel 17, men det ble anvendt 3-(2-cyanetyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon som utgangsmaterialet. Den ble omkrystallisert fra etylacetat-isopropanol som hydrokloridet (smp. 187-188,5°).

Analyse: Beregnet for C18H21ClN20 : 68,2 2% C 6,68% H 8,84% N

Funnet : 68,40% C 6,71% H 8,74% N

3-(2-cyanetyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon som ble an-

vendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger:

3-metyl-1-fenyl-2-indolinon (22,3 g, 0,1 mol, fremstilt

som beskrevet i eksempel 1) ble oppløst i dioksan (250 ml) og noen få dråper 40%'s alkoholisk oppløsning av benzyltrimetylammonium-hydroksyd ble tilsatt, etterfulgt av langsom tilsetning av akrylnitril (7,8 g, 0,15 mol). Blandingen ble opphetet under tilbake-

10p i 3-4 timer, oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og den resulterende olje som stivnet ved henstand, ble oppløst i benzen. Oppløsningen ble avfarvet med benkull og det ble tilsatt bensin av 40-60°. 3-(2-cyanetyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon skilte seg ut som farveløse krystaller (18,5 g, 111,5-112,5°).

Analyse:

Beregnet for C18<H>l6<N>2<0><:> 78,2 3% C 5,84% H 10,14% N

Funnet : 7o,21%C 5,90% H 10,03% N

Eksempel 19

3-( 4- aminobutyl)- 3- metyl- l- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 17, men det ble anvendt 3-(3-cyanpropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon som utgangsmaterialet. Den ble omkrystallisert fra etylacetatkloroform som hydrokloridet (smp. 197,5-199°).

Analyse:

Beregnet for C19H23C1N2 : 68,92% C 7,00% H 8,46% N

Funnet : 68,68% C 7,09% H 8,33% N

3-(3-cyanpropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolin som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved fremgangsmåten etter eksem-

pel 1 ved å anvende Y-^ombutyronitril som alkyleringsmiddel. Kokepunkt: 202° ved 0,1 mm. Omkrystallisert fra 40-60° bensin-etanol, oppviste den et smeltepunkt av 109,5-110°.

Analyse:

Beregnet for CigH18N20 : 78,59% C 6,25% H 9,65% N

Funnet : 78,26% C 6,21% H 9,92% N

Eksempel 20

3-( 3- aminopropyl)- 3- n- butyl- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindélse ble fremstilt ved fremgangsmåten i

henhold til eksempel 17, men det ble anvendt 3-n-butyl-3-(2-cyan-etyl) -1-fényl-2-indolinon som utgangsmateriale. Den ble omkrystallisert fra etylacetat-80-90° bensin som maleatet. (Smp. 118-121°). Analyse:

Beregnet for C25H30N2°5 : 68,47% C 6,90% H 6,39% N

Funnet : 68,61% C 6,88% H 6,26% N

3-n-butyl-3-(2-cyanetyl)-1-fenyl-2-indolinon ble frem-

stilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18. Fra 3-n-butyl-1-fenyl-2-indolinon og akrylnitril.

Eksempel 21

3- n- butyl- 3-( 3- metylaminopropyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

En blanding av 3-(3-aminopropyl)-3-n-butyl-1-fenyl-2-indolinon (18,2 g, 0,0566 mol, fremstilt som beskrevet i eksempel 20) og bensaldehyd (5,9 g, 0,0566 mol) i tørr benzen (200 ml) ble opphetet under tilbakeløpsbehandling med azeotropisk fjernelse av vannet inntil den beregnede mengde var blitt oppsamlet. Blandingen ble inndampet til en tykk olje som krystalliserte langsomt ved henstand. Utgnidning av den halv-krystallinske'masse med 60-80° bensin ga et fargeløst fast produkt som ble omkrystallisert fra 60-80° bensin-kloroform for å gi rent 3-n-butyl-3-(3-benzylidenaminopropyl)-lrfenyl-2-indolinon. Denne forbindelse (20 g, 0,05 mol) og metyl-jodid (70 ml) ble opphetet ved 100° i et trykkar i 4-5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og den gjenværende olje

ble ekstrahert i eter. Ekstrakten ble behandlet med 5N HCl, og det sure vandige lag ble gjort basisk og ekstrahert med eter. Ol-

jen som erholdtes ved inndampning av oppløsningsmidlet, ble destillert (10,6 g, 206-210°/l mm). Det nøytrale fumarat ble fremstilt i eter-isopropanol og omkrystallisert fra isopropanol-etylacetat

for å gi 3-n-butyl-3-(3-metylaminopropyl)-1-fenyl-2-indolinon-hemifumarat som farveløse krystaller (10,4 g, smp. 173-175°).

Analyse:

Beregnet for C24H3()N203 : <7>3,06% C 7,67% H 7,10% N

Funnet : 7 3,28% C 7,56% H 7,00% N

Eksempel 22

3- metyl- 3-( 4- metylaminobutyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 21, men det ble anvendt 3-(4-aminobutyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon (fremstilt som beskrevet i eksempel 19) som utgangsmateriale. Den ble omkrystallisert fra kloroformetyl-acetat som hydroklorid (smp. 164-167°C).

Analyse:

Beregnet for C20H25C1N20 : 69,65% C 7,31% H 8,12% N

Funnet : 69,12% C 7,22% H 9,65% N

Eksempel 23

3-( 3- dimetylaminopropyl)- 3- metyl- 1- fenyl- indolin

3-(3-dimetylaminopropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon

(25 g, 0,081 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1) i eter (250 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter til en iskjølt suspen-sjon av litium-aluminiumhydrid (5 g, 0,132 mol) i eter (250 ml). Reaksjonsblandingen ble opphetet under tilbakeløpsbehandling i 9 timer, avkjølt i is og behandlet omhyggelig med vann (5 ml) etterfulgt av 5N NaOH (5 ml). Blandingen ble filtrert og residuet vasket med eter. Filtratet ble tørket over N^CO^ og inndampet. Den gjenværende olje (24,0 g) som bestod av den ønskede forbindelse som fri base, ble oppløst i etylacetat og behandlet med en etylacetat-oppløsning av maleinsyre som utfelte rent 3-(3-dimetylaminopropyl)-3 -me tyl -1-fenyl -indol initiale at som farveløse krystaller (smp. 124-126°).

Analyse:

Beregnet for c24H3oN2°4 "* 70,22% C 7,37% H 6,82% N

Funnet : 76,31% C 7,28% H 6,66% N

Eksempel 24

3-( 2- dimetylaminoetyl)- 3- metyl- 1- fenyl- indolin

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 23, men det ble anvendt 3-(2-dimetylaminoetyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon som utgangsmateriale (fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 2-dimetylaminoetylklorid som alkyleringsmiddel). Den ble omkrystallisert fra isopropanol-vann som maleatet (smp. 144-142°).

Analyse:

Beregnet for C23H28N2°4 : 69,67% C 7,12% H 7,07% N

Funnet 69,37% C 7,09% H 6,93% N

Eksempel 25- 28

De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 23 fra de tilsvarende 2-indolinoner, fremstilt som i eksemplene 2, 3, 4 og 6(A) eller (B) respektiv.

3-[ 2-( N- benzyl- N- metylamino)- etyl]- 3- metyl- 1- fenyl- indolin

Den rå base stivnet ved henstand (smp. 72-75°) og den ble omkrystallisert fra 40-60° bensin (smp. 75-78°).

Analyse:

Beregnet for C25H2QN2 : 84,22% C 7,93% H 7,86% N

Funnet : 84,01% C 7,83%'H 7,73% N

3-[ 3-( N- benzyl- N- metylamino)- propyl]- 3- metyl- 1- fenyl- indolin

Den rene base destillerte ved 206°/0,2 mm.

Analyse:

Beregnet for. C26H3()N2 <:><8>4,28% C 8,16% H 7,56% N

Funnet : 84,10% C 7,92% H 7,37% N

3-n-butyl-3-( 2- dimetylaminoetyl)- 1- fenyl- indolin

Denne forbindelse ble omkrystallisert fra isopropanol-kloroform-etylacetat som fumaratet (smp. 176-179°).

Analyse:

Beregnet for C26H34N204 : 71,20% C 7,82% H 6,39% N

Funnet : 71,12% C 7,59% H 6,20% N

3-n- butyl- 3-( 3- d ime tylaminopropyl)- 1- fenylindolin.

Den frie base destillerte ved 188-194°/1 mm.

Analyse;

Beregnet for C23H32N2 : 82,09% C 9,59% H 8,33% N

Funnet 82,07% C 9,61% H 8,43% N

Eksempel 29 A

3- metyl- 3-( 3- metylaminopropyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

3-(3-dimetylaminopropyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon (10 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i xylen (40 ml) ved 60° og det ble tilsatt etylklorformiat (10 ml). En eksoterm reaksjon fant sted og kolben ble avkjølt slik at temperaturen ble holdt under 65°C. En gass utviklet seg og en liten mengde gummi utfeltes. Reaksjonen ble holdt ved 60-70° i 1 time og derpå ble en ytterligere mengde etylklorformiat (10 ml) tilsatt og reaksjonen holdt ved en temperatur av 60-70° i ytterligere 1-1 1/2 time. Temperaturen av reaksjonsblandingen ble derpå hevet for å avkoke overskytende etylklorformiat. Xylen ble tilsatt i løpet av

denne prosess for å holde reaksjonsblandingens volum konstant. Destillasjonstemperaturen nådde 130°, og blandingen ble kokt under tilbakeløpsbehandling i 4 timer. Etter avkjøling ble ekstrahert med N saltsyre og vann og derpå tørket over magnesiumsulfat. Inndampning ga en sirup (8,3 g) av 3-(N-etoksykarbonyl-3-metylamino-propyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon. Dette ble oppløst i iseddik (30 ml) og 48% vandig hydrogenbromid (20 ml) og oppløsningen kokt under tilbakeløp i 4-5 timer. Den mørke oppløsning ble inndampet til tørrhet i vakuum og den resulterende sirup ble fortynnet med vann. Denne blandingen ble ekstrahert med eter som fjernet noe uendret uretan (N-etoksykarbonylforbindelse) (4,5 g). Det vandige residuum ble gjort basisk med 5N natriumhydroksydoppløsning og derpå ekstrahert med eter. Den organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Den resulterende olje ble omdannet til det tilsvarende hydroklorid på vanlig måte. Det faste stoff ble krystallisert fra en blanding av kloroform og etylacetat og produktet ble erholdt som et grønt fast stoff bestående av 3-metyl-3-(3-metylaminopropyl)-1-fenyl-2-indolinon-hydroklorid (1,6 g) som ved tørkning i vakuum ved 125° fikk en brungul farve (smp. 168-170°).

Analyse;

Beregnet for CigH23ClN20 : 68,97% C 7,00% H 8,46% N

Funnet : 68,72% C 6,95% H 8,16% N

Eksempel 29 B

Denne forbindelse ble også fremstilt ved katalytisk reduk-sjon av 3-[3-(N-benzyl-N-metylamino)-propyl]-3-metyl-1-fenyl-2-in-dol inon -hy dr oki or id (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) under anvendelse av de følgende betingelser: 10% palladium på benkull, 25,3 kg/cm<2> og 60°. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat-etanol som hydroklorid (smp. 172,5-173,5°). Analyse:

Beregnet for C19H23C1N20 : 68,97% C 7,00% H 8,47% N

Funnet : 69,36% C 7 ,08% H 8,20% N

Eksempel 30 A

3- metyl- 3-( 2- metylaminoetyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

3-(2-dimetylaminoetyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon (10 g, 0,033 mol), (fremstilt som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av dimetylaminoetylklorid som alkyleringsmiddel) i tørr xylen (75 ml) ble behandlet med etylklorformiat som beskrevet i

eksempel 29 A. Den resulterende sirup (8 g) av 3-(N-etoksykarbo-nyl-3-metylaminoetyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon ble opphetet under tilbakeløp i 16-17 timer med 40% oppløsning av hydrogenbromid i iseddik (50 ml). Blandingen ble inndampet i vakuum og den resulterende sirup ble behandlet med vann og ekstrahert med eter for å fjerne ureagert uretan. Det vandige lag ble gjort basisk med kold vandig oppløsning av Na2C0.j og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og behandlet med en eterisk oppløsning av HCl. Det ble utfelt en olje som stivnet langsomt. Dette materiale ble omkrystallisert fra isopropanol-etylacetat for å gi 3-metyl-3-(2-metylaminoetyl)-1-fenyl-2-indolinonhydro-klorid som et farveløst fast stoff (6,5 g, smp. 194-196°).

Analyse;

Beregnet for C18H21C1N20 : 68,24% C 6,68% H 8,84% N

Funnet : 68,43% C 6,73% H 8,78% N

Eksempel 30 B

Denne forbindelse ble også fremstilt ved følgende fremgangsmåte: Den brune sirup (8 g) 3-(N-etoksykarbonyl-3-metylami-noetyl)-3-metyl-1-fenyl-2-indolinon, fremstilt som i eksempel 29 A, ble oppløst i etanol (100 ml) og en oppløsning av KOH (8 g) i vann (10 ml) ble tilsatt. Denne blanding ble kokt under tilbake-løpsbehandling i 24 timer og derpå konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter. Inndamp-ning av den organiske ekstrakt ga en sirup som ble oppløst i tørr eter og det ble tilsatt en eterisk oppløsning av saltsyre. En olje ble utfelt som krystalliserte ved henstand. Det faste stoff ble krystalsisert fra en blanding av isopropanol og etylacetat for å gi 3-metyl-3-(2-metylaminoetyl)-1-fenyl-2-indolinonhydroklo-rid (0,9 g) som et hvitt fast stoff av smp. 193-195°, som hadde samme elementaranalyse som produktet i henhold til eksempel 30 A.

Eksempel 30 C

Denne forbindelse ble også fremstilt ved følgende fremgangsmåte: 3-[2-(N-benzyl-N-metylamino)-etyl]-3-me tyl-1-fenyl-2-indolinon (164 g, 0,4 mol, fremstilt som i eksempel 2) ble oppløst i absolutt etanol (650 ml) og en oppløsning av palladiumklorid (6g) i vann (40 ml) inneholdende natriumklorid (4 g) ble tilsatt. Blan-dingen ble forsiktig behandlet med en oppløsning av natriumborhydrid (6g) i vann (40 ml) i en periode av 10 minutter under omrøring. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 15 minutter og derpå ble pH regulert til 1 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm og 60° i 16 timer ved hvilket tidspunkt den teoretiske mengde hydrogen var blitt.absorbert. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble oppløst i vann (250 ml), gjort basisk med 5N natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med eter (4 x 200 ml). Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og behandlet med tørt hydrogenklorid for å gi en gummiaktig utfelning som etter utgnidning med aceton stivnet. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og eter , derpå tørket ved romtemperatur i vakuum så at man fikk 3-metyl-(3-metylaminoetyl)-1-fenyl-2-indolinon-hydroklorid som et hvitt fast stoff (95 g, smp. 194-197°C. Det ble omkrystallisert fra isopropanol-etylacetat (smp. 195-197°C). Analyse:

Beregnet for C18H21C1N20 : 68,24% C 6,68% H 8,84% N

Funnet : 68,13% C 6,78% H 8,71% N

Eksempel 31

3-n- butyl- 3-( 2- me tylaminoe tyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 30 C, men det ble anvendt 3-n-butyl-3-[2-(N-benzyl-N-metylamino)-etyl]-1-fenyl-2-indolinon fremstilt som beskrevet i eksempel 5, som utgangsmateriale. Det ble omkrystallisert fra etylacetat-kloroform som maleatet (smp. 154-157°). Analyse:

Beregnet for c25H3oN2°5 : 68,47% C 6,90% H 6,39% N

Funnet : 68,47% C 6,81% H 6,11% N

Eksempel 32

3- benzyl- 3-( 3- metylaminopropyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 29 B, men under anvendelse av 3-benzyl-3-[3-(N-benzyl-N-metylamino)-propyl]-1-fenyl-2-indolinon, fremstilt som beskrevet i eksempel 8. Den ble omkrystallisert fra etanol som oksalat (smp. 162-165°).

Analyse;

Beregnet for C27H2gN205 : 70,42% C 6,13% H 6,08% N

Funnet : 70,57% C 6,13% H 5,98% N

Eksempel 33 A

3- metyl- 3-( 3- metylaminopropyl)- fenyl- indolin

Den fri base av 3-(3-dimetylaminopropyl)-3-metyl-1-fenylindolin (11,8 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 23, i tørr xylen (50 ml), ble behandlet med etylklorformiat som beskrevet i eksempel 29 A.

Det resulterende urene 3-(N-etoksykarbonyl-3-metylamino-propyl)-3-metyl-1-fenylindolin (10,5 g) ble oppløst i n-butanol (125 ml) og denne oppløsning ble tilsatt til kaliumhydroksyd (10 g) og vann (5 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer, inndampet under redusert trykk og derpå fortynnet med vann. Den resulterende olje ble ekstrahert i eter og den organiske ekstrakt rystet med 2N saltsyre. Den sure fase ble gjort basisk med 5N natriumhydroksydoppløsning og den utfelte olje ble ekstrahert i eter. Inndampning av eterlagét ga en olje som bestod av 3-metyl-3-(3-metylaminopropyl)-1-fenylindolin som den fri base.

Oljen ble oppløst i varm etylacetat og det ble tilsatt et overskudd av maleinsyreoppløsning i etylacetat. Ved avkjøling utfeltes produktet (5,1 g) som et brungult fast stoff, smp. 128-130°, bestående av maleatet av basen.

Analyse;

Beregnet for C23H2gN204 : 69,97% C 7,12% 7,07% N

Funnet : 69,89% C 7,05% H 6,80% N

Eksempel 33 B

Denne forbindelse ble også fremstilt ved den følgende fremgangsmåte; 3-metyl-3-(3-metylaminopropyl)-1-fenyl-2-indolinon (40 g, 0,136 mol, fremstilt som i eksempel 29 B i tetrahydrofuran (400 ml) ble plasert i en kolbe forsynt med et utløp fra diboran-generator. Diborangeneratoren ble chargert med natriumborhydrid (95 g, 2,5 mol) og dimetyldigol (600 ml). Etter en innledende rensning av apparaturen i 15 minutter med nitrogen, begynte den forsiktige tilsetning av boron-trifluorid-dietyleterat (440 ml, 3,5 mol) til generatoren under kraftig isavkjøling. Genereringen av diboran tok 3 timer og ved slutten av denne periode ble apparaturen rénset med nitrogen i 30 minutter, og tetrahydrofuranoppløs-ningen i reaksjonskaret ble opphetet under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningen ble derpå avkjølt i is og behandlet forsiktig med

5N HCl (100 ml). Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og det ble tilbake en tykk, farveløs olje som ble oppløst i varmt vann (300 ml), avkjølt til romtemperatur, gjort basisk med 5N NaOH

(200 ml) og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). Ekstraktene ga ved inndampning en olje bestående av den ønskede forbindelse som fri

base, fra hvilken maleatsaltet ble fremstilt på vanlig måte (smp. 129-131°, 47 g). Omkrystallisering av dette materiale fra etyl-

acetat ga rent 3-metyl-3-(3-metylaminopropyl)-1-fenyl-indolinmale-

at som farveløse krystaller (smp. 130-131°).

Analyse:

Beregnet for C23H28N2°4 : 69,68% C 7,13% H 7,07% N

Funnet : 69,62% C 6,84% H 7,22% N

Eksempel 33 C

p-toluensulfonatsaltet av denne forbindelse ble fremstilt

som følger: Den frie base (fremstilt som beskrevet i eksempel 33B)

(100 g) ble oppløst i aceton (600 ml) og p-toluensulfonsyremonohyd-

rat (68,7 g) også oppløst i aceton (600 ml) ble tilsatt under omrø-

ring ved 20-30°. Det faste produkt som begynte å krystallisere innen få minutter, fikk anledning til å granulere ved henstand ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av ytterligere 16 timer ved 0-5°,

og derpå utskilt fra væskene ved filtrering, vasket med aceton (120

ml) og suget tørr i 30 minutter. Den ble derpå tørket ved 35°C i 16 timer i vakuum for å gi 145 g av det ønskede salt (smp. 122-

122,5°).

Analyse:

Beregnet for C^H-^O^S : 68,97% C 7,13% H 6,19% N 7,09% S

Funnet : 69,25% C 6,82% H 6,12% N 7,02% S

Eksempel 34

3- n- butyl- 3-( 2- metylaminoetyl)- 1- fenyl- indolin

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten i hen-

hold til eksempel 33 A, men det ble anvendt den frie base av 3-n-butyl -3- (2 -dimetyl aminoe tyl) -1-fenyl -indolin fremstilt som i eksempel 27 som utgangsmateriale. Den frie base av den ønskede forbindelse destillerte ved 185-200°/l,5 mm. Maleatsaltet ble omkrystallisert fra etylacetat-kloroform (smp. 153-156°).

Analyse:

Beregnet for C25H32N2°4 : 70,72% C 7,60% H 6,60% N

Funnet : 70,70% C 7,63% H 6,79% N

Eksempel 35

3- n- butyl- 3-( 3- metylaminopropyl)- 1- fenyl- indolin

Denne forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 33 A men det ble anvendt 3-n-butyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-1-fenyl-indolin (fremstilt som beskrevet i eksempel 28) som utgangsmateriale. Den frie base av den ønskede forbindelse destillerte ved 210-220°/!,5 mm.

Analyse;

Beregnet for C22H3()N2 : 81,93% C 9,38% H 8,69% N

Funnet : • 81,77% C 9,37% H 8,79% N

Eksempel 36

3- klor- 3- metyl- 3-( 3- metylaminopropyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

Sulfurylklorid (4,1 g, 0,03 mol) i iseddik (10 ml) ble tilsatt til en avkjølt oppløsning av 3-metyl-3-(3-metylaminopropyl)-1-fenyl-2-indolinonhydroklorid (10 g, 0,03 mol, fremstilt som beskrevet i eksempel 29 B) i iseddik (100 ml) idet temperaturen ble holdt under 20°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer, inndampet, gjort basisk og ekstrahert i eter. Den tørkede eteriske oppløsning ble behandlet med HCl-gass og den utfelte olje stivnet ved utgnidning med tørr eter. Det faste stoff ble omkrystallisert fra isopropanol-bensin (av 60-80°) for å gi 5-klor-3-metyl-3-(3-metylaminopropyl)-1-fenyl-2-indolinonhydroklorid som fargeløse krystaller (6,3 g, smp. 196-199°). Stillingen av klor-inatomet ble fastsatt ved kjernemagnetisk resonansteknikk.

Analyse:

Beregnet for C19H22C12N20: 62,46% C 6,07% H 7,67% N 19,42% Cl Funnet : 62,32% C 5,91% H 7,49% N 19,27% Cl Eksempel 37

5- brom- 3- metyl- 3-( 3- metylaminopropyl)- 1- fenyl- 2- indolinon

Til en avkjølt oppløsning av 3-metyl-3-(3-metylamino-propyl) -1-fenyl -2-indolinonhydroklorid (33 g, 0,01 mol, fremstilt som beskrevet i eksempel 29 B) i iseddik (30 ml) ble tilsatt en oppløsningav bromin (1,60 g) i iseddik (5 ml) under omrøring. Blandingen lot man stå ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter den ble inndampet, gjort basisk og ekstrahert med eter. Ved behandling av den tørre eterekstrakt med tørr HCl-gass utfeltes en olje som stivnet ved utgnidning med eter. Det faste stoff om-krystallisertes fra isopropanol-etylacetat for å gi 5-brom-3-metyl-3-(3-metylaminopropyl)-1-fenyl-2-indolinonhydroklorid som farvelø-se krystaller. (2,9 g, smp.: 189-191°).

Analyse:

Beregnet for C19H22BrClN20: 55,69% C 5,41% H 6,83% N

Funnet : 55,56% C 5,49% H 6,65% N

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling, av N-fenyl-indolinderivater som er nyttige for lindring av mental depresjon, av følgende generelle formel:

   hvor R 1 og R 2 hver betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe,

   en benzylgruppe eller sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en piperidinogruppe eller en 1-piperazinyl-gruppe, som kan være substituert ved 4-nitrogenatomet, med en lavere alkyl- eller hydroksyalkylgruppe eller en benzylgruppe, R^ betyr en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe eller en benzylgruppe ,R^ betyr hydrogen eller halogen,

   n betyr et helt tall fra 2-4,

   X betyr enten et oksygenatom eller to hydrogenatomer og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av disse forbin-deiser, med det forbehold at nåo r R <1> , R <2> og R <3>hver er metyl, X er et oksygenatom og R^ er hydrogen, så er (CH2^n ^kke etYlen' karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

   hvor R^ og R^ har den foran angitte betydning,

   omsettes (a) med en forbindelse av formelen: (i hvilken hverken R 1 eller.R 2 er hydrogen), eller (b) med en forbindelse av formelen

   i hvilken (C*^) ^ representerer en toverdig mettet lavere alifatisk hydrokarbongruppe, hvor n er et helt tall fra 2-4, hvoretter cyangruppen hydrogeneres, eller (c) med en forbindelse av formelen

   og bromalkylderivatet som dannes på denne måte, omsettes

   med et sekundært amin av formelen: 1 2

   i hvilken hverken R eller R er hydrogen,

   og når den ønskede forbindelse av formelen i er et indolin, reduseres det ifølge a) til c) erholdte produkt med litiumalumini-umhydrid eller diboran,

   og om ønskes utføres på et hvilket som helst trinn av reak-sjonsrekkefølgen ett eller flere av de følgende arbeidstrinn: (1) når R 1 er en alkylgruppe og nåo r R 2 er metyl, erstattes den sistnevnte med hydrogen ved behandling med alkylklorformiat og hydrolyse av den erholdte alkoksykarbonylgruppe eller når 2 R er benzyl, erstattes benzylgruppen med et hydrogenatom ved katalytisk debenzylering, 12 (2) når i det minste en av R og R er hydrogen, omdannes de til forbindelser hvor R 1 og/eller R 2 er alkyl eller benzyl ved alkylering eller benzylering, (3) når den ønskede forbindelse av formelen I er substituert i 5-stillingen med et halogen, halogeneres en erholdt forbindelse i hvilken'R4 er hydrogen,

   og om ønskes fremstilles deretter farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av de erholdte forbindelser på i og for seg kjent måte.