JP2021520382A - ２，２−ジメチルピペラジンの調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、２，２−ジメチルピペラジンの合成、及び２，２−ジメチルピペラジンの、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート−ヘミ−ＤＬ−タートレートへのさらなる変換のための新規な化学的方法に関する。

Description

本発明は、２，２−ジメチルピペラジンの合成、及び２，２−ジメチルピペラジンの、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート又はｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート−ヘミ−ＤＬ−タートレートなどのその塩へのさらなる変換のための新規な化学的方法に関する。

２，２−ジメチルピペラジンは、多種多様なより複雑な化合物の合成における中間体として広く使用されている。２，２−ジメチルピペラジンは、以下の化学式（Ｉ）：

及びＣＡＳ ＲＮ ８４４７７−７２−５を有する一方、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、化学式（ＩＩ）：

及びＣＡＳ ＲＮ ２５９８０８−６７−８を有する。

ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートのヘミ酒石酸塩は、化学式（ＩＩＩ）：

を有する。

国際公開第２００５／０１６９００号パンフレットには、炭酸カリウムの存在下で、トルエン懸濁液中の、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（２−ブロモイソ酪酸エチルとも呼ばれる）とエチレンジアミンとの反応による３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの合成が開示されている。得られた３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンは、ろ過され、乾燥され、最後に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で懸濁され、続いて、水酸化アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（ＬＡＨ）の存在下で、２，２−ジメチルピペラジンへと還元される。この方法における全収率は、十分であるが、この方法には、多くの欠点がある：
−２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチルが、クラス１Ｂ突然変異原（Ｈ３４０）に分類されている。
−後処理に、大量の無機塩（ＫＢｒ及びＫＨＣＯ３）のろ過を必要とする。
−国際公開第２００５／０１６９００号パンフレットには、半分の生産規模が開示されているが、規模拡大により、油性のオリゴマー副生成物の存在による及び大量の溶媒（ＴＨＦ又はトルエン）の使用の結果としての単離の問題を含む多くの問題が生じる。
−大量の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）−ＴＨＦ溶液の使用（ＬＡＨの使用に関連する経済的な及び安全性の問題）

上記の欠点は、低い生産性で費用のかかるプロセスにつながる。

Ｂｏｇｅｓｏは、２，２−ジメチルピペラジンを合成する方法を開示しており（Ｂｏｇｅｓｏ，Ｋ．Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３８０−４３９２）、ここで、イソブチルアルデヒドは、ジオキサン中で、臭素で臭素化されて、２−ブロモイソブチルアルデヒドが得られる。ブロモアルデヒドは、まず５℃〜１０℃で、次に還流温度で、トルエン中でエチレンジアミンと反応されて、６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピラジンを生じる。低圧での、Ｐｄ／Ｃ上で得られたヒドロピラジンの水素化により、２，２−ジメチルピペラジンが得られる。この方法は、国際公開第２００８／１３４０３５号パンフレット及び国際公開第２００７／１２７１７５号パンフレットにおいて適用されている。この方法は、以下のスキーム１に概略が示される：

この方法にはまた、特に、有毒であり且つ取り扱いが難しい臭素の使用、いくつかの蒸留工程がこの方法において必要とされること、及び許容可能な収率を得るためにトルエン中での時間のかかる再抽出が必要であることといった、多くの欠点がある。

したがって、コスト効率が高く、許容可能な収率を有して、工業的に適しており、上に開示される方法の欠点を克服し得る、２，２−ジメチルピペラジンの調製のための改良された方法を開発する明らかな必要性がある。

Ｒｏｄｉｇらは、ＣＯ２の環状三量体の４工程の合成を開示しており、前記合成は、イソブチルアルデヒドの塩素化、及び２，４，６−トリス（２−クロロプロパン）−２−イル−１，３，５−トリオキサンを形成するための２−クロロ−２−メチルプロパナールのその後の環状三量化を含む。

出発材料として２，２−ジメチルピペラジンを用いてｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートヘミ−ＤＬ−タートレートを得るための方法が、国際公開第２０１４／０９６１５１号パンフレット、国際公開第２００８／０１９３７２号パンフレット、国際公開第２０１３／１３０６６０号パンフレット、国際公開第２００７／１２７１７５号パンフレット及び国際公開第２０１２／１２４６９６号パンフレットに開示されている。

本発明は、２，２−ジメチルピペラジンの調製のための新規な工業的に適用可能な方法を提供する。２，２−ジメチルピペラジンは、蒸留によって精製され得、又は好適な塩に変換され得る。さらに、得られた２，２−ジメチルピペラジンは、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートヘミ−ＤＬ−タートレートなどの、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩に変換され得る。

一実施形態において、本発明は、以下に概説される工程１〜７において要約され得る。以下の概要は、本発明の特定の実施形態を限定せずに例示することが理解される：
工程１：イソブチルアルデヒドが、溶媒の非存在下で、塩化スルフリルなどの塩素化剤と反応される。ガス状副生成物（二酸化硫黄及びＨＣｌ）が、反応中に放出される。最後に、使用されるわずかな過剰な塩素化剤をクエンチするために水が加えられてもよい。任意選択的に、中間体２−クロロ−２−メチルプロパナールが、有機溶媒、例えば、トルエンで希釈され、高温で、触媒量の酸性触媒（例えば、硫酸又はメタンスルホン酸）で処理されて、２−クロロ−２−メチルプロパナールのポリマー／三量体形態が、２−クロロ−２−メチルプロパナールモノマーに再び変換される。

工程２：中間体２−クロロ−２−メチルプロパナールは、高温で、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、エチレンジアミン（ＥＴＡＭ）と反応される。イミン６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンは、溶液として得られ、第３の工程においてそのまま使用される。任意選択的に、ＴＨＦなどの有機溶媒による再抽出が、５〜１０％の収率を回収するために適用され得る。

工程３：中間体６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンは、メタノールで希釈され、例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒の使用によって、接触水素化に供される。水素及び触媒の除去の後、混合物が濃縮されて、２，２−ジメチルピペラジン（ＥＴＡＭ及び微量の溶媒を含有する）が得られる。さらなるメタノール（＋１体積）を加えると、パラジウムの量が、１／３だけ減少され得る。

工程４：任意選択的に、工程３において得られた粗２，２−ジメチルピペラジンが、希釈されて、純粋な２，２−ジメチルピペラジンが得られる。

工程５：任意選択的に、工程３において得られた粗２，２−ジメチルピペラジンが、好適な酸と混合されて、２，２−ジメチルピペラジン塩が得られる。

工程６：任意選択的に、工程４において得られた希釈された２，２−ジメチルピペラジンが、好適な酸と混合されて、２，２−ジメチルピペラジン塩が得られる。

工程７：さらなる工程において、２，２−ジメチルピペラジンが、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応及びＤＬ−酒石酸の添加によって、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートヘミ−ＤＬ−タートレートに変換され得る。

上述されるプロセスは、以下のスキーム２において要約されている：

修正されたプロセスにおいて、固体三量体２，４，６−トリス（２−クロロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリオキサンが、イソブチルアルデヒドの代わりに出発材料として使用される。２，４，６−トリス（２−クロロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリオキサンは、以下の化学式（ＩＶ）

及びＣＡＳ ＲＮ ７４７１−９８−９を有する。この固体三量体は、低温での酸触媒による２−クロロ−２−メチルプロパナールの処理後に得ることができる。２，４，６−トリス（２−クロロプロパン２−イル）−１，３，５−トリオキサンは、酸触媒（硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はモンモリロナイト（Montmorillonite）Ｋ１０（ＣＡＳ番号：１３１８−９３−０）など）の存在下で、トルエン中で９０℃を超える温度に加熱することによって解重合されて、２−クロロ−２−メチルプロパナールが得られる。

次に、上述される工程２、工程３及び任意選択的に工程４、５又は６が、２−クロロ−２−メチルプロパナールを２，２−ジメチルピペラジン又はその塩に変換するために適用される。

定義
本発明の文脈において、「２，２−ジメチルピペラジン又はその塩」は、その遊離塩基形態における２，２−ジメチルピペラジン、又は例えば、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）若しくはマレイン酸塩から選択され得る酸付加塩を示す。２，２−ジメチルピペラジンの塩の全ての可能な化学量論的及び非化学量論的形態が、本発明の範囲内である。

塩が１つ又は複数のキラル中心を含む場合、塩への言及は、特に規定されない限り、ラセミ体並びに任意の純度の鏡像異性体を含む。例えば、「酒石酸塩」という用語は、ラセミ混合物ＤＬ−タートレート並びに鏡像異性体Ｌ−（＋）−タートレート及びＤ−（−）−タートレート及び任意の比率のその混合物を指す。

「モル収率」は、関連する出発材料、例えば、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル又はイソブチルアルデヒド、及び最終生成物、例えば、２，２−ジメチルピペラジンへのその転化率に基づいて計算される。

「室温」又は「周囲温度」という用語は、化合物及び／又は反応が冷却も加熱もされない場合の温度を意味し；一般に、室温又は周囲温度は、１５℃〜６０℃、例えば、２０℃〜５０℃又は２０℃〜４０℃、好ましくは、２０℃〜３０℃、例えば、２０℃〜２５℃の範囲である。特定の実施形態において、室温は、約２０℃の温度を意味することが意図される。

「真空」という用語は、０．０２ＭＰａ未満の圧力を意味する。

「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコール」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状アルコールを意味する。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールである。

発明の詳細な説明
本発明は、以下の実施形態においてより詳細に説明される。

Ｅ（１）２，２−ジメチルピペラジンの調製のための方法であって、以下の工程：
ａ）イソブチルアルデヒドが、塩素化剤と反応されて、２−クロロ−２−メチルプロパナールが形成される工程と、
ｂ）上の工程ａ）において得られた２−クロロ−２−メチルプロパナールが、室温と形成された溶液の還流温度との間の温度で、有機溶媒中でエチレンジアミンと反応されて、６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンが形成される工程と、
ｃ）工程ｂ）において得られた６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコールで希釈され、接触水素化に供されて、２，２−ジメチルピペラジンが形成される工程と
を含むことを特徴とする方法。

Ｅ（２）工程ａ）の後、得られた２−クロロ−２−メチルプロパナールが、エチレンジアミンと反応される前に、有機溶媒による希釈、触媒量の酸性触媒の添加及び９０℃超までの溶液の加熱が続く、Ｅ（１）に記載の方法。

Ｅ（３）有機溶媒が、独立して、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びトルエン、又は前記有機溶媒の混合物からなる群から選択される、Ｅ（１）及びＥ（２）に記載の方法。

Ｅ（４）有機溶媒が、テトラヒドロフランであり、温度が、５５℃〜６６℃である、Ｅ（１）の工程ｂ）に記載の方法。

Ｅ（５）有機溶媒がトルエンである、Ｅ（２）に記載の方法。

Ｅ（６）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコールが、メタノール、エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノール、及び前記アルコールの２つ以上の混合物からなる群から選択される、Ｅ（１）に記載の方法。

Ｅ（７）塩素化剤が、塩素（ガス）、塩化スルフリル、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＩ）及びＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）からなる群から選択される、Ｅ（１）の工程ａ）に記載の方法。

Ｅ（８）酸性触媒が、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びモンモリロナイトＫ１０（ＣＡＳ番号：１３１８−９３−０）からなる群から選択される、Ｅ（２）に記載の方法。

Ｅ（９）水が、塩素化剤をクエンチするために加えられ、その後、水が、Ｅ（２）又はＥ（１）の工程ｂ）を進める前に除去される、Ｅ（１）の工程ａ）に記載の方法。

Ｅ（１０）６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンを含む有機層及び水が、分離されて、下側の水性層が排出される、Ｅ（１）の工程ｂ）に記載の方法。

Ｅ（１１）室温で行われる、Ｅ（１０）に記載の分離。

Ｅ（１２）接触水素化が、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で行われる、Ｅ（１）の工程ｃ）に記載の方法。

Ｅ（１３）２，２−ジメチルピペラジンの調製のための方法であって、以下の工程：
ａ）２，４，６−トリス（２−クロロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリオキサンが、酸性触媒の存在下で、有機溶媒中で９０℃を超える温度に加熱されて、２−クロロ−２−メチルプロパナールが得られる工程と、
ｂ）上の工程ａ）において得られた２−クロロ−２−メチルプロパナールが、室温と形成された溶液の還流温度との間の温度で、有機溶媒中でエチレンジアミンと反応されて、６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンが形成される工程と、
ｃ）工程ｂ）において得られた６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコールで希釈され、接触水素化に供されて、２，２−ジメチルピペラジンが形成される工程と
を含むことを特徴とする方法。

Ｅ（１４）有機溶媒が、独立して、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びトルエン、及び前記有機溶媒の混合物からなる群から選択される、Ｅ（１３）に記載の方法。

Ｅ（１５）有機溶媒が、テトラヒドロフランであり、温度が、５５℃〜６６℃である、Ｅ（１３）の工程ｂ）に記載の方法。

Ｅ（１６）有機溶媒がトルエンである、工程ａ）Ｅ（１３）に記載の方法。

Ｅ（１７）アルコールが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、及び前記アルコールの２つ以上の混合物からなる群から選択される、Ｅ（１３）に記載の方法。

Ｅ（１８）酸性触媒が、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びモンモリロナイトＫ１０（ＣＡＳ番号：１３１８−９３−０）からなる群から選択される、Ｅ（１３）の工程ａ）に記載の方法。

Ｅ（１９）６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンを含む有機層が分離され、下側の水性層が排出される、Ｅ（１３）の工程ｂ）に記載の方法。

Ｅ（２０）室温で。室温で行われる、Ｅ（１９）に記載の分離。

Ｅ（２１）接触水素化が、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で行われる、Ｅ（１３）の工程ｃ）に記載の方法。

Ｅ（２２）６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンを含む混合物が、４０℃〜８０℃の温度及び０．２ＭＰａ〜０．８ＭＰａの圧力で水素化される、請求項Ｅ（１）、Ｅ（１２）、Ｅ（１３）及びＥ（２１）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（２３）形成された２，２−ジメチルピペラジンが蒸留される、Ｅ（１）及びＥ（１３）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（２４）２，２−ジメチルピペラジンが、その後、好適な酸と混合されて、２，２−ジメチルピペラジン塩が得られる、Ｅ（１）、Ｅ（１３）及びＥ（２３）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（２５）２，２−ジメチルピペラジン塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｓｕｌｆａｔｅ）及びマレイン酸塩からなる群から選択される、Ｅ（２４）に記載の塩形成。

Ｅ（２６）形成された２，２−ジメチルピペラジンが、酒石酸を含むアルコール中で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応されて、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートヘミ−ＤＬ−タートレートが得られる、Ｅ（１）及びＥ（１３）のいずれかに記載の方法。

Ｅ（２７）アルコールが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又は前記アルコールの２つ以上の混合物からなる群から選択される、Ｅ（２６）に記載の塩形成。

「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語及び本発明を説明する文脈における同様の指示対象の使用は、本明細書に特に示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という語句は、特に示されない限り、本発明の様々な「化合物」又は特定の記載される態様を指すものと理解されるべきである。

１つ又は複数の要素に関連して「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、又は「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いた本発明のいずれかの態様の本明細書における説明は、特に記載しない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、特定の１つ又は複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、又は「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」本発明の同様の態様に裏付けを与えることが意図される（例えば、特に記載しない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、特定の要素を含むことが本明細書に記載される組成物は、その要素からなる組成物も説明するものと理解されるべきである）。

本明細書において言及される本発明の様々な態様、実施形態、実施及び特徴が、別々に、又は任意の組合せで権利請求され得ることが理解されるべきである。

実験項
本発明は、後述される実施例によって例示される。実施例は、本発明の範囲を限定することは意図されていない。様々な変更及び実施形態は、以下の特許請求の範囲のみによって規定される、本発明の範囲及び趣旨から逸脱せずに行うことができる。

略語
「ｒｔ」は室温である。
「ａｐｐｒｏｘ．」は約である。
「ｍｉｎ」は分である。
「ｈ」は時間である。
「ｇ」はグラムである。
「Ｌ」はリットルである。
「ｍＬ」はミリリットルである。
「ｗ／ｗ」は重量／重量である。
「ｖ／ｖ」は体積／体積である。
「ＧＣ」はガスクロマトグラフィーである。
「ＥＴＡＭ」はエチレンジアミンである。

特に記載されない場合、中間体及び生成物の純度は、ＧＣ分析によって評価され、値が面積％で表される。

ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）方法
ＧＣ方法１（２，２−ジメチルピペラジン及び中間体の分析）
カラム： Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｔｘ−５ Ａｍｉｎｅ（長さ＝３０ｍ；内径：０．５３ｍｍ；ｆｔ．：３．０マイクロメートル）又は同等物
カラム温度：５分間にわたって等温で５０℃
３００℃まで２０℃／分の温度勾配
８分間にわたって３００℃で等温
実行時間： ２５．５分間
注入温度： ２５０℃で分割モード
分割比： ５：１
ガスセーバー：オフ
ガスキャリア：ヘリウム（５．８ｍＬ／分）
検出器： ＦＩＤ
検出器の温度：３００℃
検出器ガス： 空気（４００ｍＬ／分）
Ｈ_２（４０ｍＬ／分）
メイクアップ：Ｎ_２（２５ｍＬ／分）
注入量： １マイクロリットル

ＧＣ方法２（ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート及びそのヘミ−ＤＬ−タートレート塩の分析）
カラム： Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｔｘ−５ Ａｍｉｎｅ（長さ＝３０ｍ；内径：０．５３ｍｍ；ｆｔ．：３．０マイクロメートル）又は同等物
カラム温度：５０℃の初期温度
１４０℃まで１０℃／分の温度勾配；
２分間にわたって１４０℃で等温
２４０℃まで１０℃／分の温度勾配
２分間にわたって２４０℃で等温
３００℃まで２０℃／分の温度勾配
２分間にわたって３００℃で等温
実行時間： ２８分間
注入温度： ２００℃で分割モード
分割比： ５：１
ガスキャリア：ヘリウム（８．０ｍＬ／分）
検出器： ＦＩＤ
検出器の温度：３００℃
検出器ガス： 空気（４００ｍＬ／分）
Ｈ_２（４０ｍＬ／分）
メイクアップ：Ｎ_２（２５ｍＬ／分）
注入量： １マイクロリットル

核磁気共鳴（ＮＭＲ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００又は４００において２０℃で記録した。化学シフトを、残留重水素化溶媒ピークに対して報告した。以下の略語をＮＭＲデータについて使用する：ｓ、一重線；ｂｓ、幅広の一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線。

実施例１
出発材料としてイソブチルアルデヒドを用いた２，２−ジメチルピペラジンの調製
（工程１）反応器に、塩化スルフリル（９００ｋｇ）を室温で充填した。イソブチルアルデヒド（４７１ｋｇ）を、温度を２０℃〜２５℃に維持しながら数時間にわたって加えた。反応混合物に、水（４８Ｌ）を、温度を３０℃〜４０℃に維持しながら数時間にわたって加えた後、トルエン（４８３Ｌ）を加えた。反応混合物の純度が、三量体（２，４，６−トリス（２−クロロプロパン２−イル）−１，３，５−トリオキサン）及び２−クロロ−２−メチルプロパナールのポリマー形態の存在により、７１％であった。反応混合物を５０℃〜５５℃に加熱し、約１時間にわたってこの温度に保った。層を分離させ、水層を排出した。硫酸（１２Ｌ）を充填し、反応混合物を、約６時間にわたって加熱還流させた。ここで、反応混合物の純度は９０％であった。反応混合物を５０〜５５℃に冷却し、水（４８Ｌ）を加え、反応混合物を、約１時間にわたって５０℃〜５５℃に保った。層を分離させ、水層を排出した。２−クロロ−２−メチルプロパナールを含有するトルエン層を、室温に冷ました。

（工程２）第２の反応器に、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｄｉａｍｉｎｅ）（１１７８ｋｇ）及びテトラヒドロフラン（１８８７Ｌ）を充填し、温度を６０℃〜６５℃に調整した。この混合物に、工程１において得られたトルエン中の２−クロロ−２−メチルプロパナールを、温度を６０℃〜６５℃に維持しながら数時間にわたって加えた。反応混合物を、さらに９０分間にわたって６０℃〜６５℃に保ち、次に、２０℃〜２５℃に冷却した。層を分離させ、下側の層を排出した。有機層は、イミン中間体６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンを含有していた。

（工程３）６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンを含有する工程２の有機層を、圧力反応器中に移した。移送ラインをメタノール（４８１Ｌ）ですすぎ、有機層と組み合わせた。反応器に、１０％のＰｄ／Ｃ（４２ｋｇ；５０％ ｗ／ｗの水）を充填した。混合物を、水素の消費が停止するまで、４０℃〜５０℃及び３．５〜４バールで水素化した。温度を６０〜６５℃に上昇させ、水素化を約２時間にわたって続けた。イミンの、アミン２，２−ジメチルピペラジンへの転化を、インプロセス（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ）分析によって調べ、残留イミンの量が３．５％であることが分かった。水素化を７時間にわたって続け、第２のインプロセス制御分析により、０．９％の残留イミンが存在することが分かった。反応混合物を２０℃〜３０℃に冷却し、水素及び触媒を除去した。移送ラインをメタノール（９５Ｌ）ですすぎ、有機層と組み合わせた。混合物を、内部温度を徐々に１２０℃〜１２５℃まで上昇させながら、大気圧下での蒸留によって濃縮した。温度を７０℃〜８０℃に低下させた。残渣に、トルエン（４７１Ｌ）を加えた。混合物を、内部温度を徐々に１１５℃〜１２５℃まで上昇させながら、大気圧下での蒸留によって濃縮した。トルエン添加とそれに続く蒸留を、２回繰り返した。残渣を４０〜５０℃に冷却して、粗２，２−ジメチルピペラジン（純度：８０％）を得た。固体生成物の結晶化を回避するために、メタノール（１００Ｌ）を加え、溶液をさらに室温に冷ました。

（工程４）工程３において得られた粗２，２−ジメチルピペラジン（６８３ｋｇ）の溶液を、まず、大気圧下で、次に減圧下（０．０１５ＭＰａ）で濃縮して、溶媒（トルエン、メタノール）を除去し、生成物を、減圧下（０．００３５〜０．００４５ＭＰａ）で蒸留した。主要留分（沸点６４℃〜６８℃／０．００３５〜０．００４５ＭＰａ）を組み合わせて、精製された２，２−ジメチルピペラジンを得た（１６５ｋｇ、純度９５％；この材料は、推定１４７ｋｇの純粋な生成物を含有しており、これは、２０％の、イソブチルアルデヒドからの全モル収率に相当する）。

実施例２
粗２，２−ジメチルピペラジンの蒸留
実施例１に記載されるように調製された粗２，２−ジメチルピペラジン（１２５ｇ、推定６９ｇの純粋な生成物を含有する）を、減圧下（０．００１〜０．００１５ＭＰａ）で蒸留した。主要留分（沸点３５℃〜４３℃／０．００１〜０．００１５ＭＰａ）は、精製された２，２−ジメチルピペラジン（４４ｇ、純度９８％）をもたらした。

実施例３
２−クロロ−２−メチルプロパナールの調製（メタンスルホン酸による酸処理）
（工程１）反応器に、塩化スルフリル（１９０．９ｇ）を充填し、１８℃に冷却した。イソブチルアルデヒド（１００ｇ）を、温度を１８℃〜２８℃に維持しながら２時間にわたって加えた。反応混合物を３０℃〜３５℃に温め、水（１０ｍＬ）を加えた後、トルエン（１０３ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃〜５５℃に加熱し、層を分離させ、水層を排出した。トルエン溶液（２３０．９ｇ）は、２−クロロ−２−メチルプロパナール（純度３９％）を、三量体（２，４，６−トリス（２−クロロプロパン２−イル）−１，３，５−トリオキサン）及び２−クロロ−２−メチルプロパナールのポリマー形態と一緒に含有していた。

溶液の一部（５７．７ｇ）を、メタンスルホン酸（０．６６ｇ）と混合し、６時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を５０〜５５℃に冷却し、水（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を、約３０分間にわたって５０℃〜５５℃に保った。層を分離させ、水層を排出した。２−クロロ−２−メチルプロパナールを含有するトルエン層を、室温に冷まし、分析した。２−クロロ−２−メチルプロパナールの純度は、８７％であった。

実施例４
出発材料としてイソブチルアルデヒドを用いた２−クロロ−２−メチルプロパナールの調製及び様々な塩素化剤の比較
２−クロロ−２−メチルプロパナールを、様々な塩素化剤の使用によりイソブチルアルデヒドから生成した。以下の塩素化剤を適用した：塩化スルフリル、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＩ）及びＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）。得られた２−クロロ−２−メチルプロパノール（２−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｌ）の純度が、表１に列挙される。

結果は、塩化スルフリルが、イソブチルアルデヒドを２−クロロ−２−メチルプロパノール（２−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｌ）に転化する際に最も高い純度を示すが、他の塩素化剤も使用され得ることを示す。

実施例５
固体２−クロロ−２−メチルプロパナール三量体（２，４，６−トリス（２−クロロプロパン２−イル）−１，３，５−トリオキサン）の調製
反応器に、塩化スルフリル（１９１ｇ）を充填し、１８℃に冷却した。イソブチルアルデヒド（１００ｇ）を、温度を１８〜２８℃に維持しながら２．７時間にわたって加えた。３０分後、水（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃〜２５℃で２０分間撹拌した。層を分離させ、水層を排出して、２−クロロ−２−メチルプロパナール（１５６ｇ）を得た。

一部（５０ｇ）を０℃〜５℃に冷却し、硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物である高密度懸濁液を、室温に温め、２−プロパノール（１００ｍＬ）を加えた。混合物を５５℃〜６０℃に加熱し、水（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。白色の懸濁液を室温に冷まし、一晩撹拌させておいた。懸濁液をろ過し、水（２回５０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で、減圧下で乾燥させて、３３．９ｇの２，４，６−トリス（２−クロロプロパン２−イル）−１，３，５−トリオキサンを得た（純度９９％、イソブチルアルデヒドからの７２％のモル収率）。

実施例６
三量体２，４，６−トリス（２−クロロプロパン２−イル）−１，３，５−トリオキサンからの２−クロロ−２−メチルプロパナールの調製（解重合）
実施例５に記載されるように得られた固体三量体２，４，６−トリス（２−クロロプロパン２−イル）−１，３，５−トリオキサンを、酸触媒及びトルエンの存在下で解重合させて、２−クロロ−２−メチルプロパナールを得た。様々な酸触媒（硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、モンモリロナイトＫ１０（ＣＡＳ番号：１３１８−９３−０））を試験し、９０％〜９１％の２−クロロ−２−メチルプロパナールの典型的な純度で満足のいく結果であった。

２−クロロ−２−メチルプロパナールを、実施例１に記載されるような還元的アミノ化によって２，２−ジメチルピペラジンに変換した。

実施例７
精製された２，２−ジメチルピペラジンからの２，２−ジメチルピペラジン−ＤＬ−タートレートの調製
トルエン（６．９ｇ）中の蒸留された２，２−ジメチルピペラジン（１０ｇ、０．０８８ｍｏｌ）の溶液を、２−プロパノール（１００ｍＬ）と混合し、約５５〜５６℃に加熱した。固体ＤＬ−酒石酸（６．６ｇ；０．０４４ｍｏｌ）を、温度を５４〜５７℃に維持しながら、少しずつ加えた。混合物を室温に冷まし、懸濁液を一晩撹拌した。生成物をろ過によって単離し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で、減圧下で乾燥させた。純粋な２，２−ジメチルピペラジン−ＤＬ−タートレート（１：１の塩）（１０．５ｇ、４５％のモル収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（１滴のＤ_２Ｏを含むＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２１（６Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｓ）、２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．８８−２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｓ、酒石酸塩）。

２，２−ジメチルピペラジンのヘミ酒石酸塩を生成する目的で、酒石酸を投入したが、意外にもモノ酒石酸塩のみが形成された。

実施例８
粗２，２−ジメチルピペラジンからの２，２−ジメチルピペラジン−ＤＬ−タートレートの調製
トルエン中の粗２，２−ジメチルピペラジン（推定１０ｇを含有する、０．０８８ｍｏｌ）の溶液（１７．７ｇ）を、２−プロパノール（１００ｍＬ）と混合し、約５５〜５６℃に加熱した。固体ＤＬ−酒石酸（６．６ｇ；０．０４４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に冷まし、懸濁液を一晩撹拌した。生成物をろ過によって単離し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で、減圧下で乾燥させた。純粋な２，２−ジメチルピペラジンＤＬ−タートレート（９．９ｇ、４３％のモル収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、実験７のものと一致していた。

２，２−ジメチルピペラジンのヘミ酒石酸塩を生成する目的で、酒石酸を投入したが、意外にもモノ酒石酸塩のみが形成された。

実施例９
精製された２，２−ジメチルピペラジンからの２，２−ジメチルピペラジンＤＬ−タートレートの調製
蒸留された２，２−ジメチルピペラジン（１０ｇ、０．０８８ｍｏｌ）を、２−プロパノール（１００ｍＬ）と混合し、約５６℃〜５７℃に加熱した。固体ＤＬ−酒石酸（１３．１ｇ；０．０８７ｍｏｌ）を加えた。混合物を、１時間にわたって５６℃〜５７℃に保ち、次に、室温に冷ました。懸濁液を一晩撹拌した。生成物をろ過によって単離し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で、減圧下で乾燥させた。純粋な２，２−ジメチルピペラジンＤＬ−タートレート（１８．５ｇ、８０％のモル収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、実験７のものと一致していた。

実施例１０
２，２−ジメチルピペラジン塩の調製
実施例７〜９に記載されるようなＤＬ−タートレートの調製と同様に、３つの他の塩：コハク酸塩、シュウ酸塩及びフマル酸塩を調製した（全て１：１の塩）。１Ｈ ＮＭＲデータが、以下に示される：
２，２−ジメチルピペラジンスクシネート（１：１の塩）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２０（６Ｈ，ｓ）、２．２７（４Ｈ，ｓ、コハク酸塩）、２．６１（２Ｈ，ｓ）、２．７３−２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．８５−２．９１（２Ｈ，ｍ）。
２，２−ジメチルピペラジンオキサレート（１：１の塩）、１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．４８（６Ｈ，ｓ）、３．３２（２Ｈ，ｓ）、３．３９−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４９−３．５４（２Ｈ，ｍ）。
２，２−ジメチルピペラジンフマレート（１：１の塩）、１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．４９（６Ｈ，ｓ）、３．３５（２Ｈ，ｓ）、３．４１−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５１−３．５７（２Ｈ，ｍ）、６．５５（２Ｈ，ｓ、フマル酸塩）。

実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートヘミ−ＤＬ−タートレートの調製
２，２−ジメチルピペラジン（１７．８ｇの純物質を含有する２０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）を変性エタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を約５０℃に加熱した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８．２ｇ、０．１７５ｍｏｌ）を、変性エタノール（６８ｍＬ）に溶解させた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチルの溶液を、１時間の期間にわたって２，２−ジメチルピペラジンの溶液に加えた。変性エタノール（１２ｍＬ）を加え、溶液を２０℃に冷却した。溶液を、変性エタノール（８０ｍＬ）中のＤＬ−酒石酸（１３．１ｇ、０．０８７６ｍｏｌ）の懸濁液に移し、５３℃に温めた。変性エタノール（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を、３０分間にわたって加熱還流させた。混合物を、ゆっくりと１２℃に冷却した。沈殿物をろ過して取り出し、変性エタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。固体を、５０℃で、真空オーブン中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートヘミ−ＤＬ−タートレート（３９．７ｇ、モル収率８８％）を、ＧＣ分析による９９．９％の純度で得た。

実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートヘミ−ＤＬ−タートレートの調製
反応器中で、２，２−ジメチルピペラジン（８４．２ｋｇの純物質を含有する９１ｋｇ、７３７ｍｏｌ）を変性エタノール（３５４Ｌ）に溶解させ、溶液を約５０℃に加熱した。別個に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｋｇ、８２６ｍｏｌ）を、変性エタノール（１９０Ｌ）に溶解させた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチルの溶液を、３時間の期間にわたって２，２−ジメチルピペラジンの溶液に加えた。変性エタノール（６３Ｌ）を加え、溶液を、さらに２時間にわたって５０℃に保った。次に、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを含有する溶液を、２０℃に冷却した。

第２の反応器に、ＤＬ−酒石酸（６０ｋｇ、４００ｍｏｌ）、変性エタノール（６３３Ｌ）及び水（１８Ｌ）を充填した。混合物を加熱還流させて、溶液を得た。温度を７２℃〜７５℃に低下させ、溶液をフィルタカートリッジに通してブランクろ過した（ｂｌａｎｋ ｆｉｌｔｅｒ）。温度を４５℃に維持しながら、溶媒（２４０ｋｇ）を減圧下で留去した。次に、温度を２０℃〜３０℃に低下させて、変性エタノール中の酒石酸の懸濁液を得た。

ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを含有する溶液をブランクろ過し、変性エタノール中の酒石酸の懸濁液と組み合わせた。変性エタノール（５０Ｌ）を加え、混合物を約７０℃に加熱した。３０分後、懸濁液を、ゆっくりと１２℃に冷却した。沈殿物をろ過して取り出し、変性エタノール（３回９５Ｌ）で洗浄した。固体を、５０℃で、減圧下で乾燥させて、ＧＣ分析による１００％の純度で、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートヘミ−ＤＬ−タートレート（１８７ｋｇ、モル収率８８％）を得た。

Claims (21)

1. ２，２−ジメチルピペラジンの調製のための方法であって、以下の工程：
   ａ）イソブチルアルデヒドが、塩素化剤と反応されて、２−クロロ−２−メチルプロパナールが形成される工程と、
   ｂ）上の工程ａ）において得られた２−クロロ−２−メチルプロパナールが、室温と還流温度との間の温度で、有機溶媒中でエチレンジアミンと反応されて、６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンが形成される工程と、
   ｃ）工程ｂ）において得られた６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコールで希釈され、接触水素化に供されて、２，２−ジメチルピペラジンが形成される工程と
   を含むことを特徴とする方法。
2. 工程ａ）の後、前記得られた２−クロロ−２−メチルプロパナールが、エチレンジアミンと反応される前に、有機溶媒による希釈、触媒量の酸性触媒の添加及び９０℃超までの溶液の加熱が続いて、２−クロロ−２−メチルプロパナールの形成された三量体及びポリマー形態が、モノマー２−クロロ−２−メチルプロパナールに変換されてから、前記得られた２−クロロ−２−メチルプロパナールが、エチレンジアミンと反応される、請求項１に記載の方法。
3. 前記有機溶媒が、独立して、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びトルエン、及び前記有機溶媒の混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルコールが、メタノール、エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノール、及び前記アルコールの２つ以上の混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
5. 前記塩素化剤が、塩素（ガス）、塩化スルフリル、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＩ）及びＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）からなる群から選択される、請求項１の工程ａ）に記載の方法。
6. 前記酸性触媒が、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びモンモリロナイトＫ１０（ＣＡＳ番号：１３１８−９３−０）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
7. 水が、前記塩素化剤をクエンチするために加えられ、その後、前記水が、請求項１の工程ｂ）を進める前に除去される、請求項１の工程ａ）に記載の方法。
8. ６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンを含む有機層及び水が、分離されて、下側の水性層が排出される、請求項１の工程ｂ）に記載の方法。
9. 接触水素化が、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で行われる、請求項１の工程ｃ）に記載の方法。
10. ２，２−ジメチルピペラジンの調製のための方法であって、以下の工程：
    ａ）２，４，６−トリス（２−クロロプロパン−２−イル）−１，３，５−トリオキサンが、酸性触媒の存在下で、有機溶媒中で９０℃を超える温度に加熱されて、２−クロロ−２−メチルプロパナールが得られる工程と、
    ｂ）上の工程ａ）において得られた２−クロロ−２−メチルプロパナールが、室温と還流温度との間の温度で、有機溶媒中でエチレンジアミンと反応されて、６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンが形成される工程と、
    ｃ）工程ｂ）において得られた６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコールで希釈され、接触水素化に供されて、２，２−ジメチルピペラジンが形成される工程と
    を含むことを特徴とする方法。
11. 前記有機溶媒が、独立して、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びトルエン、及び前記有機溶媒の混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記アルコールが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、及び前記アルコールの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
13. 前記酸性触媒が、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びモンモリロナイトＫ１０（ＣＡＳ番号：１３１８−９３−０）からなる群から選択される、請求項１０の工程ａ）に記載の方法。
14. ６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンを含む有機層が、室温で分離され、下側の水性層が排出される、請求項１０の工程ｂ）に記載の方法。
15. 接触水素化が、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で行われる、請求項１０の工程ｃ）に記載の方法。
16. ６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピラジンを含む混合物が、４０℃〜８０℃の温度及び０．２ＭＰａ〜０．８ＭＰａの圧力で水素化される、請求項１、９、１０及び１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記形成された２，２−ジメチルピペラジンが蒸留される、請求項１又は１０に記載の方法。
18. ２，２−ジメチルピペラジンが、好適な酸と混合されて、２，２−ジメチルピペラジン塩が得られる、請求項１、１０及び１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記２，２−ジメチルピペラジン塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩及びマレイン酸塩からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記形成された２，２−ジメチルピペラジンが、酒石酸を含むアルコール中で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応されて、ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートヘミ−ＤＬ−タートレートが得られる、請求項１又は１０に記載の方法。
21. 前記アルコールが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール及び前記アルコールの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。