KR101227789B1

KR101227789B1 - 트랜스-4-((1ｒ,3ｓ)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진의 숙시네이트 및 말로네이트 염 및 약제로서의 용도

Info

Publication number: KR101227789B1
Application number: KR1020067003177A
Authority: KR
Inventors: 데 디고 헤이디 로페; 올레 닐센; 로네 문크 린가르; 헨리크 스바네; 알란 카르스텐 달; 마크 하웰스; 베뉘 방-안데르센; 라르스 올레 륑쇠
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2003-08-18
Filing date: 2004-08-18
Publication date: 2013-01-30
Also published as: EA014641B1; ATE552247T1; HK1096089A1; MY154535A; AR045278A1; IS8264A; SI1658277T1; CN101935305A; KR20060066094A; RS20060121A; ES2383369T3; AR045279A1; RS20060083A; MY149089A; TWI403505B; SG148183A1; TW201111351A; HK1152699A1; EA200600443A1; TW200519098A

Abstract

4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 수소 숙시네이트 또는 수소 말로네이트, 상기 염을 함유하는 약제학적 조성물 및 정신분열증 및 다른 정신증 장애의 치료를 포함하는 그의 의학적 용도. 또한 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진의 제조 방법 및 그의 의학적 용도를 기술하였다.

Description

트랜스-4-((1Ｒ,3Ｓ)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진의 숙시네이트 및 말로네이트 염 및 약제로서의 용도 {SUCCINATE AND MALONATE SALT OF TRANS-4-((1R,3S)-6-CHLORO-3-PHENYLINDAN-1-YL)-1,2,2-TRIMETHYLPIPERAZINE AND THE USE AS A MEDICAMENT}

본 발명은 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진, 특히 그의 수소 숙시네이트(hydrogen succinate) 염 및 수소 말로네이트(hydrogen malonate) 염, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 및 그의 염의 제조 방법, 상기 염을 함유하는 약제학적 조성물, 및 정신분열증 또는 정신이상 증상을 포함하는 다른 질환의 치료를 포함하는 그의 의학적 용도에 관한 것이다.

본 발명의 주제인 화합물 [4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진]은 하기의 화학식 I을 나타내고 문헌 [EP 638 073] 에 개괄적으로 기재되어 있다:

.

문헌 [EP 638 073] 은 피페라진 고리의 2- 및/또는 3-위치에서 치환된 3-아릴-1-(1-피페라지닐)인단의 트랜스 이성질체의 군을 다루고 있다. 상기 화합물은 도파민 D₁ 및 D₂ 수용체 및 5-HT₂ 수용체에 대한 고 친화력을 가진 것으로서 기술되어 있으며, 정신분열증을 포함하는 중앙 신경계 내 여러 질환 치료에 유용한 것으로 제안되어 있다. 문헌 [EP 638 073] 은 화학식 I의 상기 화합물의 특정 거울상 형태를 개시하지 않고, 라세미체의 형태의 트랜스 이성질체만을 기술하였다.

상기 화학식 I 의 거울상체가 푸마레이트 염의 형태로 문헌[

등의 J. Med. Chem., 1995, 38, page 4380-4392 (표 5, 화합물 (-)-38 참조)]에 기술되었다.

상기 간행물에는 화합물 38 의 (-)-거울상체가 시험관 내 일정 D₁ 선택성을 보이는 강력한 D₁/D₂ 길항제인 반면, 생체 내에서의 그것은 D₁ 및 D₂ 길항제와 동등한 능력을 가진 것으로 결론내려져 있다. 상기 화합물은 또한 강력한 5-HT₂ 길항제로서 및α₁ 아드레날린수용체에 대해 고 친화력을 가진 것으로서 기재되어 있 다. 화합물은 래트에 강직증을 유도하지 않는 것으로 또한 언급되어있다.

상기 화학식 I 의 화합물에 상응하는 라세미체 및 푸마레이트 염이 또한 문헌 [Klaus P.

의 Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds, 1998, ISBN 87-88085-10-4 (참고로, 예컨대, p47, 표 3 및 p101, 표 9A의 화합물 69)]에 기술되어 있다.

따라서, 화학식 I 의 화합물은 혼합된 D₁/D₂ 길항제, 5-HT₂ 길항제이고, 그것은 또한 α₁ 아드레날린수용체에 대한 친화력을 갖는다. 하기에서, 상이한 질환과 도파민 D₁ 및 D₂ 수용체, 5-HT₂ 수용체 및 α₁ 아드레날린수용체 각각의 사이에서의 가능한 연계성을 개괄했다.

정신분열증의 병인은 공지되지 않았지만, 1960년대 초 공식화한 정신분열증의 도파민 가설(Carlsson, Am. J. Psychiatry 1978, 135, 164-173)은 상기 장애에 잠재된 생물학적 메카니즘을 이해하는데 있어서 이론적인 토대를 마련했다. 가장 간단한 형태로, 도파민 가설은 정신분열증이 하이퍼도파민으로 활성되는 상태(hyperdopaminergic state)와 연계되어 있다고 진술되어 있으며, 오늘날 시중의 모든 항정신이상 약물은 일정 도파민 D₂ 수용체 길항 작용 (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28-37)을 행사한다는 사실에 의해 그 개념이 지지된다. 그러나, 대뇌 변연계 영역 내 도파민 D₂ 수용체의 길항작용은 정신분열증의 양성 증상 치료에 주요한 역할을 하는 것으로 일반적으로 받아들여지나, 대뇌의 선조체 영역 내 D₂ 수용체의 차단은 추체외로 증상(EPS)을 야기시킨다. 문헌 [EP 638 073] 에 기재된 바와 같이, 혼합된 도파민 D₁/D₂ 수용체 저해의 프로파일은 정신분열증 환자의 치료에 사용되는 소위 일부 "비정형"의 항정신성 화합물, 특히 클로자핀(clozapine)을 이용해 목격되었다.

중앙 α₁ 길항성 작용이 또한 항정신성 특성을 개선시키는데 기여하는 것으로 제안된다(Millan 등, JPET, 2000, 292, 38-53).

또한, 선택성 D₁ 길항제는 수면 장애 및 알콜 남용 치료와 연결된다 (D.N.Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2):284-288).

도파민은 또한 정동 장애의 병인에 중요한 역할을 할 수 있다(P. Willner, Brain. Res. Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 및 237-246; J. Med. Chem., 1985, 28, 1817-1828).

문헌 [EP 638 073] 에는 5-HT₂ 수용체에 대한 친화력을 가진 화합물, 특히 5-HT₂ 수용체 길항제가 상이한 질환, 예컨대, 정신분열증 환자의 음성 증상, 우울증, 불안, 수면 장애, 편두통 발작 및 신경이완제-유발 파킨슨증(neuroleptic-induced parkinsonism)을 포함하는 정신분열증 치료용으로 제안된 경위가 기재되어 있다. 5-HT₂ 수용체 길항 작용은 또한 고전적인 신경이완제로 유도된 추체외로 부작용의 발생을 감소하는 것으로 제안되었다 (Balsara 등 Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).

[도면의 간단한 설명]

도 1 : 화합물 I (구리 K_α1방사(λ=1.5406 Å)를 이용하여 수득함)의 수소 숙시네이트 염의 결정질 알파 형태의 X-선 분말 회절분석도(diffractogram)를 나타냄

도 2 : 화합물 I (구리 K_α1 방사(λ=1.5406 Å)를 이용하여 수득함)의 수소 숙시네이트 염의 결정질 베타 형태의 X-선 분말 회절분석도를 나타냄

도 3: 화합물 I (구리 K_α1 방사(λ=1.5406 Å)를 이용하여 수득함)의 수소 말로네이트 염의 X-선 분말 회절분석도를 나타냄

본 발명의 염

현재 화학식 I 의 화합물의 수소 숙시네이트 염 및 수소 말로네이트 염의 수용성은 상응하는 푸마레이트 염의 수용성보다 상당히 큼이 알려져 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 화학식 I 의 화합물의 "수소 숙시네이트" 염은 1 : 1 의 숙신산 및 화학식 I 의 화합물의 염을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 I 의 화합물의 "수소 말로네이트" 염은 1 : 1 의 말론산 및 화학식 I 의 화합물의 염을 지칭한다.

수소 숙시네이트 염은 푸마레이트 염 및 수소 말로네이트 염보다 훨씬 안정적이고 비-흡습성인 것으로 알려져 있다.

화합물 I 의 수소 말로네이트 염은, 빛에 노출되었을 때에는 푸마레이트 염과 유사한 안정성을 가지고, 60℃/80% 상대 습도 (RH)에 노출되었을 때에는 훨씬 안정적이나, 90℃에서는 푸마레이트 염보다 덜 안정적인 것으로 알려져 있다. 그러나 90℃ 는 매우 압박된 조건이고 정상 조건에서 안정성과 반드시 관련된 것은 아니다. 말로네이트는 상대 습도가 95% 로 상승될 때 1%까지 물을 점차적으로 흡수하나 이력현상은 없다. 따라서 비-흡수성인것으로서 여겨지나, 유리한 용해성을 가리키는 양호한 습윤성을 가진다.

본 발명은 예컨대 무수히드레이트(anhydrate), 히드레이트(hydrate)를 포함하는 본 발명의 결정질 염 및 본 발명의 염의 용매화물을 또한 다룬다. 용어 무수히드레이트는 결정 결합수를 함유하지 않는 본 발명의 염을 의미한다. 히드레이트는 결정 결합수 분자를 함유하는 본 발명의 염을 의미한다. 히드레이트는 일부 물의 존재 하에서 염의 형성에 의해 보통 제조된다. 용매화물은 결정 결합 용매 분자를 함유하는 본 발명의 염을 의미한다. 용매화물은 용매의 존재하에서 숙시네이트 염의 형성에 의해 보통 제조된다. 단일 용매화물 중 용매 분자는 하나 이상의 상이한 용매일 수 있다. 용매화물은 둘 이상의 유기 용매 중 하나로서 물을 포함할 수 있거나 오직 비-수 용매일 수 있다.

본 발명의 한 구현예는 1 : 1 의 결정질 무수히드레이트 형태의 숙신산 및 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진, 즉, 화학식 I 의 화합물의 염에 관한 것이다.

본 발명자는 화학식 I 의 수소 숙시네이트 염의 2 가지 결정질 형태(알파 및 베타로 지칭)를 발견했다.

따라서, 한 구현예는 화합물 I 의 수소 숙시네이트 염의 결정질 형태에 관한 것으로, 상기 형태는 알파로 지칭되고 하나 이상의 하기를 특징으로 한다:

(i) 도 1 에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절분석도;

(ii) 제공된 2θ-각에서 주요 피크를 나타내는 구리 K_α1 방사 (λ=1.5406Å)를 이용해 수득한 표 I 에 설명된 X-선 분말 회절분석도 패턴;

(iii) 개시 온도가 139~141℃인 흡열을 나타내는 DSC(시차 주사 열량계) 기록을 가짐.

추가의 구현예는 화합물 I 의 수소 숙시네이트 염의 결정질 형태에 관한 것으로, 상기 형태는 베타로 지칭되고 하나 이상의 하기를 특징으로 한다:

(i) 도 2 에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절분석도;

(ii) 제공된 2θ-각도에서 주요 피크를 나타내는 구리 K_α1 방사 (λ=1.5406 Å)를 이용해 수득한 표 I 에 설명된 바와 같은 X-선 분말 회절분석도 패턴;

(iii) 개시 온도가 135~138℃인 흡열을 나타내는 DSC 기록을 가짐.

추가적인 구현예는 하나 이상의 하기로 특징지어지는 화합물 I 의 결정질 수소 말로네이트 염에 관한 것이다:

(i) 도 3 에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절분석도;

(ii) 제공된 2θ-각도에서 주요 피크를 나타내는 구리 K_α1 방사 (λ=1.5406 Å)를 이용해 수득한 표 I 에 설명된 X-선 분말 회절분석도 패턴.

[표 I]

화합물 I 의 결정질 수소 말로네이트 염 및 화합물 I 의 수소 숙시네이트 염의 결정질 알파 및 베타의 형태의 구리 K_α1 방사 (λ=1.5406 Å)를 이용해 수득된 특징적인 X-선 분말 회절분석도. 도; 참고로 또한 화합물 I 의 수소 숙시네이트 염 및 말로네이트 염 각각의 다형 알파 및 베타의 대표적인 XRPD 형태를 제공하는 도 1, 도 2 및 도 3.
염	특징적 반영(reflex) - 주요 피크(회절 각 2θ도로 표현됨)
숙시네이트, 알파	9.36; 10.23; 11.81; 13.45; 16.21; 16.57; 17.49; 18.89; 19.20; 19.63; 20.01; 20.30; 21.15; 21.53; 21.93; 22.34; 24.37; 25.34; 27.27; 29.65
숙시네이트, 베타	8.1; 10.5; 11.4; 14.0; 14.6; 15.6; 15.7; 16.2; 17.2; 17.5; 17.9; 18.4; 18.9; 19.2; 20.3; 21.0; 21.9; 22.5; 23.3; 26.3
말로네이트	8.3; 10.6; 11.5; 12.8; 14.2; 14.5; 14.7; 15.8; 16.5; 17.4; 17.6; 18.0; 18.6; 19.2; 21.2; 22.0; 22.9; 23.7; 24.7; 28.8

본원에서 사용된 표현 "도 1에 나타낸 X-선 분말 회절분석도로 특징지어지는 화합물 I 의 특정 염의 결정질 형태"는 도 1과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절분석도를 가진 본 화합물 I의 염의 결정질 형태를 의미하며, 즉 상기 도면에 예시된 바와 같고 본원에서 기술된 비교 조건하 또는 임의 비교 방법에 의해서 측정된 바와 같이 실질적으로 X-선 분말 회절 패턴을 보인다.

일반적으로, 본원의 모든 자료는 대략적이며, 예컨대 사용된 기구 및 피크 위치 및 피크 강도에 영향을 미치는 다른 매개 변수에 따라 통상적인 측정 오류를 범할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 또한 화합물 I 의 고체 수소 숙시네이트 염에 관한 것으로, 상기 고체 염은 염의 총량과 비교했을 때, 주로 알파 형태로 이루어진다. 한 구현예에서, 용어 "주로" 란, 본 화합물 I 의 총 수소 숙시네이트 염과 비교했을 때, 화합물 I 의 고체 수소 숙시네이트 염이 75% 이상, 예컨대 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 결정질 알파 형태로 이루어진 것을 의미한다.

본 발명은 또한 화합물 I 의 고체 수소 숙시네이트 염에 관한 것으로, 상기 고체 염은 염의 총량을 비교했을 때, 주로 베타 형태로 이루어진다. 한 구현예에서, 용어 "주로" 란, 본 화합물 I 의 총 수소 숙시네이트 염과 비교했을 때, 화합물 I 의 고체 수소 숙시네이트 염은 75% 이상, 예컨대 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 결정질 베타 형태로 이루어진 것을 의미한다.

본 발명은 또한 본 발명의 수소 숙시네이트 염의 결정질 형태의 임의 혼합물, 예컨대 화합물 I 의 수소 숙시네이트 염의 알파 및 베타 결정질 형태의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명의 염 제조

본 발명에 따른 숙시네이트 염은 화학식 I 의 화합물의 자유 염기를 불활성 용매 내 숙신산으로 처리한 후 침전, 단리 및 임의적으로 재결정화하여 수득될 수 있다. 원한다면, 결정질 염은 그 후에 습윤 또는 건조 제분 또는 또다른 편리한 공정 또는 용매-유화 공정으로부터 입자 제조에 의해 미분화될 수 있다.

본 발명의 숙시네이트 염의 침전은 바람직하게 화학식 I 의 화합물의 자유 염기를 적합한 용매, 예컨대 아세톤 또는 툴루엔 중에 용해시키고, 그 이후에 상기 용액을 적합한 용매, 예컨대 아세톤, 수성 아세톤 또는 툴루엔 중 숙신산의 용액 또는 현탁물에 혼합시킴으로써 시행된다. 한 구현예에서, 용매는 아세톤 및 물의 혼합물, 혼합물의 중량을 기준으로 할 때, 예컨대 본질적으로 아세톤 및 약 2% 내지 10%, 바람직하게는 약 5%의 물로 이루어진 혼합물이다. 모든 숙신산이 용해될 때까지 용매는 첨가될 수 있거나 생성 현탁물이 가열될 수 있다. 본 발명의 화합물의 숙시네이트 염은 침전되며, 바람직하게는 상기 용액의 냉각시에 침전된다. 본 발명의 숙시네이트 염은 임의적으로 1 회 또는 수 회 재결정화, 여과로써 단리, 세척, 예컨대 아세톤으로 세척, 및 건조될 수 있다.

본 발명은 또한 화합물 I 의 수소 숙시네이트 염의 결정질 베타 형태의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 주변 조건에서 용매의 느린 증발을 위해 화합물 I 의 수소 숙시네이트 염의 수용액을 방치하는 것을 포함한다.

말로네이트 염은 유사 절차를 이용해 수득될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 말로네이트 염은 화학식 I 의 화합물의 자유 염기를 불활성 용매 중 말론산으로 처리한 후 침전, 단리 및 임의적으로 재결정화함으로써 수득될 수 있다. 원한다면, 결정질 염은 그 후에 습윤 또는 건조 제분 또는 또다른 편리한 공정 또는 용매-유화 공정으로부터 입자 제조에 의해 미분화될 수 있다.

본 발명의 말로네이트 염의 침전은 바람직하게 화학식 I 의 화합물의 자유 염기를 적합한 용매, 예컨대 2-프로판올 중에 용해하고 그 이후에 상기 용액을 적합한 용매, 예컨대 2-프로판올 중 말론산의 용액 또는 현탁물에 혼합시킴으로써 실시된다. 현탁물은 모든 말론산이 용해될 때까지 가열될 수 있다. 본 발명의 화합물의 말로네이트 염이 침전, 바람직하게는 상기 용액의 냉각시 침전된다. 본 발명의 말로네이트 염은 임의적으로는 1 회 이상 재결정화, 및 여과로써 단리, 세척, 예컨대 2-프로판올로 세척, 및 건조될 수 있다.

화학식 I 의 화합물의 제조

라세미 형태의 화학식 I 의 화합물은 문헌 [EP 638 073] 및 문헌 [

등. J. Med. Chem., 1995, 38, page 4380-4392]에 기재된 대로 제조될 수 있고, 라세미 화합물의 광학분할이 부분입체 이성질체 염의 결정화로 수행될 수 있고, 그것에 의해 화학식 I 의 거울상체를 수득할 수 있는 방법에 대해 기재했다.

본 발명자는 화학식 I 의 거울상체가 순수 거울상 V, 즉 화합물 Va ((1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-올, 하기 참조)로부터 시작하는 합성 서열을 통해 수득되는 개선된 합성 경로를 현재 밝혔다. 따라서, 상기 방법에서, 화학식 V 의 중간물질이 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 효소작용으로 분할되어 화학식 Va 의 거울상체를 수득한다. 화학식 I 의 화합물을 수득하기 위한 이러한 신규 합성 경로가 최종 생성물 I 의 부분입체 이성질체 염의 상기 언급된 결정화보다 훨씬 더 효과적이다. 특히, 상기분할의 수득율이, 부분입체 이성질체 염의 결정화에 의한 최종 생성물 I 의 분할에 대한 수득율(라세미 출발 재료의 양에 대해 22%, 즉 최대 이론적 수득율은 50%)과 비교시, 실질적으로 상기 신규 방법(라세미 출발 재료의 양에 대해 45%, 즉 최대 이론적 수득율은 50%)에서 높다. 본 발명의 또다른 이점은 I 의 거울상 순도가 부분입체 이성질체 염의 결정화를 이용한 합성(95.4%ee)과 비교시, 본 발명에 따라 합성할 때 더 높다 (99%ee 보다 더 높음). 게다가, 최종 생성물을 대신하는 중간물질의 분할은 예컨대 고도의 부피 수득율 및 반응물의 덜한 소모를 제공하면서, 우측 거울상체만이 후속 단계에 사용됨에 따라 훨씬 더 효과적인 합성을 제공한다.

따라서, 화학식 I 의 거울상체는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다:

벤질 시아니드는 염기 존재하에서, 적절하게는 디메틸 에테르 (DME)와 같은 적합한 용매 중 칼륨 tert-부톡시드 (t-BuOK) 존재하에서 2,5-디클로로벤조니트릴과 반응되며, 추가로 메틸 클로로 아세테이트 (MCA)와 반응함으로써 자발적인 폐환반응 및 화학식 II 의 화합물의 원 포트 형성(one-pot formation)이 유도된다.

화학식 II 의 화합물은 이어서 산성 가수분해되어 화학식 III 의 화합물을 형성하고, 적절하게는 아세트산, 황산 및 물의 혼합물에서 가열함으로써 형성하고, 그 이후에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 화학식 III 의 화합물을 트리에틸 아민 또는 N-메틸 피롤리돈과 함께 가열함으로써 탈카르복실화 하여 화학식 IV의 화합물을 형성한다:

바람직하게는 -30℃ 내지 +30℃, 예컨대 30 ℃ 미만, 20 ℃ 미만, 10 ℃ 미만, 또는 바람직하게 5 ℃ 미만에서, 적절하게는 알콜과 같은 용매, 예컨대 에탄올 또는 이소-프로판올 중에서 NaBH₄를 이용해 화학식 IV 의 화합물을 이어서 환원시켜 시스 배열을 가진 하기 화학식 V 의 화합물을 형성한다:

화학식 V 의 화합물은 분할되어 원하는 거울상체 (하기 화학식 Va), 즉 시스 배열 을 가진 거울상체((1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-올)를 획득한다:

V 에서 Va 로의 분할은, 예를 들면, 적절하게, 키랄 중합체, 예컨대 개질된 아밀로오스, 바람직하게는 실리카겔 상에 코팅된 아밀로오스 트리스-(3,5-디메틸페닐카르바메이트)로 코팅된 실리카겔의 키랄 컬럼상의 키랄 크로마토그래피, 바람직하게는 액체 크로마토그래피를 이용해 실시될 수 있다. 적합한 용매, 예컨대, 알콜, 니트릴, 에테르 또는 알칸, 또는 그의 혼합물, 적절하게는 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 아세토니트릴, 또는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 메탄올 또는 아세토니트릴이 키랄 액체 크로마토그래피에 사용된다. 키랄 액체 크로마토그래피는 적합한 기술, 예컨대 시뮬레이션된 이동층 기술(simulated moving bed technology:SMB)을 이용해 규모가 증가될 수 있다.

대안적으로, 화학식 V 의 화합물은 분할되어, 효소작용의 분할에 의한 화합물 Va를 획득한다. 순수 거울상체 화합물 Va, 또는 그의 아실화된 유도체가 라세미 화합물 V 내 히드록실기의 효소작용의 거울상 선택적(enantioselective) 아실화에 의해 제조되어, 화합물 Va 또는 고 광학 순도를 가진 아실화된 그의 유도체를 수득할 수 있음이 알려져 있다. 대안적으로, 순수 거울상체 화합물 Va 는 또한 라세미 화합물 V 를 히드록실 위치에서 상응하는 에스테르로 전환한 후, 효소작용의 거울상 선택적 탈아실화하는 것을 포함하는 공정으로서 수득될 수 있다. 효소작용의 거울상 선택적 탈아실화의 사용은 다른 화합물용으로 보고되어 있다.

따라서, 화합물 V 의 화합물 Va 로의 분할은 선택적 효소작용의 아실화에 의해 수행될 수 있다. 선택적 효소작용의 아실화란, 반응 혼합물 중 화합물 V 의 다른 시스-거울상체를 비전환된 채로 남기고, 화학식 V 의 화합물의 시스-거울상체 중 하나의 전환에 있어서 효소작용의 아실화가 우선적으로 유효한 것을 의미한다.

대안적으로, 화합물 V 의 화합물 Va 로의 분할은 선택적 효소작용의 탈아실화에 의해 수행될 수 있다. 선택적 효소작용의 탈아실화란, 반응 혼합물 중 화학식 V 의 화합물의 에스테르의 다른 시스-거울상체를 비전환된 채로 남기고, 화학식 V 의 화합물의 에스테르의 하나를 전환하는데 있어서 효소작용의 탈아실화가 우선적으로 유효한 것을 의미한다.

화학식 V 의 화합물의 적합한 에스테르 (하기 화학식 Vb) 는 에스테르, 예컨 대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 발레레이트, 헥사노에이트, 벤조에이트, 라우레이트, 이소부티레이트, 2-메틸부티레이트, 3-메틸부티레이트, 피발레이트, 2-메틸발레레이트, 3-메틸발레레이트, 4-메틸발레레이트이다:

[식 중, R 은, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 발레레이트, 헥사노에이트, 벤조에이트, 라우레이트, 이소부티레이트, 2-메틸부티레이트, 3-메틸부티레이트, 피발레이트, 2-메틸발레레이트, 3-메틸발레레이트, 4-메틸발레레이트이다].

따라서, 한 구현예는 하기를 포함하는 화학식 V 화합물의 (S, S)- 또는 (R, R)-거울상체 (즉, 시스 배열을 가짐)의 제조 방법에 관한 것이다:

a) 아실화제를 이용하여, 라세미 화합물 V 를 거울상 선택적 효소작용의 아실화시키는 것, 또는

b) 라세미 화합물 Vb 를 거울상 선택적 효소작용의 탈아실화시켜 탈아실화된 화합물 Va의 혼합물을 형성하는 것.

거울상 선택적 효소작용의 아실화란, 반응 혼합물 중 화학식 V 의 화합물의 다른 거울상체를 비전환된 채로 우선적으로 남기고, 화학식 V 의 화합물의 거울상체 중 하나의 전환에 우선적으로 효과적인 것을 의미한다. 거울상 선택적 효소작용의 탈아실화란, 반응 혼합물 중 화학식 Vb 의 화합물의 다른 거울상체를 비전환된 채로 우선적으로 남기고, 화학식 Vb 의 화합물의 거울상체 중 하나의 전환에 우선적으로 효과적인 것을 의미한다.

효소작용 분할에 의해 수득된 혼합물은 완전히 순수하지 않을 수 있고, 예를 들면, 그것은 다량의 원하는 거울상체 (Va)에 더하여, 소량의 기타 거울상체를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 아실화 또는 탈아실화 후에 수득된 조성물 혼합물은 사용된 특정 가수분해 효소 및 반응이 실시된 조건에 좌우된다. 본 발명에 따른 효소작용의 아실화/탈아실화의 특징은 다른 부분보다 하나의 거울상체의 상당히 큰 부분이 전환되는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 거울상 선택적 아실화는 우선적으로 (R,R)-형태의 화학식 Vb 의 화합물 및 (S,S)-형태의 화학식 Va 의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공하거나, 또는 우위적으로 (S,S)-형태의 화학식 Vb 의 화합물 및 (R,R)-형태의 화학식 Va 의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공할 수 있다. 마찬가지로, 거울상 선택적 효소작용의 탈아실화는 우선적으로 (S,S)-형태의 화학식 Vb 의 화합물 및 (R,R)-형태의 화학식 V 의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공할 수 있거나, 또는 우선적으로 (R,R)-형태의 화학식 Va 의 화합물 및 (S,S)-형태의 화학식 Va 의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 광학 분할 방법으로 수득된 Va 의 광학 순도는 보통 90%ee 이상, 바람직하게는 95%ee 이상, 더 바람직하게는 97%ee 이상 및 가장 바람직하게는 98%ee 이상 이다. 그러나, 광학 순도의 더 낮은 값이 허용된다.

본 발명에 따르면, 거울상 선택적 효소작용의 아실화는 가수분해를 실질적으로 억제하는 조건하에서 실시된다. 아실화 반응의 역반응인 가수분해는 물이 반응계에 존재할 경우에 일어난다. 따라서, 거울상 선택적 효소작용의 아실화는 바람직하게 워터-프리(water-free) 유기 용매 또는 거의 무수 유기 용매에서 실시된다(효소는 통상 활성을 위해 조금의 물의 존재를 요구한다). 적합한 용매에는 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 벤젠 및 톨루엔; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, tert-부틸 메틸 에테르 및 디메톡시에탄; 케톤 예컨대, 아세톤, 디에틸 케톤, 부타논 및 메틸 에틸 케톤; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 부티레이트, 비닐 부티레이트 및 에틸 벤조에이트; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,1,1-트리클로로에탄; 제 2 차 및 제 3 차 알콜, 예컨대 tert-부탄올; 질소-함유 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토아미드, 포름아미드, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포러스 트리아미드가 포함된다. 효소작용의 아실화를 위한 바람직한 유기 용매는 톨루엔, 헥산, 헵탄, 디옥산 및 테트라히드로푸란(THF)과 같은 유기 용매이다.

적합한 비가역 아실공여체는 예를 들면, 비닐-에스테르, 2-프로페닐-에스테르 또는 2,2,2-트리할리드-에틸-에스테르와 같은 아실공여체이다.

거울상 선택적 효소작용의 탈아실화는 바람직하게 수 중 또는 물 및 유기용 매의 혼합물 중, 적절하게 완충용액의 존재하에 실시된다. 적합한 유기 용매는, 예를 들면, 수혼화성 용매, 예컨대 알콜, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 1,4-디옥산, DME 및 합산소연료(diglyme)이다.

본 발명에 따른 효소작용의 아실화는 Novozym 435 (Candida Antarctica lipase B, from Novozymes A/S, Fluka Cat.-No. 73940)를 이용해 실시될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 효소작용의 아실화 또는 탈아실화는 바람직하게 리파아제, 에스테라아제, 아실라아제 또는 프로테아제를 이용해 실시된다. 본 발명에 따른 유용한 효소는 화학식 V 의 라세미 화합물 내 히드록시기의 R-선택적 아실화 또는 S-선택적 아실화를 수행할 수 있는 효소이거나 또는 화학식 Vb 의 라세미 화합물 내 아실기의 R-선택적 탈아실화 또는 S-선택적 탈아실화를 수행할 수 있는 효소이다. 특히, 본 발명에 의하면, 가교-결합 효소 결정(Cross-Linked Enzyme Crystal: CLEC)를 포함하는 효소의 고정상 형태는 유용하다. 바람직한 구현예는 화합물 V 의 효소작용의 분할을 실시하기 위한 리파아제의 용도에 관한 것이다. 가장 바람직한 리파아제는 칸디다 안타르크티카 리파아제(Candida antarctica lipase (Fluka Cat.-No. 62299)); 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacia lipase (Fluka Cat.-No. 62309)); 노바짐 CALB L(Novozym CALB L (Candida antarctica lipase B))(Novozymes A/S); 노바짐 435(Novozym 435 (Candida antarctica lipase B))(Novozymes A/S); 또는 리포짐 TL IM (Lipozyme TL IM (Thermomyces lanuginosus lipase)) (Novozymes A/S), 바람직하게는 고정상 형태이다.

화학식 Va 의 시스-알콜의 알콜기는 불활성 용매, 예를 들면 에테르, 적절하게는 테트라히드로푸란 중에, 티오닐 클로라이드, 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드와 같은 작용제로 적절하게 반응함으로써, 적합한 이탈기, 예를 들면, 할로겐, 예로, Cl 또는 Br, 바람직하게는 Cl, 또는 술포네이트, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트로 전환된다. 생성 화합물은 하기 화학식 VI [식 중, LG 는 이탈기임]를 갖는다:

바람직한 구현예에서, LG 는 Cl, 즉, 하기 화학식 VIa의 시스-클로라이드이다:

이어서, 화합물 VI, 예컨대 클로로로서 LG를 가진 화합물 VI 는 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재하에서 적합한 용매, 예컨대, 메틸 이소부틸케톤 또는 메틸 에틸 케톤, 바람직하게는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤 중, 2,2-디메틸피페라진과 반응된다. 하기 화학식 VII 의 생성 화합물은:

제 2 차 아민 기능성에서 메틸화되어(적절하게는 적합한 작용제, 예컨대 포름알데히드, 파라포름알데히드, 트리옥산 또는 디에톡시 메탄 (DEM)를 이용한 환원성 아미노화에 의함) 하기 화학식 I 의 화합물의 자유 염기를 수득한다:

[화학식 I]

대안적으로, 메틸기는, 화합물 VI, 예컨대 LG 가 Cl 인 화합물 VI 와 반응할 때 2,2-디메틸 피페라진 대신 1,2,2-트리메틸 피페라진 (하기 화학식 VIII)을 직접 이용함으로써 도입될 수 있으며, 이것에 의해 한 단계 정도 합성을 감소시킨다:

더욱이, 분자의 피페라진 부분은 하기 화학식 IX [식 중, PG 는 이에 제한되지는 않지만 예를 들면, 페닐메톡시카르보닐(종종 Cbz 또는 Z 로 지칭됨), tert-부틸옥시카르보닐(종종 BOC 로 지칭됨), 에톡시카르보닐, 또는 벤질과 같은 보호기이다]의 화합물과 화합물 VI를 반응시켜 도입되어 하기 화학식 X 의 화합물을 수득할 수 있다:

생성물을 VII 로 탈보호 후, 상기에서 논의된 바와 같은 메틸화는 최종 생성물, 화합물 I 을 제공한다. 대안적으로, 예로 에톡시카르보닐과 같은 보호기가 적합한 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 히드라이드를 이용해 메틸기로 직접 전환될 수 있다.

합성 동안, 화합물 I 의 시스-부분입체 이성질체 일부(즉, 4-((1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진)는 최종 생성물에서 불순물로서 형성된다. 상기 불순물은, 화합물 VI가 형성되는 단계에서 주로 VI 의 트랜스 형태 중 일부(예컨대, LG가 Cl일 때, (1S,3R)-3,5-디클로로-1-페닐인단)의 형성으로 인한 것이다. 따라서, 불순물은 트랜스 및 시스 VI 의 혼합물로부터, 화합물 VI의 원하는 시스 형태의 결정화에 의해 최소화될 수 있다; 화합물 VI 에서 LG 가 Cl 인 경우, 이것은 적합한 용매, 예를 들면, 헵탄과 같은 알칸과 함께 혼합물을 교반함으로써 실시될 수 있고, 그것에 의해 VI의 원하는 시스 형태는 침전하고, 화합물 VI 의 원하지 않는 트랜스 형태는 용액 속에 들어간다. 화합물 VI 의 원하는 시스 형태를(예를 들면, LG 가 Cl 일 때) 여과에 의해 단리하고, 본 용매로 세척하고 건조한다.

화합물 VI 의 시스 형태가 화합물 VII 의 합성에 사용된 VI 의 1 회분에 존재하는 경우, VII 내 불순물로서, 화합물 VII 의 트랜스 형태(즉, 4-((1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진)의 형성을 야기하고; 이것은 최종 생성물 중 화합물 I 의 시스 형태를 막는 제 2 차 옵션을 제공한다: 화합물 VII 의 시스 형태는 화학식 화합물 VII 의 화합물의 적절한 염, 예컨대 유기 이산과 같은 유기산의 염, 적절하게는 화학식 VII 의 화합물의 수소 푸마레이트 염 또는 수소 말레이트 염을 침전시킨 후, 한번 더 재 결정화함으로써 제거될 수 있음이 발견되었다.

더욱이, 화학식 I 중 시스 부분입체 이성질체의 형태(즉, 4-((1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진)로의 불순물은 화학식 I 의 화합물의 적합한 염, 예를 들면 유기 이산과 같은 유기산의 염, 적절하게는 푸마레이트 염, 예를 들면 화학식 I 의 화합물의 수소 푸마레이트 염의 침전 후, 임의적으로 1 회 이상의 재결정화에 의해 효과적으로 제거될 수 있음이 발견되었다.

추가적인 관점에서 본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 합성을 위해 본원에서 기술된 바와 같은 중간 물질, 즉 특히 중간 물질 Va, VI, 예컨대 VIa 및 VII, 또는 화합물 VII 의 염에 관한 것이다. 본 문맥에서, 입체이성질체 형태를 상술할 때, 입체이성질체가 화합물의 주성분인 것으로 이해되어야 한다. 특히, 거울상 형태를 상술할 때에는, 화합물은 본 거울상체의 거울상 초과량을 가진 것으로 이해되어야 한다.

따라서, 본 발명의 한 구현예는 화학식 Va 의 화합물, 바람직하게는, 60% 이상 (60% 거울상 초과량이란, Va 대 그것의 거울상체의 비율이 본 혼합물에서 80 : 20 임을 의미함), 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 96% 이상, 바람직하게 98% 이상의 거울상 초과량을 가진 상기 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 화합물의 부분입체 이성질체 초과량은 바람직하게, 70% 이상(70% 부분입체 이성질체 초과량이란, 화합물 Va 대 (1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-올의 비율이 본 혼합물 중에 85 : 15 인 것을 의미함), 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이다. 한 구현예는 실질적으로 순수 화합물 Va 에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 구현예는 하기 화학식 VI 의 화합물, 바람직하게는 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 96% 이상, 바람직하게는 98% 이상의 거울상 초과량을 가진 화합물에 관한 것이다:

[화학식 VI]

[식 중, LG 는 잠재 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 예컨대, 클로라이드 또는 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다]. 한 구현예는 화합물 VI 의 부분입체 이성질체 순도에 관한 것이다; 즉, 상기 화합물은 바람직하게 10% 이상(10% 부분입체 이성질체 초과량이란, 화합물 VI 대 시스 부분입체 이성질체(예컨대, LG = Cl 일 때, (1S,3R)-3,5-디클로로-1-페닐인단)의 비율이 본 혼합물에서 55 : 45 인 것을 의미함), 25% 이상, 또는 50% 이상의 부분입체 이성질체 초과량을 가짐. 한 구현예는 실질적 순수 화합물 VI 에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 VIa 를 가진 화합물, 바람직하게는 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 96% 이상, 바람직하게는 98% 이상의 거울상 초과량을 가진 화합물에 관한 것이다:

[화학식 VIa]

한 구현예는 상기 화합물의 부분입체 이성질체 순도에 관한 것이다, 즉, 상기 화합물은 바람직하게는 10% 이상 (10% 부분입체 이성질체 초과량이란, 상기 화합물 대 시스 부분입체 이성질체, (1S,3R)-3,5-디클로로-1-페닐인단의 비율이 본 혼합물 중에 55 : 45인 것을 의미함), 25% 이상 또는 50% 이상의 부분입체 이성질체 초과량을 가짐. 한 구현예는 LG 가 Cl 인 실질적 순수 화합물 VI 에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 구조를 가진 화합물 VII, 바람직하게는 60% 이상 (60% 거울상 초과량이란, VII 대 그것의 거울상체의 비율이 본 혼합물 중에 80 : 20 인 것을 의미함), 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 96% 이상, 바람직하게는 98% 이상의 거울상 초과량을 가진 화합물, 또는 그의 염, 예컨대 푸마레이트 염, 예를 들면 수소 푸마레이트, 또는 말레이트 염, 예컨대 수소 말레이트에 관한 것이다:

[화학식 VII]

한 구현예는 화합물 VII 의 부분입체 이성질체 순도에 관한 것이다, 즉, 상기 화합물은 바람직하게 10% 이상(10% 부분입체 이성질체 초과량이란 화합물 VII 대 시스-(1S,3S) 부분입체 이성질체의 비율이 본 혼합물 중에 55 : 45인 것을 의미함), 25% 이상, 50% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상의 부분입체 이성질체 초과량를 가짐. 한 구현예는 실질적 순수 화합물 VII 또는 그의 염에 관한 것이다.

추가적인 국면은 본원에 기술된 본 발명의 방법에 의해 수득가능한, 특히 수득된, 화합물 I 또는 그의 염, 특히 푸마레이트, 말로네이트 또는 숙시네이트 염에 관한 것이다.

추가적인 국면은 본원에 기술된 본 발명의 방법에 의해 수득가능한, 특히 수 득된 화합물 VII 또는 그의 염, 예를 들면, 푸마레이트 염에 관한 것이다.

약제학적 용도

본 발명의 화합물 I 염의 물리적 특징은 그것이 특히 약제학으로서 유용할 것임을 지칭한다.

따라서, 본 발명은 추가로 숙시네이트 염, 특히 본원에서 기재된 바와 같은 수소 숙시네이트 염(예를 들면, 본원에 기재된 알파 또는 베타 형태), 또는 말로네이트 염, 특히 화학식 I 의 화합물의 수소 말로네이트 염의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 염 및 조성물의 의학적 용도, 예컨대 정신병, 특히 정신분열증을 포함하는 중추신경계 질환 또는 정신이상 증상, 예컨대 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애 뿐만 아니라, 양극성 장애 중 조증과 같은 정신이상 증상을 보이는 기타 정신증 장애 또는 질환을 포함하는 다른 질환 치료용의 상기 염 및 조성물의 의학 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명의 화합물의 5-HT₂ 길항제 활성은 화합물이 상대적으로 덜한 추체외로 부작용의 위험부담을 가질 수 있음을 암시한다.

본 발명은 또한 불안 장애, 우울증을 포함하는 정동 장애, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유발 파킨슨증, 코카인 남용, 니코틴 남용, 알콜 남용 및 기타 남용 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한, 본 발명의 숙시네이 트 또는 말로네이트 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물의 수소 숙시네이트 (예, 결정질 형태 알파) 또는 수소 말로네이트 염의 용도에 관한 것이다.

넓은 국면에서, 본 발명은 치료상 유효한 양의 화합물 트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애 또는 양극성 장애 중 조증의 치료 방법에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 "트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진", 즉 (예를 들면, (+) 및 (-) 또는 R/S-전환을 이용해) 거울상체 형태의 임의의 특정 지시 없는 상기 용어는 상기 화합물의 임의의 거울상 형태, 즉 2 개 거울상체인, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 (I) 또는 4-((1S,3R)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 중 하나 또는 그 둘의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 지칭하는 것으로 의미된다. 그러나, 본 문맥에서, 바람직하게 화합물 I 의 그것과 상응하는 거울상체의 함량은 50% 이상, 즉 적어도 라세미 혼합물이고, 바람직하게는 화합물 I 은 거울상 초과이다.

약제학적 용도에 대한 본 문맥에서, 화합물 트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진의 거울상체 형태를 언급할 때(예를 들면, 화학식 I 에서 언급할 때), 화합물은 상기에서 기술된 바와 같이 상대적으로 입체화학적으로 순수하며, 바람직하게 거울상 초과량은 80% 이상 (80% 거울상 초과량이란 화합물 I 대 그것의 거울상체 비율이 본 혼합물 중 90 : 10 인 것을 의미함), 90% 이상, 96% 이상 또는 바람직하게 98% 이상인 것으로 이해되어진다. 바람직한 구현예에서, 화합물 I 의 부분입체 이성질체 초과량은 90% 이상 (90% 부분입체 이성질체 순도란 화합물 I 대 시스-4-((1S,3S))-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진의 비율이 95 : 5임을 의미함), 95% 이상, 97% 이상, 또는 98% 이상이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 치료상 유효한 양의 화학식 I 의 화합물 [즉, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진] 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애 또는 양극성 장애 중 조증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 구현예는 치료상 유효한 양의 화합물 트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 바람직한 구현예에서는, 화학식 I 의 화합물의 숙시네이트 또는 말로네이트 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물의 수소 숙시네이트 또는 수소 말로네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 양성 증상, 정신분열증의 음성 증상 및 우울 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 구현예는 치료상 유효한 양의 화합물 트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 바람직한 구현예에서는 화학식 I 의 화합물의 숙시네이트 또는 말로네이트 염, 바람직하게는 화학식 I 의 수소 숙시네이트 또는 수소 말로네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 양성 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 구현예는 치료상 유효한 양의 화합물 트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 바람직한 구현예에서는 화학식 I 의 화합물의 숙시네이트 또는 말로네이트 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물의 수소 숙시네이트 또는 수소 말로네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 음성 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 구현예는 치료상 유효한 양의 화합물 트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 바람직한 구현예에서는 화학식 I 의 화합물의 수소 숙시네이트 또는 말로네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 우울 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 국면은 치료상 유효한 양의 화합물 트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 바람직한 구현예에서는 화학식 I 의 화합물의 숙시네이트 또는 말로네이트 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물의 수소 숙시네이트 또는 수소 말로네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 조증 및/또는 양극성 장애의 지속 치료 방법에 관련된 것이다.

본 발명의 추가적인 국면은 치료상 유효한 양의 화합물 트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 바람직한 구현예에서는 화학식 I 의 화합물의 숙시 네이트 또는 말로네이트 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물의 수소 숙시네이트 또는 수소 말로네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경이완제-유발 파킨슨증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 치료상 유효한 양의 화합물 트랜스-4-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 또는 바람직한 구현예에서는 화학식 I 의 화합물의 숙시네이트 또는 말로네이트 염, 바람직하게는 화학식 I 의 수소 숙시네이트 또는 수소 말로네이트 염을 투여하는 것을 포함하는, 약물남용, 예컨대 니코틴, 알콜 또는 코카인 남용의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 염 또는 조성물은 적합한 방식으로, 예컨대 구두, 구강, 설하 또는 비경구적으로 투여될 수 있고 상기 염은 상기 투여용으로 적합한 임의 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 시럽 또는 주사용 용액 또는 분산액의 형태로 제시될 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명의 염은 고형 약제학물, 적합하게는 정제 또는 캡슐 형태로 투여된다.

고형 약제학적 제제의 제조 방법은 당기술에 잘 공지되어 있다. 정제는 이에 따라 활성 성분을 일반 보조물, 충전재 및 희석제와 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 편리한 정제용 기계에 압축함으로써 제조될 수 있다. 보조물, 충전재 및 희석제의 예에는 옥수수 전분, 락토오스, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등이 포함된다. 착색, 향, 방부제 등과 같은 임의 기타 보조물 또는 첨가제는 활성 성분과 혼화가능하다면 또한 사용될 수 있다.

주사용 용액은 본 발명의 염 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 살균수의 일부에 용해시키고, 상기 용액을 원하는 부피로 조절하고, 상기 용액을 살균하여 적합한 앰풀 및 바이알에 채움으로써 제조될 수 있다. 삼투제(tonicity agent), 방부제, 항산화제, 용해제 등과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 첨가제가 첨가될 수 있다.

자유 염기로서 계산되는, 상기 화학식 I 의 화합물의 일일 복용량은 적절하게는 1.0 내지 160 mg/1일, 더 적합하게는 1 내지 100 mg, 예컨대 바람직하게 2 내지 55 또는 3 내지 55 mg 이다.

질환 또는 장애와 연결되는 본원에서 사용된 용어 "치료"는 경우에 따라서 예방책을 또한 포함한다.

본 발명은 비-한정적인 하기 예시에서 설명될 것이다.

화합물 제조

분석

실시예 1a 에서 화합물 Va 의 거울상 초과량을 40 ℃에서 10㎛, 0.46cm ID X 25 cm L 의 CHIRALCEL? OD 컬럼을 이용한 키랄 HPLC로 측정했다. n-헥산/에탄올 95 : 5 (vol/vol) 을 유속 1.0 ml/분의 이동상으로서 사용하고, 220 nm 에서 UV 검출기를 이용해 검출했다.

실시예 1b 용으로 사용된 전환 속도에 대한 HPLC 분석:

컬럼 : Lichrospher RP-8 컬럼, 250 x 4 mm (5 ㎛ 입자 크기)

용리액: 하기와 같이 제조된 완충된 MeOH/물: 1.1 ml 의 Et₃N 을 150 ml 의 물에 첨가, 10% H₃PO₄(수성)을 첨가해 pH=7 로 하고 물을 첨가해 총 200 ml 로 만들었다. 혼합물을 1.8 L MeOH 에 첨가했다.

실시예 1b 에서 화합물 Va 의 거울상 초과량을 21℃에서 10㎛, 0.46cm ID X 25 cm L 의 CHIRALPAK? AD 컬럼을 이용한 키랄 HPLC로 측정했다. 헵탄/에탄올/디에틸아민 89.9 : 10 : 0.1 (vol/vol/vol) 을 유속 1.0 ml/분의 이동상으로서 사용하고, 220 nm 에서 UV 검출기를 이용해 검출했다.

화합물 I 의 거울상 초과량을 하기 조건을 이용한 융합된 실리카 모세관 전기영동(CE)으로 측정했다: 모세관(Capillar): 50㎛ ID X 64.5 cm L, 가동 완충물: 25 mM 나트륨 이수소 포스페이트, pH 1.5 중 1.25mM β 시클로 덱스트린, 전압: 16kV, 온도: 22 ℃, 주사: 5 초 동안 50mbar, 검출: 컬럼 다이오드 검정 검출 192nm, 시료 농도: 500㎍/ml. 상기 시스템에서, 화합물 I 은 약 33 분의 체류 시간을 갖고, 다른 거울상체는 약 35 분의 체류 시간을 갖는다.

¹ H NMR 스펙트럼을 브루커 아반스 DRX500(Bruker Avance DRX500)기계 상 500.13 MHz 또는 브루커 AC 250(Bruker AC 250)기계 상 250.13 MHz 에서 기록했다. 클로로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.8%D) 를 용매로서 사용하고, 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준 물질으로서 사용했다.

화합물 I 및 VII 의 시스 /트랜스 비율을 문헌 [

등, J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392 (제 4388 면, 우측 칼럼)]에 기재된 바와 같이 ¹H NMR을 이용해 측정했다. 시스 이성질체에 대해서 5.3 ppm 에서의 신호 및 트랜스 이성질체에 대해서 5.5 ppm 에서의 신호의 적분을 이용한, 클로로포름 내 ¹H NMR으로 화합물 VI의 시스/트랜스 비율을 또한 측정했다. 일반적으로, 약 1% 의 원하지 않는 이성질체의 함량이 NMR 에 의해 검출될 수 있다.

X-선 분말 회절분석도를 CuK_αl방사를 이용한 PANalyical X'Pert PRO X-선 회절계에서 기록했다. 2θ-범위 5~40°에서 반사 양태로 측정했다.

용융점을 시차 주사 열량계 (DSC)를 이용해 측정했다. 상기 장치는 용융점을 개시값으로 제공하기 위해 5°/분으로 눈금을 정한 TA-Instrument DSC-2920 이다. 약 2 mg 의 시료를 질소 유동하에서 느슨하게 폐쇄된 팬 내에서 5°/분으로 가열했다.

주요 출발 재료의 합성

문헌 [

J. Med. Chem. 1983, 26, 935]에 기재된 방법을 적용하고, 에탄올을 용매로서 사용하고, 상기 반응을 약 0 ℃에서 실시하여, 화합물 V 를 나트륨 보로히드리드 (NaBH₄)를 이용해 환원함으로써 IV로부터 합성하였다. 양 화합물 모두 문헌[

등 J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392]에 기재되어 있다. 화합물 IV 를 II 및 그의 합성을 또한 기재한 문헌 [Sommer 등, J. Org. Chem. 1990, 55, 4822]에 기재된 일반적인 절차를 이용해 II로 부터 합성했다.

실시예 1a 키랄 크로마토그래피를 이용한 (1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-올 (Va) 의 합성

라세미체 시스-6-클로로-3-페닐인단-1-올 (V) (492 g)을 40 ℃에서 10㎛, 10cm ID X 50 cm L 의 CHIRALPAK^? AD 컬럼을 이용한 분취용 크로마토그래피로 분해했다. 메탄올을 유속 190 ml/분의 유동상으로서 사용하고, 287 nm 에서 UV 검출기를 이용해 검출했다. 라세미체 알콜 (V)를 메탄올 중 50,000 ppm 용액으로서 주사하고; 90 ml 를 28 분 간격으로 주사했다. 98% 이상의 거울상 초과량을 가진 표제 화합물을 함유하는 모든 분획을 결합시키고 회전식 증발장치를 이용해 건조될 때까지 증발시킨 후, "진공 하", 40℃에서 건조시켰다. 고체로서 220 g의 수득율. 원소 분석 및 NMR 은 구조에 부합하며, 거울상 초과량은 키랄 HPLC에 따르면 98% 이상이고, [α]_D ²⁰ +44.5°(c=1.0, 메탄올)이다.

실시예 1b 효소작용의 분해를 이용한 (1S,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-올 (Va) 의 합성

화합물 V (5g, 20.4 mmol)을 150 ml 무수 톨루엔에 용해시켰다. 0.5 g Novozym 435 (Candida Antarctica lipase B) (Novozymes A/S, Fluka Cat.-No. 73940)을 첨가한 후 비닐부티레이트 (13 ml, 102.2 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 기계상의 교반기를 이용해 21 ℃에서 교반했다. 1 일 후, 추가의 0.5 g Novozym 435 을 첨가했다. 4 일 후 54% 의 전환률에서, 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축해 (1R, 3R)-시스-6-클로로-3-페닐인단-1-올-부티레이트 에스테르 및 99.2% 의 거울상 초과의 원하는 화합물 Va 의 혼합물을 함유하는 오일(99.6% 화합물 Va 및 0.4% (1R, 3R)-시스-6-클로로-3-페닐인단-1-올)을 수득했다.

화학식 I 의 수소 푸마레이트 염의 침전에 의한, 화학식 I 의 합성 및 시스 부분입체 이성질체 형태의 불순물 제거

실시예 2 (1S,3S)-3,5- 디클로로 -1- 페닐인단 (VI, LG = Cl )의 합성

실시예 1a에서 기술된 대로 수득된 시스-(1S,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-올 (Va) (204 g)을 THF (1500ml) 중에 용해시키고 -5℃ 로 냉각했다. 티오닐 클 로라이드 (119 g)을 용액으로서 1 시간에 걸쳐 THF(500 ml) 중 적가적으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 얼음(100 g)을 반응 혼합물에 첨가했다. 얼음이 녹았을 때, 수상(water phase) (A) 및 유기상 (B)를 분리시키고 상기 유기상 B 를 포화 나트륨 비카르보네이트 (200 ml)로 2 회 세척했다. 나트륨 비카르보네이트 상을 수상 A 와 결합시키고, 수산화나트륨 (28%)으로 pH 9로 조절하고 유기상 B 를 한번 더 세척하는데 사용했다. 생성된 수상 (C) 및 유기상 B를 분리시키고, 수상 C 를 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 상을 유기상 B 와 결합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전식 증발장치를 이용해 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 제공했다. 수득률 240 g으로, 이것은 직접 실시예 5에 사용된다. NMR 에 부합하는 시스/트랜스 비율은 77 : 23.

실시예 3 3,3-디메틸피페라진-2-온의 합성

칼륨 카르보네이트 (390 g) 및 에틸렌 디아민(1001 g)을 톨루엔 (1.50 ℓ)과 함께 교반했다. 톨루엔 (750 ml) 중 에틸 2-브로모이소부티레이트 (500 g)의 용액을 첨가했다. 현탁물을 밤새 가열해 환류시키고, 여과했다. 필터 케이크(filter cake)를 톨루엔 (500 ml)으로 세척했다. 결합된 여과물 (부피 4.0 ℓ)를 물중탕에서 가열하고 클라이슨(Claisen)장치를 이용해 0.3 atm에서 증류시켰고; 제 1 의 1200 ml 증류물을 35 ℃에서 수집했다(혼합물 내 온도는 75 ℃임). 더 많은 톨루엔을 첨가하고 (600 ml), 또다른 1200 ml 증류물을 76 ℃에서 수집했다(혼합물 내 온도는 80 ℃임). 톨루엔 (750 ml)을 다시 첨가하고, 1100 ml 의 증류물을 66℃ 에서 수집했다(혼합물 내 온도는 71℃ 임). 혼합물을 얼음 중탕상에서 교반하고, 접종시켜 생성물이 침전하였다. 생성물을 여과로써 단리시키고, 톨루엔으로 세척하고, 밤새 50 ℃, 진공 오븐에서 건조시켰다. 수득율 171 g (52%) 의 3,3-디메틸피페라진-2-온. NMR 은 구조에 부합한다.

실시예 4 2,2-디메틸피페라진의 합성

3,3-디메틸피페라진-2-온 (8.28 kg, 64.6 mol) 및 테트라히드로푸란 (THF) (60 kg)의 혼합물을 50~60 ℃로 가열해 약간 불투명한 용액을 제공했다. THF (50 kg)을 질소하에서 교반하고, LiAlH₄ (250 g, Chemetall제 가용성 플라스틱 가방 중)을 첨가하여, 기체의 느린 발생을 제공했다. 기체 발생이 멈춘 후, 더 많은 LiAlH₄ (총 3.0 kg, 79.1 mol을 사용함)을 첨가하였고, 온도는 발열성으로 인해 22 ℃ 에서 50 ℃ 로 상승했다. 3,3-디메틸피페라진-2-온의 용액을 2 시간에 걸쳐 41~59 ℃에서 천천히 첨가했다. 현탁물을 또다른 한 시간 동안 59 ℃(자켓 온도는 60 ℃)에서 교반했다. 혼합물을 냉각시키고, 물(3 ℓ)을 2시간에 걸쳐 첨가하고 상기 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시켰다(0 ℃의 자켓 온도로 냉각시키는 것은 필수임). 이어서 수산화나트륨 (15%, 3.50 kg)을 23 ℃에서 20 분에 걸쳐 첨가하고 필수적으로 냉각시켰다. 더 많은 물 (9 ℓ) 을 30분에 걸쳐 첨가 (냉각 필수임)하고, 상기 혼합물을 질소 하에서 밤새 교반했다. 여과제 Celit (4 kg) 을 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 필터 케이크를 THF (40 kg)로 세척했다. 결합된 여과물을 반응기 온도가 800 mbar 에서 70 ℃ (증류 온도 66 ℃)될 때까지 반응기 중에 농축시켰다. 잔류물(12.8 kg)을 약 10 ℓ로 회전증발농축기(rotavapor)상에서 추가로 농축시켰다. 마지막으로, 혼합물을 단편적으로 대기압에서 증류시키고, 생성물을 163~4 ℃에서 수집했다. 수득율 5.3 kg (72%). NMR 은 구조에 부합한다.

실시예 5 트랜스-1-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-3,3-디메틸피페라진 (VII)의 합성

시스-(1S,3S)-3,5-디클로로-1-페닐인단 (VI, LG=Cl) (240 g) 을 부탄-2-온 (1800 ml)에 용해시켰다. 칼륨 카르보네이트 (272 g) 및 2,2-디메틸 피페라진 (실시예 4 에서 제조됨) (113 g)을 첨가하고 혼합물을 40 시간 동안 환류 온도에서 가열했다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르(2 ℓ) 및 염산 (1M, 6 ℓ)을 첨가했다. 상기 상을 분리하고 수상 pH 를 농축된 염산으로 8 에서 1 로 낮췄다. 모든 생성물을 수상 내에 존재하도록 하기 위해 한번 더 유기상을 세척하는데 수상을 사용했다. 수산화 나트륨 (28%) 을 pH 가 10 이 될 때까지 수상에 첨가하고, 수상을 디에틸 에테르 (2 ℓ)로 2 회 추출했다. 디에틸 에테르 추출물을 결합시키고, 황산나트륨으로 건조시키고 건조될 때까지 회전식 증발장치를 이용해 증발시켰다. 수득율은 오일로서 표제 화합물 251 g이고, 이것은 다음 실시예에 직접 사용된다. NMR에 따른 시스/트랜스 비율은 82:18.

실시예 6 트랜스-4-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-1,2,2- 트리메틸피페라지늄 (I) 수소 푸마레이트의 합성

조 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진 (VII) (250 g)을 포름알데히드 (수중 37%, 300 ml) 및 포름산 (366 g)과 혼합하고, 상기 혼합물을 천천히 가열해서 환류했다. 혼합물을 3.5 시간동안 환류하 교반하고 실온으로 냉각한 후, 물 (1200 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 에테르 (1200 ml)로 2 회 추출하고, 이어서 수상을 수산화 나트륨 (28%, 약 500 ml)을 첨가함으로써 알칼리로 만들었다. 수상을 에테르 (900 ml)로 3 회 추출했다. 유기상을 결합하고 염수 (650 ml)로 세척하고 물 (500 ml)로 2 회 세척했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조될 때까지 회전식 증발장치 상에서 증발시켰다. 수득율: 오일로서 212 g 의 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 자유 염기 (I)로, NMR 에 따른 19% 의 시스 부분입체 이성질체를 가짐. 화합물을 1-프로판올 (3.18 ℓ) 중에 용해시키고, 혼합물을 50℃ 로 가열시켜, 맑은 용액을 제공했다. 푸마르산 (69.3 g)을 첨가해 맑은 용액을 제공했다. 혼합물을 냉각시켜 표제화합물을 침전시켰다. 생성물을 여과해 단리시키고, 1-프로판올로 세척하고 "진공 하" 60℃에서 건조시켰다. 수득율: 182 g, <1% 의 NMR에 따른 시스 부분입체 이성질체를 함유함. 원소 분석 및 NMR 은 구조에 부합한다. 키랄 모세관 전기영동 (CE)에 따르면, 거울상 초과량은 99%보다 높다. [α]_D ²⁰=-22.8°(c=1.0, 메탄올).

수소 푸마레이트 염으로부터 I 의 자유 아민의 유리 및 수소 숙시네이트 및 수소 말로네이트 염으로서 재침전

실시예 7 4-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-1,2,2- 트리메틸피페라진 자유 염기 (I) 의 합성

트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라지늄 (I) 수소 푸마레이트 (25.0 g)을 톨루엔 (125 ml) 중 현탁했다. 암모니아수 25% (75 ml)를 첨가했다. 3 개의 상을 모든 고체가 사라질 때까지 교반했다. 유기상을 분리하고 수상을 톨루엔 (25 ml)으로 세척했다. 결합된 톨루엔 상을 물 (25 ml)로 세척했다. 수상을 버리고 유기상을 건성 황산나트륨(35 g)으로 건조시키고 슬러리를 여과해 여과물이 건조될 때까지 회전식 증발 장치 상에서 증발시켜 표제화합물을 오일로서 제공했다. 조 자유 염기 (15 g)을 추가의 정제 없이 사용했다.

실시예 8 트랜스-4-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-1,2,2- 트리메틸 - 피페라지늄 (I) 수소 숙시네이트의 합성

실시예 7 에 기재된 대로 수득된 조 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 (I) (8.50 g 의 오일) 을 아세톤 (30 ml)에 용해시켰다. 아세톤 (32 ml) 중 숙신산 (3.25 g)의 현탁물을 제조하고 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 (I) 용액을 첨가하며, 숙신산을 용해시키고 그 이후로 곧 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라지늄 (I) 수소 숙시네이트를 침전시켰다. 현탁물을 침전물을 원심분리기로 단리하기 전 90분 동안 0℃ 로 냉각시켰다. 상청액을 버리고 침전물을 아세톤 (20 ml)으로 세척했다. 슬러리를 원심분리하고 상청액을 버리고 침전물을 "진공 하"에 50℃에서 건조시켰다.

수득율 8.56 g.

상기 절차를 처음으로 실시했을 때, 단리된 생성물은 베타 형태였고, 후에 반복으로 더 안정적인 알파 형태의 화합물 I 수소 숙시네이트 형태가 생성되었다.

상기 기재된 실험에서 아세톤은 또한 화합물 I 수소 숙시네이트의 알파 형태의 I 형성을 야기시키기도 하는 수성 아세톤 (95%)으로 치환될 수 있다.

시차 주사 열량계 (DSC) 는 알파 형태에 상응하는 140 ℃의 개시 온도 및 141 ℃에서 피크를 갖는 흡열을 보여준다. XRPD 회절분석도는 알파 형태에 따른다.

실시예 9 트랜스-4-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-1,2,2- 트리메틸피페라 지늄 (I) 수소 말로네이트

실시예 7 에 기재된 대로 수득된 조 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 (I) (1.0 g, 2.81 mmol)을 2-프로판올 (5 ml) 중에 용해시켰다. 2-프로판올 (5 ml) 중 말론산 용액 (0.291 g, 2.46 mmol)을 제조하고 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 용액을 첨가해 그것에 의해 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라지늄 수소 말로네이트를 침전시켰다. 침전물이 원심분리에 의해 단리되기 전까지 현탁물을 실온으로 냉각시켰다. 상청액을 버리고, 침전물을 2-프로판올 (5 ml)로 세척했다. 슬러리를 원심분리하고 상청액을 버리고 침전물을 50℃에서 "진공 하"에서 건조시켰다. 수득율: 0.98 g (84%). 원소 분석은 구조에 부합한다. X-선 회절분석도는 도 3 에 나타낸 수소 말로네이트의 회절분석도에 부합한다.

(VII)의 시스 부분입체 이성질체를 제거하기 위한 (VII)의 염 형성, (I)의 합성 및 조 (I)로부터 수소 숙시네이트 염의 형성

실시예 10 트랜스-1-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-3,3- 디메틸피페라지늄 (VII) 수소 말레이트의 합성

실시예 2 및 5 를 반복해, 오일로서 조 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진 (VII) (약 20 g)를 제공하고, 이것은 추가로 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 90 : 5 : 5)로 정제한 후 회전식 증발장치 상에서 건조될 때까지 증발시켰다. 수득율: 오일로서 12 g 의 표제 화합물 (NMR 에 따른 시스/트랜스 비율 90 : 10). 오일을 에탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 상기 용액에 에탄올 중 pH3 이 되도록 말레산 용액을 첨가했다. 생성 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 형성된 침전물을 여과함으로써 수집했다. 에탄올 부피는 감소되고 또다른 1회분의 침전물을 수집했다. 수득율 표제 화합물 3.5 g 의 고체 (NMR에 따르면, 시스형 이성질체는 검출되지 않았다). 용융점 175~178 ℃.

실시예 11 트랜스-1-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-3,3-디메틸피페라진 (VII)

트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라지늄 수소 말레이트 (VII) (9.9 g), 농축된 암모니아수 (100 ml), 염수 (150 ml) 및 에틸 아세테이트 (250 ml)의 혼합물을 30 분간 실온에서 교반했다. 상들을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 한번 더 추출했다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시켜 건조될 때까지 진공 하에서 증발시켰다. 수득율 7.5 g 의 오일.

실시예 12 트랜스-4-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-1,2,2- 트리메틸피페라진 자유 염기 (I)의 제조

트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진 (8.9 g) (VII)을 포름산 (10.5 ml)에 용해시키고 상기 용액에 포름알데히드 (10.5 ml)을 첨가했다. 60℃ 로 가열하고 상기 온도에서 2시간 30분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물 (50 ml) 및 헥산 (50 ml) 을 첨가했다. NaOH (27%, 33 ml)로 pH > 12 되도록 pH 를 조절했다. 헥산 상을 수성 NaCl (20 ml) 및 물 (20 ml)로 세척했다. 헥산을 공비적으로 아세톤 (90 ml)으로 교환하고 혼합물을 농축시켰다. 아세톤 (10 ml) 중 조 자유 염기를 추가의 정제 없이 사용했다.

실시예 13 트랜스-4-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-1,2,2- 트리메틸피페라지늄 (I) 수소 숙시네이트

아세톤 용액 (10 ml)에 조 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 (I)을 용해시켰다. 아세톤 (20 ml) 중 숙신산 (3.4 g)의 현탁물을 제조하고 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 (I) 용액을 첨가해 상기 혼합물을 가열해 환류시켰다(55℃). 숙신산을 용해하고 용액 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라지늄 (I)을 냉각하는 동안 수소 숙시네이트는 침전하기 시작했다. 밤새 현탁물을 침전시킨 채로 놓았다. 트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라지늄 수소 숙시네이트를 여과시켜 단리시키고 아세톤 (20 ml)으로 세척했다. 생성물을 60℃에서 "진공 하" 건조시켰다.

수득율: 7.9 g.

시차 주사 열량계는 140 ℃ 의 개시 온도 및 알파 형태에 상응하는 141 ℃에서 피크를 갖는 흡열을 나타낸다. XRPD 회절분석도는 알파 형태에 따른다. [α]_D ²⁰=-22.04°(c=1.0, 메탄올).

1,2,2- 트리메틸피페라진을 이용한 I 의 합성

실시예 14 3,3,4- 트리메틸피페라진 -2-온의 합성

3,3-디메틸피페라진-2-온 (50 g)을 1,2-디메톡시에탄 (DME) (150 ml) 중에 현탁하고 칼륨 카르보네이트 (70 g)를 첨가했다. 메틸 요오다이드 (66.4 g)를 30분 동안 첨가하는 한편, 혼합물을 천천히 냉각시켜 온도를 50 ℃에 이르게 한다. 혼합물을 40-45 ℃ 유조에서 9 시간 동안 교반하고, 시료를 NMR을 위해 채취했는데 그것은 여전히 8% 출발 재료 (2.8 ppm에서 신호)가 남음을 보여주었다. 더 많은 메틸 요오다이드(4.6 g)를 첨가하고, 혼합물을 또다른 2 시간 30분 동안 40 ℃에서 교반하여 새 NMR 시료는 완전한 전환을 보였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DME로 세척했다. 여과물을 41 g 의 표제 화합물을 제공하도록 건조될때까지 증발시켰다. NMR 은 구조에 부합한다.

실시예 15 1,2,2- 트리메틸피페라진의 합성

테트라히드로푸란 (THF) (1.0 M, Aldrich cat. no. 21,277-6, 90 ml) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 용액을 오일 배치 상에서 50 ℃ 로 가열했다. 조 3,3,4-트리메틸피페라진-2-온 (10　g)을 THF 중에 현탁시키고 천천히 첨가해 기체를 발생시켰다. 생성 혼합물을 45~56 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, NMR (출발 재료 유래의 1.2 ppm 신호가 없음)에 따른 표제 화합물을 완전 전환시켰다. 혼합물을 냉각시키고 물(3.3 ml)을 첨가해 기체를 발생시켰다. 이어서 수중(15%, 3.3 ml) , 수산화 나트륨 용액을 첨가해 더 많은 기체를 제공시켰고, 마지막으로 물(10 ml)을 첨가했다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 THF (100 ml)로 세척했다. 여과물을 회전식 증발 장치(0.3 atm. 및 물 배치에서 60 ℃ ) 상에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (200 ml) 중에 용해시키고 황산나트륨으로 건조시킨 후 혼합물을 여과시키고, 여과물을 회전식 증발장치 (0.2 atm 및 물 배치에서 60 ℃)상에서 농축시켜 6.4 g 의 표제 화합물을 제공시켰다. NMR은 구조에 부합하고, 상기 물질은 조금의 THF를 함유한다.

실시예 16 화합물 VI로부터 트랜스-4-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-1,2,2- 트리메틸피페라지늄 (I) 수소 푸마레이트의 합성

실시예 5 에 기재된 절차를 이용해, 시스-(1S,3S)-3,5-디클로로-1-페닐인단 (LG=Cl인 VI) (17.8 g)을 증류된 1,2,2-트리메틸피페라진 (VIII) (8.7 g)과 결합시 켰다. 6% 의 시스 이성질체를 함유하는 자유 아민의 원료 물질(15.7 g)을 실시예 6 의 절차를 이용해 수소 푸마레이트 염을 형성하기 위해 사용했다. 수득율 15.7 g의 표제 화합물; NMR은 구조에 부합하고, 시스 이성질체는 관찰되지 않는다.

화합물 I 수소 숙시네이트 염의 결정질 베타 형태의 합성

실시예 17 트랜스-4-((1R,3S)-6- 클로로 -3- 페닐인단 -1-일)-1,2,2- 트리메틸 - 피페라지늄 (I) 수소 숙시네이트 , 베타 형태의 합성

화합물 I 수소 숙시네이트 (50 mg) 을 수중 (1 ml)에서 현탁시키고 3 일 동안 평형유지를 가능하게 했다. 임의의 비용해된 재료를 여과로써 제거했다. 용매의 자연적인 증발 동안 화합물 I 수소 숙시네이트의 베타 형태가 형성되었다. XRPD 및 DSC로 용매가 완전히 증발시킨 후에 베타 형태를 분석했다.

분석 결과: 시차 주사 열량계 (DSC)는 135.6℃의 개시 온도 및 베타 형태에 상응하는 137.5℃에서 피크를 가진 흡열을 나타냈다. XRPD는 베타 형태를 따른다.

염의 특징

실시예 18 화학식 I 의 화합물의 염의 용해도

수중 염의 용해도를 2 ml 의 물에 초과량(50 mg)의 염을 첨가함으로써 측정했다. 현탁물을 24시간 이상 동안 로터믹스(rotarmix)에 놓아두고 후속적으로 pH를 측정하고 농도를 HPLC로 측정했다. 고체 침전물을 단리시키고 실험실에서 건조한 상태로 두었다. 결과를 표 1 에 요약했다.

실온에서 수중 염의 용해도
시료	pH	용해도 (mg/ml)
숙시네이트 1:1 알파	4.4	13
말로네이트 1:1	3.9	15
푸마레이트	3.8	1.5

실시예 19 화학식 I 의 화합물의 염의 안정성

하기 환경하에서 염의 안정성을 조사했다:

가열, 60℃/80%RH: 시료를 60℃에서 80%RH 로 1주일 동안 저장했다. 이어서 그것을 용해시키고 HPLC로 분석했다.

가열, 90℃: 시료 (~10 mg)를 90℃에서 물 1 방울을 함유하는 폐쇄된 용기에 저장했다. 이어서 그것을 용해시키고 HPLC로 분석했다.

빛: 시료를 250 w/m²에서 24 시간 동안 라이트 캐비넷(light cabinet)에 놓았다. 이어서 그것을 용해시키고 HPLC로 분석했다.

물질 또는 산에 상응하는 피크를 제외하고 크로마토그램 중 피크의 면적을 요약했다. 본 발명의 숙시네이트 염은 전혀 분해되지 않았다.

시료	불순물 피크 면적% 의 합계
시료	60℃/80%RH 90℃ 빛
말로네이트 1 : 1 알파	0	6.19	0.06
숙시네이트 1 : 1	0	0	0
푸마레이트	0.07	0.09	0.06

실시예 20 화학식 I 의 화합물의 염의 흡습성

푸마레이트 염, 숙시네이트 염(알파 형태) 및 말로네이트 염의 흡습성을 Dynamic Vapour sorption (DVS)으로 조사했다. 푸마레이트 및 숙시네이트 염은 비-흡습성임을 발견했다. 말로네이트는 상대습도가 95%까지 올라가나 이력현상이 없을 때, 점차적으로 1%의 물까지 흡수했다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물의 숙시네이트 염 또는 말로네이트 염:

[화학식 I]

[트랜스-4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일))-1,2,2-트리메틸피페라진].
제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물의 수소 숙시네이트 염인 숙시네이트 염.
제 1 항에 정의된 화합물 I 의 결정질 수소 숙시네이트 염.
삭제
삭제
제 3 항에 있어서, 하기의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 CuK_αl방사(λ=1.5406 Å)을 이용해 수득된 X-선 분말 회절분석도에 의해 특징지어지는 염: 9.36; 10.23; 11.81; 13.45; 16.21; 16.57; 17.49; 18.89; 19.20; 19.63; 20.01; 20.30; 21.15; 21.53; 21.93; 22.34; 24.37; 25.34; 27.27; 29.65.
제 3 항에 있어서, 결정질 형태가 139~141℃의 개시 온도를 가진 흡열을 나타내는 DSC 기록을 가지는 것에 의해 특징지어지는 염.
제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물의 수소 말로네이트 염인 말로네이트 염.
제 1 항에 정의된 화합물 I 의 결정질 수소 말로네이트 염.
삭제
제 9 항에 있어서, 결정질 형태가 하기의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 CuK_αl 방사 (λ=1.5406 Å)를 이용해 수득된 X-선 분말 회절분석도에 의해 특징지어지는 결정질 염: 8.3; 10.6; 11.5; 12.8; 14.2; 14.5; 14.7; 15.8; 16.5; 17.4; 17.6; 18.0; 18.6; 19.2; 21.2; 22.0; 22.9; 23.7; 24.7; 28.8.
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 충전재 또는 희석제와 함께, 제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 염.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는, 정신이상 증상을 포함하는 질환, 불안 장애, 우울증을 포함하는 정동 장애, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유발 파킨슨증, 또는 코카인 남용, 니코틴 남용 또는 알콜 남용을 포함하는 남용 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 약제.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는, 정신분열증 또는 다른 정신증 장애의 치료를 위한 약제.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애, 및 양극성 장애 중 조증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 약제.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 6 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는, 하나 이상의 정신분열증의 양성 증상, 음성 증상 및 우울 증상의 치료를 위한 약제.
삭제
4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 (하기 화학식 I) 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 시스 배열의 하기 화학식 Va의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 전환하는 것을 포함하고, 화학식 Va의 시스-알콜의 알콜기를 이탈기 LG로 전환하여 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법.

[화학식 Va]

[화학식 I]

[화학식 VI]
제 19 항에 있어서, LG 가 할로겐 또는 술포네이트인 방법.
제 19 항에 있어서, 화합물 VI 가 용매로부터 침전되는 방법.
제 21 항에 있어서, LG 가 할로겐이고, 용매는 알칸인 방법.
제 19 항에 있어서, 화합물 VI 를 2,2-디메틸피페라진과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 방법:

[화학식 VII]
제 23 항에 있어서, 2 차 아민에서 메틸화시켜 화학식 I 의 화합물의 자유 염기를 수득하는 것을 포함하는 방법.
제 23 항에 있어서, 화학식 VII 의 화합물이 유기산의 염으로서 침전되는 방법.
제 25 항에 있어서, 형성된 염이 화합물 VII의 수소 푸마레이트 염 또는 수소 말레이트 염인 방법.
제 19 항에 있어서, 화합물 VI 을 1,2,2-트리메틸피페라진 (하기 화학식 VIII)과 반응시켜 화학식 I 의 화합물의 자유 염기를 수득하는 방법:

[화학식 VIII]
제 20 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:

- 화합물 VI를 1-보호된 2,2-디메틸피페라진 (하기 화합물 IX)(여기서, PG는 보호기임)과 반응시킴으로써 하기 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계;

- 화합물 X를 탈보호시켜 하기 화학식 VII 의 화합물을 수득하거나 또는 화합물 X를 화합물 I로 직접 전환시키는 단계:

[화학식 IX]

[화학식 X]

[화학식 VII]
제 28 항에 있어서, 보호기 PG 가 페닐메톡시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 벤질의 군으로부터 선택된 방법.
화학식 VIa의 화합물 (즉, LG가 Cl 인 화합물 VI)을 2,2-디메틸피페라진과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득한 후, 이어서 제 2 차 아민에서 메틸화하는 것을 포함하는, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

[화학식 VIa]

[화학식 VII]

[화학식 I]
염기 존재 하에서, 하기 화학식 VIa의 화합물(즉, LG 가 Cl인 화합물 VI)을 2,2-디메틸피페라진과 반응시킨 후, 시약으로 환원성 아미노화시키고, 이어서 자유 염기 또는 그의 염으로서 화학식 I 의 화합물을 단리시키는 것을 포함하는, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

[화학식 VIa]

[화학식 I]
4-((1R,3S)-(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-1,2,2-트리메틸피페라진 (화학식 I) 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 제 23 항에서 정의된 화학식 VII의 화합물을 화학식 I 의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 방법.
제 19 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 원하지 않는 시스-부분입체 이성질체를 제거하기 위해, 화학식 I 의 화합물을 유기산의 염으로서 침전시키는 방법.
제 33 항에 있어서, 형성된 염이 화합물 I 의 수소 푸마레이트 염인 방법.
제 19 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항에서 정의된 숙시네이트 염을 제조하는 것을 포함하는 방법.
제 35 항에 있어서, 화합물 I 수소 숙시네이트가 케톤 용매 중에서 제조되는 방법.
제 19 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항에서 정의된 말로네이트 염을 제조하는 것을 포함하는 방법.
제 37 항에 있어서, 화합물 I 수소 말로네이트가 알콜 용매 중에서 제조되는 방법.
제 19 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물의 자유 염기를 제 1 항에서 정의된 염으로 전환하는 것을 포함하는 방법.
제 39 항에 있어서, 수득된 화학식 I 의 염기를 우선 그의 푸마레이트 염으로서 단리하며, 이를 1 회 이상 재결정화시키고, 이어서 상기 푸마레이트 염을 염기로 처리하여 화학식 I 의 화합물의 자유 염기를 유리시키고, 이어서 그것을 그의 숙시네이트 또는 말로네이트 염으로 전환시키는 방법.
제 19 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물을 제 1 항에서 정의된 숙시네이트 염 또는 제 8 항에서 정의된 말로네이트 염인 자유 염기 또는 그의 염으로서, 단리시키는 것을 후속하는 방법.
하기 구조를 갖는 화합물 Va.
하기 구조를 갖는 화합물 VI:

[식 중, LG는 할로겐 또는 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 잠재 이탈기이다].
하기와 같은 구조를 갖는 화합물 VII 또는 그의 염.
제 42 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 순수한 화합물.
제 19 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Va 가 하기 화학식 V 의 화합물의 효소작용의 분할에 의해 수득되는 방법.

[화학식 V]
제 33 항에 있어서, 화합물 Va 가 하기 화학식 V 의 화합물의 효소작용의 분할에 의해 수득되는 방법.

[화학식 V]
제 20 항에 있어서, LG 가 할로겐일때 LG 가 Cl 또는 Br인 방법.
제 22 항에 있어서, LG 가 Cl이고, 용매는 헵탄인 방법.
제 36 항에 있어서, 케톤 용매가 아세톤인 방법.
제 50 항에 있어서, 아세톤이 수성 아세톤인 방법.
제 25 항에 있어서, 유기산의 염이 유기 이산의 염인 방법.
제 31 항에 있어서, 시약이 포름알데히드, 파라포름알데히드, 트리옥산 또는 디에톡시메탄인 방법.
제 33 항에 있어서, 유기산의 염이 유기 이산의 염인 방법.