BRPI0413595B1 - sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto - Google Patents

Abstract

"sal de succinato ou sal de malonato, sal cristalino de hidrogeno malonato, composição farmacêutica, uso de um sal, método de fabricação de um composto, e, composto". hidrogeno succinato ou hidrogeno malonato de 4-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina, composições farmacêuticas contendo estes sais e o uso clínico dos mesmos, inclusive para o tratamento de esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos. descreve-se também métodos para a preparação de 4-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina e usos clínicos do mesmo.

Description

(54) Título: SAL DE MALONATO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM SAL DE MALONATO, E, MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO (73) Titular: H. LUNDBECK A/S, Companhia Dinamarquesa. Endereço: 9, Ottiliavej, DK-2500 Copenhagen-Valby, DINAMARCA(DK) (72) Inventor: HEIDI LOPEZ DE DIEGO; OLE NIELSEN; LONE MUNCH RINGGARD; HENRIK SVANE; ALLAN CARSTEN DAHL; MARK HOWELLS; BENNY BANG-ANDERSEN; LARS OLE LYNGSO.

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 11/12/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 11/12/2018

Assinado digitalmente por:

Liane Elizabeth Caldeira Lage

Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

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SAL DE MALONATO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM SAL DE MALONATO, E, MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO [001] A presente invenção refere-se a 4-((lR,3S)-6-cloro-3-fenilindanl-il)-l,2,2-trimetilpiperazina, em particular aos sais de hidrogeno succinato e de hidrogeno malonato da mesma, métodos para a preparação de 4((lR,3S)-6-cloro-3-fenilindan-l-il)-l,2,2-trimetilpiperazina e os sais da mesma, composições farmacêuticas contendo estes sais e o uso clínico dos mesmos, incluindo tratamento de esquizofrenia ou outras doenças envolvendo sintomas psicóticos.

Fundamentos da invenção [002] O composto, que é o objeto da presente invenção [4-((lR,3S)-6cloro-3-fenilindan-l-il)-l,2,2-trimetilpiperazina] tem a fórmula geral (I):

(D e é descrito genericamente na EP 638 073.

[003] A EP 638 073 cobre um grupo de isômeros trans de 3-aril-l-(lpiperaziniljindanos substituídos na posição 2 e/ou 3 do anel piperazina. Os compostos são descritos como apresentando alta afinidade por receptores de dopamina Di e D₂ e o receptor 5-HT₂ e são sugeridos como sendo úteis para tratamento de várias doenças no sistema nervoso central, incluindo esquizofrenia. EP 638 073 não divulga a forma enanciomérica específica do

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2/43 composto de fórmula (I) acima, descrevendo-se apenas isômeros trans na forma de racematos.

[004] O enanciômero de fórmula (I) acima foi descrito por B0ges0 et al. Em J. Med. Chem., 1995, 38, páginas de 4380-4392, na forma do sal de fumarato, ver tabela 5, composto (-)-38. Esta publicação conclui que os (-)-enanciômeros do composto 38 são antagonistas potentes de D1/D2 apresentando alguma seletividade por Di in vitro, enquanto que in vivo ele é equipotente como o antagonista de Di e D2 O composto também é descrito como um antagonista potente de 5-HT₂, e como apresentando alta afinidade por adrenorreceptores α₁. Menciona-se também que o composto não induz catalepsia em ratos.

[005] O racemato correspondente e também o sal de fumarato do composto de fórmula (I) acima também é descrito por Klaus P. B0ges0 em “Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds”, 1998, ISBN 87-88085-10-4 (cf. por exemplo composto 69 na tabela 3, p. 47 e na tabela 9A, p. 101).

[006] Assim, o composto de fórmula (I) é um misto de antagonistas de D1/D2, um antagonista de 5-HT2 e também apresenta alguma afinidade por adrenorreceptores α1. A seguir delineia-se a possível ligação entre diferentes doenças e os receptores de dopamina D1 e D2, os receptores 5-HT2 e os adrenorreceptores α₁, respectivamente.

[007] A etiologia da esquizofrenia não é conhecida, porém a hipótese da esquizofrenia envolvendo dopamina (Carlsson, Am. J. Psychiatry 1978, 135, 164173), formulada no início da década de 1960, proporcionou um arcabouço teórico para a compreensão de mecanismos biológicos subjacentes a estes distúrbio. Em sua forma mais simples, a hipótese da dopamina afirma que a esquizofrenia é associada com um estado hiperdopaminérgico, uma noção que é suportada pelo fato de que todas as drogas antipsicóticas presentemente no

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3/43 mercado exercem algum antagonismo sobre o receptor de dopamina D2 (Seerrian Science and Medicine 1995, 2, 28-37). No entanto, embora seja geralmente aceito que antagonismo de receptores de dopamina D2 nas regiões límbicas do cérebro desempenha um papel-chave no tratamento de sintomas positivos da esquizofrenia, o bloqueio de receptores D2 nas regiões do estriato do cérebro causa sintomas extrapiramidais (EPS). Como descrito na EP 638 073, observou-se um perfil de inibição de receptor misto D1/D2 de dopamina com alguns compostos antipsicóticos chamados de atípicos, em particular com clozapina, usados no tratamento de pacientes esquizofrênicos.

[008] Também foi sugerido que ações antagonistas α₁ centrais contribuem para o aperfeiçoamento de propriedades antipsicóticas (Millan et al, JPET, 2000, 292, 38-53).

[009] Adicionalmente, antagonistas de D1 seletivos têm sido relacionados com distúrbios do sono e abuso de álcool (D.N. Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2): 284-288).

[0010] A dopamina também pode desempenhar um papel importante na etiologia de distúrbios afetivos (P. Willner, Brain Res. Rev. 1983, 6, 211-224, 225236 e 237-246; J. Med. Chem. 1985, 28,1817-1828).

[0011] Na EP 638 073 descreve-se como compostos apresentando afinidade por receptores de 5-HT₂, em particular antagonistas de receptores de 5-HT2, têm sido sugeridos para tratamento de diferentes doenças, como esquizofrenia, incluindo os sintomas negativos em pacientes esquizofrênicos, depressão, ansiedade, distúrbios do sono, ataques de enxaqueca e parquinsonismo induzido neurolepticamente. Também se sugeriu que antagonismo de receptor 5-HT2 reduz a incidência de efeitos colaterais extrapiramidais induzidos por neurolépticos clássicos (Balsara et al. Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).

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Breve descrição dos desenhos [0012] Figura 1: Mostra um difratograma em pó de raios-X da forma cristalina alfa do sal de succinato de hidrogênio do Composto I (obtido usando radiação Ka₁ de cobre (λ=1,5406 Â)) [0013] Figura 2: Mostra um difratograma em pó de raios-X da forma cristalina beta do sal de hidrogeno succinato do Composto I (obtido usando radiação Ka1 de cobre (À15406 Â)) [0014] Figura 3: Mostra um difratograma em pó de raios-X do sal de hidrogeno malonato do Composto I (obtido usando radiação Ka₁, de cobre (λ =1,5406 Â)).

Descrição detalhada da invenção

Sais da invenção [0015] Verificou se agora que a solubilidade aquosa do sal de hidrogeno succinato e do sal de hidrogeno malonato do composto de fórmula (I) é consideravelmente maior do que a solubilidade aquosa do sal de fumarato correspondente.

[0016] Como usado aqui o termo sal de hidrogeno succinato do composto de fórmula (I) refere-se ao sal a 1:1 do composto de fórmula (I) e ácido succínico.

[0017] Como usado aqui o termo sal de hidrogeno malonato do composto de fórmula (I) refere-se ao sal a 1:1 do composto de fórmula (I) e ácido malônico.

[0018] Verificou-se que o sal de hidrogeno succinato é mais estável do que o sal de fumarato e do que o sal de hidrogeno malonato e que é não-higroscópico.

[0019] Verificou-se que o sal de hidrogeno malonato do Composto I apresenta uma estabilidade similar à do sal de fumarato quando exposto à luz, e

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5/43 mais estável quando exposto a 60°C e 80% de umidade relativa (RH), porém menos estável do que o sal de fumarato a 90°C. No entanto, 90°C é uma condição muito estrita, e não se relaciona necessariamente com a estabilidade em condições normais. O malonato absorve gradualmente até 1% de água quando a umidade relativa é elevada a 95%, porém sem histerese. É, portanto, considerado não-higroscópico, porém com boas propriedades umectantes, o que indica propriedades de dissolução favoráveis.

[0020] A invenção também cobre sais cristalinos da invenção, incluindo, por exemplo anidratos hidratos, e solvatos dos sais da invenção. Com o termo anidrato compreende-se os sais da invenção que não contêm água ligada a cristal. Com o termo hidratos compreende-se os sais da invenção contendo moléculas de água ligadas a cristal. Hidratos são preparados usualmente por meio de formação do sal na presença de alguma água. Com o termo solvatos compreende-se os sais da invenção contendo moléculas de solvente ligadas a cristal. Solvatos são preparados usualmente por meio de formação do sal de succinato na presença do solvente. As moléculas de solvente em uma solvato singelo podem ser de um ou mais solventes diferentes. Um solvato pode compreender água como um de dois ou mais solventes orgânicos ou pode ser apenas um solvente que não água.

[0021] Uma concretização da invenção refere-se ao sal a 1:1 de trans-4((1R, 3S)-6-Cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina, isto é do composto de fórmula (I), e ácido succínico na forma de um anidrato cristalino.

[0022] Os inventores verificaram 2 formas cristalinas do sal de hidrogeno succinato do Composto I (denominado alfa e beta).

[0023] Assim, uma concretização refere-se a uma forma cristalina do sal de hidrogeno succinato do Composto I, sendo que referida forma é denominada alfa e caracterizada por um ou mais de:

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6/43 (i) um difratograma em pó de raios-X como mostrado na Figura 1;

(ii) um padrão de difratograma em pó de raios-X como ilustrado na Tabela I obtido usando-se radiação Και de cobre (λ=1,5406 Â) que mostra picos principais nos ângulos 2θ dados;

(iii) apresenta um traço de DSC (Calorimetria por Varredura Diferencial) que mostra uma endotermia que inicia a 139-141°C.

[0024] Uma concretização adicional refere-se a uma forma cristalina do sal de hidrogeno succinato do Composto l, sendo que referida forma é denominada beta e caracterizada por um ou mais de:

(i) um difratograma em pó de raios-X como mostrado na Figura 2;

(ii) um padrão de difratograma em pó de raios-X como ilustrado na Tabela I obtido usando-se radiação Κα1 de cobre (À=l,5406 Â) que mostra picos principais nos ângulos 2θ dados;

(iii) apresentando um traço de DSC que mostra uma endotermia com início em 135-138°C.

[0025] Uma concretização adicional refere-se a um sal cristalino de hidrogeno malonato do Composto I caracterizado por um ou mais de:

(i) um difratograma em pó de raios-X como mostrado na Figura 3;

(ii) um padrão de difratograma em pó de raios-X como ilustrado na Tabela I obtido usando-se radiação Κα₁ de cobre (λ=1,5406 Â) que mostra picos principais nos ângulos 2θ dados.

[0026] Tabela 1. Difratogramas em pó de raios-X característicos obtidos usando radiação Ka1 de cobre (λ=1,5406 Â) das formas de cristal alfa e beta do sal de hidrogeno succinato do Composto I, e do sal cristalino de hidrogeno malonato do Composto I. Fig; cf. também Fig. 1, Fig. 2 e-Fig. 3 proporcionando um padrão XRPD representativo de forma polimórfica alfa e beta do sal de hidrogeno succinato e do sal de malonato de Composto I, respectivamente.

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Sal	Reflexos característicos - picos principais (expresso em graus de ângulo de difração 2θ)
succinato, alfa	9,36; 10,23; 11,81; 13,45; 16,21; 16,57; 17,49; 18,89; 19,20; 19,63; 20,01; 20,30; 21,15; 21,53; 21,93; 22,34; 24,37; 25,34; 27,27; 29,65
succinato, beta	8,1; 10,5; 11,4; 14,0; 14,6; 15,6; 15,7; 16,2; 17,2; 17,5; 17,9; 18,4; 18,9; 19,2; 20,3; 21,0; 21,9; 22,5; 23,3; 26,3
malonato	8,3; 10,6; 11,5; 12,8; 14,2; 14,5; 14,7; 15,8; 16,5; 17,4; 17,6; 18,0; 18,6; 19,2; 21,2; 22,0; 22,9; 23,7; 24,7; 28,8

[0027] Como usado aqui com expressões, como forma cristalina de um sal específico do Composto I caracterizado pelo difratograma em pó de raios-X mostrado na Figura (l) compreende-se a forma cristalina do sal de Composto I em questão apresentando um difratograma em pó com raios-X substancialmente similar à Figura (I), isto é apresentando um padrão de difração em pó de raios-X substancialmente como exemplificado naquela Figura e medido em condições comparáveis como descrito aqui ou por meio de qualquer método comparável.

[0028] Geralmente, compreende-se todos os dados como sendo aproximados e sujeitos a erro normal de medição dependendo, por exemplo, do aparelho usado e de outros parâmetros que influenciam posições de pico e intensidades de pico.

[0029] A invenção também se refere a um sal sólido de hidrogeno succinato do Composto I sendo que referido sal sólido consiste principalmente da forma alfa, em comparação com a quantidade total do sal. Em uma concretização, o termo principalmente significa que o sal sólido de hidrogeno succinato do Composto I consiste de pelo menos 75%, como pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95 % de forma cristalina alfa, em comparação com o sal

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8/43 total de hidrogeno succinato do Composto I presente.

[0030] A invenção refere-se também a um sal sólido de hidrogeno succinato do Composto I, sendo que referido sal sólido consiste principalmente da forma beta, em comparação com a quantidade total do sal. Em uma concretização, o termo principalmente meio que o sal sólido de hidrogeno succinato do Composto I consiste de pelo menos 75%, como pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95% de forma cristalina beta, em comparação com o sal total de hidrogeno succinato do Composto I presente.

[0031] A invenção também se refere a quaisquer misturas das formas cristalinas do sal de hidrogeno succinato da invenção, por exemplo uma mistura da forma cristalina alfa e beta do sal de hidrogeno succinato do Composto I.

Preparação dos sais da invenção [0032] O sal de succinato de acordo com a invenção pode ser obtido por meio de tratamento da base livre de um composto de fórmula (I) com ácido succínico em um solvente inerte, seguido de precipitação, isolamento e opcionalmente recristalização. Se desejado, o sal cristalino pode ser submetido em seguida a micronização por meio de moagem a úmido ou seco, ou outro processo conveniente, ou preparação de partículas de um processo de emulsificação de solvente.

[0033] Precipitação do sal de succinato da invenção é realizada, de preferência, dissolvendo-se a base livre do composto de fórmula (I) em um solvente vantajoso, como acetona ou tolueno, e, em seguida, misturando-se esta solução com uma suspensão ou solução de ácido succínico em um solvente vantajoso, como acetona, acetona aquosa ou tolueno. Em uma concretização o solvente é uma mistura de acetona e água, por exemplo uma mistura que consiste essencialmente de acetona e de cerca de 2% a 10%, de preferência cerca de 5 % de água, com base no peso da mistura. A suspensão resultante pode

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9/43 ser aquecida ou o solvente pode ser adicionado até que todo o ácido succínico tenha sido dissolvido. O sal de succinato do composto da invenção é precipitado, de preferência mediante resfriamento da solução. Opcionalmente, o sal de succinato da invenção pode ser recristalizado uma ou mais vezes e isolado por meio de filtração, lavado, por exemplo com acetona, e secado.

[0034] A invenção também se refere a um método para a preparação da forma cristalina beta do sal de hidrogeno succinato do Composto I, sendo que referido método compreende deixar uma solução aquosa de sal de hidrogeno succinato do Composto I para evaporação lenta do solvente em condições ambientes.

[0035] O sal de malonato pode ser obtido usando-se procedimentos análogos. Assim, o sal de malonato de acordo com a invenção pode ser obtido por meio de tratamento da base livre de um composto de fórmula (I) com ácido malônico em um solvente inerte, seguido de precipitação, isolamento e, opcionalmente, recristalização. Se desejado, o sal cristalino pode ser submetido em seguida a micronização por meio de moagem a úmido ou a seco ou outro processo conveniente, ou preparação de partículas de um processo de emulsificação de solvente.

[0036] Precipitação do sal de malonato da invenção é realizada, de preferência, por meio de dissolução da base livre do composto de fórmula (I) em um solvente vantajoso, por exemplo 2-propanol, e, em seguida, misturação desta solução com uma suspensão ou solução de ácido malônico em um solvente vantajoso, por exemplo 2-propanol. A suspensão pode ser aquecida até que todo o ácido malônico tenha sido dissolvido. O sal de malonato do composto da invenção precipitou, de preferência mediante resfriamento da solução. Opcionalmente, o sal de malonato da invenção pode ser recristalizado uma ou mais vezes e isolado por meio de filtração, lavado, por exemplo em 2-propanol,

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10/43 e secado.

Preparação do composto de fórmula (I) [0037] O composto de fórmula (I) em forma racêmica pode ser preparado como descrito em EP 638 073, e em B0ges0 etal. J. Med. Chem., 1995, 38, página 4380-4392, descreve-se como é possível realizar separação óptica do composto racêmico por meio de cristalização dos sais diaestereoméricos, obtendo-se o enanciômero de fórmula (I).

[0038] Os presentes inventores desenvolveram agora uma via de síntese aperfeiçoada em que o enanciômero de fórmula (I) é obtido via uma seqüência cinética partindo de V enanciomericamente puro, isto é composto Va((1S,3S)-6cloro-3-fenilindan-1-ol, ver abaixo). Assim, neste processo, o intermediário de fórmula V é separado, por exemplo por meio de cromatografia quiral ou enzimaticamente, para se obter o enanciômero de fórmula Va. Esta nova via de síntese para se obter o composto de fórmula (I) é muito mais eficiente do que a cristalização indicada acima de sais diastereoméricos do produto final I. Em particular, o rendimento da separação é substancialmente maior neste novo método (45% relativamente à quantidade de material de partida racêmico, isto é rendimento teórico máximo é de 50%) em comparação com o rendimento (22% relativamente à quantidade de material de partida racêmico, isto é rendimento teórico máximo é de 50%) para a separação do produto final I por meio de cristalização de sais diaestereoméricos. Outra vantagem desta invenção é que-a pureza enanciomérica de (I) é maior (maior do que 99% e.e.) quando sintetizado de acordo com a invenção, em comparação com a síntese que usa cristalização de sais diaestereoméricos (95,4% e.e.). Além disso, a separação de um intermediário, em lugar do produto final, dá uma síntese muito mais eficiente, porque apenas o enanciômero correto é usado nas etapas subsequentes, dando, por exemplo, maiores rendimentos volumétricos e menos

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11/43 consumo de reagentes.

[0039] Assim, o enanciômero de fórmula (I) pode ser obtido por meio de um processo que envolve as etapas a seguir:

<«) [0040] Cianeto de benzila é reagido com 2,5-diclorobenzonitrila na presença de uma base, vantajosamente t-butóxido de potássio (t-BuOK) em um solvente vantajoso, como éter de dimetila (DME), reação adicional com acetato de cloro metila (MCA) leva à fechamento espontâneo do anel e formação do composto de fórmula (II) em um só vaso.

[0041] O composto de fórmula (II) é então submetido a hidrólise ácida para formar um composto de fórmula (III), vantajosamente por meio de aquecimento em uma mistura de ácido acético, ácido sulfúrico e água, e, em seguida, descarboxilação por meio de aquecimento do composto de fórmula (III) em um solvente vantajoso, como tolueno com trietil amina ou N-metila pirrolidona, para formar um composto de fórmula (IV).

[0042] O composto de fórmula (IV) é então reduzido, vantajosamente com NaBH4 em um solvente, como um álcool, por exemplo etanol ou iso-propanol, e, de preferência, à uma temperatura na faixa de -30° a +30°C, por exemplo

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12/43 abaixo de 30°C, abaixo de 20°C, abaixo de 10°C, ou, de preferência, abaixo de

5°C, para formar um composto de fórmula (V) com configuração cis:

[0043] O composto de fórmula (V) é separado para se obter o enanciômero desejado (fórmula Va), isto é também com ((lS,3S)-6-cloro-3-fenilindan-l-ol) configuração c/s:

(Va) [0044] A separação de (V) a (Va) pode ser realizada, por exemplo, usando cromatografia quiral, de preferência cromatografia líquida vantajosamente numa coluna quiral de sílica-gel revestida com um polímero quiral, por exemplo uma amilose modificada, de preferência tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilase revestidas em sílica-gel. Um solvente vantajoso é usado para a cromatografia quiral líquida, como, por exemplo um álcool, uma nitrila, um éter, ou um alcano, ou misturas dos mesmos, vantajosamente etanol, metanol, isopropanol, acetonitrila, ou éter de metil t-butila ou misturas dos mesmos, de preferência metanol ou acetonitrila. A cromatografia quiral líquida pode ter a

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13/43 escala ampliada com o emprego de tecnologias vantajosas, por exemplo tecnologia de leito móvel simulado (SMB).

[0045] Alternativamente, o composto de fórmula (V) é separado para se obter Composto Va por meio de separação enzimática. Verificou-se que Composto Va, ou derivados acilados do mesmo, podem ser preparados por meio de acilação, enzimática enanciosseletiva do grupo hidroxila no Composto racêmico V para se obter Composto Va ou um derivado acilado do mesmo com alta pureza óptica. Alternativamente, Composto Va enanciomericamente puro também pode ser obtido por meio de um processo compreendendo converter Composto V racêmico ao derivado éster correspondente na posição hidroxila, seguido de uma desacilação enzimática enanciosseletiva. Uso de desacilação enzimática enanciosseletiva foi reportado para outros compostos.

[0046] Assim, a separação do Composto V ao Composto Va pode ser realizada por meio de acilação enzimática seletiva. Acilação enzimática seletiva significa que a acilação enzimática é efetiva, de preferência, para conversão de um dos enanciômeros cis do composto de fórmula V deixando o outro enanciômero cis do Composto V como não-convertido na mistura de reação:

[0047] Alternativamente, a separação do Composto V ao Composto Va pode ser realizada por meio de desacilação enzimática seletiva. Desacilação enzimática seletiva significa que a desacilação enzimática é, de preferência, efetiva para conversão de um dos ésteres de composto de fórmula V, deixando o outro enanciômero cis de ésteres de um composto de fórmula V como nãoconvertido na mistura de reação.

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[0048] Ésteres vantajosos (Vb) do composto de fórmula (V) são ésteres, como acetato, propionato, butirato, valerato, hexanoato, benzoato, laurato, isobutirato, 2-metilbutirato, 3-metilbutirato, pivalato, 2-metilvalerato, 3metilvalerato, 4-metilvalerato,

Hidrolase

Solvente

(1R.3R)

em que R, por exemplo, é acetato, propionato, butirato, valerato, hexanoato, benzoato, laurato, isobutirato, 2-metilbutirato, 3-metilbutirato, pivalato, 2metilvalerato, 3-metilvalerato, ou 4-metilvalerato.

[0049] Assim, uma concretização refere-se a um processo para a preparação do enanciômero (S,S) ou (R,R) do composto de fórmula V (isto é com configuração cis) compreendendo:

a) submeter um Composto V racêmico a acilação enzimática enanciosseletiva usando um agente acilador, ou

b) submeter um Composto Vb racêmico a desacilação enzimática enanciosseletiva para formar uma mistura de Composto Va desacetilado.

[0050] Acilação enzimática enanciosseletiva significa que a acilação

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15/43 enzimática é efetiva, de preferência, para conversão de um dos enanciômeros de um composto de fórmula (V) deixando, de preferência, o outro enanciômero do composto de fórmula (V) não-convertido na mistura de reação. Desacilação enzimática enanciosseletiva significa que a desacilação enzimática é efetiva, de preferência, para conversão de um dos enanciômeros de um composto de fórmula (Vb), de preferência deixando o outro enanciômero do composto de fórmula (Vb) não-convertido na mistura de reação.

[0051] As misturas obtidas por meio da separação enzimática podem não ser inteiramente puras, por exemplo elas podem conter uma quantidade menor do outro enanciômero adicionalmente a uma quantidade maior do enanciômero desejado (Va). A mistura da composição obtida após acilação ou desacilação de acordo com a invenção depende, por exemplo, da hidrolase específica usada e das condições sob as quais a reação é realizada. Característica da acilação/desacilação enzimática de acordo com a invenção é que uma porção consideravelmente maior de um enanciômero é convertida, em comparação com a outra. A acilação enanciosseletiva de acordo com a invenção resulta, portanto, em uma mistura contendo, de preferência, o composto de fórmula (Vb) na forma (R.,R) é o composto de fórmula (Va) na forma (S,S), ou isto pode resultar numa mistura contendo, de preferência, o composto de fórmula (Vb) na forma (S,S) e o composto de fórmula (Va) na forma (R,R). Da mesma forma, a desacilação enzimática enanciosseletiva pode resultar numa mistura contendo, de preferência, o composto de fórmula, (Vd) na forma (S,S), e o composto de fórmula (Va) na forma (R,R), ou isto pode resultar em uma mistura contendo, de preferência, o composto de fórmula (Va) na forma (R,R) e o composto de fórmula (Va) na forma (S,S). A pureza óptica do Va obtido por meio do método de separação óptica da presente invenção é usualmente de pelo menos 90% ee., de preferência pelo menos de 95% ee., mais preferivelmente, de pelo menos 97%

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16/43 ee. e, da forma mais preferível, de pelo menos 98% ee. No entanto, são aceitáveis valores mais baixos para a pureza óptica.

[0052] De acordo com a invenção, acilação enzimática enanciosseletiva é realizada em condições substancialmente supressoras de hidrólise. Hidrólise, que é a reação invertida da reação de acilação, ocorre se houver presença de água no sistema de reação. Assim, acilação enzimática enanciosseletiva é realizada, de preferência, em um solvente orgânico isento de água ou em um solvente orgânico quase anidro (enzimas requerem normalmente a presença de um pouco de água para serem ativas). Solventes vantajosos incluem hidrocarbonetos, como hexano, heptano, benzeno e tolueno; éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter de t-butil metila e dimetoxietano; cetonas, como acetona, dietil cetona, butanona, e metil etil cetona; ésteres, como acetato de metila, acetato de etila, butirato de etila, butirato de vinila e benzoato de etila; hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio e 1,1,1-tricloroetano; alcoóis secundários e terciários, como t-butanol; solventes contendo nitrogênio, como dimetilformamida, acetoamida, formamida, acetonitrila e propionitrila; e solventes polares apróticos, como sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidin-2-ona e triamida de hexametil fósforo. Solventes orgânicos preferidos para acilação enzimática são solventes orgânicos, como tolueno, hexano, heptano, dioxano e tetraidrofurano (THF).

[0053] Doadores de acila irreversíveis vantajosos são, por exemplo, doadores de acila, como vinil-ésteres, ésteres de 2-propenila ou ésteres de 2,2,2tri-halogeneto-etila.

[0054] Desacilação enzimática enanciosseletiva é realizada, de preferência, em água ou uma mistura de água e um solvente orgânico, vantajosos na presença de um tampão. Solventes orgânicos, por exemplo, são solventes

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17/43 miscíveis com água, como alcoóis, acetonitrila, dimetil formamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), 1,4-dioxano, DME e diglima.

[0055] Verificou-se que acilação enzimática de acordo com a invenção pode ser realizada usando-se Novozym 435 (lipase B de Candida Antarctica, da Novozymes A/S, Fluka número de catálogo 73940). Em geral, a acilação ou desacilação enzimática de acordo com a invenção é realizada, de preferência, usando uma lipase, uma esterase, uma acilase ou uma protease. As enzimas úteis de acordo com a invenção são enzimas do tipo capaz de realizar acilação Rseletiva ou acilação S-seletiva do grupo hidróxi no composto racêmico de fórmula (V) ou referidas enzimas que são capazes de realizar desacilação Rseletiva ou desacilação S-seletiva do grupo acila no composto racêmico de fórmula (Vb). Em particular, formas imobilizadas da enzima, incluindo Cristal de Enzima Reticulado (CLEC) são úteis de acordo com a invenção. Uma concretização preferida refere-se ao uso de uma lipase para realizar a separação enzimática do Composto V. A lipase mais preferida é lipase Candida Antarctica (Fluka, número de catálogo 62299); lipase de Pseudomonas cepacia (Fluka, n° de catálogo 62309); Novozym CALB L (lipase B de Candida Antarctica) (Novozymes A/S); Novozym 435 (lipase B de Candida Antarctica) (Novozymes A/S); ou lipozyme TL IM (lipase de Thermomyces lanuginosus) (Novozymes A/S), de preferência em forma imobilizada.

[0056] O grupo álcool do álcool cis de fórmula (Va) é convertido a um grupo de partida vantajoso, como, por exemplo, um halogênio, por exemplo Cl ou Br, de preferência Cl, ou um sulfonato, por exemplo mesilato ou tosilato, vantajosamente por meio de reação com um agente, como cloreto de tionila, cloreto de mesila ou cloreto de tosila, em um solvente inerte, por exemplo um éter, vantajosamente tetraidrofurano. O composto resultante tem fórmula (VI), em que LG é o grupo de partida:

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LG

(VD [0057] Em uma concretização preferida, LG é Cl, isto é o cloreto cis de fórmula (Via):

[0058] Composto VI, por exemplo com LG como cloro, é então reagido com 2,2-dimetilpiperazina em um solvente vantajoso, por exemplo uma cetona, como, por exemplo, metil isobutil cetona ou metil etil cetona, de preferência metil isobutil cetona na presença de uma base, como por exemplo, carbonato de potássio. O composto resultante de fórmula (VII):

(VH) é metilado na funcionalidade amina secundária (vantajosamente por meio de aminação redutiva usando-se agentes vantajosos, como, por exemplo,

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19/43 formaldeído, paraformaldeído, trioxano, ou dietóxi metano (DEM)) para se obter a base livre de um composto de fórmula (I).

[0059] Alternativamente, o grupo metila pode ser introduzido diretamente por meio do uso de 1,2,2-trimetil piperazina (Fórmula VIII, abaixo) em lugar de 2,2-dimetil piperazina quando se reage com composto VI, por exemplo, onde LG é Cl, encurtando com isto a síntese em uma etapa.

[0060] Além disso, a parte piperazina da molécula pode ser introduzida reagindo-se Composto VI com um composto de fórmula (IX) abaixo, em que PG é um grupo protetor (PG), como, embora sem restrição, por exemplo fenilmetoxicarbonila (freqüentemente denominada Cbz ou Z), t-butiloxicarbonila (frequentemente denominada BOC), etoxicarbonila, ou benzila, obtendo-se com isso o composto de fórmula (X) abaixo.

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[0061] Após desproteção do produto a (VII), metilação como discutido acima dá o produto final, Composto I. Alternativamente, o grupo protetor, como, por exemplo, etoxicarbonila, pode ser convertido diretamente a um grupo metila usando-se um agente redutor vantajoso, por exemplo hidreto de lítio alumínio.

[0062] Durante a síntese forma-se um pouco de diastereoisômero cis do Composto I (isto é l-((lS,3S)-6-cloro-3 fenilindan-l-il)-3,3-dimetilpiperazina) como uma impureza no produto final. Esta impureza deve-se principalmente à formação de alguns da forma trans de (VI) (por exemplo (lS,3R)-3,5-dicloro-lfenilindano quando LG é Cl) na etapa em que Composto VI é formado. Portanto, a impureza pode ser minimizada por meio de cristalização da forma cis desejada do Composto VI. Portanto, a impureza pode ser minimizada por meio de cristalização da forma cis desejada do Composto VI, de uma mistura de trans e cis (VI); no caso em que LG é Cl no Composto VI isto pode ser realizado misturando-se a mistura com um solvente vantajoso, por exemplo, um alcano, como heptano, com o que a forma cis desejada de VI se precipita e a forma trans indesejada do Composto VI entra em solução. A forma cis desejada de Composto VI (por exemplo, quando LG é Cl) é isolada por meio de filtração, lavada com o solvente em questão e secada.

[0063] Se a forma cis do Composto VI está presente na batelada de (VI) usada na síntese de Composto VII, isto dará origem à formação da forma trans

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21/43 do Composto VII (isto é 4-((1S,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3dimetilpiperazina) como uma impureza em (VII); isto dá uma segunda opção de evitar a forma cis do Composto l ,no produto final: Verificou-se que a forma cis do Composto. VII pode ser removida por meio de precipitação de um sal vantajoso do composto de fórmula Composto VII, por exemplo um sal de um ácido orgânico, como um diácido orgânico, vantajosamente o sal de fumarato de hidrogênio ou o sal de maleato de hidrogênio do composto de fórmula (VII), opcionalmente seguido de mais uma recristalização.

[0064] Além disso, verificou-se que as impurezas na forma de diaestereoisômero cis em (I) (isto é 4-((1S,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2trimetilpiperazina) podem ser removidas efetivamente por meio de precipitação de um sal vantajoso do composto de fórmula (I), por exemplo um sal de um ácido orgânico, como um diácido orgânico, vantajosamente um sal de fumarato, por exemplo o sal de hidrogeno fumarato do composto de fórmula (I) opcionalmente seguido de uma ou mais recristalizações.

[0065] Em aspectos adicionais, a invenção também se refere aos intermediários como descrito aqui para a síntese do composto de fórmula (I), isto é em particular os intermediários (Va), VI, por exemplo Vla, e VII, ou sais do Composto VII. Neste contexto, compreende-se que quando se especifica a forma estereoisomérica, então o estereoisômero é o constituinte principal do composto. Em particular, quando se especifica a forma enanciomérica, então o composto apresenta um excesso enanciomérico do enanciômero em questão.

[0066] Assim, uma concretização da invenção refere-se ao composto de fórmula (Va), de preferência apresentando um excesso enanciomérico de pelo menos 60% (60% excesso enanciomérico significa que a relação de Va para seu enanciômero é de 80:20 na mistura em questão), pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 96%, de preferência pelo

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22/43 menos 98%. Além disso, o excesso diaestereomérico do composto é, de preferência, de pelo menos 70% (excesso diaestereomérico de 70% significa que a relação do Composto Va para (lR,3S)-6-cloro-3-fenilindan-l-ol é de 85:15 na mistura em questão), pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95%. Uma concretização refere-se a Composto Va substancialmente puro.

[0067] Uma concretização adicional da invenção refere-se ao composto de fórmula (VI), de preferência apresentando um excesso enanciomérico de pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 96%, de preferência pelo menos 98%,

LG

em que LG é um grupo de partida potencial, de preferência selecionado do grupo que consiste de um halogênio, por exemplo cloreto, ou um sulfonato. Uma concretização refere-se à pureza diaestereomérica do Composto VI; isto é o composto apresentando um excesso diaestereomérico de, preferivelmente, pelo menos 10% (excesso diaestereomérico de 10% significa que a relação do Composto VI para o diaestereoisômero cis (por exemplo (lS,3R)-3,5-dicloro-lfenilindano quando LG = Cl) é de 55:45 na mistura em questão), pelo menos 25% ou pelo menos 50%. Uma concretização, refere-se a Composto VI substancialmente puro.

[0068] Assim, a invenção também se refere a um composto apresentando a fórmula (Via) a seguir,

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Cl

Cl

(Via) apresentando, de preferência, um excesso enanciomérico de pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 96%, de preferência pelo menos 98%. Uma concretização refere-se à pureza diaestereomérica do composto, isto é o composto apresentando um excesso diaestereomérico de, de preferência pelo menos 10% (excesso diaestereomérico de 10% significa que a relação do composto para o diaestereoisômero cis, (lS,3R)-3,5-dicloro-l-fenilindario, é de 55:45 na mistura em questão), pelo menos 25% ou pelo menos 50%. Uma concretização refere-se a Composto VI substancialmente puro em que LG é Cl.

[0069] A invenção também se refere a um composto (VII) apresentando a estrutura:

Cl

N

(vnj apresentando, de preferência, um excesso enanciomérico de pelo menos 60% (excesso enanciomérico de 60% significa que a relação de VII para seu enanciômero é de 80:20 na mistura em questão), pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 96%, de preferência pelo

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24/43 menos 98%, ou um sal do mesmo, como, por exemplo, um sal de fumarato, por exemplo fumarato de hidrogênio, ou um sal de maleato, por exemplo hidrogeno maleato. Uma concretização refere-se à pureza diaestereomérica do composto VII, i. e. o composto apresentando um excesso diaestereomérico de, preferivelmente, pelo menos 10% (excesso diaestereomérico de 10% significa que a relação do Composto VII para seu diaestereoisômero cis-( 1S,3S) é de 55:45 na mistura em questão), pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 70%, pelo menos 80 %, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97 %, pelo menos 98%. Uma concretização refere-se ao Composto VII substancialmente puro ou um sal do mesmo.

[0070] Um aspecto adicional refere-se ao Composto I ou um sal do mesmo, em particular o sal de fumarato, malonato, ou succinato, obtenível, em particular obtido, por meio de um método da invenção como descrito aqui.

[0071] Um aspecto adicional refere-se ao Composto VII ou um sal do mesmo, por exemplo o sal de fumarato, obtenível, em particular obtido, por meio de um método da invenção como descrito aqui.

Uso farmacêutico [0072] As propriedades físicas dos sais do Composto I da invenção indicam que eles serão particularmente úteis como um farmacêutico.

[0073] Assim, a presente invenção refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica do sal de succinato, em particular o sal de hidrogeno succinato como descrito aqui (por exemplo, a forma alfa ou beta, como descrito aqui), ou do sal de malonato, em particular o sal de hidrogeno malonato, do composto de fórmula (I). A invenção também se refere ao uso clínico de sais e composições do tipo referido, como para o tratamento de uma doença no sistema nervoso central, incluindo psicose, em particular esquizofrenia ou outras doenças envolvendo sintomas psicóticos, como, por exemplo, Esquizofrenia,

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Distúrbio Esquizofreniforme, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Delusional, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio Psicótico Compartilhado e também outros distúrbios psicóticos ou doenças que se apresentam com sintomas psicóticos, por exemplo mania no distúrbio bipolar.

[0074] Adicionalmente, a atividade antagonista de 5-HT2 do composto da invenção sugere que o composto pode apresentar um risco relativamente baixo de efeitos secundários extrapiramidais.

[0075] A presente invenção refere-se também ao uso do sal de succinato ou sal de malonato da invenção, de preferência o sal de hidrogeno succinato (por exemplo a forma cristalina alfa) ou sal de hidrogeno malonato, do composto de fórmula (I) para tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste de distúrbios da ansiedade, distúrbios afetivos incluindo depressão, distúrbios do sono, enxaqueca, parquinsonismo induzido neurolepticamente, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de álcool e outros distúrbios de abuso.

[0076] Em um aspecto mais amplo, a presente invenção refere-se a um método de tratar Distúrbio Esquizofreniforme, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Delusional, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio Psicótico Compartilhado ou mania no distúrbio bipolar, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto trans-4-(6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina ou um sal do mesmo.

[0077] Como usado aqui o termo trans-4-(6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2trimetilpiperazina, isto é sem qualquer indicação específica da forma enanciomérica (por exemplo usando (+) e (-), ou usando a convenção R/S, significa referir-se a qualquer forma enanciomérica deste composto, isto é qualquer um dos dois enanciômeros, 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2trimetilpiperazina (I) ou 4-((1S,3R)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2trimetilpiperazina ou a uma mistura dos dois, por exemplo a mistura racêmica.

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No entanto, neste contexto, o conteúdo do enanciômero correspondente àquele do Composto I é de pelo menos 50%, isto é, pelo menos como a mistura racêmica, de preferência, Composto I está em excesso enanciomérico.

[0078] No presente contexto, para os usos farmacêuticos, compreende-se que quando se especifica a forma enanciomérica do composto trans-4-(6-cloro3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina (por exemplo como feito na fórmula (I)), então o composto é relativamente estereoquimicamente puro, como descrito acima, de preferência o excesso enanciomérico é de pelo menos 80% (excesso enanciomérico de 80% significa que a relação de I para seu enanciômero é de 90:10 na mistura em questão) pelo menos 90%, pelo menos 96%, ou, de preferência, pelo menos 98%. Em uma concretização preferida, o excesso diaestereomérico de Composto I é de pelo menos 90% (pureza diaestereomérica de 90 % significa que a relação do Composto I para cis-4-((1 S,3S))-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina é de 95:5), pelo menos 95%, pelo menos 97%, ou pelo menos 98%.

[0079] Em uma concretização preferida, a presente invenção refere-se a um método de tratar Distúrbio Esquizofreniforme, Distúrbio Esquizoafetivo, Distúrbio Delusional, Distúrbio Psicótico Breve, Distúrbio Psicótico Compartilhado ou mania no distúrbio bipolar, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de fórmula (I) [isto é 4((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina] ou um sal do mesmo.

[0080] Uma concretização da invenção refere-se a um método de tratar sintomas positivos de esquizofrenia, sintomas negativos e sintomas depressivos de esquizofrenia compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto trans-4-(6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2trimetilpiperazina ou um sal do mesmo, de preferência o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou em uma concretização preferida um sal de succinato

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27/43 ou um sal de malonato do composto de fórmula (I), de preferência o sal de hidrogeno succinato ou o sal de hidrogeno malonato do composto de fórmula (I).

[0081] Uma concretização adicional da invenção refere-se a um método de tratar sintomas positivos de esquizofrenia compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto trans-4(6-cloro-3-fenilindan1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina ou um sal do mesmo, de preferência o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou em uma concretização preferida um sal de succinato ou um sal de malonato do composto de fórmula (I), de preferência o sal de hidrogeno succinato ou o sal de hidrogeno malonato do composto de fórmula (I).

[0082] Outra concretização da invenção refere-se a um método de tratar sintomas negativos de esquizofrenia compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto trans-4-(6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina ou um sal do mesmo, ou, de preferência, o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou em uma concretização preferida, um sal de succinato ou um sal de malonato do composto de fórmula (I), de preferência o sal de hidrogeno succinato ou o sal de hidrogeno malonato do composto de fórmula (I).

[0083] Uma concretização adicional da invenção refere-se a um método de tratar sintomas depressivos de esquizofrenia compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto trans-4-(6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina ou um sal do mesmo, de preferência o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou em uma concretização preferida o sal de hidrogeno succinato ou sal de malonato do composto de fórmula (I).

[0084] Um aspecto adicional da invenção refere-se a um método de tratar

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28/43 mania e/ou manutenção de distúrbio bipolar compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto trans-4-(6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina ou um sal do mesmo, de preferência o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou em uma concretização preferida um sal de succinato ou um sal de malonato do composto de fórmula (I), de preferência o hidrogeno succinato ou o sal de hidrogeno malonato do composto de fórmula (I).

[0085] Um aspecto adicional da invenção refere-se a um método de tratar parquinsonismo induzido neurolepticamente compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto trans-4-(6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina ou um sal do mesmo, de preferência o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou em uma concretização preferida a succinato ou um sal de malonato do composto de fórmula (I), de preferência o sal de hidrogeno succinato ou o sal de hidrogeno malonato do composto de fórmula (I).

[0086] A invenção refere-se adicionou-se a um método de tratar abuso de substância, por exemplo nicotina, álcool ou abuso de cocaína, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto trans-4-(6cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina ou um sal do mesmo, de preferência o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou em uma concretização preferida um sal de succinato ou um sal de malonato do composto de fórmula (I), de preferência o sal de hidrogeno succinato ou o sal de hidrogeno malonato do composto de fórmula (I).

[0087] Um sal ou uma composição da invenção pode ser administrada por qualquer via vantajosa, por exemplo oralmente, por via bucal, sublingual ou parenteral, e o sal pode ser apresentado em qualquer forma vantajosa para administração do tipo referido, por exemplo em forma de tabletes, cápsulas,

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29/43 pós, xaropes ou soluçoes ou dispersões para injeção. Em uma concretização, um sal da invenção é administrado em forma de uma entidade farmacêutica sólida, vantajosamente como um tablete ou uma cápsula.

[0088] Métodos para a preparação de preparações farmacêuticas sólidas são bem conhecidos na técnica. Assim, é possível preparar tabletes por meio de mistura do ingrediente ativo com adjuvantes, cargas e diluentes ordinários, e compressão subsequente da mistura em uma máquina de tabletização apropriada. Exemplos de adjuvantes, cargas e diluentes compreendem amido de milho, lactose, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e análogos. Qualquer outro adjuvante ou aditivo, como corantes, aroma, conservantes, etc., também pode ser usado desde que eles sejam compatíveis com os ingredientes ativos.

[0089] Soluções para injeções podem ser preparadas dissolvendo-se um sal da invenção e possíveis aditivos em uma parte do solvente para injetáveis, de preferência água estéril, ajustando-se a solução ao volume desejado, esterilização da solução e envasamento em frascos ou ampolas estéreis. É possível adicionar qualquer aditivo vantajoso empregado convencionalmente na técnica, como agentes de tonicidade, conservantes, antioxidantes, agentes solubilizadores etc.

[0090] A dose diária do composto de fórmula (I) acima, calculada como a base livre, situa-se vantajosamente entre 1,0 e 160 mg/dia, mais vantajosamente entre 1 e 100 mg, por exemplo preferivelmente entre 2 e 55 mg, ou entre 3 e 55 mg.

[0091] O termo tratamento como usado aqui em conexão com uma doença ou distúrbios também inclui prevenção, conforme o caso.

[0092] A invenção será ilustrada nos exemplos não-limitantes a seguir.

EXEMPLOS

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PREPARAÇÃO DE COMPOSTO

Análise [0093] O excesso enanciomérico do composto (Va) no Exemplo la é determinado por meio de HPLC quiral usando-se uma coluna CHIRALCEL® OD, 0,46 cm de diâmetro interno X 25 cm de comprimento, 10 pm a 40°C. Usa-se nhexano/etanol a 95:5 (vol/vol) como fase móvel a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min, detecção é realizada usando-se um detector de UV a 220 nm.

[0094] Análise de HPLC para taxa de conversão usada para Exemplos lb:

[0095] Coluna: Uma coluna Lichrospher RP-8, 250 x 4 mm (tamanho de partículas de 5 pm) [0096] Eluente: MeOH/água tamponado preparado como a seguir: 1,1 mi de Et3N adicionado em 150 ml de água, 10% de H3PO4(aq.) são adicionados, a pH=7, e adiciona-se água a um total de 200 ml. A mistura é adicionada em 1,81 de MeOH.

[0097] O excesso enanciomérico do composto (Va) no exemplo lb é determinado por meio de HPLC quiral, usando-se uma coluna CHIRALPAK® AD, 0,46 cm de diâmetro interno X 25 cm de comprimento, 10 pm a 21°C. Heptano/etanol/dietilamina a 89,9:10:0,1 (vol/vol/vol) é usado como a fase móvel a uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min, detecção é realizada usando-se um detector de UV a 220 nm.

[0098] O excesso enanciomérico do Composto I é determinado por meio de eletroforese capilar (CE) de sílica defumada usando-se as seguintes condições: Capilar: 50 pm de diâmetro interno X 64,5 cm de comprimento, tampão de processamento: 1,25 mM de β ciclodextrina em 25 mM de diidrogeno fosfato de sódio, pH 1,5, voltagem: 16 kV, temperatura: 22°C, injeção: 50 mbar durante 5 segundos, detecção: detecção com conjunto de diodos em coluna 192 nm, concentração da amostra: 500 pg/ml. Neste sistema, Composto I apresenta

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31/43 um tempo de retenção de aproximadamente 33 min., e o outro enanciômero apresenta um tempo de retenção de aproximadamente 35 min.

[0099] Espectros de RMN ¹H são registrados a 500,13 MHz em um instrumento Bruker Avance DRX500 ou a 250,13 MHz em um instrumento Bruker AC 250. Usa-se clorofórmio (99,8%D) ou sulfóxido de dimetila (99,8%D) como solventes, e usa-se tetrametilsilano (TMS) como padrão de referência interno.

[00100] A relação cis/trans de compostos I e VII é determinada usando RMN ¹H como descrito em B0ges0 et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392 (página 4388, coluna da direita). As taxas cis/trans do composto VI também são determinadas por meio de RMN ¹H em clorofórmio, usando-se o integrais do sinal em 5,3 ppm para o isômero cis e do sinal a 5,5 ppm para o isômero trans. Geralmente, é possível detectar com RMN um teor de aproximadamente 1% do isômero indesejado.

[00101] Difratogramas em pó de raios-X são registrados com um difratômetro PANalytical X'Pert PRO X-Ray usando radiação CuK_ai. Esta é medida em modo de reflexão na faixa de 2θ a 5-40°.

[00102] Os pontos de fusão são medidos usando Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC). O equipamento é um TA-Instruments DSC-2920 calibrado a 5°/min. dando o ponto de fusão como valor inicial. Cerca de 2 mg da amostra são aquecidos a 5°/min. em um recipiente fechado frouxamente sob fluxo de nitrogênio.

Síntese de material de partida principal [00103] Composto V foi sintetizado a partir de IV por meio de redução com boroidróxido de sódio (NaBH4) adaptando-se um método descrito em B0ges0 J. Med. Chem. 1983, 26, 935, usando etanol como solvente, e realizando a reação a aproximadamente 0°C. Ambos os compostos são descritos em B0ges0 et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392. Composto IV foi sintetizado de II

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32/43 usando os procedimentos gerais descritos em Sommer et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 4822, que também descreve II e a síntese do mesmo.

Exemplo la - Síntese de (lS,3S)-6-cloro-3-fenilindan-l-ol (Va) com uso de cromatografia quiral [00104] cis-6-cloro-3-fenilindan-l-ol racêmico (V) (492 gramas) é separado por meio de cromatografia preparativa, usando uma coluna CHIRALPAK® AD, 10 cm de diâmetro interno X 50 cm de comprimento, 10 pm a 40°C. Usa-se metanol como fase móvel a uma taxa de fluxo de 190 ml/min, detecção é realizada usando um detector de UV a 287 nm. O álcool racêmico (V) é injetado como uma solução a 50.000 ppm em metanol; 90 ml são injetados com intervalos de 28 min. Todas as frações que contêm o composto titular com mais de 98% de excesso enanciomérico, são combinadas e evaporadas à secura usando-se um evaporador rotativo, seguido de secagem em vácuo a 40°C. Rendimento de 220 gramas como um sólido. Análise elementar e RMN de acordo com a estrutura, o excesso enanciomérico é maior do que 98% de acordo com HPLC quiral, [a]D²⁰+44,5° (c=l,0, metanol).

Exemplo lb - Síntese de (lS,3S)-6-cloro-3-fenilindan-l-ol (Va) com o uso de separação enzimática

Novozym 435

Vinòlbutirata Tolueno

[00105] Composto V (5 g, 20,4 mmol) é dissolvido em 150 ml de tolueno anidro. 0,5 g de Novozym 435 (Lipase B de Candida antarctica) (Novozymes AIS,

Fluka número de catálogo 73940) é adicionado, seguido de butirato de vinila (13

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33/43 ml, 102,2 mmol). A mistura é agitada com o uso de agitador mecânico a 21°C. Após 1 dia adiciona-se mais 0,5 g de Novozym 435. Após 4 dias a uma conversão de 54%, a mistura é filtrada e concentrada em vácuo para se obter um óleo contendo uma mistura de éster de (1R, 3R)-cis-6-cloro-3-fenilindan-1-ol-butirato e composto desejado Va com um excesso enanciomérico de 99,2% (99,6% de composto Va e 0,4% de (1R,3R)-cis-6-cloro-3-fenilindan-1-ol).

Síntese de (1) e remoção da impureza em forma do diaestereoisômero cis por meio de precipitação do sal de hidrogeno fumarato de (I)

Exemplo 2 - Síntese de (1S,3S)-3,5-didoro-1-fenilindano (VI, LG=CI) [00106] Cis-(1S,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-ol (Va) (204 gramas) obtido como descrito no Exemplo 1a: é dissolvido em THF (1500 ml) e resfriado a -5°C. Cloreto de tionila (119 gramas) é adicionado por gotejamento como uma solução em THF (500 ml) ao longo de um período de 1 h. A mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adiciona-se gelo (100 g) à mistura de reação. Quando o gelo se fundiu, a fase água (A) e a fase orgânica (B) são separadas, e a fase orgânica B é lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado (200 ml). As fases de bicarbonato de sódio são combinadas com fase água A, ajustadas em pH 9 com hidróxido de sódio (28%), e usadas para lavar a fase orgânica B mais uma vez. A fase água resultante (C) e a fase orgânica B são separadas, e a fase água C é extraída com acetato de etila. A fase acetato de etila é combinada com a fase orgânica B, secada com sulfato de magnésio, e evaporada à secura usando-se um evaporador rotativo, dando o composto titular como um óleo. Rendimento de 240 gramas, que é usado diretamente no exemplo 5. Relação cis/trans de 77:23 de acordo com RMN.

Exemplo 3 - Síntese de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona [00107] Carbonato de potássio (390 gramas) e etileno diamina (1001 gramas) são agitados com tolueno (1,50 l). Adicionou-se uma solução de 2

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34/43 bromoisobutirato de etila (500 gramas) em tolueno (750 ml). A suspensão é aquecida em refluxo de um dia para o outro, e filtrada. A torta de filtração é lavada com tolueno (500 ml). Os filtrados combinados (volume. 4,0 l) são aquecidos em um banho de água e destilados a 0,3 atm. usando-se um aparelho Claisen; primeiros 1200 ml de destilado são coletados a 35°C (a temperatura na mistura é de 75°C). Adiciona-se mais tolueno (600 ml), e coleta-se mais 1200 ml de destilado a 76°C (a temperatura na mistura é de 80°C). Adicionou-se novamente tolueno (750 ml), e 1100 ml de destilado são coletados a 66°C (temperatura na mistura 71°C). A mistura é agitada em um banho de gelo e inoculada, causando a precipitação de produto. O produto é isolado por meio de filtração, lavado com tolueno, e secado de um dia para o outro em uma estufa a vácuo a 50°C. Rendimento de 171 g (52%) de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona. RMN consistente com a estrutura.

Exemplo 4 - Síntese de 2,2-dimetilpiperazina [00108] Uma mistura de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (8,28 kg, 64,6 mol) e tetraidrofurano (THF) (60 kg) é aquecida a 50-60°C. dando uma solução ligeiramente turva. THF (50 kg) é agitado sob nitrogênio, e adiciona-se LiAIH (250 g, em uma bolsa plástica solúvel, da Chemetall), o que dá uma lenta evolução de gás. Após cessar a evolução de gás, adiciona-se mais LiAIH (usa-se um total de 3,0 kg, 79,1 mol), e a temperatura eleva-se de 22°C para 50°C devido exotermia. A solução de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona é adicionada lentamente ao longo de 2 horas a 41-59°C. A suspensão é agitada durante mais uma hora a 59°C (temperatura da camisa 60°C). A mistura é resfriada, e adiciona-se água (3 1) ao longo de duas horas, mantendo-se a temperatura abaixo de 25°C (é necessário resfriar a temperatura da camisa a 0°C). Em seguida, adiciona-se hidróxido de sódio (15%, 3,50 kg) ao longo de 20 minutos a 23°C, resfriamento necessário. Adicionou-se mais água (9 1) ao longo de meia hora (resfriamento necessário), e

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35/43 a mistura é agitada de um dia para o outro sob nitrogênio. Adiciona-se agente de filtração Celit (4 kg), e a mistura é filtrada. A torta de filtração é lavada com THF (40 kg). Os filtrados combinados são concentrados no reator até que a temperatura no reator seja de 70°C (temperatura de destilação de 66°C) a 800 mbar. O remanescente (12,8 kg) é concentrado adicionalmente em um rotavapor a aproximadamente 10 1. Por fim, a mistura é destilada de maneira fracionada sob pressão atmosférica, e o produto é recolhido a 163-4°C. Rendimento de 5,3 kg (72%). RMN de acordo com a estrutura.

Exemplo 5 - Síntese de trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3dimetilpiperazina (VII) [00109] Cis-(1S,3S)-3,5-dicloro-1-fenilindano (VI, LG = CI) (240 g) é dissolvido em butan-2-ona (1800 ml). Adiciona-se carbonato de potássio (272 g) e 2,2-dimetil piperazina (preparado no Exemplo 4) (113 g) e a mistura é aquecida em temperatura de refluxo durante 40 h. Adiciona-se à mistura de reação éter de dietila (2 1) e ácido clorídrico (1M, 6 1). As fases são separadas, e pH na fase água é reduzido de 8 a 1 com ácido clorídrico concentrado. A fase água é usada para lavara a fase orgânica mais uma vez para assegurar que todo o produto se encontre na fase água. Adiciona-se hidróxido de sódio (28%) à fase água até que o pH atinja 10, e a fase água é extraída duas vezes com éter de dietila (2 1). O extratos de éter de dietila são combinados, secados com sulfato de sódio, e evaporados à secura usando um evaporador rotativo. Rendimento de 251 gramas do composto titular. como um óleo, que é usado diretamente no exemplo seguinte. Relação cis/trans de 82:18 de acordo com RMN.

Exemplo 6 - Síntese de hidrogeno fumarato de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazínio (I) [00110] trans-1-((1R,35)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina (VII) bruta (250 gramas) é misturada com formaldeído (37% em água, 300 ml) e

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36/43 ácido fórmico (366 gramas), e a mistura é aquecida lentamente em refluxo. A mistura é agitada em refluxo durante 3,5 horas, e, após resfriamento, à temperatura ambiente, adiciona-se água (1200 ml). A mistura é extraída duas vezes com éter (1200 ml), e, depois, a fase água é tomada alcalina com adição de hidróxido de sódio (28%, aproximadamente 500 ml). A fase água é extraída três vezes com éter (900 ml). As fases orgânica são combinadas e lavadas com salmoura (650 ml), e duas vezes com água (500 ml). A fase orgânica é secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada à secura em um evaporador rotativo. Rendimento de: 212 gramas de base livre de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina (I) como um óleo, com 19% do diaestereoisômero cis de acordo com RMN. O composto é dissolvido em 1propanol (3 18 1) e a mistura é aquecida a 50°C, o que dá uma solução transparente. Adiciona-se ácido fumárico (69,3 gramas), dando uma solução transparente. A mistura é deixada resfriar, com o que o composto titular se precipita. O produto é isolado por meio de filtração, lavado com 1-propanol, e secado em vácuo a 60°C. Rendimento de: 182 gramas, contém < 1% do diaestereoisômero cis de acordo com RMN. Análise elementar e RMN são de acordo com a estrutura. O excesso enanciomérico é maior do que 99% de acordo com eletroforese capilar quiral (CE). [o]d²⁰=-22 8° (c = 1,0, metanol).

Liberação da amina livre de (I) do sal de fumarato de hidrogênio e reprecipitação como sais de hidrogeno succinato e de hidrogeno malonato

Exemplo 7 - Síntese de base livre de 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)1,2,2-trimetilpiperazina (I) [00111] Hidrogeno fumarato de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1il)-1,2,2-trimetilpiperazínio (I) (25,0 gramas) é suspenso em tolueno (125 ml). Adiciona-se amônia aquosa a 25% (75 ml). As três fases são agitadas até que todos os sólidos tenham desaparecido. A fase orgânica é separada, e a fase

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37/43 aquosa é lavada com tolueno (25 ml). As fases tolueno combinadas são lavadas com água (25 ml). A fase aquosa é descartada e a fase orgânica é secada com sulfato de sódio sicc. (35 gramas), a calda é filtrada e o filtrado é evaporado à secura em um evaporador rotativo, dando o composto titular como um óleo. A base livre bruta (15 gramas) é usada sem purificação adicional.

Exemplo 8 - Síntese de hidrogeno succinato de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazínio (I) [00112] Trans-4-((1R,33)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2trimetilpiperazina (I) bruta (8,50 gramas de óleo) obtida como descrito em Exemplo 7 é dissolvida em acetona (30 ml). Prepara-se uma suspensão de ácido succínico (3,25 gramas) em acetona (32 ml) e adiciona-se a solução de trans-4((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina (I), o ácido succínico dissolve-se e, pouco após, precipita-se o hidrogeno succinato de trans-4-((1 R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazínio (I). A suspensão é resfriada a 0°C durante 90 minutos antes que o precipitada seja isolado por meio de centrifugação. O sobrenadante é descartado e o precipitado é lavado com acetona (20 ml). A calda é centrifugada e o sobrenadante é descartado e o precipitado é secado em vácuo a 50°C. Rendimento de 8,56 gramas.

[00113] Quando este procedimento foi realizado pela primeira vez, o produto isolado encontrava-se em forma beta, sendo que repetições seguintes resultaram em formação da forma alfa mais estável do hidrogeno succinato do Composto 1.

[00114] Acetona pode ser substituída no experimento acima por acetona aquosa (95%) resultando também em formação de I a partir da forma alfa do hidrogeno succinato do Composto I.

[00115] Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) mostra uma endotermia com uma temperatura de início de 140°C e um pico a 141°C

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38/43 correspondendo à forma alfa. Difratograma de XRPD é de acordo com a forma alfa.

Exemplo 9 - hidrogeno malonato de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan1-il)-1,2,2-trimetilpiperazínio (I) [00116] Trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2trimetilpiperazina (I) bruta (1,0 grama, 2,81 mmol, obtida como descrito em Exemplo 7 é dissolvida em 2-propanol (5 ml). Prepara-se uma solução de ácido malônico (0,291 gramas, 2,46 mmol) em 2-propanol (5 ml) e adiciona-se a solução de trans-4-((1 R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina, com o que o hidrogeno malonato de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)1,2,2-trimetilpiperazínio se precipita. A suspensão [é] resfriada à temperatura ambiente antes que o precipitado seja isolado por meio de centrifugação. O sobrenadante é descartado e o precipitado é lavado com 2-propanol (5 ml). A calda é centrifugada e o sobrenadante é descartado e o precipitado é secado em vácuo a 50°C. Rendimento de: 0,98 gramas (84%). Análise elementar é de acordo com a estrutura. O difratograma com raios-X é de acordo com o difratograma do hidrogeno malonato como mostrado na Figura 3.

Síntese de (I), formação de sal de (VII) para remoção do diaestereoisômero eis de (VII), e formação do sal de hidrogeno succinato de (I) bruto

Exemplo 10 - Síntese de hidrogeno maleato de trans-1-((1R,3S)-6-cloro3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazínio (VII) [00117] Exemplos 2 e 5 são repetidos, dando trans-1-((1 R,3S)-6-cloro-3fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina (VII) bruta (cerca de 20 gramas) como um óleo, que é purificado adicionalmente por meio de cromatografia de flash sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila/etanol/trietilamina a 90:5:5) seguido de evaporação à secura em um evaporador rotativo. Rendimento de 12 gramas do

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39/43 composto titular como um óleo (relação cis/trans a 90:10 de acordo com RMN). O óleo é dissolvido em etanol (100 ml), e adiciona-se esta solução uma solução de ácido maleico em etanol a pH 3. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, e o precipitado formado é recolhido por meio de filtração. O volume de etanol é reduzido e recolhe-se outra batelada de precipitado. Rendimento de 3,5 gramas de^sólido do composto titular (nenhum isômero cis é detectado de acordo com RMN). Ponto de fusão 175-178°C.

Exemplo 11 trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3dimetilpiperazina (VII) [00118] Uma mistura de hidrogeno maleato de trans-1-((1R,3S)-6-cloro3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazínio (VII) (9,9 gramas), amônia aquosa concentrada (100 ml), salmoura (150 ml) e acetato de etila (250 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 30 min. As fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com acetato de etila mais uma vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas à secura em vácuo. Rendimento de 7,5 gramas de óleo.

Exemplo 12 - Preparação de base livre de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina (I) [00119] Trans-1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina (8,9 gramas) (VII) é dissolvida em ácido fórmico (10,5 ml) e adiciona-se à solução formaldeído (10,5 ml). Aquece-se a 60°C e mantém-se a esta temperatura durante 2^1/2 horas. Após resfriamento da mistura de reação adiciona-se água (50 ml) e hexano (50 ml). Ajuste de pH com NaOH (27%, 33 ml) a pH > 12. A fase hexano é lavada com NaCI aq, (20 ml) e água (20 ml). Hexano é trocado azeotropicamente com acetona (90 ml) e a mistura é concentrada. A base livre bruta em acetona (10 ml) é usada sem purificação adicional.

Exemplo 13 - hidrogeno succinato de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3Petição 870180150892, de 12/11/2018, pág. 49/57

40/43 fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazínio (I) [00120] trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2trimetilpiperazina (I) bruta em solução de acetona (10 ml). Prepara-se uma suspensão de ácido succínico (3,4 gramas) em acetona (20 ml) e adiciona-se a solução de trans-4-((1 R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina (I) e a mistura é aquecida ao refluxo (55°C). O ácido succínico dissolve-se, e durante o resfriamento da solução o hidrogeno succinato de trans-4-((1R,3S)-6-cloro-3fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazínio (I) começa a precipitar-se. A suspensão é deixada de um dia para o outro para precipitar. Hidrogeno succinato de trans4-((1 R,3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazínio é isolado por meio de filtração e lavado com acetona (20 ml). O produto é secado em vácuo a 60°C.

[00121] Rendimento de: 7,9 gramas.

[00122] Calorimetria de varredura diferencial mostra uma endotermia com uma temperatura de início de 140°C e um pico a 141°C correspondendo à forma alfa. Difratograma de XRPD é de acordo com a forma alfa. [a]_D ²⁰ = - 22,04° (c = 1,0, metanol).

Síntese de I usando 1,2,2-trimetilpiperazina

Exemplo 14 - Síntese de 3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona [00123] 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (50 gramas) é suspensa em 1,2dimetoxietano (DME) (150 ml) e adiciona-se carbonato de potássio (70 gramas). Adiciona-se iodeto de metila (66,4 gramas) durante meia hora, enquanto que a mistura é resfriada ligeiramente, permitindo que a temperatura atinja 50°C. A mistura é agitada durante 9 horas em um banho de óleo a 40-45°C, e retira-se uma amostra para RMN, o que indica que ainda resta 8% do material de partida (sinal a 2,8 ppm). Adiciona-se mais iodeto de metila (4,6 gramas), e a mistura é agitada durante mais 2^1/2 hora a 40°C, e uma nova amostra de RMNa mostra

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41/43 conversão plena. A mistura é filtrada, e a torta de filtração é lavada com DME. O filtrado é evaporado à secura dando 41 gramas do composto titular. RMN de acordo com a estrutura.

Exemplo 15 - Síntese de 1,2,2-trimetilpiperazina [00124] Uma solução de hidreto de lítio alumínio em tetraidrofurano (THF) (1,0 M, Aldrich n° de cat. 21,277-6,90 ml) é aquecida a 50°C em um banho de óleo. 3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona bruta (10 g) é suspensa em THF e é adicionada lentamente, dando evolução de gás. A mistura resultante é agitada a 45-56°C durante 4 horas, dando conversão plena ao composto titular de acordo com RMN (nenhum sinal do material de partida a 1,2 ppm). A mistura é resfriada, e adiciona-se água (3,3 ml), dando evolução de gás. Em seguida, adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio em água (15%, 3,3 ml), dando mais gás, e, finalmente adiciona-se água (10 ml). A mistura é filtrada, e a torta de filtração é lavada com THF (100 ml). Os filtrados são concentrados em um evaporador rotativo (0,3 atm. e 60°C na batelada de água). O resíduo é dissolvido em THF (200 ml) e secado com sulfato de sódio, depois, a mistura é filtrada, e o filtrado é concentrado em um evaporador rotativo (0,2 atm. e 60°C na batelada de água) dando 6,4 gramas do composto titular. RMN de acordo com a estrutura, a substância contém algum THF.

Exemplo 16 - Síntese de hidrogeno fumarato de trans-4-((1R,3S)-6-cloro3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazínio (I) do composto VI [00125] Cis-(1S,3S)-3,5-dicloro-1-fenilindano (VI com LG = CI) (17,8 gramas) é acoplado com 1,2,2-trimetilpiperazina (VIII) destilada (8,7 gramas), usando-se o procedimento descrito no exemplo 5. O produto bruto da amina livre (15,7 gramas), contendo 6% do isómero cis, é usado para formar o sal de hidrogeno fumarato, usando-se o procedimento no exemplo 6. Rendimento de 15,7 gramas do composto titular; RMN de acordo com a estrutura, não se

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42/43 observa isómero cis.

Síntese da forma cristalina beta do sal de hidrogeno succinato do Composto I

Exemplo 17 - Síntese de hidrogeno succinato de trans-4-((1R,3S)-6-cloro3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazínio (I), forma beta [00126] Hidrogeno succinato do Composto I (50 mg) é suspenso em 10 água (1 ml) e deixado equilibrar durante 3 dias. Qualquer material não-dissolvido é removido por meio de filtração. A forma beta do hidrogeno succinato do Composto I forma-se durante a evaporação natural do solvente. A forma beta é analisada após total evaporação do solvente com XRPD e DSC.

[00127] Resultados analíticos: Calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostra uma endotermia com uma temperatura de início de 135,6°C e um pico a 137,5°C correspondendo à forma beta. XRPD de acordo com a forma beta.

CARACTERIZAÇÃO DOS SAIS

Exemplo 18 - Solubilidade dos sais do composto de fórmula (I) [00128] A solubilidade dos sais em água foi determinada por meio de adição de um excesso (50 mg) de sal a 2 ml de água. As suspensões foram deixadas no rotamix durante pelo menos 24 horas, e, subsequentemente, mediu-se o pH e a concentração como determinado por meio de HPLC. O precipitado sólido foi isolado e deixado secar no laboratório. Os resultados encontram-se resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Solubilidade dos sais em água à temperatura ambiente.

Amostra	pH	Solubilidade (mg/ml)
Succinato 1:1 alfa	4,4	13
Malonato 1:1	3,9	15
Fumarato	3,8	1,5

Exemplo 19 - Estabilidade dos sais do composto de fórmula (I)

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43/43 [00129] A estabilidade dos sais foi investigada nas seguintes circunstâncias:

[00130] Calor, 60°C/80% de umidade relativa: amostras foram armazenadas a 60°C com 80% de umidade relativa durante uma semana. Em seguida, elas foram dissolvidas e analisadas por meio de HPLC.

[00131] Calor, 90°C: amostras (~10 mg) foram armazenadas a 90°C em recipientes fechados contendo 1 gotícula de água. Em seguida, elas foram dissolvidas e analisadas por meio de HPLC.

[00132] Luz: amostras foram colocadas na cabine de luz a 250 w/m² durante 24 horas. Em seguida, elas foram dissolvidas e analisadas com HPLC.

[00133] A área dos picos nos cromatogramas, além dos picos correspondentes à substância ou ao ácido, foi resumida. O sal de succinato da invenção não mostra qualquer degradação.

Tabela 2

Amostra	Soma do % da área de pico da impureza
60°C/80% de umidade relativa	90°C	Luz
Malonato 1:1 alfa	0	6,19	0,06
Succinato 1:1	0	0	0
Fumarato	0,07	0,09	0,06

Exemplo 20 -A higroscopicidade de sais do composto de fórmula (I) [00134] A higroscopicidade do sal de fumarato, do sal de succinato (a forma alfa) e do sal de malonato foi investigada por meio de sorção de vapor dinâmica (DVS). Verificou-se que os sais de fumarato e de succinato são não-higroscópicos. O malonato absorve gradualmente até^1% da água quando a umidade relativa é elevada a 95%, mas sem histerese.

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Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Sal de malonato, caracterizado pelo fato de que é do composto de fórmula (I) [trans-4-((lR,3S)-6-cloro-3-fenilindan-l-il)-l,2,2-trimetilpiperazina].
2. 2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um sal como definido na reivindicação 1 em conjunto com pelo menos um veículo, carga ou diluente farmaceuticamente aceitável.
3. 3. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
4. 4. Uso de um sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em uma doença envolvendo sintomas psicóticos, distúrbios da ansiedade, distúrbios afetivos incluindo depressão, distúrbios do sono, enxaqueca, parquinsonismo induzido neurolepticamente e distúrbios de abuso, por exemplo abuso de cocaína, abuso de nicotina ou abuso de álcool.
5. 5. Uso de um sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de esquizofrenia ou outros distúrbios psicóticos.
6. 6. Uso de um sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste de esquizofrenia, distúrbio

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   2/3 esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delusional, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado e mania no distúrbio bipolar.
7. 7. Uso de um sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de um ou mais dentre sintomas positivos, sintomas negativos e sintomas depressivos de esquizofrenia.
8. 8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que a dose diária do composto de fórmula (I), calculado como a base livre, está entre 2 e 55 mg/dia.
9. 9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dita dose diária, calculada como a base livre, é de 2 ou 3 mg/dia.
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o teor do dito sal, calculado como a base livre, está entre 2 e 55 mg.
11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o teor do dito sal, calculado como a base livre, é de 2 ou 3 mg.
12. 12. Método de fabricação de um composto, o referido composto sendo 4((lR,3S)-6-cloro-3-fenilindan-l-il)-l,2,2-trimetilpiperazina (fórmula I) ou um sal de malonato do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender uma separação enzimática do Composto V com configuração cis para obter o composto Va, em que as fórmulas I, V e Va são como a seguir:

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13. 13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o Composto Va é obtido por separação do Composto V com cromatografia quiral líquida, em que o composto V é como definido na reivindicação 12.
14. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a separação é realizada em uma coluna quiral de sílica-gel revestida com um polímero quiral, por exemplo uma amilose modificada, preferivelmente amilose tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato) revestida em sílica-gel e com um solvente vantajoso, como por exemplo um álcool, uma nitrila, um éter ou um alcano, ou misturas destes, de forma vantajosa etanol, metanol, isopropanol, acetonitrila, ou metil-terc-butil-éter ou misturas destes, preferivelmente metanol ou acetonitrila.

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