NO124309B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, tera-

peutisk aktive difenylcyclopropanderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstill-

ing av nye, terapeutisk virksomme difenylcyclopropanderivater av den generelle formel:

hvor R^er hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller en hydroxyalkylgruppe med 1-3 carbon-

atomer,

R2er en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1 - q- carbonatomer, eller en cyclohexylgruppe, samt deres salter med i farmakologisk henseende akseptable organiske og uorganiske syrer og med lavere alkylhalogenider. .Forbindelsene som fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan foreligge som cis-cis-, cis-trans- og trans-trans-geometriske isomere og dessuten som d,l og dl optiske isomere. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av de separerte geometriske isomere og deres isolerte optiske isomere såvel som blandinger derav.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved at en forbindelse av formelen:

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse av formel R2V hvor R har den ovenfor angitte betydning, og Y ér halogen, og den erholdte forbindelse, om ønsket, omsettes med en syre eller et alkylhalogenid for dannelse av det tilsvarende salt.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et forseglet rør ved tempera-turer høyere enn 50 oC i nærvær av et syrebindende middel og et egnet oppløsningsmiddel.

Syreaddisjonssaltene kan fremstilles på den vanlige måte, dvs. ved at man omsetter basen med enten den støkiometriske mengde organisk eller uorganisk syre i et med vann blandbart oppløsnings-middel, såsom aceton eller ethanol, med isolering av saltet ved kon-sentrering og avkjøling, eller med et overskudd av syren i et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel, såsom ethylether eller kloro-form, i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte. Disse salter kan også fremstilles efter den konvensjonelle metode med dobbel spalt-ning av egnede salter, hvilken metode er vel kjent i faget.

De foretrukne syrer er de som danner ikke-toksiske salter. Eksempler på sådanne syrer er saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, sitronsyre, eddiksyre, vinsyre, maleinsyre og toluensulfonsyre.

Også de kvartære ammoniumsalter kan fremstilles på konvensjonell måte ved at man omsetter det tertiære amin med et laverealkyl-halogenid, såsom methylbromid eller methyljodid i et forseglet rør med eller uten anvendelse av inert oppløsningsmiddel.

Den foretrukne metode for fremstilling av de som utgangsmateri-aler anvendte forbindelser av formel (II) er beskrevet i norsk patent-søknad nr. 166.556.

Fra nederlandsk patentansøkning nr, 64.12766 er kjent substituerte monofenylcyclopropanderivater. Disse substituerte amino-derivater utviser, avhengig av substituentenes natur, en stimulering av sentralnervesystemet og/eller påvirker den periferale neuro-vegetative seksjon og/eller fremkaller uterus-stimulerende aktivitet og/eller en utpreget ant i-exudativ aktivitet og/eller ant i-inflamma-torisk aktivitet og/eller appetittnedsettende aktivitet og/eller anti-nikotinisk aktivitet, og/eller anti-mikrobiell aktivitet .

De nye difenylcyclopropanderivater som fremstilles i henhold til, oppfinnelsen, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper og har temmelig lav toksisitet.

Forbindelsene virker stimulerende på sentralnervesystemet. Deres aktivitet er meget høy og er påvist på mus, rotter og kaniner enten ved endringer i dyrenes oppførsel eller på indirekte måte ved motvirkning av depresjonsvirkningen som fremkalles av reserpin, pargilin eller barbiturater. Denne antidepresjonsvirkning er ikke forbundet med monoamin-oxidase-inhiberende egenskaper.

Spesielt oppviser 1-(N-methyl)-aminomethyl-2 , 3-cis ,t rans-difenyl-cyclopropan en høy antidepressiv virkning. Denne forbindelse ble testet også ved at man målte endringene i pysostigmin-fremkalt EEG vekningsreaksjon i kaniner som var ved bevissthet og som var innpodet corticale og subcorticale (hippocampus, thalamus) elek-troder efter administrering av 2 - 5 mg/kg av den ovennevnte forbindelse. Den dødelige dose for mus er større enn lOO mg/kg kropps-vekt, mens en daglig oral dose på 50 mg/kg i to måneder tåles godt av rotter. Disse toksikologiske data er meget gunstige, tatt i be-traktning at den effektive enhetsdose er ca. 10 - 50 mg for mennesker.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og deres i farmakologisk henseende akseptable salter med organiske og uorganiske syrer og med laverealkylhalogenider kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt og kan blandes med faste eller væskeformige bærere i de vanlige farmakologiske former såsom tabletter, kapsler, stikkpiller og.skåler.

De nye difenylcyclopropanderivater som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, utviser således følgende egenskaper: en depressiv, antihistaminisk, antiserotonisk og antiexudativ effekt.

Ijournal of Medicinal Chemistry, IO, 1091 (1967) er beskrevet egenskapene for monoarylcyclopropanderivatene samt metoder for vur-dering av disse.

Av det nevnte tidsskrift fremgår det at difenylcyclopropanderivatene ikke utviser de samme egenskaper.som monoarylcyclopropanderivatene, idet difenylcyclopropanderivatene utviser kun ganske få av de farmakologiske egenskaper som utvises av monofenylcyclopropan-derivatene.

I det følgende er det redegjort for. sammenlignende forsøk mellom difenylcyclopropanderivatene og de av monofenylcyclopropan-derivatene som utviser en tilnærmet lik aktivitet som de åpenbart for difenylcyclopropanderivatene.

Den stimulerende aktivitet på sentralnervesystemet er målt ved å bestemme effekten på den spontane motilitet. Denne metode og tolkning av samme er beskrevet i det ovenfor omtalte litteratursted, og de erholdte resultater er vist i tabellen som følger på side 6.

Fra de oppførte data i tabellen er det umiddelbart åpenbart at difenylcyclopropanderivatene i overraskende grad i det vesentlige er mere effektive enn de tilsvarende monofenylcyclopropanderivater, og at mange av de fremstilte difenylcyclopropanderivater ikke har noen korresponderende kjent forbindelse i monofenylcyclopropanderivatserien.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og deres i farmakologisk henseende akseptable salter med organiske og uorganiske syrer og med laverealkylhalogenider kan administeres oralt, parenteralt eller rektalt og kan blandes med faste eller væskeformige bærere i de vanlige farmasøytiske former såsom tabletter, kapsler, stikkpiller og skåler.

Eksempel 1

1-( N, N- diethyl)- aminomethyl- 2, 3- cis. trans- difenyl- hydroklorid

800ml ethylether ble tilsatt 95 g (0,33 mol) l-(N-ethyl)-aminomethyl-2,3-cis,trans-difenyl-hydroklorid oppløst i 9O0 ml vann. Til denne blanding som ble holdt;avkjølt ved 5°C under omrøring, ble der tildryppet samtidig en oppløsning av 27 g (0,68 mol) natrium-

hydroxyd i 200 ml vann og 55,5 (0,35 mol) ethyljodid. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, mens temperaturen ble tillatt å øke til romtemperatur. Etherskiktét ble fraskilt og den vandige oppløs-ning vasket med ethylether. Etherekstraktet og ethervaske-væskene

ble slått sammen og vasket med vann, deretter tilsatt dråpevis kon-sentrert saltsyre, og det utskilte hydroklorid ble vasket med vann, og omkrystallisert fra isopropylalkohol.

Smp. = 175° - 177°C; "Acidimetrisk verdi" =99,7%

P<Ka>24,50°C<=>9'65

Analyse: beregnet for C^H^CIN: C 76,05; H 8,30; N 4,43; Cl 11,22

funnet: C 75,73; H 8,33; n 4,44; Cl 11,25

Eksempel 2

Ved anvendelse av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt: 1-( N- ethyl)- aminomethyl- 2, 3- cis, t rans- difenylcyclopropan Kp. = 120° - 130°C/0,1 mm; "Acidimetrisk verdi" = 99,24%

PKb26<o>c=4,245;nJ° =1,5753

Analyse: beregnet for C^H^N: C 86,01; H 8,42; N 5, 57

funnet: C 85,95; H 8,27; N 5,72

Hydrokloridsaltet smeltet ved 134° - 135°C (fra ethylalkohol).

1-( N, N- dimethyl)- aminomethyl- 2, 3- cis, t rans- difenylcyclopropan Kp. = 147° - 150°C/l mm; "Acidimetrisk verdi" = 99,43%

pKa26)5oc8,00; n^° = 1,5768

Ultrafiolett absorpsjonstopp av en methanoloppløsning (3,06,10~^M/l)

ved 22 3 nm E = 19.620

Analyse: beregnet for C-^H^N: C 86,01; H 8,42; N 5,57

funnet: C 85,77; H 8,48; N 5,6lHydrokloridsaltet smeltet ved 190° - 192°C (fra ethylalkohol).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme difenylcyclopropanderivater av den generelle formel:

   hvor R^ betegner hydrogen, én uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller en hydroxyalkylgruppe med 1-3 carbonatomer, R2 betegner en uforgrenet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller en cyclohexylgruppe, samt deres salter med i farmakologisk henseende akseptable organiske og uorganiske syrer og med laverealkylhalogenider, karakterisert ved at en forbindelse av formelen

   hvor R^ har den ovenfor gitte betydning, omsettes med en forbindelse av formelen

   hvorR2 har den ovenfor gitte betydning, og Y er halogen, i nærvær av en syrebindende forbindelse, og eventuelt omsetter den erholdte forbindelse med en syre eller et alkylhalogenid for fremstilling av det tilsvarende salt.