NO332048B1 - Succinat- og malonatsalt av trans-4-((1R,3S)-6-klor-3-fenylindan-1-yl)-1,2,2-trimetylpiperazin, fremgangsmate for a fremstille det samme og anvendelsen som et medikament - Google Patents
Succinat- og malonatsalt av trans-4-((1R,3S)-6-klor-3-fenylindan-1-yl)-1,2,2-trimetylpiperazin, fremgangsmate for a fremstille det samme og anvendelsen som et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO332048B1 NO332048B1 NO20061151A NO20061151A NO332048B1 NO 332048 B1 NO332048 B1 NO 332048B1 NO 20061151 A NO20061151 A NO 20061151A NO 20061151 A NO20061151 A NO 20061151A NO 332048 B1 NO332048 B1 NO 332048B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- phenylindan
- chloro
- Prior art date
Links
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 239
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- -1 1-protected 2,2-dimethylpiperazine Chemical class 0.000 claims description 8
- RFAPOGMFZTYBEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1(C)C RFAPOGMFZTYBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1(C)CNCCN1 PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021465 Brief psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043903 Tobacco abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M malonate(1-) Chemical compound OC(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- BYPMJBXPNZMNQD-PZJWPPBQSA-N Zicronapine Chemical compound C1C(C)(C)N(C)CCN1[C@H]1C2=CC(Cl)=CC=C2[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 BYPMJBXPNZMNQD-PZJWPPBQSA-N 0.000 abstract 1
- MMYNXKNHLGJGFF-LZAGWAHOSA-N butanedioic acid;4-[(1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-1,2,2-trimethylpiperazine Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1C(C)(C)N(C)CCN1[C@H]1C2=CC(Cl)=CC=C2[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 MMYNXKNHLGJGFF-LZAGWAHOSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 26
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 18
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 15
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZBFIRYWCOIYJDA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound CC1(C)NCCNC1=O ZBFIRYWCOIYJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 5
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 5
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 5
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010031797 Candida antarctica lipase B Proteins 0.000 description 4
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- MZYSFGBQMMGPIL-DZGCQCFKSA-N (1s,3r)-3,5-dichloro-1-phenyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H](C3=CC(Cl)=CC=C32)Cl)=CC=CC=C1 MZYSFGBQMMGPIL-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- NVZAYUDBSXWJKD-ZFWWWQNUSA-N (1s,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@H](C3=CC(Cl)=CC=C32)O)=CC=CC=C1 NVZAYUDBSXWJKD-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 2-methylbutyrate Chemical compound CCC(C)C([O-])=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-M 2-methylvalerate Chemical compound CCCC(C)C([O-])=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UUYMYRKAVSCKOJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,4-trimethylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCNC(=O)C1(C)C UUYMYRKAVSCKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 3-methylvaleric acid Chemical compound CCC(C)CC(O)=O IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NVZAYUDBSXWJKD-DZGCQCFKSA-N (1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H](C3=CC(Cl)=CC=C32)O)=CC=CC=C1 NVZAYUDBSXWJKD-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGWRTKJZCBXGT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 LNGWRTKJZCBXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 102100021851 Calbindin Human genes 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 101000898082 Homo sapiens Calbindin Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010048733 Lipozyme Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101001021643 Pseudozyma antarctica Lipase B Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101000984201 Thermomyces lanuginosus Lipase Proteins 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004130 chiral capillary electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003379 hyperdopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
- C07C25/22—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons with condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
- C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
4-((1R,3S)-6-klor-3-fenylindan-1 -yl)-1,2,2-trimetylpiperazin-hydrogensuccinat eller -hydrogenmalonat, farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse salter og den medisinske anvendelse derav, inklusive for behandlingen av schizofreni og andre psykotiske lidelser. Også beskrevet er fremgangmåter for fremstillingen av 4-((1R,3S)-6-klor-3-fenylindan-1-yl)-1,2,2- trimetylpiperazin og medisinske anvendelser derav.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 4-((i/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin, spesielt hydrogensuccinat- og hydrogenmalonatsaltene derav, fremgangsmåter for fremstillingen av 4-((i/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-tirmetylpiperazin og saltene derav, farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse salter og den medisinske anvendelse derav, inklusive behandling av schizofreni eller andre sykdommer som involverer psykotiske symptomer.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Forbindelsen som er gjenstanden av den foreliggende oppfinnelse, [4-((ii?,3S)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin], har den generelle formel (I):
og er beskrevet generisk i EP 638 073.
EP 638 073 dekker en gruppe av trans- isomer er av 3-aryl-l-(l-piperazinyl)indaner substituerte i 2- og/eller 3-stillingen på piperazinringen. Forbindelsene er beskrevet å ha høy affinitet for dopamin Di og D2-reseptorer og 5-HT2-reseptoren og er foreslått å være nyttige forbehandling av flere sykdommer i sentralnervesystemet, inklusive schizofreni. EP 638 073 beskriver ikke den spesifikke enantiomere form av forbindelsen over med formel (I), bare/røws-isomerer i form av racemater er beskrevet.
Enantiomeren med formel (I) over har blitt beskrevet av Bøgesø et al. i J. Med. Chem., 1995, 38, side 4380-4392, i form av fumaratsaltet, se tabell 5, forbindelse (-)-38. Denne publikasjon konkluderer med at (-)-enantiomerene av forbindelse 38 er potente D1/D2-antagonister som viser noe Di-selektivitet in vitro mens den in vivo er ekvipotent som Di-og D2-antagonist. Forbindelsen er også beskrevet som en potent 5-HT2-antagonist og som å ha høy affinitet for ai-adrenoreseptorer. Det er også nevnt at forbindelsen ikke induserer katalepsi i rotter.
Det tilsvarende racemat samt fumaratsaltet av forbindelsen over med formel (I) er også beskrevet av Klaus P. Bøgesø i "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of l-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds", 1998, ISBN 87- 88085- 10- 4 0'fr. f eks. forbindelse 69 i tabell 3, s. 47 og i tabell 9A, s. 101).
Således er forbindelsen med formel (I) en blandet DiÆ>2-antagonist, en 5-HT2-antagonist og den har også affinitet forai-adrenoreseptorer. I det følgende skisseres den mulige forbindelse mellom forskjellige sykdommer og henholdsvis dopamin Di- og D2-reseptorene, 5-HT2-reseptorene og ai-adrenoreseptorene.
Schizofrenis etiologi er ikke kjent, men dopaminhypotesen for schizofreni (Carlsson, Am. J. Psychiatry 1978, 135, 164-173), formulert på begynnelsen av 1960-tallet, har gitt et teoretisk grunnlag for forståelse av de biologiske mekanismer som ligger under denne lidelse. I sin enkleste form fastsetter dopaminhypotesen at schizofreni er assosiert med en hyperdopaminergisk tilstand, en oppfatning som er støttet av det faktum at alle antipsykotiske legemidler på markedet i dag utøver noe dopamin D2-reseptorantagonisme (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28-37). Mens det generelt er akseptert at antagonisme av dopamin D2-reseptorer i de limbiske områder i hjernen spiller en nøkkelrolle i behandlingen av positive symptomer av schizofreni, forårsaker imidlertid blokaden av D2-reseptorer i striatale områder i hjernen ekstrapyramidale symptomer (EPS). Som beskrevet i EP 638 073 har en profil av blandet dopamin Di/D2-reseptorhemming blitt observert med noen såkalte "atypiske" antipsykotiske forbindelser, spesielt med klozapin, anvendt i behandling av schizofrene pasienter.
Sentrale ai-antagonistiske virkninger har også blitt foreslått å bidra i forbedring av antipsykotiske egenskaper (Millan et al, JPET, 2000, 292, 38-53).
Videre har selektive Di-antagonister blitt forbundet med behandling av søvnforstyrrelser og alkoholmisbruk (D.N.Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2):284-288). Dopamin kan også spille en viktig rolle i etiologien av affektive lidelser (P. Willner, Brain. Res. Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 og 237-246; J. Med. Chem., 1985, 28, 1817-1828).
I EP 638 073 beskrives hvordan forbindelser som har affinitet for 5-HT2-reseptorer, spesielt 5-HT2-reseptorantagonister, har blitt foreslått for behandling av forskjellige sykdommer, slik som schizofreni inklusive de negative symptomer i schizofrene pasienter, depresjon, angst, søvnforstyrrelse, migreneanfall og nevroleptikumindusert parkinsonisme. 5-HT2-reseptorantagonisme har også blitt foreslått å redusere forekomsten av ekstrapyramidale bivirkninger indusert av klassiske nevroleptika (Balsara et al. Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1: viser et pulverrøntgendiffraktogram av den krystallinske form alfa av hydrogensuccinatsaltet av forbindelse I (oppnådd ved å anvende kobber Kai-stråling (X=1,5406Å)) Figur 2: viser et pulverrøntgendiffraktogram av den krystallinske form beta av hydrogensuccinatsaltet av forbindelse I (oppnådd ved å anvende kobber Kai-stråling (X=1,5406Å)) Figur 3: viser et pulverrøntgendiffraktogram av hydrogenmalonatsaltet av forbindelse I
(oppnådd ved å anvende kobber Kai-stråling (X=l,5406 Å)).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Salter av oppfinnelsen
Det har nå blitt funnet at den vandig løselighet av hydrogensuccinatsaltet og hydrogenmalonatsaltet av forbindelsen med formel (I) er betydelig større enn den vandige løselighet av det tilsvarende fumaratsalt.
Som anvendt heri refererer begrepet "hydrogensuccinat"-salt av forbindelsen med formel (I) til 1:1 saltet av forbindelsen med formel (I) og ravsyre.
Som anvendt heri refererer begrepet "hydrogenmalonat"-salt av forbindelsen med formel (I) til 1:1 saltet av forbindelsen med formel (I) og malonsyre.
Hydrogensuccinatsaltet ble funnet å være mer stabilt enn fumaratsaltet og enn hydrogenmalonatsaltet og å være ikke-hygroskopisk.
Hydrogenmalonatsaltet av forbindelse I ble funnet å ha en stabilitet lignende fumaratsaltet når eksponert for lys og mer stabilt når eksponert for 60 °C/80 % relativ fuktighet (RH), men mindre stabilt enn fumaratsaltet ved 90 °C. 90 °C er imidlertid en svært stresset betingelse, og gjelder ikke nødvendigvis stabilitet ved normale betingelser. Malonatet absorberer gradvis opptil 1 % vann når den relative fuktighet heves til 95 %, men uten hysterese. Det er derfor ansett som ikke-hygroskopisk, men med gode fuktingsegenskaper, som indikerer fordelaktige oppløsningsegenskaper.
Oppfinnelsen dekker også krystallinske salter av oppfinnelsen, inklusive, f. eks. anhydrater hydrater og solvater av saltene av oppfinnelsen. Med begrepet anhydrat menes saltene av oppfinnelsen som ikke inneholder krystallbundet vann. Med hydrater menes saltene av oppfinnelsen som inneholder krystallbundne vannmolekyler. Hydrater fremstilles vanligvis ved dannelse av saltet i nærvær av noe vann. Med solvater menes saltene av oppfinnelsen inneholdende krystallbudne løsningsmiddelmolekyler. Solvater fremstilles vanligvis ved dannelse av succinatsaltet i nærvær av løsningsmidlet. Løsningsmiddelmolekylene i et enkelt solvat kan være fra ett eller to eller flere forskjellige løsningsmidler. Et solvat kan omfatte vann som ett av to eller flere organiske løsningsmidler eller være bare et ikke-vann løsningsmiddel.
Én utførelsesform av oppfinnelsen vedrører 1:1 saltet av trans- 4-(( lR, 3S)- 6- klor- 3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin, dvs. av forbindelsen med formel (I), og ravsyre i form av et krystallinsk anhydrat.
Oppfinnerne har oppdaget 2 krystallinske former av hydrogensuccinatsaltet av forbindelse I (betegnet alfa og beta).
Således vedrører én utførelsesform en krystallinsk form av hydrogensuccinatsaltet av forbindelse I, hvis form betegnes alfa og erkarakterisert vedén eller flere av: (i) et pulverrøntgendiffraktogram som vist i figur 1; (ii) et pulverrøntgendiffraktogrammønster som illustrert i tabell I oppnådd ved å anvende kobber Kai-stråling (X=l ,5406 Å) som viser hovedtopper ved de gitte 28-vinkler; (iii) som har en DSC (differensial skanningkalorimetri) -kurve som viser en endoterm med
begynnelse 139-141°C.
En ytterligere utførelsesform vedrører en krystallinsk form av hydrogensuccinatsaltet av forbindelse I, hvilken form betegnes beta og erkarakterisert vedén eller flere av: (i) et pulverrøntgendiffraktogram som vist i figur 2; (ii) et pulverrøntgendiffraktogrammønster som illustrert i tabell I oppnådd ved å anvende kobber Kai stråling (X=l,5406 Å) som viser hovedtopper ved de gitte 28-vinkler;
(iii) som har en DSC-kurve hvilken viser en endoterm med begynnelse 135-138 °C.
En ytterligere utførelsesform vedrører et krystallinsk hydrogenmalonatsalt av forbindelse Ikarakterisert vedén eller flere av: (i) et pulverrøntgendiffraktogram som vist i figur 3; (ii) et pulverrøntgendiffraktograrnmønster som illustrert i tabell I oppnådd ved å anvende
kobber Kai-stråling (X=l ,5406 Å) som viser hovedtopper ved de gitte 28-vinkler.
Tabell 1. Karakteristiske pulverrøntgendiffraktogramer oppnådd ved å anvende kobber Kai-stråling ( k=1,5406 Å) av krystallformene alfa og beta av hydrogensuccinatsaltet av forbindelse I, og det krystallinsk hydrogenmalonatsalt av forbindelse I. Fig; cf. også fig. 1, fig. 2 og fig. 3 som gir et representativt XRPD-mønster av polymorf form alfa og beta av henholdsvis hydrogensuccinatsaltet og malonatsaltet av forbindelse I.
Som anvendt heri ved uttrykk som "krystallinsk form av et spesifikt salt av forbindelse Ikarakterisert vedpulverrøntgendiffraktogramet vist i figur (1)" menes den krystallinske form av et salt av den aktuelle forbindelse I som har et pulverrøntgendiffraktogram hovedsakelig lignende figur (1), dvs. som foreviser et pulverrøntgendiffraksjonsmønster hovedsakelig som eksemplifisert i denne figur og målt under sammenlignbare betingelser som beskrevet heri eller ved enhver lignende metode.
Generelt er alle data heri forstått å være approksimative og underkastet normale målefeil avhengig av/ eks. det anvendte apparat og andre parameterer som har innflytelse på topp-posisjoner og toppintensiteter.
Oppfinnelsen vedrører også et fast hydrogensuccinatsalt av forbindelse I hvilket faste salt hovedsakelig består av alfa-formen sammenlignet med den totale mengde av saltet. I én utførelsesform betyr begrepet "hovedsakelig" at det faste hydrogensuccinatsalt av forbindelse I består av minst 75 %, slik som minst 80 %, minst 90 %, eller minst 95 % krystallinsk alfa-form sammenlignet med det total hydrogensuccinatsalt av forbindelse I til stede.
Oppfinnelsen vedrører også et fast hydrogensuccinatsalt av forbindelse I hvilket faste salt hovedsakelig består av beta-formen sammenlignet med den totale mengde av saltet. I én utførelsesform betyr begrepet "hovedsakelig" at det faste hydrogensuccinatsalt av forbindelse I består av minst 75 %, slik som minst 80 %, minst 90 %, eller minst 95 % krystallinsk beta-form sammenlignet med det totale hydrogensuccinatsalt av forbindelse I til stede.
Oppfinnelsen vedrører også alle blandinger av de krystallinske former av hydrogensuccinatsaltet av oppfinnelsen,/ eks. en blanding av den alfa- og beta-krystallinske form av hydrogensuccinatsaltet av forbindelse I.
Fremstilling av saltene av oppfinnelsen
Succinatsaltet i henhold til oppfinnelsen kan oppnås ved behandling av den frie base av en forbindelse med formel (I) med ravsyre i et inert løsningsmiddel etterfulgt av presipitasjon, isolasjon og eventuelt omkrystallisasjon. Hvis ønsket, kan det krystallinske salt deretter underkastes mikronisering ved fuktig eller tørr maling eller en annen beleilig prosess, eller fremstilling av partikler fra en løsningsmiddel-emulgeringsprosess.
Presipitasjon av succinatsaltet av oppfinnelsen utføres fortrinnsvis ved å løse den frie base av forbindelsen med formel (I) i et passende løsningsmiddel, slik som aceton eller toluen, og deretter blanding av denne løsning til en suspensjon eller løsning av ravsyre i et passende løsningsmiddel, slik som aceton, vandig aceton eller toluen. I én utførelsesform er løsningsmidlet en blanding av aceton og vann, f. eks. en blanding hovedsakelig bestående av aceton og ca 2 % til 10 %, fortrinnsvis ca 5 % vann, basert på vekten av blandingen. Den resulterende suspensjon kan varmes eller løsningsmiddel kan tilsettes inntil all ravsyre har løst seg. Succinatsaltet av forbindelsen av oppfinnelsen presipiteres, fortrinnsvis ved avkjøling av løsningen. Succinatsaltet av oppfinnelsen kan eventuelt omkrystalliseres én eller flere ganger og isoleres ved filtrering, vaskes,/ eks. med aceton, og tørkes.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen av den krystallinske beta-form av hydrogensuccinatsaltet av forbindelse I, hvilken fremgangsmåte omfatter å etterlate en vandig løsning av hydrogensuccinatsalt av forbindelse I for langsom fordamping av løsningsmidlet ved omgivelsesbetingelser.
Malonatsaltet kan oppnås ved å anvende analoge prosedyrer. Følgelig kan malonatsaltet i henhold til oppfinnelsen oppnås ved behandling av den frie base av en forbindelse med formel (I) med malonsyre i et inert løsningsmiddel etterfulgt av presipitasjon, isolasjon og eventuelt omkrystallisasjon. Hvis ønsket kan det krystallinske salt deretter underkastes mikronisering ved fuktig eller tørr maling eller en annen beleilig prosess, eller fremstilling av partikler fra en løsningsmiddel-emulgeringsprosess.
Presipitasjon av malonatsalt av oppfinnelsen utføres fortrinnsvis ved å løse den frie base av forbindelsen med formel (I) i et passende løsningsmiddel,/ eks. 2-propanol, og deretter blanding av denne løsning til en suspensjon eller løsning av malonsyre i et passende løsningsmiddel,/ eks. 2-propanol. Suspensjonen kan varmes inntil all malonsyre har løst seg. Malonatsaltet av forbindelsen av oppfinnelsen presipiteres, fortrinnsvis ved avkjøling av løsningen. Malonatsaltet av oppfinnelsen kan eventuelt omkrystalliseres én eller flere ganger og isoleres ved filtrering, vaskes,/ eks. i 2-propanol, og tørkes.
Fremstilling av forbindelsen med formel (I)
Forbindelsen med formel (I) i racemisk form kan fremstilles som beskrevet i EP 638 073 og i Bøgesø et al. J. Med. Chem., 1995, 38, side 4380-4392, det er beskrevet hvordan optisk oppløsning av den racemiske forbindelse kan oppnås ved krystallisasjon av diastereomere salter for derved å oppnå enantiomeren med formel (I).
De nåværende oppfinnere har nå utviklet en forbedret synteserute hvor enantiomeren med formel (I) oppnås via en syntesesekvens startende fra enantiomert ren V, dvs. forbindelse Va ((iS,3S)-6-klor-3-fenylindan-l-ol, se under). I denne prosess oppløses således intermediatet med formel V,/ eks. ved kiral kromatografi eller enzymatisk, for å oppnå enantiomeren med formel Va. Denne nye synteserute for å oppnå forbindelsen med formel (I) er mye mer effektiv enn den ovennevnte krystallisasjon av diastereomere salter av sluttproduktet I. Spesielt er utbyttet av oppløsningen betydelig høyere i denne nye fremgangsmåte (45 % relativt til mengden av racemisk utgangsmateriale, dvs. maksimum teoretisk utbytte er 50 %) sammenlignet med utbyttet (22 % relativt til mengden av racemisk utgangsmateriale, dvs. maksimum teoretisk utbytte er 50 %) for oppløsningen av sluttproduktet I ved krystallisasjon av diastereomere salter. En annen fordel ved denne oppfinnelse er at den enantiomere renhet av (I) er høyere (høyere enn 99 %ee) når syntetisert i henhold til oppfinnelsen sammenlignet med syntesen som anvender krystallisasjon av diastereomere salter (95,4 %ee). Videre gir oppløsningen av et intermediat istedenfor sluttproduktet en mye mer effektiv syntese, fordi bare den riktige enantiomer anvendes i de etterfølgende trinn, som gir/ eks. høyere volumutbytter og mindre forbruk av reagenser.
Følgelig kan enantiomeren med formel (I) oppnås ved en fremgangsmåte som involverer de følgende trinn:
Benzylcyanid reageres med 2,5-diklorbenzonitril i nærvær av en base, passende kalium-tert-butoksid (t-BuOK) i et passende løsningsmiddel slik som dimetyleter (DME), videre reaksjon med metylkloracetat (MCA) fører til spontan ringlukking og "one pot" dannelse av forbindelsen med formel (II).
Forbindelsen med formel (II) underkastes deretter sur hydrolyse for å danne en forbindelse med formel (III), passende ved oppvarming i en blanding av eddiksyre, svovelsyre og vann, og deretter dekarboksylering ved oppvarming av forbindelsen med formel (III) i et passende løsningsmiddel, slik som toluen med trietylamin eller N-metylpyrrolidon, for å danne en forbindelse med formel (IV).
Forbindelsen med formel (IV) reduseres deretter, formålstjenlig med NaBH4i et løsningsmiddel slik som en alkohol,/ eks. etanol eller isopropanol, og fortrinnsvis ved en temperatur i området fra -30° til +30 °C,/ eks. under 30 °C, under 20 °C, under 10 °C, eller fortrinnsvis under 5 °C, for å danne en forbindelse med formel (V) med cis-konfigurasjon:
Forbindelsen med formel (V) oppløses for å oppnå den ønskede enantiomer (formel Va), dvs. også med cw-konfigurasjon ((75',35,)-6-klor-3-fenylindan-l-ol):
Oppløsningen av (V) til (Va) kan,/ eks., utføres ved å anvende kiral kromatografi, fortrinnsvis væskekromatografi, formålstjenlig på en kiral kolonne av silikagel belagt med en kiral polymer,/ eks. en modifisert amylose, fortrinnsvis amylose tris-(3,5-dimetylfenylkarbamat) belagt på silikagel. Et passende løsningsmiddel anvendes for den kirale væskekromatografi, slik som,/ eks. en alkohol, et nitril, en eter eller et alkan, eller blandinger derav, formålstjenlig etanol, metanol, isopropanol, acetonitril eller metyl-tert-butyleter eller blandinger derav, fortrinnsvis metanol eller acetonitril. Den kirale væskekromatografi kan oppskaleres ved å anvende passende teknologier,/ eks. "simulated moving bead"-teknologi (SMB).
Alternativt oppløses forbindelsen med formel (V) for å oppnå forbindelse Va ved enzymatisk oppløsning. Det har blitt funnet at enantiomert ren forbindelse Va, eller acylerte derivater derav, kan fremstilles ved enzymatisk enantioselektiv acylering av hydroksyl-gruppen i racemisk forbindelse V for å oppnå forbindelse Va eller et acylert derivat derav med høy optisk renhet. Alternativt kan enantiomert ren forbindelse Va også oppnås ved en fremgangsmåte som omfatter å omdanne racemisk forbindelse V til en tilsvarende ester i hydroksylstillingen etterfulgt av en enzymatisk enantioselektiv deacylering. Anvendelse av enzymatisk enantioselektiv deacylering har blitt rapportert for andre forbindelser.
Følgelig kan oppløsningen av forbindelse V til forbindelse Va utføres ved selektiv enzymatisk acylering. Selektiv enzymatisk acylering betyr at den enzymatiske acylering fortrinnsvis er effektiv for omdannelse av én av c/s-enantiomerene av forbindelsen med formel forbindelse V som etterlater den andre cw-enantiomer av forbindelse V som uomdannet i reaksjonsblandingen.
Alternativt kan oppløsningen av forbindelse V til forbindelse Va utføres ved selektiv enzymatisk deacylering. Selektiv enzymatisk deacylering betyr at den enzymatiske deacylering fortrinnsvis er effektiv for omdannelse av én av esterne av forbindelse med formel (V), som etterlater den andre cis-enantiomer av estere av en forbindelse med formel (V) som uomdannet i reaksjonsblandingen. Passende estere (Vb) av forbindelsen med formel (V) er estere slik som acetat, propionat, butyrat, valerat, heksanoat, benzoat, laurat, isobutyrat, 2-metylbutyrat, 3-metylbutyrat, pivalat, 2-metylvalerat, 3-metylvalerat, 4-metylvalerat
hvori R, f. eks., er acetat, propionat, butyrat, valerat, heksanoat, benzoat, laurat, isobutyrat, 2-metylbutyrat, 3-metylbutyrat, pivalat, 2-metylvalerat, 3-metylvalerat, 4-metylvalerat.
Således vedrører én utførelsesform en fremgangsmåte for fremstillingen av (S, S)- eller (R, R)-enantiomeren av forbindelsen med formel V (dvs. med c/s-konfigurasjon) omfattende: a) å underkaste en racemisk forbindelse V enantioselektiv enzymatisk acylering ved å anvende et acyleringsmiddel, eller b) å underkaste en racemisk forbindelse Vb enantioselektiv enzymatisk deacylering for å danne en blanding av deacylert forbindelse Va.
Enantioselektiv enzymatisk acylering betyr at den enzymatisk acylering fortrinnsvis er effektiv for omdannelse av én av enantiomerene av en forbindelse med formel (V) som fortrinnsvis etterlater den andre enantiomer av forbindelsen med formel (V) uomdannet i reaksjonsblandingen. Enantioselektiv enzymatisk deacylering betyr at den enzymatiske deacylering fortrinnsvis er effektiv for omdannelse av én av enantiomerene av en forbindelse med formel (Vb), som fortrinnsvis etterlater den andre enantiomer av forbindelsen med formel (Vb ) uomdannet i reaksjonsblandingen.
Blandingene oppnådd ved den enzymatiske oppløsning må ikke være fullstendig rene,/ eks. kan de inneholde en mindre mengde av den andre enantiomer i tillegg til en større mengde av den ønskede enantiomer (Va). Sammensetningsblandingen oppnådd etter acylering eller deacylering i henhold til oppfinnelsen avhenger, blant annet, av den spesifikke hydrolase anvendt og betingelsene under hvilke reaksjonen utføres. Kjennetegnende for den enzymatiske acylering/deacylering i henhold til oppfinnelsen er at en betydelig større del av én enantiomer omdannes enn av den andre. Den enantioselektive acylering i henhold til oppfinnelsen resulterer således i en blanding inneholdende fortrinnsvis forbindelsen med formel (Vb) i (R, R)-formen og forbindelsen med formel (Va) i (S, S)-formen, eller den kan resultere i en blanding inneholdende fortrinnsvis forbindelsen med formel (Vb) i (S, S)-formen og forbindelsen med formel (Va) i (R, R)-formen. Likeledes kan den enantioselektive enzymatisk deacylering resultere i en blanding inneholdende fortrinnsvis forbindelsen med formel (Vb) i (S, S)-formen og forbindelsen med formel (V) i (R, R)-formen, eller den kan resultere i en blanding inneholdende fortrinnsvis forbindelsen med formel (Va) i (R, R)-formen og forbindelsen med formel (Va) i (S, S)-formen. Den optiske renhet av Va oppnådd ved den optiske oppløsningsmetode av den foreliggende oppfinnelse er vanligvis minst 90 % ee, fortrinnsvis minst 95 % ee, mer foretrukket minst 97 % ee og mest foretrukket minst 98 % ee. Imidlertid er lavere verdier for den optiske renhet akseptable.
I henhold til oppfinnelsen utføres enantioselektiv enzymatisk acylering under betingelser som hovedsaklig undertrykker hydrolyse. Hydrolyse, som er den omvendte reaksjon av acyleringsreaksjonen, skjer hvis vann er til stede i reaksjonssystemet. Således utføres enantioselektiv enzymatisk acylering fortrinnsvis i et vannfritt organisk løsningsmiddel eller nesten vannfritt organisk løsningsmiddel (enzymer trenger normalt nærværet av noe vann for å være aktive). Passende løsningsmidler inkluderer hydrokarboner slik som heksan, heptan, benzen og toluen; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, tert-butylmetyleter og dimetoksyetan; ketoner slik som aceton, dietylketon, butanon, og metyletylketon; estere slik som metylacetat, etylacetat, etylbutyrat, vinylbutyrat og etylbenzoat; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og 1,1,1-trikloretan; sekundære og tertiære alkoholer, slik som tert-butanol; nitrogeninneholdende løsningsmidler slik som dimetylformamid, acetoamid, formamid, acetonitril og propionitril; og aprotiske polare løsningsmidler slik som dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon og heksametylfosfortriamid. Foretrukne organiske løsningsmidler for enzymatisk acylering er organiske løsningsmidler slik som toluen, heksan, heptan, dioksan og tetrahydrofuran
(THF).
Passende irreversible acyldonorer er,/ eks., acyldonorer slik som vinylestere, 2-propenyl-estere eller 2,2,2-trihalid-etylestere.
Enantioselektiv enzymatisk deacylering utføres fortrinnsvis i vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, passende i nærvær av en buffer. Passende organiske løsningsmidler er,/ eks., løsningsmidler blandbare med vann slik som alkoholer, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO), 1,4-dioksan, DME og diglyme.
Det har blitt funnet at enzymatisk acylering i henhold til oppfinnelsen kan utføres ved å anvende Novozym 435 (Candida Antarctica lipase B, fra Novozymes A/S, Fluka kat. nr. 73940). Generelt utføres den enzymatiske acylering eller deacylering i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis ved å anvende en lipase, en esterase, en acylase eller en protease. De nyttige enzymer i henhold til oppfinnelsen er slike enzymer i stand til å utføre R-selektiv acylering eller S-selektiv acylering av hydroksygruppen i den racemiske forbindelse med formel (V) eller slike enzymer som er i stand til å utføre R-selektiv deacylering eller S-selektiv deacylering av acylgruppen i den racemiske forbindelse med formel (Vb). Spesielt er immobiliserte former av enzymet, inklusive kryssbundet enzymkrystall (Cross-Linked Enzyme Crystal, CLEC) nyttige i henhold til oppfinnelsen. En foretrukket utførelsesform vedrører anvendelse av en lipase for å utføre den enzymatiske oppøsning av forbindelse V. Den mest foretrukne lipase er Candida antarctica lipase (Fluka kat. nr. 62299); Pseudomonas cepacia lipase (Fluka kat. nr. 62309); Novozym CALB L (Candida antarctica lipase B) (Novozymes A/S); Novozym 435 (Candida antarctica lipase B) (Novozymes A/S); eller Lipozyme TL IM (Thermomyces lanuginosus lipase) (Novozymes A/S), fortrinnsvis i immobilisert form.
Alkoholgruppen i c/s-alkoholen med formel (Va) omdannes til en passende utgående gruppe, slik som,/ eks., et halogen,/ eks. Cl eller Br, fortrinnsvis Cl, eller et sulfonat,/ eks. mesylat eller tosylat, formålstjenlig ved reaksjon med et middel, slik som tionylklorid, mesylklorid eller tosylklorid, i et inert løsningsmiddel,/ eks. en eter, formålstjenlig tetrahydrofuran. Den resulterende forbindelse har formel (VI), hvor LG er den utgående gruppe:
I en foretrukket utførelsesform er LG Cl, dvs. cis-kloridet med formel (Via):
Forbindelse VI,/ eks. med LG som klor, reageres deretter med 2,2-dimetylpiperazin i et passende løsningsmiddel,/ eks. et keton slik som,/ eks., metylisobutylketon eller metyletylketon, fortrinnsvis metylisobutylketon i nærvær av en base, slik som/ eks., kaliumkarbonat. Den resulterende forbindelse med formel (VII): metyleres ved den sekundære aminfunksjonalitet (formålstjenlig ved reduktiv aminering ved å anvende passende midler, slik som,/ eks., formaldehyd, paraformaldehyd, trioksan eller dietoksymetan (DEM)) for å oppnå den frie base av en forbindelse med formel (I).
Alternativt kan metylgruppen introduseres direkte ved bruk av 1,2,2-trimetylpiperazin (formel VIII under) istedenfor 2,2-dimetylpiperazin når reaksjon med forbindelse VI, f. eks. hvor LG er Cl, å derved forkorte syntesen med ett trinn.
Videre kan piperazindelen av molekylet introduseres ved å reagere forbindelse VI med en forbindelse med formel (IX) under, hvor PG er en beskyttelsesgruppe slik som, men ikke begrenset til,/ eks. fenylmetoksykarbonyl (ofte kalt Cbz eller Z), tert-butyloksykarbonyl (ofte kalt BOC), etoksykarbonyl eller benzyl, for derved å oppnå forbindelsen med formel (X) under.
Etter avbeskyttelse av produktet til (VII) gir metylering som diskutert over sluttproduktet, forbindelse I. Alternativt kan beskyttelsesgruppen slik som/ eks. etoksykarbonyl omdannes direkte til en metylgruppe ved å anvende et passende reduksjonsmiddel,/ eks. litiumaluminiumhydrid.
Under syntesen dannes noe ci<y->diastereoisomer av forbindelse I ( dvs. 4-((15',35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin) som en forurensning i sluttproduktet. Denne forurensning skyldes hovedsaklig dannelsen av noe av trans- fovmen av (VI) ( f. eks. ( IS, 3R)-3,5-diklor-l-fenylindan når LG er Cl) i trinnet hvor forbindelse VI dannes. Derfor kan forurensningen minimaliseres ved krystallisasjon av den ønskede cw-form av forbindelse VI, fra blandingen av trans og cis (VI); i tilfellet hvor LG er Cl i forbindelse VI kan dette gjøres ved omrøring av blandingen med et passende løsningsmiddel,/ eks. et alkan, slik som heptan, hvorved den ønskede cw-form av VI presipiterer og den uønskede trans- iotm av forbindelse VI går i løsning. Den ønskede cw-form av forbindelse VI ( f. eks. når LG er Cl) isoleres ved filtrering, vaskes med det aktuelle løsningsmiddel og tørkes.
Hvis cis-formen av forbindelse VI er til stede i batchen av (VI) anvendt i syntesen av forbindelse VII, vil dette gi opphav til dannelsen av trans- formen av forbindelse VII ( dvs. 4-((15',35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-3,3-dimetylpiperazin) som en forurensning i (VII); denne gir en andre mulighet for å unngå cw-formen av forbindelse I i sluttproduktet: Det har blitt funnet at cw-formen av forbindelse VII kan fjernes ved presipitasjon av et passende salt av forbindelsen med formel VII,/ eks. et salt av en organisk syre, slik som en organisk disyre, formålstjenlig hydrogenfumaratsaltet eller hydrogenmaleatsaltet av forbindelsen med formel (VII), eventuelt etterfulgt av én eller flere omkrystallisasjoner.
Videre har det blitt funnet at forurensninger i form av cw-diastereoisomer i (I) ( dvs. 4-((15',35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin) effektivt kan fjernes ved presipitasjon av et passende salt av forbindelsen med formel (I),/ eks. et salt av en organisk syre, slik som en organisk disyre, formålstjenlig et fumaratsalt,/ eks. hydrogenfumaratsaltet av forbindelsen med formel (I) eventuelt etterfulgt av én eller flere omkrystallisasjoner.
Oppfinnelsen vedrører i ytterligere aspekter også intermediatene som beskrevet heri for syntesen av forbindelsen med formel (I), dvs. spesielt intermediatene (Va), VI, f. eks. Via, og VII, eller salter av forbindelse VII. I denne sammenheng er det forstått at når den stereoisomere form spesifiseres, så er stereoisomeren hovedbestanddelen av forbindelsen. Spesielt, når den enantiomere form spesifiseres, så har forbindelsen et enantiomert overskudd av den aktuelle enantiomer.
Følgelig vedrører én utførelsesform av oppfinnelsen forbindelsen med formel (Va), som fortrinnsvis har et enantiomert overskudd på minst 60 % (60 % enantiomert overskudd betyr at forholdet av Va til dens enantiomer er 80:20 i den aktuelle blanding), minst 70 %, minst 80 %, minst 85 %, minst 90 %, minst 96%, fortrinnsvis minst 98 %. Videre er det diastereomere overskudd av forbindelsen fortrinnsvis minst 70 % (70 % diastereomert overskudd betyr at forholdet av forbindelse Va til (lR,3S)-6-klor-3-fenylindan-l-ol er 85:15 i den aktuelle blanding), minst 80 %, minst 85 %, minst 90 % eller minst 95 %. Én utførelsesform vedrører hovedsakelig ren forbindelse Va.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelsen med formel (VI), som fortrinnsvis har et enantiomert overskudd på minst 60 %, minst 70 %, minst 80 %, minst 85 %, minst 90 %, minst 96 %, fortrinnsvis minst 98 %,
hvori LG er en mulig utgående gruppe, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av et halogen,/ eks. klorid, eller et sulfonat. Én utførelsesform vedrører den diastereomere renhet av forbindelse VI; dvs. forbindelsen har et diastereomert overskudd på fortrinnsvis minst 10 % (10 % diastereomert overskudd betyr at forholdet av forbindelse VI til cis-diastereoisomeren ( f. eks. (lS,3R)-3,5-diklor-l-fenylindan når LG = Cl) er 55:45 i den aktuelle blanding), minst 25 % eller minst 50 %. Én utførelsesform vedrører hovedsaklig ren forbindelse VI. Følgelig vedrører oppfinnelsen også en forbindelse som har den følgende formel (Via),
som fortrinnsvis har et enantiomert overskudd på minst 60 %, minst 70 %, minst 80 %, minst 85 %, minst 90 %, minst 96 %, fortrinnsvis minst 98 %. Én utførelsesform vedrører den diastereomere renhet av forbindelsen, dvs. forbindelsen har et diastereomert overskudd på, fortrinnsvis minst 10 % (10 % diastereomert overskudd betyr at forholdet av forbindelsen til cis-diastereoisomeren, (lS,3R)-3,5-diklor-l-fenylindan, er 55:45 i den aktuelle blanding), minst 25 % eller minst 50 %. Én utførelsesform vedrører hovedsaklig ren forbindelse VI hvor LG er Cl.
Oppfinnelsen vedrører også en forbindelse (VII) som har strukturen:
som fortrinnsvis har et enantiomert overskudd på minst 60 % (60 % enantiomert overskudd betyr at forholdet av VII til dens enantiomer er 80:20 i den aktuelle blanding), minst 70 %, minst 80 %, minst 85 %, minst 90 %, minst 96 %, fortrinnsvis minst 98 %,
eller et salt derav, slik som,/ eks., et fumaratsalt,/ eks. hydrogenfumarat, eller et maleatsalt,/ eks. hydrogenmaleat. Én utførelsesform vedrører den diastereomere renhet av forbindelsen VII, dvs. forbindelsen har et diastereomert overskudd på fortrinnsvis minst 10 % (10 % diastereomert overskudd betyr at forholdet av forbindelse VII til cis-( lS, 3S) diastereoisomeren er 55:45 i den aktuelle blanding), minst 25 %, minst 50 %, minst 70 %, minst 80 %, minst 90 %, minst 95 %, minst 97 %, minst 98 %. Én utførelsesform vedrører hovedsaklig ren forbindelse VII eller et salt derav.
Et ytterligere aspekt vedrører forbindelse I eller et salt derav, spesielt fumarat-, malonat-, eller succinatsaltet, oppnåelig, spesielt oppnådd, ved en fremgangsmåte av oppfinnelsen som beskrevet heri.
Et ytterligere aspekt vedrører forbindelse VII eller et salt derav, f. eks. fumaratsaltet, oppnåelig, spesielt oppnådd, ved en fremgangsmåte av oppfinnelsen som beskrevet heri.
Farmasøytisk anvendelse
De fysikalske egenskaper av forbindelsen I salter av oppfinnelsen indikerer at de vil være spesielt nyttige som et farmasøytikum.
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse ytterligere en farmasøytisk sammensetning av succinatsaltet, spesielt hydrogensuccinatsaltet som beskrevet heri (f. eks. alfa- eller beta-formen som beskrevet heri), eller av malonatsaltet, spesielt hydrogenmalonatsaltet, av forbindelsen med formel (I). Oppfinnelsen vedrører også den medisinske anvendelse av slike salter og sammensetninger, slik som for behandlingen av en sykdom i sentralnervesystemet, inklusive psykose, spesielt schizofreni eller andre sykdommer som involverer psykotiske symptomer, slik som,/ eks., schizofreni, schizofreniform lidelse, schizoaffektiv lidelse, vrangforestillingslidelse, kort psykotisk lidelse, delt psykotisk lidelse samt andre psykotiske lidelser eller sykdommer som fremviser psykotiske symptomer,/ eks. mani i bipolar lidelse.
I tillegg antyder den 5-HT2-antagonistiske aktivitet av forbindelsen av oppfinnelsen at forbindelsen kan ha en relativt lav risiko for ekstrapyramidale bivirkninger.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av succinat- eller malonatsaltet av oppfinnelsen, fortrinnsvis hydrogensuccinat- ( f. eks. den krystallinske form alfa) eller hydrogenmalonatsaltet av forbindelsen med formel (I) for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av angstlidelser, affektive lidelser inklusive depresjon, søvnforstyr-relser, migrene, nevroleptikumindusert parkinsonisme, kokainmisbruk, nikotinmisbruk, alkoholmisbruk og andre misbrukslidelser.
I et bredt aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle schizofreniform lidelse, schizoaffektiv lidelse, vrangforestillingslidelse, kort psykotisk lidelse, delt psykotisk lidelse eller mani i bipolar lidelse, omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen rrø/w-4-(6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin eller et salt derav.
Som anvendt heri er begrepet "trans-4-(6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin", dvs. uten noen spesifikk indikasjon av enantiomerformen ( f. eks. ved å anvende (+) og (-), eller ved å anvende R/S-konvensjonen, ment å referere til enhver enantiomer form av denne forbindelse, dvs. hvilken som helst av de to enantiomerer, 4-((iÆ,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin (I) eller 4-((75',3/?)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin eller en blanding av de to, / eks. den racemiske blanding. Imidlertid er i denne sammenheng fortrinnsvis innholdet av enantiomeren tilsvarende den av forbindelse I minst 50 %, dvs. minst som den racemiske blanding, fortrinnsvis er forbindelse I i enantiomert overskudd.
I den foreliggende sammenheng for de farmasøytiske anvendelser er det forstått at når den enantiomere form av forbindelsen ?ra«5,-4-(6-klor-3-fenylindan-l -yl)-1,2,2-trimetylpiperazin ( f. eks. som gjort i formel (I)) spesifiseres, så er forbindelsen relativt stereokjemisk ren som beskrevet over, fortrinnsvis er det enantiomere overskudd minst 80 % (80 % enantiomert overskudd betyr at forholdet av I til dens enantiomer er 90:10 i den aktuelle blanding) minst 90 %, minst 96 %, eller fortrinnsvis minst 98 %. I en foretrukket utførelsesform er det diastereomere overskudd av forbindelse I minst 90 % (90 % diastereomer renhet betyr at forholdet av forbindelse I til cw-4-((lS,3S))-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin er 95:5), minst 95 %, minst 97 % eller minst 98 %.
I en foretrukket utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle schizofreniform lidelse, schizoaffektiv lidelse, vrangforestillingslidelse, kort psykotisk lidelse, delt psykotisk lidelse eller mani i bipolar lidelse, omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel (I) [dvs. 4-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin] eller et salt derav.
Én utførelsesform av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å behandle positive symptomer på schizofreni, negative symptomer og depressive symptomer på schizofreni omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen/ra/w-4-(6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin eller et salt derav, fortrinnsvis forbindelsen med
formel (I) eller et salt derav, eller i en foretrukket utførelsesform et succinat- eller et malonatsalt av forbindelsen med formel (I), fortrinnsvis hydrogensuccinat- eller hydrogenmalonatsaltet av forbindelsen med formel (I).
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å behandle positive symptomer på schizofreni omfattende å administrere en terapeutisk effektiv
mengde av forbindelsen rra«5'-4-(6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-tirmetylpiperazin eller et salt derav, fortrinnsvis forbindelsen med formel (I) eller et salt derav, eller i en foretrukket utførelsesform et succinat- eller et malonatsalt av forbindelsen med formel (I), fortrinnsvis hydrogensuccinat- eller hydrogenmalonatsaltet av forbindelsen med formel (I).
En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å behandle negative symptomer på schizofreni omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen rra«5'-4-(6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-tirmetylpiperazin eller et salt derav, eller fortrinnsvis forbindelsen med formel (I) eller et salt derav, eller i en foretrukket utførelsesform et succinat- eller et malonatsalt av forbindelsen med formel (I), fortrinnsvis hydrogensuccinat- eller hydrogenmalonatsaltet av forbindelsen med formel (I).
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å behandle depressive symptomer på schizofreni omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen rra«5'-4-(6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-tirmetylpiperazin eller et salt derav, fortrinnsvis forbindelsen med formel (I) eller et salt derav, eller i en foretrukket utførelsesform hydrogensuccinat- eller malonatsaltet av forbindelsen med formel (I).
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å behandle mani
og/eller opprettholdelse av bipolar lidelse omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen rra«5'-4-(6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-tirmetylpiperazin eller et salt derav, fortrinnsvis forbindelsen med formel (I) eller et salt derav, eller i en foretrukket utførelsesform et succinat- eller et malonatsalt av forbindelsen med formel (I), fortrinnsvis hydrogensuccinat- eller hydrogenmalonatsaltet av forbindelsen med formel (I).
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for å behandle nevroleptikumindusert parkinsonisme omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen rra«5'-4-(6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-tirmetylpiperazin eller et salt derav, fortrinnsvis forbindelsen med formel (I) eller et salt derav, eller i en foretrukket utførelsesform et succinat- eller et malonatsalt av forbindelsen med formel (I), fortrinnsvis hydrogensuccinat- eller hydrogenmalonatsaltet av forbindelsen med formel (I).
Oppfinnelsen vedrører ytterligere en fremgangsmåte for å behandle substansmisbruk,/ eks. nikotin-, alkohol- eller kokainmisbruk, omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen rra«5'-4-(6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-tirmetylpiperazin eller et salt derav, fortrinnsvis forbindelsen med formel (I) eller et salt derav, eller i en foretrukket utførelsesform et succinat- eller et malonatsalt av forbindelsen med formel (I), fortrinnsvis hydrogensuccinat- eller hydrogenmalonatsaltet av forbindelsen med formel (I).
Et salt eller en sammensetning av oppfinnelsen kan administreres på enhver passende måte / eks. oralt, bukkalt, sublingvalt eller parenteralt, og saltet kan presenteres i enhver passende form for slik administrasjon,/ eks. i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper eller løsninger eller dispersjoner for injeksjon. I én utførelsesform administreres et salt av oppfinnelsen i form av en fast farmasøytisk enhet, formålstjenlig som en tablett eller en kapsel.
Fremgangsmåter for fremstillingen av faste farmasøytiske preparater er velkjente i faget.
Tabletter kan således fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med vanlige adjuvantia, fyllstoffer og fortynningsmidler og deretter sammentrykning av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia, fyllstoffer og fortynningsmidler omfatter maisstivelse, laktose, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier, og lignende. Ethvert annet adjuvans eller additiv slik som fargestoffer, aroma, preservativer, etc. kan også anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.
Løsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å lose et salt av oppfinnelsen og mulige additiver i en del av løsningsmidlet for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, å justere løsningen til ønsket volum, sterilisering av løsningen og fylling i passende ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, preservativer, antioksidanter, løsningshjelpemidler etc.
Den daglige dose av forbindelsen med formel (I) over, beregnet som den frie base, er formålstjenlig mellom 1,0 og 160 mg/dag, mer passende mellom 1 og 100 mg,/ eks. fortrinnsvis mellom 2 og 55, eller mellom 3 og 55 mg.
Begrepet "behandling" som anvendt heri i forbindelse med en sykdom eller lidelser inkluderer også forebygging alt etter som.
Oppfinnelsen vil bli illustrert i de følgende ikke-begrensende eksempler.
EKSEMPLER
FORBINDELSESFREMSTILLING
Analyse
Det enantiomere overskudd av forbindelse ( Va") i eksempel la bestemmes ved kiral HPLC ved å anvende en CHIRALCEL® OD-kolonne, 0,46 cm ID X 25 cm L, 10 um ved 40 °C. n-heksan/etanol 95:5 (vol/vol) anvendes som mobilfase ved en strømningshastighet på 1,0 ml/min, deteksjon utføres ved å anvende en UV-detektor ved 220 nm.
HPLC- analvse for konverteringsrate anvendt for eksempler lb:
Kolonne: En Lichrospher RP-8-kolonne, 250 x 4 mm (5 (im partikkelstørrelse)
Eluent: Bufferet MeOH/vann fremstilt som følger: 1,1 ml Et3N satt til 150 ml vann, 10 % H3P04(aq) tilsettes til pH = 7 og vann tilsettes til en total på 200 ml. Blandingen settes til l,81MeOH.
Det enantiomere overskudd av forbindelse ( Va") i eksempel lb bestemmes ved kiral HPLC ved å anvende en CHIRALPAK® AD-kolonne, 0,46 cm ID X 25 cm L, 10 um ved 21 °C. Heptan/etanol/dietylamin 89,9:10:0,1 (vol/vol/vol) anvendes som mobilfase ved en strømningshastighet på 1,0 ml/min, deteksjon utføres ved å anvende en UV-detektor ved 220 nm.
Det enantiomere overskudd av forbindelse I bestemmes ved silikaglass kapillærelektroforese (CE) ved å anvende de følgende betingelser: kapillar: 50 um ID X 64,5 cm L, kjørebuffer: 1,25 mM P-cyklodekstrin i 25 mM natriumdihydrogenfosfat, pH 1,5, spenning: 16 kV, temperatur: 22 °C, injeksjon: 50 mbar i 5 sekunder, deteksjon: kolonnediodearray-deteksjon 192 nm, prøvekonsentrasjon: 500 ug/ml. I dette system har forbindelse I en retensjonstid på tilnærmet 33 min, og den andre enantiomer har en retensjonstid på tilnærmet 35 min.
' Fl NMR- spektere tas opp ved 500,13 MHz på et Bruker Avance DRX500-instrument eller ved 250,13 MHz på et Bruker AC 250-instrument. Kloroform (99,8 %D) eller dimetylsulfoksid (99,8 %D) anvendes som løsningsmidler, og tetrametylsilan (TMS) anvendes som intern referansestandard.
Cis / trans - forholdet av forbindelses I og VII bestemmes ved å anvende<*>H NMR som beskrevet i Bøgesø et al., J. Med Chem. 1995, 38, 4380-4392 (side 4388, høyre kolonne). Cis/ trans- forholdet av forbindelse VI bestemmes også ved<!>H NMR i kloroform, ved å anvende integralene av signalet ved 5,3 ppm for c/s-isomeren og signalet ved 5,5 ppm for/røws-isomeren. Generelt kan et innhold på tilnærmet 1 % av den uønskede isomer detekteres ved NMR.
Pulverrøntgendiffraktogramer tas opp av et PANalytical XTert PRO røntgendiffraktometer ved å anvende CuKai-stråling. Det måles i refleksjonsmodus i 28-området 5-40°.
Smeltepunktene måles ved å anvende differensial skanningkalorimetri (DSC). Utstyret er et TA-Instruments DSC-2920 kalibrert ved 5°/min for å gi smeltepunktet som begynnelses-verdi. Ca 2 mg prøve varmes 5°/min i en løst lukket digel under nitrogenstrøm.
Syntese av nøkkelutgangsmateriale
Forbindelse V ble syntetisert fra IV ved reduksjon med natriumborhydrid (NaBH4) ved å tilpasse en metode beskrevet i Bøgesø J. Med. Chem. 1983, 26,935, ved å anvende etanol som løsningsmiddel, og ved å utføre reaksjonen ved omtrent 0 °C. Begge forbindelser er beskrevet i Bøgesø et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392. Forbindelse IV ble syntetisert fra II ved å anvende de generelle prosedyrer beskrevet i Sommer et al., J. Org. Chem. 1990, 55,4822, som også beskriver II og syntesen derav.
Eksempel la Syntese av (lS,3S)-6-klor-3-fenylindan-l-ol (Va) ved anvendelse av kiral
kromatografi
Racemisk cw-6-klor-3-fenylindan-l-ol (V) (492 g) oppløses ved preparativ kromatografi, ved å anvende en CHIRALPAK<®>AD-kolonne, 10 cm ID X 50 cm L, 10fim ved 40 °C. Metanol anvendes som mobilfase ved en strømningshastighet på 190 ml/min, deteksjon utføres ved å anvende en UV-detektor ved 287 nm. Den racemiske alkohol (V) injiseres som en 50.000 ppm løsning i metanol; 90 ml injiseres med intervaller på 28 min. Alle fraksjonene som inneholder tittelforbindelsen med mer enn 98 % enantiomert overskudd, kombineres og inndampes til tørrhet ved å anvende en rotasjonsinndamper, etterfulgt av tørking "in vacuo" ved 40 °C. Utbytte 220 g som et fast stoff. Elementanalyse og NMR stemmer overensstemmelse med strukturen, det enantiomere overskudd er høyere enn 98 % i henhold til kiral HPLC, [a]D<2>° +44,5° (c=l,0, metanol).
Eksempel lb Syntese av (lS,3S)-6-klor-3-fenylindan-l-ol (Va) ved anvendelse av
enzymatisk oppløsning
Forbindelse V (5 g, 20,4 mmol) løses i 150 ml vannfri toluen. 0,5 g Novozym 435 (Candida Antarctica lipase B) (Novozymes A/S, Fluka kat. nr. 73940) tilsettes etterfulgt av vinylbutyrat (13 ml, 102,2 mmol). Blandingen omrøres ved å anvende mekanisk rører ved 21 °C. Etter 1 dag tilsettes ytterligere 0,5 g Novozym 435. Etter 4 dager ved en konversjon på 54 % filtreres blandingen og konsentreres in vacuo for å oppnå en olje inneholdende en blanding av (IR, 3R)-cis-6-klor-3-fenylindan-l-ol-butyratester og ønsket forbindelse Va med et enantiomert overskudd på 99,2 % (99,6 % forbindelse Va og 0,4% (IR, 3R)-cis-6-klor-3-fenylindan- l-ol).
Syntese av (I) og fjerning av forurensningen i form av c/s-diastereoisomeren ved presipitasjon av hydrogenfumaratsaltet av (I)
Eksempel 2 Syntese av (lS^SH^-diklor-l-fenylindan (VI, LG = Cl) Cw-(lS,3S)-6-klor-3-fenylindan-l-ol (Va) (204 g) oppnådd som beskrevet i eksempel la løses i THF (1500 ml) og avkjøles til -5 °C. Tionylklorid (119 g) tilsettes dråpevis som en løsning i THF (500 ml) over en periode på 1 h. Blandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Is (100 g) settes til reaksjonsblandingen. Når isen har smeltet, separeres vannfasen (A) og den organiske fase (B), og den organiske fase B vaskes to ganger med mettet natriumbikarbonat (200 ml). Natriumbikarbonatfasene kombineres med vannfase A, justeres til pH 9 med natriumhydroksid (28 %), og anvendes for å vaske den organiske fase B en gang til. Den resulterende vannfase (C) og den organiske fase B separeres, og vannfasen C ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen kombineres med den organiske fase B, tørkes med magnesiumsulfat, og inndampes til tørrhet ved å anvende en rotasjonsinndamper, som gir tittelforbindelsen som en olje. Utbytte 240 g, som anvendes direkte i eksempel 5. Cis/ trans- forhold 77:23 i henhold til NMR.
Eksempel 3 Syntese av 3,3-dimetylpiperazin-2-on
Kaliumkarbonat (390 g) og etylendiamin (1001 g) omrøres med toluen (1,50 1). En løsning av etyl 2-bromisobutyrat (500 g) i toluen (750 ml) tilsettes. Suspensjonen varmes til refluks natten over og filtreres. Filterkaken vaskes med toluen (500 ml). De kombinerte filtrater (volum 4,01) varmes på et vannbad og destilleres ved 0,3 atm. ved å anvende et Claisen-apparat; først samles 1200 ml destillat ved 35 °C (temperaturen i blandingen er 75 °C). Mer toluen tilsettes (600 ml), og et annet 1200 ml destillat samles ved 76 °C (temperaturen i blandingen er 80 °C). Toluen (750 ml) tilsettes igjen, og 1100 ml destillat samles ved 66 °C (temperatur i blandingen 71 °C). Blandingen omrøres på et isbad og inokuleres, hvorved produktet presipiterer. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med toluen og tørkes natten over i en vakuumovn ved 50 °C. Utbytte 171 g (52 %) av 3,3-dimetylpiperazin-2-on. NMR samsvarende med struktur.
Eksempel 4 Syntese av 2,2-dimetylpiperazin
En blanding av 3,3-dimetylpiperazin-2-on (8,28 kg, 64,6 mol) og tetrahydrofuran (THF) (60 kg) varmes til 50-60 °C som gir en lett uklar løsning. THF (50 kg) omrøres under nitrogen, og L1AIH4(250 g, i en løselig plastpose, fra Chemetall) tilsettes, som gir en langsom utvikling av gass. Etter at gassutvikling har opphørt tilsettes mer OAIH4 (total 3,0 kg, 79,1 mol, anvendes), og temperaturen stiger fra 22 °C til 50 °C på grunn av en eksoterm. Løsningen av 3,3-dimetylpiperazin-2-on tilsettes langsomt over 2 timer ved 41-59 °C. Suspensjonen omrøres i en ytterligere time ved 59 °C (kappetemperatur 60 °C). Blandingen avkjøles, og vann (3 1) tilsettes over to timer, hvilket holder temperaturen under 25 °C (det er nødvendig å avkjøle med en kappetemperatur på 0 °C). Deretter tilsettes natriumhydroksid (15 %, 3,50 kg) over 20 minutter ved 23 °C, avkjøling nødvendig. Mer vann (9 1) tilsettes over en halv time (avkjøling nødvendig), og blandingen omrøres natten over under nitrogen. Filtreringsmiddel Celite (4 kg) tilsettes, og blandingen filtreres. Filterkaken vaskes med THF (40 kg). De kombinerte filtrater konsentreres i reaktoren inntil temperaturen i reaktoren er 70 °C (destillasjonstemperatur 66 °C) ved 800 mbar. Resten (12,8 kg) konsentreres ytterligere på en rotavapor til omtrent 101. Til sist destilleres blandingen fraksjonelt ved atmosfærisk trykk, og produktet samles ved 163-4 °C. Utbytte 5,3 kg (72 %). NMR i samsvar med strukturen.
Eksempel 5 Syntese av/rc»s-l-((lif,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-3,3-dimetylpiperazin (VII)
Cw-(;S3S>3,5-dMor-l-fenylindan (VI, LG = Cl) (240 g) løses i butan-2-on (1800 ml). Kaliumkarbonat (272 g) og 2,2-dimetylpiperazin (fremstilt i eksempel 4) (113 g) tilsettes og blandingen varmes ved reflukstemperatur i 40 h. Til reaksjonsblandingen tilsettes dietyleter (2 1) og saltsyre (1 M, 6 1). Fasene separeres, og pH i vannfasen senkes fra 8 til 1 med konsentrert saltsyre. Vannfasen anvendes for å vaske den organiske fase en gang til for å sikre, at alt produkt er i vannfasen. Natriumhydroksid (28 %) settes til vannfasen inntil pH er 10, og vannfasen ekstraheres to ganger med dietyleter (2 1). Dietyleterekstrakter kombineres, tørkes med natriumsulfat, og inndampes til tørrhet ved å anvende en rotasjonsinndamper. Utbytte 251 g av tittelforbindelsen som en olje, som anvendes direkte i det neste eksempel. Cis/ trans- forhold, 82:18 i henhold til NMR.
Eksempel 6 Syntese av trans- 4-(( lR, 3S)- 6- klor- 3- feny\ indan- l- y\)- l, 2, 2-trimetylpiperazinium (I) hydrogenfumarat
Ubearbeidet/ra«5-l-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-3,3-dimetylpiperazin (VII) (250 g) blandes med formaldehyd (37 % i vann, 300 ml) og maursyre (366 g), og blandingen varmes langsomt til refluks. Blandingen omrøres ved refluks i 3,5 timer, og etter avkjøling til romtemperatur tilsettes vann (1200 ml). Blandingen ekstraheres to ganger med eter (1200 ml), og deretter gjøres vannfasen alkalisk ved å tilsette natriumhydroksid (28 %, omtrent 500 ml). Vannfasen ekstraheres tre ganger med eter (900 ml). De organiske faser kombineres og vaskes med saltløsning (650 ml) og to ganger med vann (500 ml). Den organiske fase tørkes av natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet på en rotasjonsinndamper. Utbytte: 212 g av^^^-((i^i^-e-klor-S-fenylindan-l-yl)-1,2,2-trimetylpiperazin fri base (I) som en olje, med 19 % av cis-diastereoisomeren i henhold til NMR. Forbindelsen løses i 1-propanol (3,18 1) og blandingen varmes til 50 "C, som gir en klar løsning. Fumarsyre (69,3 g) tilsettes, hvilket gir en klar løsning. Blandingen tillates å avkjøle, hvorved tittelforbindelsen presipiterer. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med 1-propanol og tørkes "in vacuo" ved 60<*>C. Utbytte: 182 g, inneholder <1% av cis-diastereoisomeren i henhold til NMR. Elementanalyse og NMR er i overensstemmelse med strukturen. Det enantiomere overskudd er høyere enn 99 % i henhold til kiral kapillærelektroforese (CE). [a]D<20=->22,8° (c=l,0, metanol).
Frigjøring av det frie amin av (I) fra hydrogenfumaratsaltet og ny presipitasjon som hydrogensuccinat- og hydrogenmalonatsalter
Eksempel 7 Syntese av 4-((i/?,55)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazm
fri base (I)
Trans- 4-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-1 -yl)-1,2,2-trimetylpiperazinium (I) hydrogenfumarat (25,0 g) suspenderes i toluen (125 ml). Vandig ammoniakk 25 % (75 ml) tilsettes. De tre faser omrøres inntil alle faste stoffer har forsvunnet. Den organiske fase separeres, og den vandige fase vaskes med toluen (25 ml). De kombinerte toluenfaser vaskes med vann (25 ml). Den vandige fase kastes og den organiske fase tørkes av natriumsulfattørkemiddel (35
g), slurryen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet på en rotasjonsinndamper, hvilket gir tittelforbindelsen som en olje. Den ubearbeidede frie base (15 g) anvendes uten ytterligere
rensing.
Eksempel 8 Syntese av/rc»s-4-((lif,55)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetyl-piperazinium (I) hydrogensuccinat
Ubearbeidet/ra«5,-4-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin (I) (8,50 g olje) oppnådd som beskrevet i eksempel 7 løses i aceton (30 ml). En suspensjon av ravsyre (3,25 g) i aceton (32 ml) fremstilles og/ra«5-4-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2- trimetylpiperazin (I)-løsningen tilsettes, ravsyren løser seg og kort tid deretter presipiterer trans- A-(( l/?,35)-6-klor-3 -fenylindan-1 -yl)-1,2,2-trimetylpiperazinium (I) hydrogensuccinatet. Suspensjonen avkjøles til 0 °C i 90 minutter før presipitatet isoleres ved sentrifugering. Supernatanten kastes og presipitatet vaskes med aceton (20 ml). Slurryen sentrifugeres og supernatanten kastes og presipitatet tørkes "in vacuo" ved 50<*>C. Utbytte 8,56 g.
Da denne prosedyre ble utført første gangen var det isolerte produkt beta-formen, etterfølgende repetisjoner resulterte i dannelse av den mer stabile alfa-form av forbindelse I hydrogensuccinat.
Aceton i det over beskrevne eksperiment kan byttes med vandig aceton (95 %) som også resulterer i dannelse av alfa-formen av forbindelse I hydrogensuccinat.
Differensial skanningkalorimetri (DSC) viser en endoterm med en begynnelsestemperatur på 140 °C og en topp ved 141 °C tilsvarende alfa-formen. XRPD-diffraktogram er i overensstemmelse med alfa-formen.
Eksempel 9 rra/is-4-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazinium (I)
hydrogenmalonat
Ubearbeidet /ra«s-4-((l/?,3SV6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin (I) (1,0 g, 2,81 mmol, oppnådd som beskrevet i eksempel 7 løses i 2-propanol (5 ml). En løsning av malonsyre (0,291 g, 2,46 mmol) i 2-propanol (5 ml) fremstilles og trans- 4-(( lR, 3S)- 6-\ dor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazinløsningen tilsettes, hvorved trans- 4-(( lR, 3S)- 6-klor-3-fenylindan-1 -yl)-1,2,2-trimetylpiperazinium-hydrogenmalonatet presipiterer. Suspensjonen avkjøles til romtemperatur før presipitatet isoleres ved sentrifugering. Supernatanten kastes og presipitatet vaskes med 2-propanol (5 ml). Slurryen sentrifugeres og supernatanten kastes og presipitatet tørkes "in vacuo" ved 50<*>C. Utbytte: 0,98 g (84 %). Elementanalyse er i overensstemmelse med strukturen. Røntgendiffraktogramet er i overensstemmelse med diffraktogramet av hydrogenmalonatet som vist i figur 3.
Syntese av (I), saltdannelse av (VII) for å fjerne c/s-diastereoisomer av (VII), og dannelse av hydrogensuccinatsaltet fra ubearbeidet (I)
Eksempel 10 Syntese avfra»s-l-((lÆ,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-3,3-dimetylpiperazinium (VII) hydrogenmaleat
Eksempel 2 og 5 gjentas, hvilket gir ubearbeidet/rø/rø-l-((lÆ,3S)-6-klor-3-fenylindan-l-yi)-3,3-dimetylpiperazin (VII) (ca. 20 g) som en olje, hvilken renses ytterligere ved flash-kromatografi på silikagel (eluent: etylacetat/etanol/trietylamin 90:5:5) etterfulgt av inndamping til tørrhet på en rotasjonsinndamper. Utbytte 12 g av tittelforbindelsen som en olje ( cis/ trans- ioiholå, 90:10 i henhold til NMR). Oljen løses i etanol (100 ml), og til denne løsning tilsettes en løsning av maleinsyre i etanol til pH 3. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 16 timer, og det dannede presipitat samles ved filtrering. Etanolvolumet reduseres og en annen batch med presipitat samles. Utbytte 3,5 g fast stoff av tittelforbindelsen (ingen cis-isomer detekteres i henhold til NMR). Smeltepunkt 175-178 °C.
Eksempel 11 rrc/is-l-((lif,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-3,3-dimetylpiperazin (VII)
En blanding av trans-l-((l/?,35')-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-3,3-dimetylpiperazinium-hydrogenmaleat (VII) (9,9 g), konsentrert vandig ammoniakk (100 ml), saltløsning (150 ml) og etylacetat (250 ml) omrøres ved romtemperatur i 30 min. Fasene separeres, og den vandige fase ekstraheres med etylacetat en gang til. De kombinerte organiske faser vaskes med saltløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet in vacuo. Utbytte 7,5 g olje.
Eksempel 12 Fremstilling avfra»s-4-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin fri base (I)
Tra/j^-l-^l/JjSiS^-é-klor-S-fenylindan-l-y^-SjS-dimetylpiperazin (8,9 g) (VII) løses i maursyre (10,5 ml) og til løsningen tilsettes formaldehyd (10,5 ml). Varmes til 60 °C og holdes ved denne temperatur i 2lA time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes vann (50 ml) og heksan (50 ml). Justering av pH med NaOH (27 %, 33 ml) til pH > 12. Heksanfasen vaskes med aq. NaCl (20 ml) og vann (20 ml). Heksan byttes azeotropisk med aceton (90 ml) og blandingen konsentreres. Den ubearbeidede frie base i aceton (10 ml) anvendes uten ytterligere rensing.
Eksempel 13 Trc/is-^^l/J^^-é-klor-S-fenylindan-l-ylJ-ljljl-trimetylpiperazinium (I)
hydrogensuccinat
Ubearbeidet /ra«5-4-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trirnetylpiperazin (I) i aceton-løsning (10 ml). En suspensjon av ravsyre (3,4 g) i aceton (20 ml) fremstilles og /ra«5,-4-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazin (I)-løsningen tilsettes og blandingen varmes til refluks (55 °C). Ravsyren løses og under avkjøling av løsningen begynner /ra«5,-4-((l/?,35,)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazinium (I) hydrogensuccinat å presipitere. Suspensjon etterlates natten over for å presipitere. Trans- 4-((l/?,35)-6-klor-3-fenylindan-1 -yl)-l ,2,2-trimetylpiperazinium-hydrogensuccinat isoleres ved filtrering og vaskes med aceton (20 ml). Produktet tørkes "in vacuo" ved 60 °C. Utbytte: 7,9 g.
Differensial skanningkalorimetri viser en endoterm med en begynnelsestemperatur på 140 °C og en topp ved 141 °C som tilsvarer alfa-formen. XRPD-diffraktogram er i overensstemmelse med alfa-formen. [a]D<20=->22,04° (c=l,0, metanol).
Syntese av I ved å anvende 1,2,2-trimetylpiperazin
Eksempel 14 Syntese av 3,3,4-trimetylpiperazin-2-on
3,3-dimetylpiperazin-2-on (50 g) suspenderes i 1,2-dimetoksyetan (DME) (150 ml) og kaliumkarbonat (70 g) tilsettes. Metyljodid (66,4 g) tilsettes i løpet av en halv time, mens blandingen avkjøles litt, hvilket tillater temperaturen å nå 50 °C. Blandingen omrøres 9 timer i et oljebad ved 40-45 °C, og en prøve tas ut for NMR, som indikerer, at det fremdeles er 8 % utgangsmateriale tilbake (signal ved 2,8 ppm). Mer metyljodid tilsettes (4,6 g), og blandingen omrøres i ytterligere 2Vi time ved 40 °C, og en ny NMR-prøve viser full konversjon. Blandingen filtreres og filterkaken vaskes med DME. Filtratet inndampes til tørrhet hvilket gir 41 g av tittelforbindelsen. NMR stemmer overens med strukturen.
Eksempel 15 Syntese av 1,2,2-trimetylpiperazin
En løsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (THF) (1,0 M, Aldrich kat. nr. 21.277-6, 90 ml) varmes til 50 °C på et oljebad. Ubearbeidet 3,3,4-trimetylpiperazin-2-on (10 g) suspenderes i THF og tilsettes langsomt, hvilket gir gassutvikling. Den resulterende blanding omrøres ved 45-56 °C i 4 timer, hvilket gir full konversjon til tittelforbindelsen i henhold til NMR (intet signal ved 1,2 ppm fra utgangsmateriale). Blandingen avkjøles og vann (3,3 ml) tilsettes, hvilket gir gassutvikling. Deretter tilsettes en løsning av natrium hydroksid i vann (15 %, 3,3 ml), som gir mer gass, og til sist tilsettes vann (10 ml). Blandingen filtreres og filterkaken vaskes med THF (100 ml). Filtratene konsentreres på en rotasjonsinndamper (0,3 atm. og 60 °C i vannbadet). Residuet løses i THF (200 ml) og tørkes med natriumsulfat, deretter filtreres blandingen og filtratet konsentreres på en rotasjonsinndamper (0,2 atm og 60 °C i vannbadet) hvilket gir 6,4 g av tittelforbindelsen. NMR stemmer overens med strukturen, substansen inneholder noe THF.
Eksempel 16 Syntese avfrc/fs-4-((lÆ,35)-6-klor-3-fenylindan-l-yl)-l,2,2-trimetylpiperazinium (I) hydrogenfumarat fra forbindelse VI
Cw-(;£3S>3,5-dMor-l-fenylindan (VI med LG = Cl) (17,8 g) kobles med destillert 1,2,2-trimetylpiperazin (VIII) (8,7 g) ved å anvende prosedyren beskrevet i eksempel 5. Rå-produktet av det frie amin (15,7 g), inneholdende 6 % av cis-isomeren, anvendes for å danne hydrogenfumaratsaltet ved å anvende prosedyren i eksempel 6. Utbytte 15,7 g av tittelforbindelsen; NMR stemmer overens med strukturen, ingen cw-isomer observeres.
Syntese av krystallinsk beta-form av forbindelse I hydrogensuccinatsalt
Eksempel 17 Syntese avfra»s-4-((i/?,55)-6-klor-3-fenyUndan-l-yl)-l,2,2-trimetyl-piperazinium (I) hydrogensuccinat, beta-form
Forbindelse I hydrogensuccinat (50 mg) suspenderes i vann (1 ml) og tillates å ekvilibrere i 3 dager. Alt uløst materiale fjernes ved filtrering. Beta-formen av forbindelse I hydrogensuccinat dannes i løpet av den naturlige fordamping av løsningsmidlet. Beta-formen analyseres etter full inndamping av løsningsmidlet ved XRPD og DSC.
Analytiske resultater: differensial skanningkalorimetri (DSC) viser en endoterm med en begynnelsestemperatur på 135,6 °C og en topp ved 137,5 °C tilsvarende beta-formen. XRPD stemmer overens med beta-formen.
KARAKTERISERING AV SALTENE
Eksempel 18 Løselighet av saltene av forbindelsen med formel (I)
Saltenes løselighet i vann ble bestemt ved å tilsette et overskudd (50 mg) av salt til 2 ml vann. Suspensjonene ble etterlatt ved rotasjonsblanding i minst 24 timer, og deretter ble pH målt og konsentrasjonen ble bestemt ved HPLC. Det faste presipitat ble isolert og etterlatt for å tørke på laboratoriet. Resultatene er summert i tabell 1.
Eksempel 19 Stabilitet av saltene av forbindelsen med formel (I)
Saltenes stabilitet ble undersøkt under de følgende forhold:
Varme, 60 °C/80 %RH: Prøver ble lagret ved 60 °C med 80 %RH i én uke. Deretter ble de løst og analysert ved HPLC.
Varme, 90 °C: Prøver (~10 mg) ble lagret ved 90 °C i lukkede beholdere inneholdende 1 dråpe vann. Deretter ble de løst og analysert ved HPLC.
Lys: Prøver ble plassert i lyskabinettet ved 250 w/m<2>i 24 timer. Deretter ble de løst og analysert ved HPLC.
Arealet av topper i kromatogrammene bortsett fra toppene tilsvarende substansen eller syren ble summert. Succinatsaltet av oppfinnelsen viser ikke noen degradering i det hele tatt.
Eksempel 20 Hygroskopisitet av salter av forbindelsen med formel (I)
Hygroskopisitet av fumaratsaltet, succinatsaltet (alfa-formen) og malonatsaltet ble undersøkt ved dynamisk dampsorpsjon (DVS). Fumarat- og succinatsaltene ble funnet å være ikke-hygroskopiske. Malonatet absorberer gradvis opp til 1 % vann når den relative fuktighet heves til 95 %, men uten hysterese.
Claims (28)
1. Succinatsalt eller malonatsalt av forbindelsen med formel (I)
\ trans- 4-(( lR, 35')-6-klor-3-fenylindan-1 -yl)-1,2,2-tirmetylpiperazin].
2. Succinatsaltet ifølge krav 1, som er hydrogensuccinatsaltet av forbindelsen med formel (I).
3. Krystallinsk hydrogensuccinatsalt av forbindelse I ifølge krav 1.
4. Salt ifølge krav 3, hvilken krystallform er kjennetegnet ved et pulverrøntgen-diffraktogram oppnådd ved å anvende CuKai-stråling (X=l,5406 Å) som viser topper ved de følgende 29-vinkler: 9,36; 10,23; 11,81; 13,45; 16,21; 16,57; 17,49; 18,89; 19,20; 19,63; 20,01; 20,30; 21,15; 21,53; 21,93; 22,34; 24,37; 25,34; 27,27; 29,65.
5. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 3-4, hvilken krystallform er kjennetegnet ved å ha et DSC-kurve som viser en endoterm med begynnelse på 139-141 °C.
6. Malonatsalt ifølge krav 1, som er hydrogenmalonatsaltet av forbindelsen med formel (I).
7. Krystallinsk hydrogenmalonatsalt av forbindelse I ifølge krav 1.
8. Krystallinsk salt ifølge krav 7, hvilken krystallform erkarakterisert vedet pulverrøntgendiffraktogram oppnådd ved å anvende CuKai-stråling (Å,=1,5406 Å) som viser topper ved de følgende 20-vinkler: 8,3; 10,6; 11,5; 12,8; 14,2; 14,5; 14,7; 15,8; 16,5; 17,4; 17,6; 18,0; 18,6; 19,2; 21,2; 22,0; 22,9; 23,7; 24,7; 28,8.
9. Farmasøytisk sammensetning omfattende et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer, fyllstoff eller fortynningsmiddel.
10. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 for anvendelse i medisin.
11. Anvendelse av et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 i fremstillingen av et medikament for behandlingen av en sykdom valgt fra gruppen bestående av en sykdom som involverer psykotiske symptomer, schizofreni eller andre psykotiske lidelser, schizofreniform lidelse, schizoaffektiv lidelse, vrangforestillingslidelse, kort psykotisk lidelse, delt psykotisk lidelse, mani i bipolar lidelse, angstlidelser, affektive lidelser inklusive depresjon, søvnforstyrrelser, migrene, nevroleptikumindusert parkinsonisme og misbrukslidelser,/ eks. kokainmisbruk, nikotinmisbruk eller alkoholmisbruk.
12. Anvendelse av et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 i fremstillingen av et medikament for behandlingen av schizofreni eller andre psykotiske lidelser.
13. Fremgangsmåte for å fremstille 4-(( lR,35')-6-klor-3-fenylindan-1 -yl)-1,2,2-trimetylpiperazin (formel I) eller et salt derav, hvilken fremgangsmåte omfatter omdannelse av forbindelsen med formel Va i cis-konfigurasjon til forbindelsen med formel I, hvori formel I og Va er som følger:
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, omfattende omdannelse av alkoholgruppen av cis-alkoholen med formel Va til en passende utgående gruppe LG resulterende i forbindelsen med formel VI
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori LG er et halogen,/ eks. Cl eller Br, fortrinnsvis Cl eller et sulfonat.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 14 eller 15, hvori forbindelse VI reageres med 2,2-dimetylpiperazin for å oppnå forbindelsen med formel VII
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16 omfattende metylering av det sekundære amin for å oppnå den frie base av forbindelsen med formel I.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 16 eller 17, hvori forbindelsen med formel VII presipiteres som et passende salt,/ eks. et salt av en organisk syre, slik som en organisk disyre.
19. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 14-16, hvori forbindelse VI reageres med 1,2,2-trimetylpiperazin (formel VIII) for å oppnå den frie base av forbindelsen med formel (I)
20. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 15-17, omfattende - å reagere forbindelse VI med 1-beskyttet 2,2-dimetylpiperazin (IX), hvori PG er en beskyttelsesgruppe, hvorved en forbindelse med formel X oppnås; og - avbeskyttelse av forbindelse X for å oppnå forbindelse VII eller omdannelse av
forbindelse X direkte til forbindelse I,
hvori forbindelse IX og X er som følger:
21. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsen med formel I eller et salt derav omfattende å reagere en forbindelse med formel Via (dvs. forbindelse VI i hvilken LG er Cl) med 2,2-dimetylpiperazin for derved å oppnå forbindelsen med formel VII, etterfulgt av metylering av det sekundære amin.
22. Fremgangsmåte for å fremstille 4-(( lÆ^iS^-^-klor-S-fenylindan-1 -yl)-1,2,2-trimetylpiperazin (formel I) eller et salt derav, hvilken fremgangsmåte omfatter omdannelse av forbindelsen med formel VII til forbindelsen med formel I, hvori formel VII er som definert i krav 16.
23. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 13-22, hvori forbindelsen med formel (I) presipiteres som et passende salt,/ eks. et salt av en organisk syre, slik som en organisk disyre, for å fjerne uønsket c/s-diastereoisomer.
24. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 13-22 omfattende omdannelsen av den frie base av forbindelsen med formel (I) til et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11.
25. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 13-22 etterfulgt av isolering av forbindelsen med formel I som den frie base eller som et salt derav, f. eks. som et succinatsalt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 eller som et malonatsalt ifølge et hvilket som helst av kravene 6-8.
26. Forbindelse (Va) som har strukturen:
27. Forbindelse (VI) som har strukturen:
hvori LG er en mulig utgående gruppe, f. eks. valgt fra gruppen bestående av et halogen,/ eks. Br eller Cl, fortrinnsvis Cl, eller et sulfonat.
28. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 26 eller 27, hvilken forbindelse hovedsakelig er ren.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49605803P | 2003-08-18 | 2003-08-18 | |
DKPA200301180 | 2003-08-18 | ||
DKPA200301305 | 2003-09-11 | ||
US52024603P | 2003-11-14 | 2003-11-14 | |
PCT/DK2004/000545 WO2005016900A1 (en) | 2003-08-18 | 2004-08-18 | Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20061151L NO20061151L (no) | 2006-03-10 |
NO332048B1 true NO332048B1 (no) | 2012-06-11 |
Family
ID=34199055
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20061153A NO20061153L (no) | 2003-08-18 | 2006-03-10 | Trans-1-(6-klor-3-fenylindan-1-yl)-3,3-dimetylpiperazin |
NO20061151A NO332048B1 (no) | 2003-08-18 | 2006-03-10 | Succinat- og malonatsalt av trans-4-((1R,3S)-6-klor-3-fenylindan-1-yl)-1,2,2-trimetylpiperazin, fremgangsmate for a fremstille det samme og anvendelsen som et medikament |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20061153A NO20061153L (no) | 2003-08-18 | 2006-03-10 | Trans-1-(6-klor-3-fenylindan-1-yl)-3,3-dimetylpiperazin |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7767683B2 (no) |
EP (2) | EP1658276B1 (no) |
JP (3) | JP5043429B2 (no) |
AU (3) | AU2004265022A1 (no) |
BR (2) | BRPI0413595B8 (no) |
CA (2) | CA2536144C (no) |
CY (1) | CY1113039T1 (no) |
HR (2) | HRP20120389T1 (no) |
IL (2) | IL173589A0 (no) |
IS (1) | IS2848B (no) |
MX (2) | MXPA06001838A (no) |
NO (2) | NO20061153L (no) |
NZ (2) | NZ575575A (no) |
PL (1) | PL1658277T3 (no) |
WO (2) | WO2005016900A1 (no) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1628685T3 (da) | 2003-04-25 | 2011-03-21 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonatanaloge |
BRPI0413595B8 (pt) | 2003-08-18 | 2021-05-25 | H Lundbeck As | sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto |
US7871991B2 (en) | 2004-07-27 | 2011-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
WO2006086985A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | H. Lundbeck A/S | Tartrate and malate salts of trans-1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
TWI376373B (en) * | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
TWI453198B (zh) * | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s)-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
JP5544165B2 (ja) * | 2006-05-16 | 2014-07-09 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 血液悪性疾患の処置のための方法および組成物 |
TW200819426A (en) | 2006-08-31 | 2008-05-01 | Lundbeck & Co As H | Novel indane compounds |
KR20090076958A (ko) * | 2006-10-06 | 2009-07-13 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 신규 (s)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정 |
PL2125786T3 (pl) * | 2006-12-21 | 2011-07-29 | Pfizer Prod Inc | Bursztynian 2-((4-(1-metylo-4-(pirydyn-4-ylo)-1h-pirazol-3-ilo)fenoksy)metylo)chinoliny |
CN102065861B (zh) * | 2008-05-07 | 2013-10-16 | H.隆德贝克有限公司 | 反式-4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪用于改善认知的用途 |
MX2011000306A (es) * | 2008-07-08 | 2011-03-15 | Gilead Sciences Inc | Sales de compuestos inhibidores de hiv. |
EP2344163A1 (en) * | 2008-10-03 | 2011-07-20 | H. Lundbeck A/S | Oral formulation |
TW201102370A (en) * | 2009-07-07 | 2011-01-16 | Lundbeck & Co As H | Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine |
EP2399904A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-28 | Nabriva Therapeutics AG | Process for the preparation of pleuromutilins |
JP5941410B2 (ja) * | 2010-11-09 | 2016-06-29 | 株式会社カネカ | ハロゲン化インデノン類及びそれを用いた光学活性インダノン類又は光学活性インダノール類の製造方法 |
EP2661427A1 (en) * | 2011-01-07 | 2013-11-13 | H. Lundbeck A/S | Method for resolution of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan, 1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine |
TWI552751B (zh) | 2011-06-20 | 2016-10-11 | H 朗德貝克公司 | 投予4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌及其鹽用於治療精神分裂症的方法 |
PL2720989T3 (pl) | 2011-06-20 | 2017-05-31 | H. Lundbeck A/S | Deuterowane 1-piperazyno-3-fenyloindany do leczenia schizofrenii |
IN2015MN00002A (no) | 2012-07-09 | 2015-10-16 | Lupin Ltd | |
CN104736565B (zh) | 2012-08-21 | 2019-03-12 | 詹森药业有限公司 | 利培酮半抗原的抗体及其用途 |
EP3933406A3 (en) | 2012-08-21 | 2022-04-20 | Janssen Pharmaceutica NV | Antibodies to risperidone and use thereof |
CN104822660A (zh) | 2012-08-21 | 2015-08-05 | 詹森药业有限公司 | 阿立哌唑半抗原及其在免疫测定中的应用 |
TR201910347T4 (tr) | 2012-08-21 | 2019-07-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Olanzapin haptenlerine yönelik antikorlar ve bunların kullanımı. |
JP6450314B2 (ja) | 2012-08-21 | 2019-01-09 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | クエチアピンハプテンに対する抗体及びその使用 |
AU2013305907B2 (en) | 2012-08-21 | 2018-01-18 | Saladax Biomedical Inc. | Antibodies to quetiapine and use thereof |
CN110054694B (zh) * | 2012-08-21 | 2024-02-20 | 詹森药业有限公司 | 阿立哌唑半抗原的抗体及其用途 |
EP3663316A1 (en) | 2012-08-21 | 2020-06-10 | Janssen Pharmaceutica NV | Antibodies to aripiprazole and use thereof |
PT2888590T (pt) | 2012-08-21 | 2020-09-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorpos para olanzapina e utilização destes |
CA2882490A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to paliperidone and use thereof |
AU2013305938B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-08-17 | Saladax Biomedical Inc. | Antibodies to paliperidone haptens and use thereof |
AR094054A1 (es) | 2012-12-19 | 2015-07-08 | H Lundbeck As | 6-cloro-3-(fenil-d₅)-inden-1-ona y uso de la misma |
US10435478B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-10-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to quetiapine and use thereof |
US10444250B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to risperidone and use thereof |
EP3960740B1 (en) | 2017-08-01 | 2023-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections |
JP2021520382A (ja) | 2018-04-06 | 2021-08-19 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 2,2−ジメチルピペラジンの調製方法 |
EP3873885A1 (en) | 2018-10-29 | 2021-09-08 | H. Lundbeck A/S | Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts |
JP2022509965A (ja) | 2018-12-03 | 2022-01-25 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 4-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1,2,2-トリメチルピペラジン及び4-((1R,3S)-6-クロロ-3-(フェニル-d5)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2,2-ジメチル-1-(メチル-d3)ピペラジンのプロドラッグ |
US11358934B2 (en) * | 2020-03-23 | 2022-06-14 | Caamtech, Inc. | Crystalline forms of psilacetin |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4031216A (en) * | 1974-08-12 | 1977-06-21 | Knoll A.G. Chemische Fabriken | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines |
IE50867B1 (en) * | 1980-02-29 | 1986-08-06 | Kefalas As | Indane derivatives |
DE3139970A1 (de) * | 1981-10-08 | 1983-04-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5026853A (en) * | 1987-04-01 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide |
US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
DE3837710A1 (de) * | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Statomat Globe Maschf | Verfahren und vorrichtung zum ausrichten der abgemantelten enden von rundkabeln |
JP2667294B2 (ja) | 1991-11-05 | 1997-10-27 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エンドセリン受容体拮抗剤 |
CA2091204C (en) * | 1992-03-11 | 1997-04-08 | Ronald J. Mattson | Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes |
DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
JPH06184132A (ja) * | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Kotobuki Seiyaku Kk | ベンゾフラン誘導体及びその製造方法並びに尿酸排泄剤 |
ATE159706T1 (de) | 1993-11-30 | 1997-11-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von chiralen tetralonen |
CA2132411A1 (en) * | 1994-09-19 | 1996-03-20 | Michael Trani | Enzymatic esterification of long-chain racemic acids and alcohols |
US6455736B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-09-24 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs |
US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
US5807897A (en) * | 1996-03-01 | 1998-09-15 | Zeneca Limited | Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof |
US6268367B1 (en) | 1998-02-23 | 2001-07-31 | Zymogenetics, Inc. | Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions |
ES2211080T3 (es) | 1998-05-01 | 2004-07-01 | Pfizer Products Inc. | Procedimiento para la produccion de sertralina tetralona enantiomericamente pura u opticamente enriquecida usando cromatografia continua. |
EP1080078B1 (en) | 1998-05-22 | 2006-02-01 | Scios Inc. | Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
DE19824470A1 (de) * | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
GB9818916D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
FR2786769B1 (fr) * | 1998-12-04 | 2002-10-25 | Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1059302A1 (en) | 1999-06-08 | 2000-12-13 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitors |
JP2000351773A (ja) * | 1999-06-08 | 2000-12-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フラン誘導体からなる医薬 |
AR031520A1 (es) | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
US6369226B1 (en) * | 1999-06-21 | 2002-04-09 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease |
IN187170B (no) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
BRPI0413595B8 (pt) * | 2003-08-18 | 2021-05-25 | H Lundbeck As | sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto |
WO2006086985A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | H. Lundbeck A/S | Tartrate and malate salts of trans-1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
TWI453198B (zh) | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s)-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
TWI376373B (en) | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
-
2004
- 2004-08-18 BR BRPI0413595A patent/BRPI0413595B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-18 AU AU2004265022A patent/AU2004265022A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-18 EP EP04739041A patent/EP1658276B1/en active Active
- 2004-08-18 CA CA2536144A patent/CA2536144C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-18 PL PL04762772T patent/PL1658277T3/pl unknown
- 2004-08-18 MX MXPA06001838A patent/MXPA06001838A/es active IP Right Grant
- 2004-08-18 EP EP04762772A patent/EP1658277B1/en active Active
- 2004-08-18 JP JP2006523528A patent/JP5043429B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-18 WO PCT/DK2004/000545 patent/WO2005016900A1/en active Application Filing
- 2004-08-18 MX MXPA06001938A patent/MXPA06001938A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-18 CA CA002536073A patent/CA2536073A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-18 US US10/568,572 patent/US7767683B2/en active Active
- 2004-08-18 WO PCT/DK2004/000546 patent/WO2005016901A1/en active Application Filing
- 2004-08-18 NZ NZ575575A patent/NZ575575A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-18 NZ NZ544715A patent/NZ544715A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-18 AU AU2004265021A patent/AU2004265021B2/en not_active Ceased
- 2004-08-18 BR BRPI0413555-5A patent/BRPI0413555A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-18 US US10/568,292 patent/US7772240B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-18 JP JP2006523529A patent/JP5144930B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-26 IS IS8265A patent/IS2848B/is unknown
- 2006-02-07 IL IL173589A patent/IL173589A0/en unknown
- 2006-02-16 IL IL173788A patent/IL173788A/en unknown
- 2006-03-10 NO NO20061153A patent/NO20061153L/no unknown
- 2006-03-10 NO NO20061151A patent/NO332048B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-22 US US12/820,392 patent/US8227607B2/en active Active
- 2010-07-30 AU AU2010206058A patent/AU2010206058C1/en not_active Ceased
- 2010-11-04 US US12/939,904 patent/US8076342B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-13 JP JP2011154382A patent/JP5553802B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-09 HR HRP20120389TT patent/HRP20120389T1/hr unknown
- 2012-05-24 CY CY20121100469T patent/CY1113039T1/el unknown
- 2012-12-10 HR HRP20121010TT patent/HRP20121010T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332048B1 (no) | Succinat- og malonatsalt av trans-4-((1R,3S)-6-klor-3-fenylindan-1-yl)-1,2,2-trimetylpiperazin, fremgangsmate for a fremstille det samme og anvendelsen som et medikament | |
BRPI0607438A2 (pt) | métodos para fabricar um composto e para a conversão de composto ivb enantiomericamente enriquecido em composto iv essencialmente racêmico, e, composto | |
NO339863B1 (no) | Krystallinsk base av trans-1-((1R,3S)-6-klor-3-fenylindan-1-yl)-3,3-dimetylpiperazin | |
ZA200601421B (en) | Succinate and malonate salt of trans-4-(IR,3S)-6-Chloro-3-Phenylindan-1-yl)-1, 2, 2-trimethylpiperazine and the use as a medicament | |
KR101227789B1 (ko) | 트랜스-4-((1r,3s)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진의 숙시네이트 및 말로네이트 염 및 약제로서의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |