TWI403505B - 反－４－（（１ｒ，３ｓ）－６－氯－３－苯基二氫茚－１－基）－１，２，２－三甲基哌之琥珀酸鹽和丙二酸鹽及其作為藥物之用途 - Google Patents

反－４－（（１ｒ，３ｓ）－６－氯－３－苯基二氫茚－１－基）－１，２，２－三甲基哌之琥珀酸鹽和丙二酸鹽及其作為藥物之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI403505B
TWI403505B TW099140932A TW99140932A TWI403505B TW I403505 B TWI403505 B TW I403505B TW 099140932 A TW099140932 A TW 099140932A TW 99140932 A TW99140932 A TW 99140932A TW I403505 B TWI403505 B TW I403505B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
salt
chloro
phenylindan
Prior art date
Application number
TW099140932A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201111351A (en
Inventor
Diego Heidi Lopez De
Ole Nielsen
Lone Munch Ringgard
Henrik Svane
Allan Dahl
Mark Howells
Lars Ole Lyngsoe
Benny Bang-Andersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of TW201111351A publication Critical patent/TW201111351A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI403505B publication Critical patent/TWI403505B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/22—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons with condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

反-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌 之琥珀酸鹽和丙二酸鹽及其作為藥物之用途
本發明係關於4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(尤其是其琥珀酸氫鹽和丙二酸氫鹽)、製備4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌和其鹽的方法、含有這些鹽的醫藥組成物和其醫學用途，包括治療精神分裂症或其他關於精神病症狀的疾病。
本發明的主題化合物[4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌]具有一般式(I)：
且被一般性的描述在EP 638 073中。
EP 638 073涵蓋一群在哌環的第2-及/或3-位置經取代之3-芳基-1-(1-哌基)茚滿的反式 異構物。該化合物係經描述對多巴胺D1 和D2 受體和5-HT2 受體具有高度親合力，且被提議可用於治療一些中央神經系統的疾病，包括精神分裂症。EP 638 073並沒有揭示上式(I)化合物之特定的鏡像異構物形式，只有外消旋形式中的反式 異構物有被描述到。
上式(I)的鏡像異構物已描述在BΦ gesΦ 等人的J. Med. Chem.，1995，38，第4380-4392頁，為反丁烯二酸鹽的形式，見表5化合物(-)-38。此刊物認為化合物38的(-)-鏡像異構物是有效的D1 /D2 拮抗劑，其在試管內顯示有一些D1 選擇性，而在活體內是相等的D1 和D2 拮抗劑。該化合物也被描述為一有效的5-HT2 拮抗劑並對α1 腎上腺素受器具有高度親合力。也提到該化合物並不會在大鼠中引發僵住症。
上式(I)化合物相關的外消旋物以及反丁烯二酸鹽也被描述在Klaus P. BΦ gesΦ 的"Drug Hunting,the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds",1998,I SBN 87-88085-10-4(參見例如第47頁表3和第101頁的表9A的化合物69)。
所以，式(I)化合物是一種混合的D1 /D2 拮抗劑、一種5-HT2 拮抗劑，且其也對α1 腎上腺素受器具有親合力。下面分別列出不同疾病與多巴胺D1 和D2 受體、5-HT2 受體和α1 腎上腺素受器之可能的關連。
精神分裂症的病因尚未知，但是精神分裂症的多巴胺假說(Carlsson,Am. J. Psychiatry1978, 135,164-173)在1960年代早期形成，其提出一個理論架構用來了解此病症的潛在生物學機制。在其最簡單的形式中，多巴胺假說認為精神分裂症是與多巴胺過多相關，該見解的支持是所有今日市面上的抗精神病藥物具有一些多巴胺D2 受體拮抗性(Seeman Science和Medicine1995, 2, 28-37)。然而，一般都接受在腦邊緣區域的多巴胺D2 受體之拮抗性在治療精神分裂症的正性症狀上扮演了重要的角色，阻斷在腦紋狀區域的D2 受體會造成錐體外症狀(EPS)。在EP 638 073中描述，混合的多巴胺D1 /D2 受體抑制作用已在一些稱為"非典型"抗精神病化合物(尤其是氯氮平(clozapine))中被觀察到，其係用於治療精神分裂症患者。
中央α1 拮抗作用也被建議對改善抗精神病特性是有用的(Millan等人,JPET, 2000, 292, 38-53)。
此外，選擇性D1 拮抗劑已被結合到睡眠失調和酒精濫用的治療上(D.N.Eder,Current Opinion in Investigational Drugs,2002 3(2)：284-288)。
多巴胺也在情感障礙的病原學中扮演重要角色(P. Willner,Brain. Res. Rev.1983, 6,211-224,225-236和237-246；J. Med. Chem.,1985,28,1817-1828)。
EP 638 073描述了對5-HT2 受體(尤其是5-HT2 受體拮抗劑)具有親合力的化合物如何被用於治療不同的疾病，諸如精神分裂症，其包括精神分裂症患者的負性症狀、沮喪、焦慮、睡眠障礙、偏頭痛和鎮神劑引起之巴金森症。5-HT2 受體拮抗作用也被提出可減少由傳統鎮神劑所引起的錐體外系副作用的發生率(Balsara等人，Psychopharmacology 1979, 62, 67-69)。
發明詳述
本發明的鹽
頃發現式(I)化合物之琥珀酸氫鹽和丙二酸氫鹽的水溶性相當地大於相應之反丁烯二酸鹽的水溶性。
這裡所用的術語式(I)化合物的"琥珀酸氫"鹽係指1：1之式(I)化合物鹽和琥珀酸。
這裡所用的術語式(I)化合物的"丙二酸氫"鹽係指1：1的式(I)化合物鹽和丙二酸。
琥珀酸氫鹽被發現比反丁烯二酸鹽和比丙二酸氫鹽安定，以及是非吸濕的。
當暴露於光時，化合物I之丙二酸氫鹽被發現具有與反丁烯二酸鹽相似的安定性，且當暴露於60℃/80%相對溼度(RH)時較安定，但是於90℃時比反丁烯二酸鹽不安定。然而，90℃是一個非常有壓力的(stressed)狀況，且在正常的情況下並不必要相關於安定性。當相對溼度升到95%時，丙二酸會漸漸地吸收至1%的水，但是沒有遲滯(hysteresis)，因此被認為是非吸濕的，但是具有良好的潮溼性質，顯示有良好的溶解性質。
本發明也涵蓋了本發明的結晶鹽，包括(例如)無水水合物以及本發明鹽的溶劑合物。術語無水係指本發明的鹽不含結晶結合水。水合物係指本發明的鹽含有結晶結合的水分子，水合物的製備通常是藉由在一些水的存在下形成鹽。溶劑合物係指本發明的鹽含有結晶結合的溶劑分子，溶劑合物的製備通常是藉由在溶劑的存在下形成琥珀酸鹽，在單一溶劑合物中的該溶劑分子可以是一或二或更多不同的溶劑，溶劑合物可以包括水作為兩個或更多個有機溶劑中之一，或只是非水溶劑。
本發明的一個具體實例係關於反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(即式(I)化合物)和結晶無水形式之琥珀酸的1：1鹽。
本案發明人發現兩種結晶形式的化合物I之琥珀酸氫鹽(命名為阿法和貝塔)。
所以，一個具體實例係關於化合物I之琥珀酸氫鹽的結晶形式，該形式命名為阿法，且其特徵在於一或更多的：
(i)如圖1所示的X-射線粉末繞射圖；
(ii)如表I所示的X-射線粉末繞射圖圖譜，其係使用銅Kα1 放射線(λ=1.5406)而得到的，顯示了主波峰在2θ-角度；
(iii)具有DSC(微差掃描熱量測定法)圖形顯示在139-141℃開始吸熱。
另一個具體實例係關於化合物I之琥珀酸氫鹽的結晶形式，該形式稱為貝塔，且其特徵在於一或更多：
(i)如圖2所示的X-射線粉末繞射圖；
(ii)如表I所示的X-射線粉末繞射圖圖譜，其係使用銅Kα1 放射線(λ=1.5406)而得到的，顯示了主波峰在2θ-角度；
(iii)具有DSC(微差掃描熱量測定法)圖形顯示在135-138℃開始吸熱。
另一個具體實例係關於化合物I之丙二酸氫鹽結晶，其特徵在於一或更多的：
(i)如圖3所示的X-射線粉末繞射圖；
(ii)如表I所示的X-射線粉末繞射圖圖譜，其係使用銅Kα1 放射線(λ=1.5406)而得到的，顯示了主波峰在20-角度。
表I. 　使用銅Kα1 放射線(λ=1.5406)得到的化合物I之琥珀酸氫鹽結晶形式阿法和貝塔以及化合物I之丙二酸氫鹽結晶的特性X-射線粉末繞射圖。圖亦參見圖1、圖2和圖3，其分別提供了化合物I之琥珀酸氫鹽多型形式阿法和貝塔以及丙二酸鹽的代表性XRPD圖譜。
本文所用的"化合物I之特定鹽的結晶形式係特徵在於其X-射線粉末繞射圖顯示如圖(1)"係指所討論的化合物I之鹽的結晶形式具有實質上與圖(1)相似之X-射線粉末繞射圖，即顯示一實質上如該圖所示的X-射線粉末繞射圖譜，且係以本文所描述之可比較的條件下或藉由任何可比較的方法所測量。
通常，本文所有的數據應被理解為近似值，會因正常的量測誤差(例如所用的儀器和其他參數)影響波峰位置和波峰強度。
本發明也關於一固體的化合物I之琥珀酸氫鹽，其中固體鹽主要由阿法形式所組成(相較於全部的鹽量)。在一個具體實例中，術語“主要”係指該固體的化合物I之琥珀酸氫鹽由至少75%的結晶阿法形式所組成，諸如至少80%、至少90%、或至少95%，其係相較於存在的化合物I之琥珀酸氫鹽總量而言。
本發明也關於一固體的化合物I之琥珀酸氫鹽，其中該固體鹽主要由貝塔形式組成(相較於全部的鹽量)。在一個具體實例中，術語“主要”係指該固體的化合物I之琥珀酸氫鹽由至少75%的結晶貝塔形式所組成，諸如至少80%、至少90%、或至少95%，相較於存在的化合物I之琥珀酸氫鹽總量而言。
本發明也關於本發明琥珀酸氫鹽任何結晶形式的混合物，例如化合物I之琥珀酸氫鹽阿法和貝塔結晶形式的混合物。
製備本發明的鹽
要得到根據本發明的琥珀酸鹽可以藉由在惰性溶劑中用琥珀酸處理式(I)化合物自由鹼，接著進行沉澱作用、分離作用和視需要的再結晶化作用。若需要，該結晶鹽之後可以藉由溼式或乾式碾磨或其他方便的方法進行微粒化，或從溶劑乳化方法製備顆粒。
本發明琥珀酸鹽的沉澱作用較佳的是藉由將式(I)化合物自由鹼溶解在合適的溶劑(諸如丙酮或甲苯)中進行，然後在合適的溶劑(如丙酮、丙酮水溶液或甲苯)中將此溶液與琥珀酸懸浮液或溶液混合。在一具體實例中，該溶劑是丙酮和水的混合物，例如基本上由丙酮和約2%至10%(較佳的約5%，基於混合物的重量)水所組成的混合物。可以加熱所得到的懸浮液或添加溶劑直到所有琥珀酸都溶解了。本發明化合物的琥珀酸鹽係較佳的在溶液冷卻時沉澱。本發明的琥珀酸鹽可以視需要的經再結晶一或更多次，和藉由過濾分離、沖洗(例如用丙酮)和乾燥。
本發明也係關於一種製備化合物I之琥珀酸氫鹽的結晶貝塔形式的方法，該方法包括使化合物I之琥珀酸氫鹽水性溶液在周圍條件緩慢蒸發溶劑。
丙二酸鹽的獲得可以使用相似的方法，因此獲得根據本發明之丙二酸鹽可以藉由在惰性溶劑中用丙二酸處理式(I)化合物的自由鹼，然後沉澱、分離和視需要的再結晶作用，若需要，該結晶鹽之後可以藉由溼式或乾式研磨或其他方便的方法進行微粒化，或從溶劑乳化方法製備顆粒。
本發明丙二酸鹽的沉澱作用較佳的是藉由將式(I)化合物的自由鹼溶解在一合適的溶劑(例如2-丙醇)中來進行，然後在一合適的溶劑(例如2-丙醇)中將該溶液與丙二酸的懸浮液或溶液混合，懸浮液可以加熱直到所有丙二酸溶解。本發明化合物的丙二酸鹽係較佳的在溶液冷卻時沉澱。本發明的丙二酸鹽可以視需要的經再結晶一或更多次，和藉由過濾分離、沖洗(例如用2-丙醇)和乾燥。
製備式(I)化合物
式(I)化合物外消旋形式可以如EP 638 073和BΦ gesΦ 等人J. Med. Chem.,1995,38,第4380-4392頁所描述的製備，其描述了如何藉由結晶非鏡像異構物鹽得到外消旋化合物的光學溶液，從而得到式(I)的鏡像異構物。
本發明發展出一種改良的合成方法，式(I)的鏡像異構物是由一始自鏡像異構純的V(即化合物Va((1S,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-醇，見後文)的合成順序而獲得的。所以，在這個方法中，式V中間物係經分析(例如藉由對掌性層析或酵素法)以得到式Va鏡像異構物。這個新的用以得到式(I)化合物的合成方法比上述結晶最終產物I的非鏡像異構鹽更有效率，尤其，與藉由結晶非鏡像異構鹽來離析最終產物I的產率(22%相當於外消旋起始物質的量，即最大理論產率為50%)相較，本新方法的離析(resolution)產率實質上較高(45%相當於外消旋起始物質的量，即最大理論產率為50%)。相較於使用結晶非鏡像異構鹽合成法(95.4%ee)，本發明的另一個優點是當根據本發明合成時，(I)的鏡像異構純度較高(高於99%ee)。此外，離析中間物而非最終產物會得到較具效率的合成，因為只有正確的鏡像異構物被用於接下來的步驟中，得到(例如)較高的體積產率和較少的試劑消耗。
因此，式(I)的鏡像異構物可以藉由牽涉下列步驟的方法得到：
氰化苄在鹼(合適的是叔丁醇鉀(t-BuOK))的存在下在一合適的溶劑(諸如二甲醚(DME))中與2,5-二氯苯氰反應，再與氯乙酸甲酯(MCA)反應，造成自發的閉環和單槽形成式(II)化合物。
式(II)化合物接著進行酸水解作用以形成式(III)化合物，合適的是藉由在醋酸、硫酸和水的混合物中加熱，之後在合適的溶劑中(諸如含有三乙胺或N-甲基吡咯烷酮的甲苯)藉由加熱式(III)化合物進行脫羧基作用以形成式(IV)化合物。
接著在一溶劑中(諸如醇，例如乙醇或異丙醇)還原式(IV)化合物，合適的係藉由NaBH4 ，較佳的溫度在-30°至+30℃範圍之間，例如低於30 ℃、低於20 ℃、低於10 ℃，或較佳的低於5 ℃，以形成順式構形的式(V)化合物：
離析式(V)化合物以得到想要的鏡像異構物(式Va)，即也是順式構形的((1S,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-醇)：
離析(V)至(Va)可以(例如) 使用對掌性層析(較佳的是液相層析)來進行，合適的是用一矽膠凝體對掌性管柱，其覆蓋有對掌性聚合物例如經修飾的直鏈澱粉，較佳的是直鏈澱粉三-(3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)覆蓋在矽膠凝體上。合適的溶劑被用於對掌性液相層析中，諸如(例如)醇、腈、醚或烷屬烴或其混合物，合適的是乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈或甲基第三丁基醚或其混合物，較佳的是甲醇或乙腈。對掌性液相層析可以使用合適的技術來擴大，例如模擬移動珠粒技術(SMB)。
或者，可以藉由酵素離析來離析式(V)化合物以得到化合物Va。頃發現，鏡像異構純的化合物Va或其醯化衍生物的製備可以藉由酵素鏡像選擇性醯化外消旋化合物V的羥基以得到具有高度光學純度的化合物Va或其醯化衍生物。或者，鏡像異構純的化合物Va也可以藉由下述方法得到：於羥基位置將外消旋化合物V轉換成對應的酯，然後經酵素鏡像選擇性脫醯化作用。酵素鏡像選擇性脫醯化作用的用途已被報導於其他化合物。
因此，離析化合物V至化合物V)的進行可以藉由選擇性酵素醯化作用。選擇性酵素醯化作用係指酵素醯化作用係特別有效的轉換化合物V的一種順式-鏡像異構物，而反應混合物中化合物V的其他順式-鏡像異構物則不變。
或者，離析化合物V至化合物Va的進行可以藉由選擇性酵素脫醯化作用。選擇性酵素脫醯化作用係指酵素脫醯化作用係特別有效的轉換式(V)化合物的一種酯，而反應混合物中式(V)化合物的酯的其他順式-鏡像異構物則不變。
式(V)化合物合適的酯(Vb)是諸如醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、苯甲酸酯、月桂酸酯、異丁酸酯、2-甲基丁酸酯、3-甲基丁酸酯、新戊酸酯、2-甲基戊酸酯、3-甲基戊酸酯、4-甲基戊酸酯的酯。
其中R(例如)是醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、苯甲酸酯、月桂酸酯、異丁酸酯、2-甲基丁酸酯、3-甲基丁酸酯、新戊酸酯、2-甲基戊酸酯、3-甲基戊酸酯、4-甲基戊酸酯。
所以，有一個具體實例係關於製備式V化合物的(S,S)-或(R,R)-鏡像異構物(即順式構形)的方法，其包括：
a)將外消旋化合物V進行鏡像選擇性酵素醯化作用，使用醯化劑，或
b)將外消旋化合物Vb進行鏡像選擇性酵素脫醯化作用以形成脫醯化之化合物Va的混合物。
鏡像選擇性酵素醯化作用係指該酵素醯化作用特別有效於轉換反應混合物中式(V)化合物的一種鏡像異構物，而不轉換式(V)化合物的另一種鏡像異構物。鏡像選擇性酵素脫醯化作用係指該酵素脫醯化作用特別有效於轉換反應混合物中式(Vb)化合物的一種鏡像異構物，而不轉換式(Vb)化合物的另一種鏡像異構物。
藉由酵素離析所得到的混合物可能並不完全是純的，例如，除了大量想要的鏡像異構物(Va)之外，可能含有少量其他的鏡像異構物。醯化作用或脫醯化作用之後所得到之根據本發明的組成物混合物取決於(i.a.)所用之特定的水解酶和進行反應的條件。根據本發明之酵素醯化作用/脫醯化作用特徵在於相當大部分的一種鏡像異構物比另一種鏡像異構物轉換的更多。所以，根據本發明之鏡像選擇性醯化作用會得到主要含有(R,R)-形式的式(Vb)化合物和(S,S)-形式的式(Va)化合物的混合物，或者可得到主要含有(S,S)-形式的式(Vb)化合物和(R,R)-形式的式(Va)化合物的混合物。同樣的，鏡像選擇性酵素脫醯化作用可得到主要含有(S,S)-形式的式(Vb)化合物和(R,R)-形式的式(V)化合物的混合物，或者可得到主要含有(R,R)-形式的式(Va)化合物和(S,S)-形式的式(Va)化合物的混合物。藉由本發明之光學離析方法所得到的Va光學純度通常至少是90% ee，較佳的為至少95% ee.，更佳的為至少97% ee和最佳的為至少98% ee。然而，較低值的光學純度是可接受的。
根據本發明，鏡像選擇性酵素醯化作用是在實質上抑制水解作用的條件下進行的。水解作用是醯化反應的逆反應，會在反應系統中有水存在時發生，所以鏡像選擇性酵素醯化作用較佳的是在不含水的有機溶劑或幾乎無水的有機溶劑中進行(酵素通常需要一些水的存在而有活性)。合適的溶劑包括烴類，諸如己烷、庚烷、苯和甲苯；醚諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、第三丁基甲醚和二甲氧基乙烷；酮諸如丙酮、二乙基酮、丁酮和甲基乙酮；酯諸如醋酸甲酯、醋酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸乙烯酯和苯甲酸乙酯；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿和1,1,1-三氯乙烷；二級和三級醇諸如第三丁醇；含氮溶劑諸如二甲基甲醯胺、乙醯胺、甲醯胺、乙腈和丙腈；和非質子性極性溶劑諸如二甲亞碸、N-甲基呲咯烷酮和六甲基磷三醯胺。用於酵素醯化作用之較佳的有機溶劑是諸如甲苯、己烷、庚烷、二氧陸圜和四氫呋喃(THF)有機溶劑。
合適的不可逆醯基供應者為(例如)諸如乙烯基-酯、2-丙醯基-酯或2,2,2-三鹵-乙基-酯。
鏡像選擇性酵素脫醯化作用較佳的是在水或水和有機溶劑的混合物中進行，合適的是在緩衝液存在下進行。合適的有機溶劑是(例如)可與水混溶的溶劑，諸如醇、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、1,4-二氧陸圜、DME和二乙二醇二甲醚(diglyme)。
頃發現根據本發明的酵素醯化作用可以使用Novozym 435(Candida Antarctica脂酶B，來自Novozymes A/S，Fluka Cat.-No. 73940)進行。通常，根據本發明的酵素醯化作用或脫醯化作用的進行係較佳的使用脂酶、酯酶、醯化酶或蛋白酶。根據本發明有用的酵素是能夠進行R-選擇性醯化或S-選擇性醯化式(V)外消旋化合物之羥基的酵素，或是能夠進行R-選擇性脫醯化或S-選擇性脫醯化式(Vb)外消旋化合物之醯基的酵素。尤其是固定形式的酵素，根據本發明，包括交聯的酵素結晶(CLEC)係有用的。較佳的具體實例係關於使用脂酶來進行化合物V的酵素離析，最佳的脂酶是Candida antarctica脂酶(Fluka Cat.-No. 62299)；Pseudomonas cepacia脂酶(Fluka Cat.-No. 62309);Novozym CALB L(Candida antarctica脂酶B)(Novozymes A/S)；Novozym 435(Candida antarctica脂酶B)(Novozymes A/S)；或Lipozyme TL IM(Thermomyces lanuginosus脂酶)(Novozymes A/S)，較佳的是固定的形式。
式(Va)順式-醇的醇基係轉換成一合適的脫離基，諸如(例如)鹵素(例如Cl或Br，較佳的為Cl)或磺酸酯(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，適當的係藉由在惰性溶劑(例如醚，適當的為四氫呋喃)中與一試劑(諸如亞硫醯氯、甲基磺醯氯或甲苯磺醯氯)反應，所得到的化合物具有式(VI)，其中LG是脫離基：
在一較佳的具體實例中，LG是Cl，即式(VIa)順式-氯化物：
化合物VI(例如LG為氯者)接著在合適的溶劑例如酮(諸如(例如) 甲基異丁酮或甲基乙酮，較佳的是甲基異丁酮)中與2,2-二甲基哌反應，在鹼諸如(例如)碳酸鉀的存在下，所得到的式(VII)化合物：
在二級胺官能基甲基化(適當的係藉由還原胺化作用，使用合適的試劑諸如(例如)甲醛、三聚甲醛、三 或二乙氧基甲烷(DEM))，以得到式(I)化合物自由鹼。
或者，當與化合物VI(例如當LG是C1時)反應時，可以藉由使用1,2,2-三甲基哌(下式VIII)來取代2,2-二甲基哌以直接併入甲基，因而縮短合成作用一個步驟。
此外，該分子的哌部分可以藉由將化合物VI與下式(IX)化合物反應而併入之，其中PG是一保護基團諸如(但不限於)例如苯基甲氧基羰基(通常稱為Cbz或Z)、第三丁氧羰基(通常稱為BOC)、乙氧羰基或苯甲基，因此得到下式(X)化合物。
產物去保護成(VII)之後，如上述的甲基化作用得到最終產物化合物I。或者可以使用合適的還原劑(例如氫化鋁鋰)將該保護基團諸如(例如)乙氧基羰基直接轉換成甲基。
在合成作用中會形成一些化合物I順式非鏡像異構物(即4-((1S ,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌)，為最終產物中的不純物。此不純物主要是因為在形成化合物VI的步驟時形成了一些(VI)的反式 形式，例如 (1S ,3R )-3,5-二氯-1-苯基二氫茚(當LG是Cl)。因此，可以藉由從反式和順式(VI)混合物中結晶出想要的化合物VI順式形式就可降低不純物；在化合物VI的LG是Cl的例子中，可以藉由將混合物與合適的溶劑(例如烷屬烴，諸如庚烷)攪拌來達成，想要的VI順式形式沉澱而不想要的化合物VI反式形式在溶液中。想要的化合物VI順式形式(例如當LG是Cl)是藉由過濾、以溶劑沖洗和乾燥來分離的。
若化合物VI順式形式出現在用於合成化合物VII的(VI)批次中，會在(VII)中產生不純物化合物VII反式形式，即4-((1S,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-3,3-二甲基哌)；這是避免化合物I的順式形式出現在最終產物中的第二個選擇：頃發現化合物VII的順式形式可以藉由沉澱式VII化合物之合適的鹽例如有機酸鹽(諸如有機二酸，較佳的是式(VII)化合物的反丁烯二酸氫鹽或順丁烯二酸氫鹽)來移除，視需要的再一次再-結晶作用。
此外，頃發現(I)(即4-((1S ,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌)的順式非鏡像異構形式中的不純物可以有效的被排除，其係藉由沉澱式(I)化合物合適的鹽，例如有機酸鹽諸如有機二酸，較佳的為反丁烯二酸鹽，例如式(I)化合物的反丁烯二酸氫鹽，視需要的接著進行一或更多次再結晶作用。
本發明另一方面也關於本文所述之用於合成式(I)化合物的中間物，即尤其是中間物(Va)，VI，例如VIa和VII，或化合物VII的鹽。在本文中應了解當指明立體異構物形式時，該立體異構物係化合物的主要組成，尤其當指明鏡像異構物形式時，該化合物具有鏡像異構物過量之所提及的鏡像異構物。
所以，本發明的一個具體實例係關於式(Va)化合物，較佳的具有鏡像異構物過量至少60%(60%鏡像異構物過量係指Va與其鏡像異構物在所提及的混合物中的比例為80：20)，至少70%，至少80%，至少85%，至少90%，至少96%，較佳的至少98%。此外，化合物的非鏡像異構物過量係較佳的至少為70%(70%非鏡像異構物過量係指化合物Va與(1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-醇在所提及的混合物中的比例為85：15)，至少80%，至少85%，至少90%，或至少95%。一個具體實例係關於實質上純的化合物Va。
另一個本發明的具體實例係關於式(VI)化合物，較佳的具有鏡像異構物過量至少60%，至少70%，至少80%，至少85%，至少90%，至少96%，較佳的至少98%，
其中LG是潛在的脫離基，較佳的係選自鹵素(例如氯化物)或磺酸酯。一個具體實例係關於化合物VI的非鏡像異構物純度；即該化合物具有非鏡像異購物過量較佳的為至少10%(10%非鏡像異構物過量係指化合物VI與順式非鏡像異構物((例如)(1S,3R)-3,5-二氯-1-苯基二氫茚，當LG=Cl時)在所提及的混合物中的比例是55：45)，至少25%或至少50%。一個具體實例係關於實質上純的化合物VI。
因此，本發明也關於具有下列式(VIa)的化合物
較佳的具有鏡像異構物過量至少60%，至少70%，至少80%，至少85%，至少90%，至少96%，較佳的至少98%。一個具體實例係關於化合物的非鏡像異構物純度，即該化合物具有非鏡像異構物過量較佳的至少10%(10%非鏡像異構物過量係指化合物與順式非鏡像異構物(1S,3R)-3,5-二氯-1-苯基二氫茚在所提及的混合物中的比例是55：45)，至少25%或至少50%。一個具體實例係關於實質上純的化合物VI，其中LG是Cl。
本發明也關於具有下面結構的化合物(VII)：
較佳的具有鏡像異構物過量至少60%(60%鏡像異構物過量係指VII與其鏡像異構物在所提及的混合物中的比例為80：20)，至少70%，至少80%，至少85%，至少90%，至少96%，較佳的至少98%，或其鹽，諸如(例如)反丁烯二酸鹽例如反丁烯二氫酸，或順丁烯二酸鹽例如順丁烯二氫酸。一個具體實例係關於化合物VII的非鏡像異構物純度，即該化合物具有非鏡像異構物過量較佳的至少10%(10%非鏡像異構物過量係指化合物VII與順式-(1S,3S )非鏡像異構物在所提及的混合物中的比例為55：45)，至少25%，至少50%，至少70%，至少80%，至少90%，至少95%，至少97%，至少98%。一個具體實例係關於實質上純的化合物VII或其鹽。
另一方面係關於化合物I或其鹽，尤其是反丁烯二酸鹽、丙二酸鹽或琥珀酸鹽，可得到的，尤其是藉由本文所描述的本發明的方法所得到。
另一方面係關於化合物VII或其鹽，例如反丁烯二酸鹽，可得到的，尤其是藉由本文所描述的本發明的方法所得到。
醫藥用途
本發明化合物I鹽的物理性質顯示其特別有用於作為醫藥品。
因此，本發明進一步係關於一種琥珀酸鹽的醫藥組成物，尤其是本文所描述的琥珀酸氫鹽(例如本文所描述的阿法或貝塔形式)，或丙二酸鹽，尤其是式(I)化合物的丙二酸氫鹽。本發明也關於此等鹽和組成物的醫學用途，諸如用於治療中央神經系統的疾病，包括精神病(尤其是精神分裂症)或其他關於精神病症狀的疾病，諸如(例如)精神分裂症、類精神分裂性疾患、情感性分裂症、妄想症、短期精神病、共享型精神病以及其他有精神病症狀的精神病或疾病，例如躁鬱症的躁狂。
除此之外，本發明化合物的5-HT2 拮抗劑活性顯示該化合物具有相當低的錐體外徑副作用危險。
本發明也關於本發明琥珀酸鹽或丙二酸鹽的用途，較佳的是式(1)化合物的琥珀酸氫鹽(例如結晶形式阿法)或丙二酸氫鹽，用於治療選自下列所組成群組的疾病：焦慮症、情感障礙包括沮喪、睡眠障礙、偏頭痛、鎮神劑引起之巴金森症、古柯鹼濫用、尼古丁濫用、酒精濫用和其他藥物濫用。
在一廣的方面，本發明係關於治療類精神分裂性疾患、情感性分裂症、妄想症、短期精神病、共享型精神病或躁鬱症的躁狂的方法，其包括投藥以治療上有效量之反式-4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌化合物或其鹽。
本文所用的術語"反式-4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌"，即不指明任何鏡像異構物形式，例如 使用(+)和(-)或使用R/S-規則，係指此化合物的任何鏡像異構物形式，即兩鏡像異構物之任一個，4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(I)或4-((1S,3R )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌，或兩者的混合物，例如外消旋混合物。
對於本文之醫藥用途，應了解當指明化合物反式 -4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(例如式(I))的鏡像異構物形式時，該化合物是立體化學上相當純的，如上所述，該鏡像異構物過量較佳的係至少80%(80%鏡像異構物過量係指I與其鏡像異構物在所提及的混合物中的比例為90：10)，至少90%，至少96%，或較佳的至少98%。在一較佳的具體實例中，化合物I的非鏡像異構物過量係至少90%(90%非鏡像異構物純度係指化合物I與順式 -4-((1S ,3S ))-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌的比例為95：5)，至少95%，至少97%，或至少98%。
在一較佳的具體實例中，本發明係關於治療類精神分裂性疾患、情感性分裂症、妄想症、短期精神病、共享型精神病或躁鬱症的躁狂的方法，其包括投藥以治療上有效量之式(I)化合物[即4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌]或其鹽。
本發明的一個具體實例係關於治療精神分裂症之正性症狀、精神分裂症之負性症狀和抑鬱症狀的方法，其包括投藥以治療上有效量之反式-4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌化合物或其鹽，較佳的為式(I)化合物或其鹽，或在一較佳的具體實例中為式(I)化合物的琥珀酸鹽或丙二酸鹽，較佳的是式(I)化合物的琥珀酸氫鹽或丙二酸氫鹽。
本發明進一步之具體實例係關於一種治療精神分裂症之正性症狀的方法，其包括施用治療上有效量之反式-4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌化合物或其鹽，較佳的是式(I)化合物或其鹽，或在一較佳的具體實例中，為式(I)化合物的琥珀酸鹽或丙二酸鹽，較佳的為式(I)化合物的琥珀酸氫鹽或丙二酸氫鹽。
另一個本發明之具體實例係關於治療精神分裂症之負性症狀的方法，其包括施用治療上有效量之反式-4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌化合物或其鹽，或較佳的是式(I)化合物或其鹽，或在一較佳的具體實例中是式(I)化合物的琥珀酸鹽或丙二酸鹽，較佳的是式(I)化合物的琥珀酸氫鹽或丙二酸氫鹽。
本發明再一個具體實例係關於治療精神分裂症之抑鬱症狀的方法，其包括施用治療上有效量之反式-4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌化合物或其鹽，較佳的為式(I)化合物或其鹽，或在一較佳的具體實例中為式(I)化合物的琥珀酸氫鹽或丙二酸鹽。
本發明另一方面係關於治療躁鬱症之躁狂及/或維持的方法，其包括投藥以治療上有效量之反式-4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌化合物或其鹽，較佳的是式(I)化合物或其鹽，或在一較佳的具體實例中是式(I)化合物的琥珀酸鹽或丙二酸鹽，較佳的是式(I)化合物的琥珀酸氫鹽或丙二酸氫鹽。
本發明的再一方面係關於治療鎮神劑引起之巴金森症的方法，其包括投藥以治療上有效量之反式-4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌化合物或其鹽，較佳的是式(I)化合物或其鹽，或在一較佳的具體實例中是式(I)化合物的琥珀酸鹽或丙二酸鹽，較佳的是式(I)化合物的琥珀酸氫鹽或丙二酸氫鹽。
本發明進一步係關於治療物質濫用(例如尼古丁、酒精或古柯鹼濫用)的方法，其包括投藥以治療上有效量之反式 -4-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌化合物或其鹽，較佳的是式(I)化合物或其鹽，或在一較佳的具體實例中是式(I)化合物的琥珀酸鹽或丙二酸鹽，較佳的是式(I)化合物的琥珀酸氫鹽或丙二酸氫鹽。
本發明的鹽或組成物可以任何合適的方式投藥，例如口服、含片、舌下片或非經腸道的，且用於此等投藥之該鹽可以任何合適的形式呈現，例如錠劑、膠囊、粉末、糖漿或溶液或用於注射的懸浮液形式。在一具體實例中，本發明的鹽係以固體醫藥實體的形式投藥，較佳的為錠劑或膠囊。
製備固體醫藥製劑的方法是技藝中所熟知的。錠劑也因此可以藉由將活性成分與一般佐劑、填充劑和稀釋劑混合來製備，然後在一便利的製造錠劑的機器中壓製該混合物。佐劑、填充劑和稀釋劑的例子包括玉米澱粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠和相似物，也可以使用任何其他的佐劑或添加劑，諸如著色劑、風味劑、保存劑等等，前提是它們可以與活性成分相容。
製備用於注射的溶液可以藉由將本發明的鹽和可能的添加劑溶解在用於注射之溶劑的一部份中，較佳的是無菌水，調整溶液至理想的體積，殺菌該溶液並填充進合適的注射液瓶或小藥瓶中。任何技藝中所習用之合適的添加劑都可以添加，諸如張力劑、保存劑、抗氧化劑、增溶劑等等。
上述式(I)化合物的日劑量(以自由鹼計算)較佳係介於1.0和160毫克/天，更佳為介於1和100毫克，例如較佳的係介於2和55，或介於3和55毫克。
本文所用之與疾病或症狀連用的術語"治療"也包括預防，因案而定。
本發明將以下列非限制用的實施例加以描述。
實施例
化合物製備
分析
實施例　1a中的化合物(Va)鏡像異構物過量 係藉由對掌性HPLC決定，使用對掌性CELOD管柱，0.46公分ID X 25公分L，10微米，40 ℃。正己烷/乙醇95：5(體積/體積)係作為流動相，流速1.0毫升/分鐘，使用UV偵測器在220毫微米進行偵測。
HPLC分析實施例1b轉換率 ：
管柱：Lichrospher RP-8管柱，250 x 4毫米(5微米顆粒大小)
洗提液：緩衝的MeOH/水，如下製備：將1.1毫升Et3 N添加到150毫升水中，添加10% H3 PO4 (aq)到pH=7，並添加水至200毫升，將該混合物加到1.8公升的MeOH中。
實施例　1b中的化合物(Va)鏡像異構物過量 是用對掌性HPLC決定的，使用對掌性PAKAD管柱，0.46公分ID X 25公分L，10微米，21 ℃。庚烷/乙醇/二乙胺89.9：10：0.1(體積/體積/體積)是作為流動相，流速1.0毫升/分鐘，使用UV偵測器在220毫微米進行偵測。
化合物　I的鏡像異構物過量 是用熔融石英毛細管電泳(CE)決定的，使用下列條件：毛細管：50微米ID X 64.5公分L，流動緩衝液：1.25mMβ環糊精於25mM磷酸二氫鈉中，pH 1.5，電壓：16kV，溫度：22 ℃，注射：五秒鐘50mbar，偵測：管柱二極管陣列檢測器192毫微米，樣本濃度：500微克/毫升。在此系統中，化合物I滯留時間大約為33分鐘，而其他鏡像異構物滯留時間大約為35分鐘。
1 H NMR光譜 在Bruker Avance DRX500儀器500.13 MHz紀錄之，或在Bruker AC 250儀器250.13 MHz紀錄之。氯仿(99.8%D)或二甲亞碸(99.8%D)係作為溶劑，四甲基矽烷(TMS)作為內標準品。
化合物I和VII的順式/反式比例 是使用1 H NMR決定的，如描述於BΦ gesΦ 等人,J. Med. Chem.1995, 38,4380-4392(第4388頁右欄)。化合物VI的順式/反式比例也用1 H NMR(於氯仿中)決定之，順式異構物使用5.3 ppm訊號積分，反式異構物使用5.5 ppm訊號積分。通常，NMR大約會偵測到1%不想要的異構物。
X-射線粉末繞射圖 是紀錄在PANalytical X’Pert PRO X-射線繞射儀，使用CuKα1 放射線，在反射模式下測量，2θ-範圍5-40°。
熔 點 用微差掃描熱量測定法(DSC)測定。該儀器是TA-儀器DSC-2920於5°/分鐘校準以得到如同起始值的熔點。在未緊密關閉的鍋中、氮氣流中，以5°/分鐘加熱約2毫克樣本。
合成關鍵起始物質
化合物V係自IV合成，其係藉由以硼氫化鈉(NaBH4 )還原，採用描述於BΦ gesΦ J. Med. Chem.1983, 26,935的方法，使用乙醇作為溶劑，並在大約0 ℃進行反應，兩化合物均描述在BΦ gesΦ 等人J. Med. Chem.1995, 38,4380-4392中。化合物IV係合成自II，使用描述於Sommer等人J. Org. Chem.1990, 55,4822中的一般程序，當中也描述了II和其合成。
實施例　1a　使用對掌性層析法合成(1S,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-醇(Va)
外消旋的順式 -6-氯-3-苯基二氫茚-1-醇(V)(492公克)是用製備層析法離析的，使用對掌性AD管柱，10公分ID X 50公分L、10微米，40 ℃。甲醇係作為流動相，流速190毫升/分鐘，使用UV偵測儀於287毫微米進行偵測。外消旋醇(V)是以在甲醇中的50,000 ppm溶液注射；注射90毫升，間隔28分鐘。混合所有流份(含有大於98%鏡像異構物過量之標題化合物)並使用旋轉蒸發器蒸發以乾燥之，接著在40℃以“真空”乾燥，產率220公克，為固體。元素分析和NMR符合結構，鏡像異構物過量高於98%，其係根據對掌性HPLC，[α]D 20 +44.5°(c=1.0，甲醇)。
實施例　1b　使用酵素離析來合成(1S,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-醇(Va)
將化合物V(5公克，20.4毫莫耳)溶於150毫升無水甲苯中，添加0.5公克Novozym 435(Candida Antarctica脂酶B)(Novozymes A/S，Fluka Cat.-No. 73940)，再添加丁酸乙烯酯(13毫升，102.2毫莫耳)。使用機械攪拌器於21 ℃攪拌混合物，一天之後，再添加0.5公克Novozym 435。四天之後(轉換54%)，將混合物過濾和真空濃縮以得到一油狀物，其含有(1R,3R)-順式-6-氯-3-苯基二氫茚-1-醇-丁酸酯和想要的化合物Va之混合物，鏡像異構物過量為99.2%(99.6%化合物Va和0.4%(1R,3R)-順式-6-氯-3-苯基二氫茚-1-醇)。
藉由沉澱(I)的反丁烯二酸氫鹽合成(I)和移除順式 非鏡像異構物形式不純物
實施例　2　合成(1 S ,3 S )-3,5-二氯-1-苯基二氫茚(VI，LG=Cl)
將如實施例1a所述而獲得的順式-(1S,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-醇(Va)(204公克)溶於THF(1500毫升)中，並冷卻至-5℃。在一小時的期間逐滴添加亞硫醯氯(119公克)，其為在THF(500毫升)中的溶液。室溫攪拌混合物隔夜。添加冰(100公克)於反應混合物中，當冰融化後，分離水相(A)和有機相(B)，並用飽和的碳酸氫鈉(200毫升)沖洗有機相B兩次，將碳酸氫鈉相與水相A混合，用氫氧化鈉(28%)調整至pH 9，並用以再一次沖洗有機相B。分離所得到的水相(C)和有機相B，用醋酸乙酯萃取水相C，將醋酸乙酯相與有機相B混合的，用硫酸鎂乾燥之並用旋轉蒸發器蒸發乾燥，得到標題化合物，為油狀物，產量240公克，可直接用於實施例5。根據NMR，順式/反式比例為77：23。
實施例　3　合成3,3-二甲基哌 -2-酮
將碳酸鉀(390公克)和乙二胺(1001公克)與甲苯(1.50公升)攪拌。添加2-溴異丁酸乙酯(500公克)於甲苯(750毫升)的溶液，加熱懸浮液以回流隔夜，並過濾，用甲苯(500毫升)沖洗過濾塊，水浴中加熱混合的濾出液(體積4.0 l)並使用Claisen裝置於0.3 atm蒸餾；35 ℃於收集最早的1200毫升蒸餾液(混合物溫度是75 ℃)，添加更多甲苯(600毫升)，並於76 ℃收集另外1200毫升蒸餾液(混合物溫度是80 ℃)再添加甲苯(750毫升)，於66 ℃收集1100毫升蒸餾液(混合物溫度是71 ℃)。於冰浴上攪拌混合物並灌輸使產物沉澱，藉由過濾分離產物、用甲苯沖洗之並於50 ℃真空箱中乾燥隔夜，產量171公克(52%)3,3-二甲基哌-2-酮，NMR與結構相符。
實施例　4　合成2,2-二甲基哌
將3,3-二甲基哌-2-酮(8.28公斤，64.6莫耳)和四氫呋喃(THF)(60公斤)混合物加熱到50-60℃，得到稍不清澈的溶液。在氮氣下攪拌THF(50公斤)，且添加LiAlH4 (250公克，在可溶塑膠袋中，來自Chemetall)，緩慢釋出氣體。當氣體釋出停止，添加更多LiAlH4 (總量3.0公斤，79.1莫耳)，且溫度從22 ℃升到50 ℃，因為放熱。於41-59 ℃兩小時內緩慢添加3,3-二甲基哌-2-酮溶液，於59 ℃(外罩溫度60 ℃)攪拌懸浮液一小時，冷卻混合物並於兩小時之間添加水(3公升)，維持溫度低於25 ℃(必須冷卻使外罩溫度為0 ℃)，然後在23 ℃二十分鐘期間添加氫氧化鈉(15%，3.50公斤)，需要冷卻。於半小時期間添加更多水(9公升)(需要冷卻)，在氮氣下攪拌混合物隔夜。添加過濾劑Celit(4公斤)並過濾混合物，用THF(40公斤)沖洗過濾塊，在反應器中濃縮混合的濾出液直到反應器溫度為70 ℃(蒸餾溫度66 ℃)，於800 mbar。進一步於旋轉蒸發器濃縮剩餘物(12.8公斤)至大約10公升，最後，在大氣壓力下分批蒸餾混合物，並於163-4℃收集產物，產量5.3公斤(72%)，NMR與結構相符。
實施例　5　合成 反式 -1-((1 R ,3 S )-6-氯-3-苯基二氫 茚-1-基)-3,3-二甲基哌 (VII)
將順式-(1S,3S)-3,5-二氯-1-苯基二氫茚(VI，LG=Cl)(240公克)溶於丁-2-酮(1800毫升)中，添加碳酸鉀(272公克)和2,2-二甲基哌(於實施例4中製備)(113公克)，並在回流溫度加熱混合物四十小時。於反應混合物中加入二乙醚(2公升)和鹽酸(1M，6公升)，分離各相並用濃縮的鹽酸將水相的pH從8降到1，水相係用來再一次沖洗有機相以確保所有產物係在水相中。添加氫氧化鈉(28%)到水相中直到pH為10，並用二乙醚(2公升)萃取水相兩次，混合二乙醚萃取物、用硫酸鈉乾燥並使用旋轉蒸發器蒸發乾燥之，標題化合物產量251公克，為油狀物，其係直接用於下一個實施例中，根據NMR，順式/反式比例為82：18。
實施例　6　合成 反式 - 4- (( 1R,3S)-6-氯-3- 苯基二氫 茚 - 1 - 基) - 1,2,2-三甲基哌嗪鎓(I)氫反丁烯二酸
將粗反式-1-((1R ,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-3,3-二甲基哌(VII)(250公克)與甲醛(37%於水中，300毫升)和甲酸(366公克)混合，緩慢加熱混合物以回流，回流攪拌混合物3.5小時，在冷卻到室溫之後添加水(1200毫升)，用乙醚(1200毫升)萃取混合物兩次，然後藉由添加氫氧化鈉(28%，大約500毫升)把水相變鹼性，用乙醚(900毫升)萃取水相三次，混合有機相並用濃鹽水(650毫升)沖洗，用水(500毫升)沖洗兩次，用硫酸鈉乾燥有機相、過濾和用旋轉蒸發器蒸發乾燥之，產量：212公克的反式-4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌自由鹼(I)，為油狀物，根據NMR有19%順式非鏡像異構物。將化合物溶於1-丙醇(3.18公升)中，加熱混合物至50℃，得到清澈溶液。添加反丁烯二酸(69.3公克)得到清澈溶液。將混合物冷卻使標題化合物沉澱，過濾、以1-丙醇沖洗和60℃“真空”乾燥來分離產物，產量：182公克，根據NMR含有<1%的順式非鏡像異構物，元素分析和NMR與結構相符，根據對掌性毛細管電泳(CE)鏡像異構物過量高於99%，[α]D 20 =-22.8°(c=1.0，甲醇)。
從反丁烯二酸氫鹽釋出(I)的自由胺並再沉澱成為琥珀酸氫鹽和丙二酸氫鹽
實施例　7　合成4-(( 1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1- 基)-1,2,2-三甲基哌 自由鹼(I)
將反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪鎓(I)氫反丁烯二酸(25.0公克)懸浮於甲苯(125毫升)中。添加氨水25%(75毫升)，攪拌三相直到所有固體消失，分離有機相並用甲苯(25毫升)沖洗水相，用水(25毫升)沖洗混合的甲苯相，倒掉水相並用硫酸鈉sicc.(35公克)乾燥有機相，過濾泥狀物並用旋轉蒸發器蒸發濾出液乾燥，得到標題化合物，為油狀物，使用該粗自由鹼(15公克)不需經進一步純化。
實施例　8　合成 反式 -4-(( 1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫 茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪鎓(I)琥珀酸氫鹽
將如實施例7描述所得到的粗反式 -4-((1R ,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(I)(8.50公克的油狀物)溶於丙酮(30毫升)中。製備琥珀酸(3.25公克)懸浮液在丙酮(32毫升)中並添加反式-4-((1R ,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(I)溶液，琥珀酸溶解且反式 -4-((1R ,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪鎓(I)琥珀酸氫鹽立即沉澱。在離心分離沉澱物之前，將懸浮液冷卻至0℃九十分鐘。倒去上清液並用丙酮(20毫升)沖洗沉澱物，離心泥狀物並倒去上清液，於50℃“真空”乾燥沉澱物，產量8.56公克。
第一次進行此步驟時，所分離到的產物是貝塔形式，重複步驟之後會得到較安定的化合物I琥珀酸氫鹽阿法形式。
上述實驗所述的丙酮可以用丙酮水溶液(95%)也得到阿法形式的化合物I琥珀酸氫鹽。
微差掃描熱量測定法(DSC)顯示一起始溫度140 ℃的吸熱反應，波峰141 ℃係阿法形式，XRPD繞射圖與阿法形式相符。
實施例　9　反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1 ,2,2-三甲基哌嗪鎓(I)氫丙二酸
將如實施例7描述所得到的粗反式 -4-((1R ,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(I)(1.0公克，2.81毫莫耳)溶於2-丙醇(5毫升)中。製備丙二酸(0.291公克，2.46毫莫耳)溶液於2-丙醇(5毫升)中並添加反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌溶液，使反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪鎓氫丙二酸沉澱，在離心分離沉澱物之前，將懸浮液冷卻至室溫，倒去上清液並用2-丙醇(5毫升)沖洗沉澱物，離心泥狀物並倒去上清液，於50℃“真空”乾燥沉澱物，產量0.98公克(84%)。元素分析與結構相符，X-射線繞射圖與圖3顯示丙二酸氫繞射圖相符。
合成(I)、形成(VII)鹽以移除(VII)的順式 非鏡像異構物，並從粗(I)形成琥珀酸氫鹽
實施例　10　合成反式-1-((1 R ,3 S )-6-氯-3-苯基二氫 茚-1-基)-3,3-二甲基哌嗪鎓(VII)氫順丁烯二酸
重複實施例2和5得到粗反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-3,3-二甲基哌(VII)(ca. 20公克)，為油狀物，其進一步以矽膠快速色譜純化(洗提液：醋酸乙酯/乙醇/三乙胺90：5：5)，然後以旋轉蒸發器蒸發乾燥，產量12公克的標題化合物，為油狀物(順式/反式比例90：10，根據NMR)。將油狀物溶於乙醇(100毫升)中，在該溶液中加入順丁稀二酸於乙醇中的溶液至pH 3，室溫攪拌所得到的混合物十六小時，過濾收集所形成的沉澱物。減少乙醇體積並收集另一批沉澱物，產量為3.5公克固體的標題化合物(根據NMR沒偵測到順式異構物)，熔點175-178℃。
實施例　11　反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-3,3-二甲基哌 (VII)
將反式-1-((1R ,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-3,3-二甲基哌嗪鎓氫順丁烯二酸(VII)(9.9公克)、濃縮的氨水(100毫升)、濃鹽水(150毫升)和醋酸乙酯(250毫升)的混合物於室溫攪拌三十分鐘。分離相並再一次用醋酸乙酯萃取水相，用濃鹽水沖洗混合的有機相，用硫酸鎂乾燥之，過濾並真空蒸發乾燥，得到7.5公克油狀物。
實施例　12　製備反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌 自由鹼(I)
將反式-1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-3,3-二甲基哌(8.9公克)(VII)溶於甲酸(10.5毫升)中，並於溶液中加入甲醛(10.5毫升)，加熱至60℃並維持此溫度2小時，冷卻反應混合物之後，添加水(50毫升)和己烷(50毫升)，用NaOH(27%，33毫升)調整pH至pH>12。用aq. NaCl(20毫升)和水(20毫升)沖洗己烷相，己烷與丙酮(90毫升)交換共沸並濃縮混合物，該粗自由鹼於丙酮(10毫升)不需進一步純化而使用。
實施例　13　反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪鎓(I)琥珀酸氫鹽
粗反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(I)於丙酮溶液(10毫升)中。製備琥珀酸(3.4公克)懸浮液於丙酮(20毫升)中，並添加反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(I)溶液，加熱混合物以回流(55℃)。琥珀酸溶解，在溶液冷卻時，反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪鎓(I)琥珀酸氫鹽開始沉澱，懸浮持續一夜以沉澱物。反式-4-((1R ,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪鎓琥珀酸氫鹽係以過濾分離並用丙酮(20毫升)沖洗，產物於60℃“真空”乾燥。
產量：7.9公克。
微差掃描熱量測定法顯示一起始溫度140 ℃的吸熱反應，波峰141℃為阿法形式，XRPD繞射圖與阿法形式相符，[α]D 20 =-22.04°(c=1.0，甲醇)。
使用1,2,2-三甲基哌合成I
實施例　14　合成3,3,4-三甲基哌 -2-酮
將3,3-二甲基哌-2-酮(50公克)懸浮於1,2-二甲氧基乙烷(DME)(150毫升)中並添加碳酸鉀(70公克)。在半小時期間內添加碘化甲烷(66.4公克)，使混合物稍稍冷卻，讓溫度達到50 ℃，於40-45 ℃油浴中攪拌混合物九個小時，取樣進行NMR顯示仍有8%起始物質殘存(2.8 ppm的訊號)。添加更多溴化甲烷(4.6公克)並於40 ℃攪拌混合物再2小時，新的NMR樣品顯示完全轉換。將混合物過濾並以DME沖洗過濾塊，蒸發濾出液以乾燥之，得到41公克標題化合物，NMR與結構相符。
實施例　15　合成1,2,2-三甲基哌
將氫化鋁鋰於四氫呋喃(THF)的溶液(1.0 M，Aldrich cat. no. 21,277-6，90毫升)於油浴中加熱到50 ℃。懸浮粗3,3,4-三甲基哌-2-酮(10公克)於THF中並緩慢添加之，釋出氣體。於45-56 ℃攪拌所得到的混合物四小時，得到完全轉換成標題化合物，其係根據NMR(沒有來自起始物質的1.2 ppm訊號)。冷卻混合物並添加水(3.3毫升)，釋出氣體。然後添加於水中的氫氧化鈉(15%，3.3毫升)溶液，得到更多氣體，最後添加水(10毫升)。過濾混合物並以THF(100毫升)沖洗過濾塊，用旋轉蒸發器濃縮濾出液(0.3 atm.和60 ℃水浴中)。將殘餘物溶於THF(200毫升)中，並用硫酸鈉乾燥之，然後過濾混合物，用旋轉蒸發器濃縮濾出液(0.2 atm和60 ℃水浴中)，得到6.4公克標題化合物，NMR與結構相符，物質含有一些THF。
實施例　16　從化合物VI合成反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪鎓(I)氫反丁烯二酸
用實施例5描述的方法將順式-(1S,3S)-3,5-二氯-1-苯基二氫茚(VI，LG=Cl)(17.8公克)與蒸餾的1,2,2-三甲基哌(VIII)(8.7公克)偶合，含有6%順式異構物的原始產物自由胺(15.7公克)係用於形成反丁烯二酸氫鹽，使用實施例6的方法，產量15.7公克標題化合物；NMR與結構相符，未觀察到順式異構物。
合成化合物I琥珀酸氫鹽的結晶貝塔形式
實施例　17　合成反式-4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪鎓(I)琥珀酸氫鹽貝塔形式
將化合物I琥珀酸氫鹽(50毫克)懸浮於水(1毫升)中並使其平衡三天，藉由過濾移除任何未溶解的物質。在自然的溶劑蒸發期間形成化合物I琥珀酸氫鹽貝塔-形式，溶劑完全蒸發之後用XRPD和DSC分析貝塔形式。
分析結果：微差掃描熱量測定法(DSC)顯示一起始溫度為135.6℃的吸熱反應，波峰137.5℃為貝塔形式，XRPD與貝塔-形式相符。
鹽的特性分析
實施例　18　式(I)化合物之鹽的溶解度
該鹽於水中的溶解度係藉由添加過量(50毫克)鹽至2毫升水中來決定。將懸浮液置於旋轉混合器至少24小時，然後測定pH，以HPLC決定其濃度。分離固體沉澱物並使其於實驗室中乾燥，結果整理於表1。
實施例　19　式(I)化合物之鹽的安定性
該鹽的安定性係以下列條件研究：
加熱，60℃/80%RH：將樣本儲存在60℃(有80%RH)一週，然後將其溶解並以HPLC分析。
加熱，90℃：將樣本(~10毫克)儲存在90℃，在含有一滴水的密封容器中，然後將其溶解並以HPLC分析。
光：將樣本置於光照室250 w/m2 中24小時，然後將其溶解並以HPLC分析。
總括鄰近對應於物質或酸之波峰的圖譜波峰面積，本發明琥珀酸鹽並未顯示任何降解。
實施例　20　式(I)化合物之鹽的吸濕性
藉由動態蒸氣吸附作用(DVS)研究反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽(阿法形式)和丙二酸鹽的吸濕性，發現反丁烯二酸和琥珀酸鹽是非吸濕的。當相對溼度升至95%，丙二酸慢慢吸收至多1%的水，但是沒有遲滯。
圖1：顯示化合物I之琥珀酸氫鹽阿法結晶形式的X-射線粉末繞射圖(其係利用銅Kα1 射線(λ=1.5406)得到的)。
圖2：顯示化合物I之琥珀酸氫鹽貝塔結晶形式的X-射線粉末繞射圖(其係利用銅Kα1 射線(λ=1.5406)得到的)。
圖3：顯示化合物I之丙二酸氫鹽的X-射線粉末繞射圖(其係利用銅Kα1 射線(λ=1.5406)得到的)。

Claims (55)

  1. 一種製備4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(式I)或其鹽的方法，該方法包括將順式 -構形的式Va化合物轉換成式(I)化合物，其中式(I)和(Va)係如下：
  2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其包括將式(Va)順式-醇的醇基團轉換成合適的脫離基LG，得到式(VI)化合物
  3. 根據申請專利範圍第2項的方法，其中LG是鹵素或磺酸酯。
  4. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中LG是Cl或甲磺酸酯。
  5. 根據申請專利範圍第2至4項中任一項的方法，其中化合物(VI)是自合適的溶劑沉澱。
  6. 根據申請專利範圍第5項的方法，其中LG是鹵素， 且溶劑是烷類。
  7. 根據申請專利範圍第5項的方法，其中LG是Cl。
  8. 根據申請專利範圍第5項的方法，其中溶劑是庚烷。
  9. 根據申請專利範圍第2項的方法，其中化合物VI是與2,2-二甲基哌反應以得到式(VII)化合物
  10. 根據申請專利範圍第9項的方法，其包括甲基化二級胺以得到式(I)化合物的自由鹼。
  11. 根據申請專利範圍第9或10項的方法，其中式(VII)化合物是沉澱為鹽。
  12. 根據申請專利範圍第11項的方法，其中式(VII)化合物是沉澱為有機酸的鹽。
  13. 根據申請專利範圍第11項的方法，其中式(VII)化合物是沉澱為有機二酸的鹽。
  14. 根據申請專利範圍第11項的方法，其中所形成的鹽是化合物(VII)的反丁烯二酸氫鹽或順丁烯二酸氫鹽。
  15. 根據申請專利範圍第2項的方法，其中化合物(VI)是與1,2,2-三甲基哌(式VIII) 反應以得到式(I)化合物的自由鹼。
  16. 根據申請專利範圍第2項的方法，其包括- 將化合物(VI)與1-經保護的2,2-二甲基哌(IX)反應，其中PG是保護基，因此得到式(X)化合物；以及- 將化合物X去保護以得到化合物(VII)或將化合物(X)直接轉換成化合物(I)，其中化合物(IX)和(X)係如下：
  17. 根據申請專利範圍第16項的方法，其中保護基PG是選自由苯基甲氧羰基、第三-丁氧羰基、乙氧羰基和苯甲基所組成的群組。
  18. 一種製備式(I)化合物或其鹽的方法， [反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌]，其包括在鹼的存在下，將式(Via)化合物 與2,2-二甲基哌反應，然後用適當的試劑進行還原加胺基作用，接著分離式(I)化合物為自由鹼或其鹽。
  19. 根據申請專利範圍第18項的方法，其中用於還原加胺基作用的試劑係選自甲醛、三聚甲醛、三或二乙氧基甲烷。
  20. 一種製備4-((1R,3S )-(6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌(式I)或其鹽的方法，該方法包括將式(VII)化合物轉換成式(I)化合物，其中式(VII)是如申請專利範圍第9項所定義。
  21. 根據申請專利範圍第1、18及20項中任一項的方法，其中該式(I)化合物是沉澱為鹽，以去除不想要的順式非鏡像異構物。
  22. 根據申請專利範圍第21項的方法，其中該式(I)化合物是沉澱為有機酸的鹽，以去除不想要的順式非鏡像異構物。
  23. 根據申請專利範圍第21項的方法，其中該式(I)化合物是沉澱為有機二酸的鹽，以去除不想要的順式非鏡像異構物。
  24. 根據申請專利範圍第21項的方法，其中所形成的鹽是化合物(I)的反丁烯二酸氫鹽。
  25. 根據申請專利範圍第1、18及20項中任一項的方法，其包括製備式(I)化合物的琥珀酸鹽 [反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌]。
  26. 根據申請專利範圍第25項的方法，其中該琥珀酸鹽是反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌的琥珀酸氫鹽。
  27. 根據申請專利範圍第1、18及20項中任一項的方法，其包括製備反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌的結晶形琥珀酸氫鹽。
  28. 根據申請專利範圍第27項的方法，其中，該結晶形式的特徵在於使用CuKα1 放射線(λ=1.5406 Å)所得到的X-射線粉末繞射圖在下列2θ-角度顯示有波峰：9.36、10.23、11.81、13.45、16.21、16.57、17.49、18.89、19.20、19.63、20.01、20.30、21.15、21.53、21.93、22.34、24.37、25.34、27.27、29.65。
  29. 根據申請專利範圍第27項的方法，其中，該結晶形 式的特徵在於具有DSC圖形顯示起始約139-141℃的吸熱反應。
  30. 根據申請專利範圍第27項的方法，其中，該結晶形式的特徵在於使用CuKα1 放射線(λ=1.5406 Å)所得到的X-射線粉末繞射圖在下列2θ-角度顯示有波峰：8.1、10.5、11.4、14.0、14.6、15.6、15.7、16.2、17.2、17.5、17.9、18.4、18.9、19.2、20.3、21.0、21.9、22.5、23.3、26.3。
  31. 根據申請專利範圍第27項的方法，其中，該結晶形式的特徵在於具有DSC圖形顯示起始約135-138℃的吸熱反應。
  32. 根據申請專利範圍第27項的方法，其中該化合物(I)的琥珀酸氫鹽是在酮溶劑中製備。
  33. 根據申請專利範圍第32項的方法，其中該化合物(I)的琥珀酸氫鹽是在丙酮中製備。
  34. 根據申請專利範圍第32項的方法，其中該化合物(I)的琥珀酸氫鹽是在丙酮水溶液中製備。
  35. 根據申請專利範圍第1、18及20項中任一項的方法，其包括製備式(I)化合物之丙二酸鹽 [反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2- 三甲基哌]。
  36. 根據申請專利範圍第35項的方法，其中該丙二酸鹽是該反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌的丙二酸氫鹽。
  37. 如申請專利範圍第1、18及20項中任一項的方法，其包括製備反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌的結晶丙二酸氫鹽。
  38. 根據申請專利範圍第37項的方法，其中該結晶形式的特徵在於使用CuKα1 放射線(λ=1.5406 Å)所得到的X-射線粉末繞射圖在下列2θ-角度顯示有波峰：8.3、10.6、11.5、12.8、14.2、14.5、14.7、15.8、16.5、17.4、17.6、18.0、18.6、19.2、21.2、22.0、22.9、23.7、24.7、28.8。
  39. 根據申請專利範圍第35項的方法，其中該化合物(I)的丙二酸氫鹽是在醇溶劑中製備。
  40. 根據申請專利範圍第39項的方法，其中該化合物(I)的丙二酸氫鹽是在2-丙醇中製備。
  41. 根據申請專利範圍第1、18及20項中任一項的方法，其包括將式(I)化合物的自由鹼轉換成式(I)化合物的琥珀酸鹽或丙二酸鹽 [反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌]。
  42. 根據申請專利範圍第41項的方法，其中該丙二酸鹽是該反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌的丙二酸氫鹽。
  43. 根據申請專利範圍第41項的方法，其中所得到之式(I)的鹼是先被分離為其反丁烯二酸鹽，其視需要的經再結晶一或多次，該反丁烯二酸鹽然後以鹼處理以釋出式(I)化合物的自由鹼，然後被轉換成其琥珀酸鹽或丙二酸鹽。
  44. 根據申請專利範圍第1、18及20項中任一項的方法，接著為分離式(I)化合物為其自由鹼或其鹽。
  45. 根據申請專利範圍第44項的方法，接著為分離式(I)化合物為式(I)化合物的琥珀酸鹽或丙二酸鹽 [反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌]。
  46. 根據申請專利範圍第44項的方法，其中該琥珀酸鹽是反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌的琥珀酸氫鹽。
  47. 根據申請專利範圍第44項的方法，其中該丙二酸鹽 是該反式 -4-((1R,3S )-6-氯-3-苯基二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌的丙二酸氫鹽。
  48. 根據申請專利範圍第1、18及20項中任一項的方法，其中化合物(Va)係藉由具有順式結構之化合物(V)的酵素離析獲得
  49. 根據申請專利範圍第1、18及20項中任一項的方法，其中化合物(Va)係藉由使用對掌性液相層析之化合物(V)的離析獲得，其中化合物(V)係如於申請專利範圍第48項中所定義。
  50. 根據申請專利範圍第49項的方法，其中該離析係於以對掌性聚合物塗覆的矽膠之對掌性管柱上以及使用溶劑進行。
  51. 根據申請專利範圍第50項的方法，其中該離析係於以修飾的直鏈澱粉塗覆的矽膠之對掌性管柱上以及使用溶劑進行。
  52. 根據申請專利範圍第51項的方法，其中該離析係於以直鏈澱粉三-(3,5-二甲基苯基胺基甲酸酯)塗覆的矽膠之對掌性管柱上以及使用溶劑進行。
  53. 根據申請專利範圍第50項的方法，其中該溶劑為醇、腈、醚或烷或其混合物。
  54. 根據申請專利範圍第53項的方法，其中該溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈或甲基第三丁基醚或其混合物。
  55. 根據申請專利範圍第53項的方法，其中該溶劑為甲醇或乙腈。
TW099140932A 2003-08-18 2004-08-18 反－４－（（１ｒ，３ｓ）－６－氯－３－苯基二氫茚－１－基）－１，２，２－三甲基哌之琥珀酸鹽和丙二酸鹽及其作為藥物之用途 TWI403505B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301180 2003-08-18
DKPA200301305 2003-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201111351A TW201111351A (en) 2011-04-01
TWI403505B true TWI403505B (zh) 2013-08-01

Family

ID=58707237

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099140932A TWI403505B (zh) 2003-08-18 2004-08-18 反－４－（（１ｒ，３ｓ）－６－氯－３－苯基二氫茚－１－基）－１，２，２－三甲基哌之琥珀酸鹽和丙二酸鹽及其作為藥物之用途
TW093124784A TWI388550B (zh) 2003-08-18 2004-08-18 反-４-（（１ｒ，３ｓ）-６-氯-３-苯基二氫茚-１-基）-１，２，２-三甲基哌之琥珀酸氫鹽和丙二酸氫鹽及其作為醫藥品之用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093124784A TWI388550B (zh) 2003-08-18 2004-08-18 反-４-（（１ｒ，３ｓ）-６-氯-３-苯基二氫茚-１-基）-１，２，２-三甲基哌之琥珀酸氫鹽和丙二酸氫鹽及其作為醫藥品之用途

Country Status (16)

Country Link
KR (2) KR101227789B1 (zh)
CN (1) CN101935305B (zh)
AR (2) AR045278A1 (zh)
AT (1) ATE552247T1 (zh)
DK (1) DK1658277T3 (zh)
EA (2) EA014641B1 (zh)
ES (1) ES2383369T3 (zh)
HK (2) HK1096089A1 (zh)
IS (1) IS8264A (zh)
ME (1) MEP2408A (zh)
MY (2) MY154535A (zh)
PT (1) PT1658277E (zh)
RS (3) RS20060083A (zh)
SG (2) SG148183A1 (zh)
SI (1) SI1658277T1 (zh)
TW (2) TWI403505B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI453198B (zh) * 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
PL2720989T3 (pl) 2011-06-20 2017-05-31 H. Lundbeck A/S Deuterowane 1-piperazyno-3-fenyloindany do leczenia schizofrenii

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443448A (en) * 1980-02-29 1984-04-17 Kefalas A/S Indane derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443448A (en) * 1980-02-29 1984-04-17 Kefalas A/S Indane derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of medicinal chemistry ,38(22),4380~4392,1995 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA014641B1 (ru) 2010-12-30
ATE552247T1 (de) 2012-04-15
HK1096089A1 (en) 2007-05-25
MY154535A (en) 2015-06-30
AR045278A1 (es) 2005-10-19
KR101227789B1 (ko) 2013-01-30
IS8264A (is) 2006-01-26
SI1658277T1 (sl) 2012-10-30
CN101935305A (zh) 2011-01-05
KR20060066094A (ko) 2006-06-15
RS20060121A (en) 2008-09-29
ES2383369T3 (es) 2012-06-20
AR045279A1 (es) 2005-10-19
RS20060083A (en) 2008-08-07
MY149089A (en) 2013-07-15
SG148183A1 (en) 2008-12-31
TW201111351A (en) 2011-04-01
HK1152699A1 (en) 2012-03-09
EA200600443A1 (ru) 2006-08-25
TW200519098A (en) 2005-06-16
DK1658277T3 (da) 2012-06-18
KR20060066104A (ko) 2006-06-15
PT1658277E (pt) 2012-05-25
MEP2408A (xx) 2010-02-10
RS53369B (en) 2014-10-31
CN101935305B (zh) 2013-04-10
SG145723A1 (en) 2008-09-29
EA200600441A1 (ru) 2006-08-25
TWI388550B (zh) 2013-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5043429B2 (ja) トランス−４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法
TWI453198B (zh) 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
EA017631B1 (ru) Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина
TWI403505B (zh) 反－４－（（１ｒ，３ｓ）－６－氯－３－苯基二氫茚－１－基）－１，２，２－三甲基哌之琥珀酸鹽和丙二酸鹽及其作為藥物之用途
CA2378628C (fr) Nouveaux derives d&#39;indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW202208325A (zh) （Ｒ）—羥布托尼（Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）鹽酸鹽之多晶形式
CN1839124B (zh) 反式-4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪的琥珀酸盐和丙二酸盐,及其作为药物的用途
KR20070107043A (ko) 트랜스-１-((１ｒ,３ｓ)-６-클로로-３-페닐인단-１-일)-３,３-디메틸피페라진의 타르트레이트 및 말레이트 염
EP4146621A1 (en) Polymorphic forms of (r)-oxybutynin hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees