BRPI0607436A2 - base cristalina, composição farmacêutica, uso da base cristalina, métodos para o tratamento de uma doença, para a preparação de base cristalina, e para a fabricação de composto e, base livre - Google Patents

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Abstract

BASE CRISTALINA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DA BASE CRISTALINA, MéTODOS PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENçA, PARA A PREPARAçãO DE BASE CRISTALINA, E PARA A FABRICAçãO DE COMPOSTO E, BASE LIVRE. Um sal de tartarato e de malato de trans-1-(6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-3 ,3 -dimetil-piperazina, em particular para uso médico, suas formulações farmacêuticas, incluindo para tratamento de esquizofrenia ou outras doenças envolvendo sintomas psicóticos.

Description

"BASE CRISTALINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DABASE CRISTALINA, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE UMADOENÇA, PARA A PREPARAÇÃO DE BASE CRISTALINA, E PARA AFABRICAÇÃO DE COMPOSTO E, BASE LIVRE"
A presente invenção refere-se à base cristalina de trans-1-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina, às formulações decitada base, ao uso de citada base na preparação de um sal de trans-l-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina, às formulações detal sal e ao uso médico de citada base ou sal, em particular para tratamento deesquizofrenia ou de outras doenças envolvendo sintomas psicóticos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O composto, que é tema da presente invenção (Composto I,íraw-l-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina) possui afórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
O Composto I e seus sais, incluindo um sal de fumarato e umsal de malato, são descritos em PCT/DK04/000546 (WO05/016901).
Como descrito em PCT/DK04/000546 os inventores têmverificado que o Composto I exibe uma afinidade alta por receptores dedopamina (DA) Dl, receptores de DA D2 e por adrenoceptores alfa-1. Emadição, foi verificado que o Composto I é um antagonista em receptores dedopaminas Dl e D2, e em receptores de serotonina 5-HT2a. Comoadicionalmente descrito em PCT/DK04/000546, o Composto I é um inibidorrelativamente fraco de CYP2D6 (i.e. potencial reduzido para interação dedroga para droga) e possui um efeito relativamente baixo sobre o intervalo QTem um modelo de coelho (e.g. potencial reduzido para introdução deprolongação de intervalo de QT induzido por droga e surgimento de arritmiascardíacas fatais, torsade de pointes (TdP, em humanos). Adicionalmente, aatividade antagonística de 5-HT2 do Composto I sugere que o Composto Ipode ter um risco relativamente baixo de efeitos colaterais extrapiramidais.
As propriedades esboçadas acima, e.g. ensaios de ligação(incluindo receptores de alfa-1, DA Dl ou D2), ensaios de eficácia (incluindoreceptores de DA Dl ou D2, ou de serotonina 5-HT2a), inibição de CYP2D6 eintervalo-QT podem ser determinadas como descrito em PCT/DK04/000546,cf. em particular a seção de "Exemplo" páginas 19-24 no texto do pedidocomo depositado para PCT/DK04/000546.
Em adição, os inventores têm verificado que o Composto I nãoinduz distonia quando testado em porcos sensibilizados para haloperidol,indicando que o Composto I não possui Habilidade / resposta EPS (sintomasextrapiramidais) em humanos.
PCT/DK04/000546 descreve os seguintes usos médicos deComposto I: uma doença no sistema nervoso central, incluindo psicose, emparticular esquizofrenia (e.g., sintomas positivos, negativos, e/ou depressivos)ou outras doenças envolvendo sintomas psicóticos, tais como, e.g.,Esquizofrenia, Distúrbio Esquizofreniforme, Distúrbio Esquizoafetivo,Distúrbio Delirante, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio PsicóticoCompartilhado bem como outros distúrbios ou doenças psicóticas queapresentam sintomas psicóticos, e.g. mania em distúrbio bipolar. Também édescrito o uso de Composto I para tratamento de distúrbios de ansiedade,distúrbios afetivos incluindo depressão, distúrbios de sono, enxaqueca,parkinsonismo neuroléptico-induzido, ou abuso de cocaína, abuso de álcool eoutros distúrbios de abuso.Como indicado em PCT/DK04/000546 um grupo decompostos estruturalmente relacionados ao Composto I, i.e. isômeros trans de3-aril-l-(l-piperazinil)-indanos substituídos na posição 2 e/ou 3 do anelpiperazina, tem sido descrito em EP 638.073; B0ges0 et al. em J. Med.Chem., 1995, 38, 4380-4392 e Klaus P. Boges0 em "Drug Hunting, TheMedicinal Chemistry of l-Piperazino-3-phenylindans and RelatedCompounds", 1998, ISBN 87-88085-10-41. Por exemplo, um compostoenantiomérico puro correspondendo à fórmula (I) mas diferindo pelo fato depossuir um grupo 7V-metila em vez de um Af-hidrogênio na piperazina temsido descrito em B0ges0 et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392, vejatabela 5, composto (-)-38.
Nenhuma das referências acima à parte de PCTYDK04/000546descreve a forma enantiomérica específica acima (Composto I) ou seu usomédico. O isômero trans na forma do racemato do Composto I é apenasindiretamente descrito como um intermediário na síntese de composto 38 emB0ges0 et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 enquanto que o usomédico de Composto I ou de seu racemato correspondente não é descrito. OComposto I como um intermediário é descrito em PCT/DK04/000545(WO05/016900).
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS
Figura 1: Mostra um difractograma de raios-X em pó de umabase livre cristalina de Composto I (obtido usando radiação CuKai).
Figura 2: Mostra um termograma de DSC de uma base livrecristalina de Composto I.
Outros detalhes para as figuras são revelados nos Exemplosabaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Pelos métodos descritos em PCT/DK04/000546 o Composto Ifoi obtido como um óleo. Agora tem sido visto que a base livre de Composto Ipode ser obtida como um produto cristalino que é uma forma favorável deComposto I tanto para o processo de fabricação (e.g. propriedades demanuseio e de processabilidade em geral são melhoradas) e para formulaçãofarmacêutica (e.g. propriedades físicas e químicas uniformes de sólidos sãorequeridas para propósitos de formulação).
Em adição, tem sido verificado que uma purificação eficientede Composto I pode ser obtida durante a manufatura do Composto I porcristalização da base, e depois opcionalmente pela formação de um sal dabase. Durante a síntese um pouco de diastereoisômero-cis de Composto I (i.e.l-((lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina) pode serformado como uma impureza no produto final. Os inventores têm verificadoque o conteúdo final de cis-isômero pode ser reduzido por precipitação dabase livre de Composto I. Em adição, purificação com relação às outrasimpurezas, e.g. detectadas por HPLC, é significativamente intensificada porcristalização da base livre (cf. Exemplo 9, onde outras impurezas diferentesde cis-isômero são reduzidas de 10% para 1%).
Em contraste com isto os inventores têm verificado que édifícil obter Composto I sólido na forma de um sal adequado para formulaçãofarmacêutica, e.g. tem sido difícil preparar um sal de Composto I possuídouma razão estequiométrica bem definida entre o ácido e o Composto I, atémesmo por recristalização, e/ou que não tenha solventes orgânicos ou água nocristal.
Assim, a invenção refere-se à base cristalina de Composto I(fórmula I abaixo):<formula>formula see original document page 6</formula>
Em outras modalidades, a base cristalina de Composto I écaracterizada por um ou mais de:
(i) um difractograma de raios-X em pó correspondendoàquele da Figura 1 conforme medido usando radiação CuKal;(ii) um difractograma de raios-X em pó obtido usandoradiação CuKai(À, = 0,15406 nm) mostrando picos em seguintes ângulos de: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0;(iii)um termograma de DSC correspondendo àquele da Figura 2;
(iv) um traçado de DSC mostrando uma endoterma com inícioacerca de 91-93°C;
(v) substancialmente anidra e/ou livre de solvente;
(vi) possui uma pureza de pelo menos 90%, pelo menos 95%,ou pelo menos 98% conforme medida por HPLC (área).
Descrita diferentemente, a invenção refere-se à base livre decomposto de fórmula (I) [Composto I, íran5-l-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina] em uma forma sólida, preferivelmente em umaforma sólida compreendendo base livre cristalina de Composto I, e.g. em umaforma sólida que é pelo menos 80% cristalina, pelo menos 90% cristalina,pelo menos 95% cristalina, ou pelo menos 98%) cristalina. As seguintesmodalidades descritas abaixo para "a base cristalina de Composto I", i.e.método de manufatura, composições farmacêuticas, usos médicos, tal comouso da base livre da invenção em medicina, e métodos de tratamento tambémsignificam que se aplicam à base livre sólida da invenção como outrasmodalidades da invenção.
Como aqui usado, o termo "forma sólida" em conexão com oComposto I refere-se a qualquer forma sólida de Composto I exemplificadapela forma cristalina e pela forma sólida amorfa bem como por suas misturas,em contraste, e.g., com o Composto I na forma de um óleo.
Como aqui usadas as expressões como "caracterizado pelodifractograma de raios-X em pó na Figura (1) conforme medido usandoCuKai" significa a forma cristalina de Composto I possuindo umdifractograma de raios-X em pó substancialmente similar ao da Figura 1, i.e.exibindo um padrão de difração de raios-X em pó como exemplificadonaquela Figura e medido sob condições comparáveis como aqui descritas oupor qualquer método comparável usando radiação CuKai, de tal modo quemargens de variações analíticas são levadas em consideração.
Que a base cristalina está substancialmente é substancialmenteanidra e está livre de solvente pode ser julgado da análise TGA, e.g. comodescrita aqui nos Exemplos.
Em uma modalidade, a base cristalina da invenção não é umsolvato, i.e. a base cristalina da invenção não contém moléculas de solventeligadas em cristal.
O composto de fórmula (I) na forma racêmica pode serpreparado, e.g. analogamente aos métodos esboçados em EP 638.073, e emB0ges0 et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 seguido por resoluçãoóptica do composto racêmico por cristalização dos sais diastereoméricosobtendo deste modo o enantiômero de fórmula (I), i.e. o Composto I.Alternativamente, o Composto I pode ser obtido por um método comodescrito no pedido de patente internacional PCT/DK04/000546, i.e. a parti deV enantiomérico puro, i.e. um composto Va ((lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol, veja abaixo). Composto V possui a seguinte fórmula (V) com configuração cis:
<formula>formula see original document page 8</formula>
O Composto Va possui a seguinte fórmula (Va), i.e. tambémcom configuração cis:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Como indicado acima durante a síntese um pouco dediastereoisômero cis de Composto I é formado como uma impureza. A formacis de Composto I pode ser alternativa ou adicionalmente, e.g. removida porprecipitação de um sal adequado do composto de fórmula I Composto I, e.g.sal de HC1 ou um sal de um ácido orgânico, tal como um diácido orgânico,e.g. um sal de fumarato ou um sal de maleato do composto de fórmula (I),opcionalmente seguido por uma ou mais recristalizações.
Falando amplamente, a base cristalina do Composto I serpreparada por cristalização da base de Composto I em um solvente, um únicosolvente adequado ou uma mistura adequada de solventes.
Conseqüentemente, o termo "um solvente" como aqui usado inclui ambos umúnico solvente ou uma mistura de solventes diferentes. E entendido que osolvente pode compreender água como pode ser o caso, e.g. cerca de 0-10%de água. Composto I pode ser preparado usando métodos conhecidos na arte,tais como aqueles aqui descritos.
Por meio de orientação geral, o Composto I pode ser misturadocom um solvente adequado que pode ser aquecido para facilitar a dissoluçãode Composto I. Temperaturas preferidas com relação isto podem variar decerca de 30°C até o ponto de ebulição (i.e., a temperatura de refluxo) dosolvente ou de misturas de solventes. Temperaturas mais preferidas podemvariar de cerca de 60°C até o ponto de ebulição de solvente. A misturaresultante de solventes e Composto I pode ser esfriada para iniciar e/oucontinuar a cristalização. A mistura é preferivelmente esfriada (i.e. incluindoesfriamento natural para a temperatura ambiente) para uma temperatura, quevaria de, e.g., cerca de menos 20°C a cerca de 20°C, e.g. para a temperaturaambiente. Os sólidos precipitados podem ser isolados da mistura esfriada porexemplo por filtração ou centrifugação, e se necessário lavados com umsolvente adequado tal como, mas não limitado ao, solvente empregado para acristalização, e secos em pressão ambiente ou em vácuo em temperaturaambiente ou ligeiramente elevada, e.g. sob uma purga de nitrogênio. Cristaisde semente podem ser adicionados em qualquer mistura de cristalização parapromover cristalização.
Conseqüentemente, a invenção em um outro aspecto refere-sea um método para preparar base cristalina de Composto I em cujo método abase cristalina de Composto I é formada em um solvente, e.g. em acetato deetila ou heptano ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, a basecristalina de Composto I é preparado por cristalização da base de Composto Iem um solvente, e.g. acetato de etila ou heptano ou uma mistura destes, eseparação do solvente da base cristalina de Composto I obtida.
A invenção também se refere a um método para a manufaturade Composto I, caracterizado pelo fato de que a base de Composto I é tornadalivre e precipitada para obter a base livre de Composto I na forma cristalina,opcionalmente recristalizada uma ou mais vezes, e então transformada em umsal de Composto I. Em uma modalidade, a base de Composto I é tornada livrea partir de um sal bruto ou uma mistura bruta de Composto I. O termo misturabruta neste contexto significa que a mistura compreende impurezas, e.g. odiastereômero de Composto I e Composto V(a) e reagentes não reagidos, cujaremoção é desejada. A mistura bruta pode ser separada diretamente da misturareacional, ou a mistura de reação bruta pode ter sido submetida a algumapurificação inicial. Conseqüentemente, a invenção também se refere aos saisde Composto I obtidos por um processo compreendendo as etapas de: (i)cristalizar a base de Composto I, e (ii) formar um sal a partir da base, cujo saltambém é chamado "um sal da invenção".
A invenção também se refere a um método para a fabricaçãodo seguinte composto de fórmula II [fra«s-4-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1 -il)-1,2,2-trimetil-piperazina; Composto II], ou um seu sal,
<formula>formula see original document page 10</formula>
compreendendo a etapa de metilação na amina secundária de Composto I paraobter a base livre de Composto II, e alternativamente precipitação de citadocomposto como um sal, no qual o Composto I é produzido de acordo com ummétodo da invenção como aqui descrito, i.e., em particular compreendendouma etapa na qual o Composto I é convertido a uma base livre cristalina deComposto I. A síntese de Composto II a partir de Composto I é descrita emWO05/016900. O sal de Composto II pode, e.g., ser um sal de succinato ou demalonato, e.g. um sal de hidrogênio-succinato ou um sal de hidrogênio-malonato como descrito em WO05/016900. Em outras modalidades, oComposto II ou um seu sal pode ser subseqüentemente formulado em umacomposição farmacêutica.
Assim, em outros aspectos a invenção proporciona asseguintes modalidades: base cristalina de Composto I obtenível, em particularobtida, por um método como aqui descrito; um sal de Composto I obtenível,em particular obtida, por um método como aqui descrito, e.g. um sal defumarato ou um sal de maleato ou um sal de cloridrato de Composto I; umacomposição farmacêutica compreendendo tal base de Composto I ou um salde Composto I obtenível ou obtida(o) por um método da invenção; e os usosmédicos como aqui descritos para estes produtos de Composto I.
As propriedades de Composto I indicam que ele será útil comoum fármaco. Conseqüentemente, a presente invenção refere-se em adição auma composição farmacêutica da base cristalina de Composto I ou de um salda invenção, juntamente com, e.g., pelo menos um diluente, carga, ou veículofarmaceuticamente aceitável.
A invenção também se refere ao uso médico de tal basecristalina ou sal da invenção e composições, e.g. para o tratamento de umadoença no sistema nervoso central, incluindo psicose, em particularesquizofrenia ou outras doenças envolvendo sintomas psicóticos, tais como,e.g., Esquizofrenia, Distúrbio Esquizofreniforme, Distúrbio Esquizoafetivo,Distúrbio Delirante, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio PsicóticoCompartilhado bem como outros distúrbios ou doenças psicóticas queapresentam sintomas psicóticos, e.g. mania em distúrbio bipolar.
A presente invenção também se refere ao uso de uma basecristalina de Composto I ou de um sal da invenção, para o tratamento de umadoença selecionada do grupo consistindo de distúrbios de ansiedade,distúrbios afetivos incluindo depressão, distúrbios de sono, enxaqueca,parkinsonismo neuroléptico-induzido, abuso de cocaína, abuso de nicotina,abuso de álcool e outros distúrbios de abuso.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção refere-se aum método de tratar Distúrbio Esquizofreniforme, Distúrbio Esquizoafetivo,Distúrbio Delirante, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio PsicóticoCompartilhado ou mania em distúrbio bipolar, compreendendo administraruma quantidade terapeuticamente eficaz da base cristalina de Composto I oude um sal da invenção.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método detratar sintomas positivos de esquizofrenia compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de base cristalina de Composto I ou de umsal da invenção. Outra modalidade da invenção refere-se a um método detratar sintomas negativos de esquizofrenia compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de base cristalina de Composto I ou de umsal da invenção. Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método detratar sintomas depressivos de esquizofrenia compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de base cristalina de Composto I ou de umsal da invenção. Um outro aspecto da invenção refere-se a um método detratar mania e/ou manutenção de distúrbio bipolar compreendendo administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de base cristalina de Composto I oude um sal da invenção. A invenção refere-se em adição a um método de tratarabuso de substância, e.g. abuso de nicotina, de álcool ou de cocaína,compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umsal da invenção.
No presente contexto, em particular para os usosfarmacêuticos, é entendido que quando se especifica a forma enantioméricacomo mostrada na fórmula (I) para o Composto I, então o composto serárelativamente estereoquimicamente puro, preferivelmente o excessoenantiomérico será de pelo menos 60%, pelo menos 70% e com maiorpreferência pelo menos 80% (80% de excesso enantiomérico significa que arazão de I para seu enantiômero é 90:10 na mistura em questão) pelo menos90%, pelo menos 96%, ou preferivelmente pelo menos 98%.
Em uma modalidade preferida, o excesso diastereomérico deComposto I é pelo menos 90% (90% de excesso diastereomérico significa arazão de Composto I para cz'5-((lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina é 95:5), pelo menos 95%, pelo menos 97%, ou pelo menos 98%.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um método detratamento como aqui descrito, no qual o paciente tratado com a basecristalina de Composto I ou um sal da invenção também é tratado com pelomenos outro medicamento. Uma modalidade relevante particular nestaconexão, é o tratamento com outros medicamentos sendo metabolizados porCYP2D6 ou pelo menos possuindo tal potencial. Em uma modalidadeadequada, o outro medicamento é um antipsicótico. Conseqüentemente, umamodalidade refere-se ao uso de base cristalina ou de um sal da invenção ou decomposição farmacêutica da invenção para tratar um paciente sofrendo deesquizofrenia ou outras psicoses que também é tratado com outro(s)medicamento(s), e.g. onde este outro medicamento é um antipsicótico.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de basecristalina de Composto I, de um sal da invenção, ou de composiçãofarmacêutica da invenção para tratamento de um paciente sofrendo deesquizofrenia ou outras psicoses que é um abusador de substância, e.g. deálcool ou narcóticos.
A base cristalina da invenção, ou o sal da invenção, ou acomposição farmacêutica pode ser administrada(o) em qualquer modoadequado, e.g., oral, bucal, sublingual ou parenteralmente, e o composto oupode ser apresentado em qualquer forma adequada para tal administração, e.g.oralmente na forma de tabletes, cápsulas, pós, xaropes, soluções oudispersões, ou parenteralmente na forma de dispersões ou soluções parainjeção. Em uma modalidade, a base cristalina da invenção é administrada naforma de uma entidade farmacêutica sólida, adequadamente um tablete ouuma cápsula.
Métodos para preparação de preparações farmacêuticas sólidassão bem conhecidos na arte. Tabletes portanto podem ser preparados pormisturação do ingrediente ativo com adjuvantes, cargas e diluentes ordináriose subseqüente compressão da mistura em uma máquina de preparar tabletesconveniente. Exemplos de adjuvantes, cargas e diluentes compreendemcelulose microcristalina, amido de milho, amido de batata, lactose, manitol,sorbitol, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e semelhantes.
Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos tais como colorantes, aroma,conservantes, etc. também podem ser usado desde que sejam compatíveis comos ingredientes ativos.
Em particular, as formulações de tablete de acordo com ainvenção podem ser preparadas por compressão direta de Composto I emmistura com adjuvantes ou diluentes convencionais. Alternativamente, umgranulado úmido ou um granulado fundido de Composto I, opcionalmente emmistura com adjuvantes ou diluentes convencionais pode ser usado paracompressão de tabletes.
Soluções para injeções podem ser preparadas por dissoluçãodo ingrediente ativo e dos possíveis aditivos em uma parte do solvente parainjeção, preferivelmente água estéril, ajuste da solução para o volumedesejado, esterilização da solução e enchimento de frascos ou ampolas.Qualquer aditivo convencionalmente usado na arte pode ser adicionado, talcomo agentes de tonicidade, conservantes, antioxidantes, agentes desolubilização, etc. Alternativamente a base cristalina livre pode ser dissolvidaem um óleo digerível ou não digerível, suas misturas ou similares, parapreparar uma formulação de deposição intramuscular capaz de liberar oingrediente ativo durante um período de tempo prolongado.
A dose diária do composto de fórmula (I) acima, calculadocomo a base livre, está adequadamente entre 1,0 e 160 mg/dia, maisadequadamente entre 1 e 100 mg, e.g. preferivelmente entre 2 e 55 mg.
Como indicado acima a invenção em particular refere-se a:base cristalina de Composto I;
um sal da invenção, i.e. um sal de composto I preparado apartir da base cristalina de Composto I;
uma composição farmacêutica como aqui descritacompreendendo a base cristalina de Composto I ou um sal da invenção;
um uso médico como aqui descrito para o Composto I;
no qual o Composto I possui um excesso enantiomérico depelo menos 60% (60%» de excesso enantiomérico significa que a razão deComposto I para seu enantiômero é 80:20 na mistura em questão), pelo menos70%>, pelo menos 80%>, pelo menos 85%>, pelo menos 90%, pelo menos 96%>,preferivelmente pelo menos 98%>.
Uma modalidade refere-se a uma base cristalina de CompostoI, ou a um sal da invenção ou a uma composição farmacêutica da invenção eaos usos aqui descritos, na qual o Composto I possui um excessodiastereomérico de pelo menos 10%> (10%> de excesso diastereoméricosignifica que a razão de Composto I para o diastereoisômero cis-(lS,3S) é55:45 na mistura em questão), pelo menos 25%, pelo menos 50%>, pelo menos70%), pelo menos 80%>, pelo menos 90%>, pelo menos 95%, pelo menos 97%,preferivelmente pelo menos 98%.
O termo "tratamento" como aqui usado em conexão com umadoença como aqui usado também inclui prevenção como pode ser o caso. Otermo "doença" como aqui usado também inclui um distúrbio como pode sero caso.
A invenção será ilustrada nos seguintes exemplos nãolimitantes.
EXEMPLOS
MÉTODOS ANALÍTICOS
O excesso enantiomérico de compostos fVa) em Exemplo 1 édeterminado por HPLC quiral usando uma coluna CHIRALCEL® OD-H,0,46 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento, 10 um a 40°C. n-Hexano/etanol 95:5 (vol/vol) é usado como a fase móvel em uma vazão defluxo de 1,0 mL/min, detecção é realizada usando um detector UV a 220 nm.
O excesso enantiomérico de composto (T) é determinado poreletroforese em capilar de sílica fundida (CE) usando as seguintes condições:Capilar: 50 um de diâmetro interno x 48,5 cm de comprimento, tampão decorrida: P-ciclo-dextrina 1,25 mM em di-hidrogeno-fosfato de sódio 25 mM,pH 1,5, voltagem: 16 kV, temperatura: 22°C, injeção: 4,0 kPa por 4 segundos,detecção: detecção por arranjo de diodos de coluna a 195 nm, concentração deamostra: 500 ug/mL. Neste sistema, Composto I possui um tempo de retençãode aproximadamente 10 min, e o outro enantiômero possui um tempo deretenção de aproximadamente 11 min.
Espectros de 'H RMN são registrados a 500,13 MHz em uminstrumento Bruker Avance AV-500 ou a 250,13 MHz em um instrumentoBruker AC 250. Clorofórmio (99,8% D) ou dimetil-sulfóxido (99,8% D) éusado como solvente, e tetrametil-silano (TMS) é usado como padrão dereferência interno.
A pureza de Composto I é determinada por HPLC (e.g.também a razão cis/trans) usando uma coluna Luna Cl8(2) 50 mm * 4,6 mm(3 um) a 40°C. A fase móvel é tampão fosfato de pH 7,4 / acetonitrila 40/60,tempo de corrida de 60 min, e após 32 min um gradiente de acetonitrila / água90/10 é aplicado. Detecção é realizada usando um detector UV a 220 nm.
A razão cis/trans de Composto I e de intermediários chave édeterminada usando !H RMN, e.g. como descrito em Boges0 et al. em J. Med.Chem., 1995, 38, 4380-4392 (página 4388, coluna da direita). Geralmente,um conteúdo de aproximadamente 1% de isômero indesejado pode serdetectado por RMN.
Os pontos de fusão são medidos usando CalorimetriaDiferencial de Varredura (DSC). O equipamento é um TA-Instruments DSC-Q1000 calibrado a 5°/min para dar um ponto de fusão como valor inicial.Cerca de 2 mg de amostra são aquecidos a 5°/min em um recipientefrouxamente fechado sob fluxo de nitrogênio.
Análise termogravimétrica (TGA) usada para estimativa doconteúdo de solvente/água de material seco é realizada usando um TA-instruments TGA-Q500. 1-10 mg de amostra é aquecido 10°/min em umrecipiente aberto sob fluxo de nitrogênio.
Difractogramas de raios-X em pó foram medidos em umDifratômetro PANalytical XTert PRO X-Ray usando radiação CuKal. Asamostras foram medidas no modo de reflexão na faixa de 29 de 5-40° usandoum detector X'elerator.
A rotação óptica é medida usando um polarímetro PerkinElmer modelo 241.
SÍNTESE
Síntese de materiais iniciais chave
Exemplo 1 Síntese de (lS,3S)-6-cloro-3-feniI-indan-l-ol (Va) pelo uso decromatografia quiralcw-6-Cloro-3-fenil-indan-l-ol racêmico (V) (preparado comodescrito em PCT7DK04/000546, i.e. adaptando o método descrito em B0ges0J. Med. Chem. 1983, 26, 935, usando etanol como solvente, e realizando areação a aproximadamente 0°C) (492 gramas) é resolvido por cromatografiapreparativa, usando uma coluna CHIRALPAK® AD, 10 cm de diâmetrointerno, 50 cm de comprimento, 10 um a 40°C. Metanol é usado como fasemóvel em uma vazão de fluxo de 190 mL/min, detecção é realizada usandoum detector UV a 287 nm. O álcool racêmico (V) é injetado como umasolução a 50.000 ppm em metanol; 90 mL são injetados com intervalos de 28min. Todas as frações, que contêm o composto título com mais do que 98%de excesso enantiomérico, são combinadas e evaporadas até a secura usandoum evaporador rotativo, seguido por secagem em vácuo a 40°C. Rendimentode 200 gramas como um sólido. Análise elementar e RMN estão*** deacordo com a estrutura, o excesso enantiomérico é maior do que 98% deacordo com HPLC quiral, [a]D20 +44,5° (c = 1,0, metanol).Exemplo 2 Síntese de (lS,3S)-3,5-dicloro-l-fenil-indano
Cw-(lS,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-ol (Va) (204 gramas)obtido como descrito no Exemplo 1 é dissolvido em THF (1.500 mL) eesfriado para -5°C. Cloreto de tionila (119 gramas) é adicionado em gotascomo uma solução em THF (500 mL) durante um período de 1 h. A mistura éagitada na temperatura ambiente durante a noite. Gelo (100 g) é adicionado namistura reacional. Quando o gelo tiver fundido a fase aquosa (A) e a faseorgânica (B) são separadas, e a fase orgânica (B) é lavada duas vezes combicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL). As fases aquosas debicarbonato de sódio são combinadas com fase aquosa A, ajustadas para pH 9com hidróxido de sódio (28%), e usadas para lavar a fase orgânica B maisuma vez de novo. A fase aquosa (C) resultante e a fase orgânica B sãoseparadas, e a fase aquosa C é extraída com acetato de etila. A fase de acetatode etila é combinada com a fase orgânica B, seca com sulfato de magnésio, eevaporada até a secura usando um evaporador rotativo, dando o compostotítulo como um óleo. Rendimento de 200 gramas, que é usado diretamente noexemplo 5a. Razão cisltrans 77:23 de acordo com RMN.
Exemplo 3 Síntese de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona
Carbonato de potássio (390 gramas) e etileno-diamina (1.001gramas) são agitados com tolueno (1,50 L). Uma solução de 2-bromo-isobutirato de etila (500 gramas) em tolueno (750 mL) é adicionada. Asuspensão é aquecida para refluxar durante a noite, e filtrada. A torta do filtroé lavada com tolueno (500 mL). Os filtrados combinados (volume 4,0 L) sãoaquecidos em um banho de água e destilados a 30,4 kPa usando umaaparelhagem de Claisen; primeiro 1.200 mL de destilado são coletados a 35°C(a temperatura na mistura é 75°C). Mais tolueno é adicionado (600 mL), eoutros 1.200 mL de destilado são coletados a 76°C (a temperatura na misturaé 80°C). Tolueno (750 mL) é de novo adicionado, e 1.100 mL de destiladosão colhidos a 66°C (temperatura na mistura é 71°C). A mistura é agitadasobre banho de gelo e semeada, deste modo o produto precipita. O produto éisolado por filtração, lavado com tolueno, e seco durante a noite em um fornoa vácuo a 50°C. Rendimento de 171 g (52%) de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona.RMN consistente com a estrutura.
Exemplo 4 Síntese de 2,2-dimetil-piperazina
Uma mistura de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona (8,28 kg, 64,6mol, preparação em grande escala análoga à preparação descrita no Exemplo5) e tetraidrofurano (THF) (60 kg) é aquecida a 50-60°C, dando uma soluçãoligeiramente turva. THF (50 kg) é agitado sob nitrogênio, e LiAlEU (250 g,em um saco de plástico solúvel) é adicionado, o que dá uma evolução lenta degás. Após a evolução de gás ter cessado, mais LÍAIH4 é adicionado (um totalde 3,0 kg, 79,1 mol, é usado), e a temperatura sobe de 22°C para 50°C porcausa de uma exoterma. A solução de 3,3-dimetil-piperazin-2-ona éadicionada lentamente durante 2 horas a 41-59°C. A suspensão é agitada poroutra hora a 59°C (temperatura da camisa de 60°C). A mistura é esfriada, eágua (3 L) é adicionada durante 2 horas, mantendo a temperatura abaixo de25°C (é necessário esfriar com uma temperatura de camisa de 0°C). Entãohidróxido de sódio (15%, 3,50 kg) é adicionado durante 20 minutos a 23°C, esfriamento necessário. Mais água (9 L) é adicionada durante meia hora(esfriamento necessário), e a mistura é agitada durante a noite sob nitrogênio.Agente de filtro Celite (4 kg) é adicionado, a mistura é filtrada. A torta dofiltro é lavada com THF (40 kg). Os filtrados combinados são concentradosno reator até que a temperatura do reator seja 70°C (temperatura de destilaçãode 66°C) a 80 kPa. O restante (12,8 kg) é adicionalmente concentrado em umrotavapor para aproximadamente 10 L. Finalmente, a mistura éfracionadamente destilada na pressão atmosférica, e o produto é colhido a163-4°C. Rendimento de 5,3 kg (72%). NMC combina com a estrutura.Exemplo 5a Síntese de sal de hidrogênio-maleato de /raws-l-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio (Composto I)
Cis-(lS,3S)-3,5-dicloro-l-fenil-indano (240 g) é dissolvido embutan-2-ona (1.800 mL). Carbonato de potássio (272 g) e 2,2-dimetil-piperazina (preparada no Exemplo 4) (113 g) são adicionados e a mistura éaquecida na temperatura de refluxo por 40 h. Na mistura reacional éadicionado dietil-éter (2 L) e ácido clorídrico (1M, 6 L). As fases sãoseparadas, e o pH na fase aquosa é abaixado de 8 para 1 com ácido clorídricoconcentrado. A fase aquosa é usada para lavar a fase orgânica uma vez denovo com o propósito de garantir, que todo o produto esteja na fase aquosa.
Hidróxido de sódio (28%) é adicionado na fase aquosa até que o pH seja 10, ea fase aquosa é extraída duas vezes com dietil-éter (2 L). Os extratos de dietil-éter são combinados, secos com sulfato de sódio, e evaporados até a securausando um evaporador rotativo. Rendimento de 251 gramas de Composto Icomo um óleo. Razão cisltrans, 18:82 de acordo com RMN. O óleo bruto(cerca de 20 gramas) é adicionalmente purificado por cromatografia flashsobre gel de sílica (eluente: acetato de etila / etanol / trietil-amina 90:5:5)seguido por evaporação até a secura em um evaporador rotativo. Rendimentode 12 gramas de base livre de Composto I como um óleo (razão cisltrans,10:90 de acordo com RMN). O óleo é dissolvido em etanol (100 mL), e nestasolução é adicionada uma solução de ácido maleico em etanol para pH 3. Amistura resultante é agitada na temperatura ambiente por 16 horas, e oprecipitado formado é coletado por filtração. O volume de etanol é reduzido eoutra batelada de precipitado é coletada. Rendimento de 3,5 gramas de sólido,i.e. sal de hidrogênio-maleato de Composto I (não é detectado isômero eis deacordo com RMN), de composto título. Excesso enantiomérico de acordo comCE é > 99%. Ponto de fusão 175-178°C. RMN está de acordo com a estrutura.
Exemplo 5b Síntese de sal de cloridrato de trans-l-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio
Cw-(lS,3S)-3,5-dicloro-l-fenil-indano (preparação em grandeescala análoga à preparação descrita no exemplo 2) (50,9 kg) é dissolvido emMEBK (248 kg). Carbonato de potássio (56,8 kg) e 2,2-dimetil-piperazina(29,6 kg) são adicionados e a mistura é aquecida na temperatura de 80°C por8 horas. A mistura reacional é esfriada para a temperatura ambiente antes de omaterial inorgânico insolúvel ser removido por filtração. O filtrado ésubseqüentemente lavado com água (520 L), as fases são separadas e o pH dafase orgânica é ajustado para um valor entre 3 e 6 por adição lenta de cloretode hidrogênio (15,4 kg, solução aquosa a 37%), durante a adição o produtosepara. O produto é filtrado em um filtro Nutsche, e a torta do filtro é lavadacom MIBK (100 kg) e ciclo-hexano (80 kg). O produto é seco a 50°C e 5 kPapor 12 horas. Rendimento: 40 kg. Composto I (cw-isômero não é detectadopor análise por RMN). Excesso enantiomérico de acordo com CE é > 90%.
Espectro de RMN está de acordo com a estrutura.
Exemplo 6a Síntese da base livre de Composto I a partir de um sal dehidrogeno-maleato
Uma mistura de hidrogeno-maleato de trans-l-(lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio (9,9 gramas), amônia aquosaconcentrada (100 mL), salmoura (150 mL) e acetato de etila (250 mL) éagitada na temperatura ambiente por 30 min. As fases são separadas, e a faseaquosa é extraída com acetato de etila mais uma vez. As fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio,filtradas e evaporadas até a secura em vácuo. Rendimento de 7,5 gramas deComposto I como um óleo, que pode se solidificar em repouso. RMN está deacordo com a estrutura.
Exemplo 6b Síntese da base livre de Composto I a partir de um sal decloridrato
A base livre de Composto I foi preparada como descrito noexemplo 6a pelo uso de cloridrato de ír<3ra-l-(lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio como substituto de hidrogeno-maleato de trans-l-(1 R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1 -il)-3,3-dimetil-piperazínio. Rendimento deComposto I foi 9,0 gramas partindo de 10,2 gramas de cloridrato de trans-\-(lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazínio.
Exemplo 7a Preparação de base cristalina de Composto I a partir de 6aComposto I (9,0 gramas obtidos como descrito no Exemplo6a) foi dissolvido em acetato de etila (30 mL), e heptano (75 mL) foisubseqüentemente adicionado na solução. A solução foi deixada com agitaçãopor 4-16 horas. Em alguns casos cristalização foi observada, e o materialcristalino foi coletado por filtração. Em outros casos, cristalização não foiobservada, e uma parte do solvente foi removida por destilação. A destilaçãofoi interrompida quando a temperatura de destilação mudou do ponto deebulição de acetato de etila para o ponto de ebulição de heptano. A soluçãorestante foi deixada esfriar para a temperatura ambiente na temperaturaambiente e antes da filtração sobre um banho de gelo / água. A cristalizaçãopôde ser iniciada por fricção com uma espátula de vidro ou por semeadura. OComposto I cristalino foi isolado por filtração. Rendimento de 6,8 gramas(74%). RMN está de acordo com a estrutura. Ponto de fusão: 92,4°C(temperatura inicial de DSC), excesso enantiomérico de acordo com CE é >99%.
Exemplo 7b Preparação de base cristalina de Composto I a partirde 6b
Preparada como descrito no exemplo 7a partindo de 9,0gramas de base bruta. Rendimento de 6,8 gramas. Ponto de fusão de 92,3°C(temperatura inicial de DSC), excesso enantiomérico de acordo com CE é >99%.
Exemplo 8 Características da base cristalina de Composto I
A base cristalina de Composto I obtida por um método comodescrito em Exemplos 7a e 7b teve um difractograma de raios-X em pó(XRPD) mostrado na Figura 1 e foi caracterizada pelas seguintes reflexões(picos) no difractograma de raios-X em pó conforme medido usando radiaçãoCuKai em ângulos 2-teta: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0.
A base cristalina teve adicionalmente um termograma de DSCcorrespondendo àquele da Figura 2 e uma traçado de DSC mostrando umaendoterma com início a cerca de 91-93°C.
A base cristalina obtida foi anidra e livre de solvente comojulgado da análise TGA.
Exemplo 9 Preparação de base cristalina de Composto I a partir deComposto I bruto do Exemplo 5a
Composto I (2,0 gramas de óleo bruto obtido como descrito noExemplo 5a, pureza conforme determinada por HPLC: 73% de área, razãocis/trans de 17/73) foi dissolvido em acetato de etila (5 mL), e heptano (10mL) foi subseqüentemente adicionado na solução. Uma parte do solvente foiremovido por destilação, e a solução restante foi adicionada uma espátula deComposto I cristalino (obtido de 7a ou 7b). A mistura resultante foi deixadana temperatura ambiente por 16 horas. O Composto I cristalino foi isolado porfiltração. RMN está de acordo com a estrutura. Pureza por HPLC (% de área):98%, conteúdo de cis-isômero: 1%. Excesso enantiomérico de acordo com CEé > 99%.

Claims (39)

1. Base cristalina, caracterizada pelo fato de ser de compostode fórmula (I), Composto I, írara-l-((lR,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-l-il)-3,3-dimetil-piperazina, <formula>formula see original document page 24</formula>
2. Base cristalina de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por um difractograma de raios-X em pó correspondendo àqueleda Figura 1.
3. Base cristalina de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por um difractograma de raios-X em pó usando radiação deCuK«i (À, = 0,15406 nm) mostrando picos em seguintes ângulos 20: 6,1, 11,1,-12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0.
4. Base cristalina de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1-3, caracterizada pelo fato de possuir um termograma deDSC correspondendo àquele da Figura 2.
5. Base cristalina de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1-3, caracterizada pelo fato de possuir um traçado de DSCmostrando uma endoterma com início a cerca de 91-93°C.
6. Base cristalina de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1-5, caracterizada pelo fato de ser substancialmente anidra.
7. Base cristalina de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de estar livre de solvente.
8. Base cristalina de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1-7, caracterizada pelo fato de que o Composto I possuiuma pureza de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelomenos 99% conforme medida por HPLC (área).
9. Base cristalina de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1-8, caracterizada pelo fato de ser pelo menos 90%cristalina, pelo menos 95% cristalina ou pelo menos 98% cristalina.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender a base cristalina como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1-9.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o excesso enantiomérico de Composto I é de pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 96%, oupelo menos 98%.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que o excesso diastereomérico de Composto I é de pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelomenos 98%.
13. Base cristalina de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-9, caracterizada pelo fato de ser para uso em medicina.
14. Uso da base cristalina como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1-9, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o tratamento de uma doença selecionada do grupoconsistindo de uma doença envolvendo sintomas psicóticos, esquizofrenia,distúrbios de ansiedade, distúrbios afetivos, e.g. depressão, distúrbios de sono,enxaqueca, parkinsonismo neuroléptico-induzido e distúrbios de abuso, e.g.abuso de cocaína, abuso de nicotina, ou abuso de álcool.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento deesquizofrenia ou de outros distúrbios psicóticos.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um oumais de: sintomas positivos, sintomas negativos e sintomas depressivos deesquizofrenia.
17. Uso da base cristalina como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1-9, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o tratamento de uma doença selecionada do grupoconsistindo de Esquizofrenia, Distúrbio Esquizofreniforme, DistúrbioEsquizoafetivo, Distúrbio Delirante, Distúrbio Psicótico Breve, DistúrbioPsicótico Compartilhado, e mania em distúrbio bipolar.
18. Método para o tratamento de uma doença selecionada dogrupo consistindo de uma doença envolvendo sintomas psicóticos,esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, distúrbios afetivos, e.g. depressão,distúrbios de sono, enxaqueca, parkinsonismo neuroléptico-induzido, oudistúrbios de abuso, e.g. abuso de cocaína, abuso de nicotina, ou abuso deálcool, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz da base cristalina como definida nas reivindicações 1-9.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de ser para o tratamento de esquizofrenia ou de outros distúrbiospsicóticos.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de ser para o tratamento de um ou mais de: sintomas positivos,sintomas negativos e sintomas depressivos de esquizofrenia.
21. Método para o tratamento de uma doença selecionada dogrupo consistindo de Esquizofrenia, Distúrbio Esquizofreniforme, DistúrbioEsquizoafetivo, Distúrbio Delirante, Distúrbio Psicótico Breve, DistúrbioPsicótico Compartilhado, e mania em distúrbio bipolar, caracterizado pelofato de compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz debase cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações de 1-9.
22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14-17ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18-21,caracterizado pelo fato de que o paciente tratado com o Composto I tambémestá sob tratamento com pelo menos um outro medicamento.
23. Método para a preparação de base cristalina de composto I,caracterizado pelo fato de que o citado Composto I cristalino é formado emum solvente, e.g. em acetato de etila ou heptano ou uma mistura dos mesmos,no qual o Composto I possui a fórmula definida na reivindicação 1.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de compreender a cristalização por precipitação da base deComposto I a partir do solvente, e.g. heptano, e a separação do solvente dabase cristalina de Composto I obtida.
25. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24,caracterizado pelo fato de que a citada base cristalina de Composto I é comodefinida em qualquer uma das reivindicações 2-9.
26. Base cristalina de composto I, caracterizada pelo fato deser obtenível pelo método como definido na reivindicação 23 ou 24.
27. Método para a fabricação de composto I, caracterizadopelo fato de compreender uma etapa na qual o Composto I é convertido em uma base livre cristalina de Composto I, no qual o Composto I possui afórmula definida na reivindicação 1.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizadopelo fato de adicionalmente compreender a conversão da base cristalina deComposto I em um sal de Composto I.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que a base de Composto I é tornada livre e precipitada na formacristalina, opcionalmente recristalizada uma ou mais vezes, e entãotransformada em um sal de Composto I.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que a citada base de Composto I é tornada livre a partir de um salbruto ou de uma mistura bruta de Composto I.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27-30, caracterizado pelo fato de que a citada base cristalina de Composto I é obtida de acordo com o método como definido na reivindicação 23 ou 24.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27-31, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo o Composto I ou um sal domesmo.
33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27-31, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de metilação na amina secundária de Composto I para obter a base livre de composto de fórmula II:<formula>formula see original document page 28</formula>
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de que o composto de fórmula II é precipitado como um sal.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que o sal formado é um sal de succinato ou um sal de malonatode Composto II.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33-35, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo o Composto II ou um saldo mesmo.
37. Base livre de composto de fórmula (I) [Composto I, trans-1 -((1R,3 S)-6-cloro-3-fenil-indan-1 -il)-3,3 -dimetil-piperazina], caracterizadapelo fato de estar em uma forma sólida, na qual a fórmula I é como definidana reivindicação 1.
38. Base livre de acordo com a reivindicação 37, caracterizadapelo fato de que o citado sólido compreende a base cristalina de Composto I.
39. Base livre de acordo com a reivindicação 38, caracterizadapelo fato de ser pelo menos 90% cristalina, pelo menos 95% cristalina ou pelomenos 98% cristalina.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010037398A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 H. Lundbeck A/S Oral formulation
BRPI0413595B8 (pt) * 2003-08-18 2021-05-25 H Lundbeck As sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) * 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
BRPI0912223A2 (pt) * 2008-05-07 2015-10-06 Lundbeck & Co As H métodos para melhorar funcionamento cognitivo e para tratar uma doença, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica.
JP5668177B2 (ja) 2011-06-20 2015-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 統合失調症の治療のための重水素化１−ピペラジノ−３−フェニルインダン
CN112930341A (zh) 2018-10-29 2021-06-08 H.隆德贝克有限公司 无定形的具有式(i)的化合物和无定形的具有式(i)的化合物的盐
WO2020114853A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031216A (en) * 1974-08-12 1977-06-21 Knoll A.G. Chemische Fabriken 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines
NZ196284A (en) 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5026853A (en) * 1987-04-01 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
RU2125980C1 (ru) 1991-11-05 1999-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Антагонисты эндотелиновых рецепторов, фармкомпозиция, способ их получения, способ подавления эндотелиновых рецепторов
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
JPH06184132A (ja) 1992-12-22 1994-07-05 Kotobuki Seiyaku Kk ベンゾフラン誘導体及びその製造方法並びに尿酸排泄剤
ES2108484T3 (es) 1993-11-30 1997-12-16 Pfizer Procedimiento para la preparacion de una tetralona asimetrica.
CA2132411A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-20 Michael Trani Enzymatic esterification of long-chain racemic acids and alcohols
US6410794B1 (en) * 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
US6455736B1 (en) * 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
US5807897A (en) * 1996-03-01 1998-09-15 Zeneca Limited Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof
US6268367B1 (en) 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
DE69913332T2 (de) * 1998-05-01 2004-05-27 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur herstellung von enantiomeren reinem oder optisch angereicherter sertraline-tetralon durch kontinuierliche chromatographie
JP2002516314A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 サイオス インコーポレイテッド 複素環式化合物ならびに心不全および他の疾患の処置方法
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
FR2786769B1 (fr) * 1998-12-04 2002-10-25 Synthelabo Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2000351773A (ja) 1999-06-08 2000-12-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd フラン誘導体からなる医薬
EP1059302A1 (en) 1999-06-08 2000-12-13 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitors
AR031520A1 (es) 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
US6369226B1 (en) 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease
IN187170B (pt) * 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
BRPI0413595B8 (pt) * 2003-08-18 2021-05-25 H Lundbeck As sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto
MX2007009816A (es) 2005-02-16 2007-09-07 Lundbeck & Co As H Sales de tartrato y de malato de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-i1)-3,3-dimetilpiperazina.
TWI376373B (en) * 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法

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