KR20090076958A - 신규 (ｓ)-(＋)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정 - Google Patents

신규 (ｓ)-(＋)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정 Download PDF

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매튜 피터슨
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 신규한 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정, 이 결정을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이 결정의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.

Description

신규 (Ｓ)-(＋)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정{NOVEL CRYSTAL OF (S)-(+)-2-(2-CHLOROPHENYL)-2-HYDROXY-ETHYL CARBAMATE}
본 발명은 신규한 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 결정, 이 결정을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이 결정의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.
환자에게 약제학적 활성 성분(API)을 전달하는 것은 분자 및 그의 사용을 확인하는 것 이상을 필요로 한다. API는 환자 전달용으로 제제화되어야 하며, 이 제제는 (API 활성 외에) 미국 식품의약국(FDA) 및 유럽 의약품 기구(EMEA)와 같은 규제 기관에 의해 평가를 받아야 한다. FDA는 제제를 다른 특성중에서도 전달성, 안정성, 일관성 및 제조 관리에 대해 평가한다. 특정 제제의 특성을 결정하는데 중요한 요인은 API 형태이다. API는 무정형, 결정성 형태, 다형체, 수화물 및 용매화물로서 존재하는 것으로 알려져 있다. API 마다 형태가 상이하다. 특정 API가 다형체 또는 용매화물로 존재한다고 알려져 있더라도, 다른 API는 무정형으로만 존재할 수 있는 것으로 알려질 수 있다. 각기 상이한 다형체, 용매화물, 수화물 또 는 무정형은 안정성, 용해성 및 흡습성 등에 상이한 특성들을 가질 수 있기 때문에, 이러한 형태 다양성은 중요하다.
일부 API 형태는 FDA 승인 제제로 제제화될 수 있지만, 다른 형태는 FDA의 엄격한 규제 표준을 만족하는데 필요한 특성들을 갖고 있지 못하다. 특정 API가 제제에 적합한 다중 형태로 존재할 수 있다 하더라도, API의 상이한 특성들은 제조공정, 저장 안정성, 투여 경로, 생체이용성 및 기타 중요한 산물 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 안정성 또는 흡습성을 개선 또는 조절할 수 있는 능력은 습도 제어 챔버의 필요성을 감소시키거나, API를 내습 포장에 포장할 필요성을 감소시킴으로써, 제조 비용을 줄일 수 있게 한다. 또한, 이러한 동일한 변화는 산물의 저장 안정성을 늘려 산물의 분포 가능성을 개선시키고 비용에 영향을 줄 수 있다. 다른 예로, 특정 형태의 API는 다른 형태에 비해 생체이용성이 더 좋을 수 있다. 고 생체이용성 형태를 선택함으로써 환자에 투여될 약물 투여량을 감소시키는 것이 가능하다.
따라서, 특정 API의 형태 다양성을 증가시키게 되면 제제에 이상적인 형태를 확인하기 위한 기회가 늘어나게 된다. 또한, 형태 다양성의 증가로 제조 비용을 감소시킬 수 있고, 저장 안정성을 증가시킬 수 있으며, 새로운 투여 경로를 제공할 수 있고, 새로운 제제 선택성을 제공할 수 있는 개선된 형태를 발견할 가능성이 증가하게 된다.
(S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트는 중추신경계 질환을 치료하는데 유용하며, 현재 이러한 질환에 대해 임상시험중에 있다. (S)-(+)- 2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트 및 이 분자의 제조방법은 US 6,103,759호에 개시되었다. 본 출원인은 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트가 기존에 알려진 형태의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트와는 다른 별개의 물리적 성질 및 별개의 결정 구조를 가지는 신규 결정을 형성할 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 발견으로 제조 공정, 저장 안정성, 투여 경로, 생체이용성 및 기타 산물의 특성에 영향을 미치고, FDA 승인에 적합한 개선된 제제를 확인할 기회가 증가하게 되었다.
발명의 개요
본 발명은 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 β 형 결정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 β 형 결정의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 신규 β 형 결정을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 특히 경련, 간질, 뇌졸중, 근경련, 신경병성 통증 및 편두통을 비롯한 각종 질환들을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
도 1은 대표적인 β 형 결정의 분말 X-선 회절(PXRD) 측정을 나타낸다.
도 2는 대표적인 β 형 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 측정을 나타낸다.
도 3은 화합물 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 분자 구조를 나타낸다.
본 발명은 중추신경계 질환, 예컨대 간질, 뇌졸중, 근경련, 신경병성 통증, 및 편두통의 치료 및/또는 예방에 유용한 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 신규 β 형 결정에 관한 것이다.
제 1 구체예에 있어서, 본 발명은 β 형 결정의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 포함한다. 본 발명의 일 측면으로, β 형 결정은 약 10.0o 2-세타에 하나의 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 측면으로, β 형 결정은 약 10.0 및 11.7o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 또 다른 측면으로, β 형 결정은 약 10.0, 11.7 및 12.8o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 그밖의 다른 측면으로, β 형 결정은 약 10.0, 11.7, 12.8 및 19.4o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 그밖의 또 다른 측면으로, β 형 결정은 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4, 및 20.0o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 그밖의 또 다른 측면으로, β 형 결정은 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4, 20.0 및 22.2o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 그외의 또 다른 측면으로, β 형 결정은 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4, 20.0, 22.2 및 23.3o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 일 측면으로, β 형 결정은 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4, 20.0, 22.2, 23.3 및 25.7o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 다른 측면으로, β 형 결정은 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4, 20.0, 22.2, 23.3, 25.7 및 27.3o 2-세타에 분말 X-선 회절 피크를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 또 다른 측면으로, β 형 결정은 도 1에 도시된 분말 X-선 회절 패턴과 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 본 발명의 그밖의 다른 측면으로, β 형 결정은 약 133 ℃에서 흡열 전이를 특징으로 한다. 본 발명의 그밖의 또 다른 측면으로, β 형 결정은 도 2의 시차 주사 열량계(DSC)와 실질적으로 DSC 측정을 특징으로 한다. 본 발명의 일 측면으로, β 형 결정은 실질적으로 순수하다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 유효량의 β 형 결정의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 경련, 간질, 뇌졸중, 근경련, 신경병성 통증, 중추신경계 질환 및 편두통 등과 같은 질환을 앓고 있는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 상기 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 포유동물은 인간이다.
β 형 결정의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 약제학적 제형은 경구 투여를 포함하나 이에만 한정되지 않는 다수의 방식으로 투여될 수 있다. 경구 약제학적 조성물 및 제형이 전형적인 제형이다. 임의로, 경구 제형은 정제, 카플렛, 경질 젤라틴 캡슐, 전분 캡슐, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC) 캡슐 또는 연질 탄력성 젤라틴 캡슐 등의 고체 제형이다. 본 발명에 의해 현탁물, 용액제, 시럽 또는 에멀젼이 예시되나 이들에 한정되지 않는 액체 제형도 또한 제공될 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 β 형 결정의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 함유한 약제의 제조를 포함한다. β 형 결정의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트는 방출 조절 수단 또는 지연 방출 수단에 의해 투여될 수 있다.
부형제의 양 및 타입과 마찬가지로, 제형내 활성 성분의 양 및 특정 타입은 포유동물에 투여되는 경로가 예시되나, 이에 한정되지 않는 요인에 따라 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 제형은 β 형 결정의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 약 0.10 mg 내지 약 1.00 g, 약 0.2 mg 내지 약 500.0 mg, 또는 약 1.0 mg 내지 약 250.0 mg의 양으로 포함한다. 비한정적인 예로 0.2 mg, 0.50 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 5.0 mg, 7.0 mg, 10.0 mg, 25.0 mg, 50.0 mg, 100.0 mg, 250.0 mg, 및 500.0 mg 투여량이 포함된다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료할 증상의 중증성 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 매일 투여 또는 주기후(post-periodic) 투여가 이용될 수 있다.
본 발명의 β 형 결정의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트는 또한 상술한 경구 제형 이외의 약제학적 제형, 예컨대 국소용 제형, 비경구용 제형, 경피용 제형 및 점막용 제형의 제조에 이용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 형태는 크림, 로션, 용액제, 현탁물, 에멀젼, 연고, 분말, 패치, 좌제 등을 포함한다.
본 발명의 β 형 결정의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트는 TGA 또는 DSC 데이터에 의해, 또는 PXRD 2-세타 각 피크중 임의의 하나, 임의의 둘, 임의의 셋, 임의의 넷, 임의의 다섯, 임의의 여섯, 임의의 일곱, 임의의 여덟, 임의의 아홉, 임의의 열, 또는 임의의 단일 정수에 의해, 또는 상술한 분석 기술로부터 획득한 데이터의 임의 조합으로 특정화될 수 있다.
본 발명이 다양한 구체예를 들어 설명되었지만, 본 발명이 청구범위의 취지 및 영역내에서 각종 추가의 구체예 및 기타 구체예를 실현할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
하기 방법을 이용하여 본 발명의 결정을 분석하였다.
시차 주사 열량법
QDdv.exe version 1.0.0.78 build 78.2; RHBASE.DLL version 1.0.0.78 build 78.2; RHCOMM.DLL version 1.0.0.78 build 78.0; RHDLL.DLL version 1.0.0.78 build 78.1; TGA.DLL version 1.0.0.78 build 78.1의 요소들과 함께 QW-Series, version 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0(ⓒ2001 TA Instruments-Water LLC)의 강점을 활용한 Q1000 시차 주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE, U.S.A.)를 이용해서 각 샘플의 DSC 분석을 수행하였다: 또한, 사용한 분석 소프트웨어는 Windows 95/95/2000/NT용 Universal Analysis 2000, version 3.1E; Build 3.1.0.40 (ⓒ2001 TA Instruments-Water LLC)이었다.
모든 DSC 분석을 위해, 샘플 분취량을 칭량하여 표준 알루미늄 팬(Pan part # 900786.091; lid part # 900779.901) 또는 기밀 알루미늄 팬(Pan part # 900793.901; lid part # 900794.901 (TA Instruments, New Castle DE USA))에 투입하였다. 비용매화 샘플을 표준 팬에 로딩하고, 건조 샘플의 경우에는 크림프(crimping), 또는 습윤 샘플(예: 슬러리)인 경우에는 압입으로 밀봉하였다. 용매화물 샘플(수화물 포함)을 기밀 팬에 로딩하고, 밀봉하였다. 샘플 팬을 오토샘플러(autosampler)가 장착된 Q1000 시차 주사 열량계에 로딩한 뒤, Tmin(전형적으로 30 ℃)으로부터 Tmax(전형적으로 300 ℃)에 이르기까지 10 ℃/분의 속도로 제어된 소프트웨어를 이용해 샘플 팬을 개별적으로 가열해서 빈 알루미늄 팬을 기준으로 하여 서모그램(thermogram)을 얻었다. 건조 질소(압축 질소, 등급 4.8(BOC Gases, Murray Hill, NJ USA))를 샘플 퍼징 가스로 이용하고, 50 mL/분의 열량으로 설정하였다. 열 전이를 조사하고, 기기를 갖춘 분석 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
분말 X-선 회절
D/Max Rapid X-선 회절계(Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, U.S.A.) 또는 GADDS 회절계를 갖춘 Bruker D8 Discover(Bruker-AXS Inc., Madison, WI, U.S.A)를 이용하여 분말 X-선 회절 패턴을 얻었다.
D/Max Rapid X-선 회절계에 구리원(Cu/Kα 1.5406Å), 매뉴얼 x-y 스테이지 및 0.3 mm 시준기(collimator)를 장착하였다. 관의 밀폐 단부를 절단하고, 모세관의 소형 개방 단부를 분말 샘플층 또는 슬러리 샘플의 침강물에 태핑하여 샘플을 0.3 mm 석영 모세관(Charles Supper Company, Natick, MA, U.S.A.)에 로딩하였다. x-y 스테이지에 위치하여 피팅된 홀더에 로딩된 모세관을 마운팅하였다. 주변 조건하에 40 mA에서 46　kV의 전원을 설정하여 투과 모드로 하고, 1 도/초로 0 에서 5 도로 오메가 축에 대해 진동시키고, 2 도/초로 360 도에 걸쳐 파이 축에 대해 회전시키면서 제어 소프트웨어(RINT 고속 제어 소프트웨어, Rigaku Rapid/XRD, version 1.0.0 (ⓒ1999 Rigaku Co.))를 이용하여 디프랙토그램을 획득하였다. 노출 시간은 달리 언급이 없으면 15 분이었다.
얻은 디프랙토그램에 대해 장비를 갖춘 Rigaku에서 공급한 RINT 고속 디스플레이 소프트웨어(RINT 고속 디스플레이 소프트웨어, version 1.18 (Rigaku/MSC))에 cyllnt 유틸리티를 이용하여 0.02 도의 스텝 사이즈로 2-40 도로부터의 2-세타 및 0-36 도로부터의 카이(1 세그먼트)의 적분을 실시하였다. Rigaku에 의한 시스템 보정에 따라서 기본 카운트 값(dark counts value)을 8로 설정하였다. 적분에 정규화, 오메가, 카이 또는 파이 오프셋은 이용하지 않았다.
GADDS 회절계를 갖춘 Bruker D8 Discover에 구리원(Cu/Kα1.5406Å), 컴퓨터 제어 x-y-z 스테이지, 0.5 mm 시준기 및 Hi-Star 영역 검출기를 장착하였다. 샘플 홀더를 분말층에 태핑하고, 홀더를 96 위치 블록으로 정렬시킴으로써 샘플을 독점적 샘플 홀더에 로딩하였다. 이어서, 블록을 x-y-z 스테이지상에 로딩하고, 샘플의 위치들을 소프트웨어에 적용하였다. 주변 조건하에 40 mA에서 46　kV의 전원을 설정하고 반사 모드로 하여 제어 소프트웨어(GADDS-General Area Detector Diffraction System, (Bruker, version 4.1.14 (ⓒ1997-2003 Bruker-AXS.))를 이용해서 디프랙토그램을 획득하였다. 노출 시간은 달리 언급이 없으면 5 분이었다.
얻은 디프랙토그램에 대해 GADDS 소프트웨어를 이용하여 0.02 도의 스텝 사이즈로 2-40 도로부터의 2-세타 및 0-36 도로부터의 카이(1 세그먼트)의 적분을 실시하였다.
피크 세기는, 예를 들어 결정성 불순물로 인해 샘플마다 달라질 수 있기 때문에, 디프랙토그램에서 피크의 상대 세기가 반드시 PXRD 패턴을 한정하는 것은 아니다. 또한, 각 피크의 각은 약 +/- 0.1 도, 또는 약 +/- 0.05 도로 변할 수 있다. 전체 패턴 또는 패턴 피크 대부분은 또한 보정 차, 세팅, 기기에 따른 변동 및 조작자에 따른 변동으로 인해, 약 +/- 0.1 도에서 약 +/- 0.2 도 정도 이동할 수 있다. 도면, 실시예 및 본 원 도처에 보고된 모든 PXRD 피크는 약 ±0.1 도 2-세타 오차로 보고되었다. 달리 언급되어 있지 않으면, 모든 디프랙토그램은 대략 실온(약 24 ℃ 내지 약 25 ℃)에서 얻은 것이다.
하기 특정 실시예기 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이들은 어떤 방식으로도 본 발명의 영역을 한정하지 않는다.
실시예 1: β 형 결정의 제조
136.93 mg의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 칭량하여 10 ml 삼각 플라스크에 투입하고, 고무 셉텀(rubber septum)으로 막았다. 질소를 사용하여 실온에서 1 시간동안 플라스크를 두개의 입출 니들을 통해 퍼징하였다. 오일조에서 140 ℃로 가열하면서 1 시간 및 이어서 샘플 용융 후 170 ℃로 가열하면서 1 시간 더 플라스크의 퍼징을 계속하였다. 플라스크를 오일조에서 제거하여 샘플을 실온으로 냉각하였다. 물질의 일부를 플라스크 상부에서 승화시켰다. PXRD 분석에 따라 이 물질은 A 형태인 것으로 나타났다. 잔여 물질은 플라스크 저부에 고화되었다. 이 물질을 PXRD 분석하여 새로운 β 형 결정임을 확인하였다.

Claims (17)

  1. (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 β 형 결정.
  2. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 10.0o 2-세타에서 하나의 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  3. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 10.0 및 11.7o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  4. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 10.0, 11.7 및 12.8o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  5. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 10.0, 11.7, 12.8 및 19.4o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  6. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4 및 20.0o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  7. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4, 20.0 및 22.2o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  8. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4, 20.0, 22.2 및 23.3o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  9. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4, 20.0, 22.2, 23.3 및 25.7o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  10. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 약 10.0, 11.7, 12.8, 19.4, 20.0, 22.2, 23.3, 25.7 및 27.3o 2-세타에서 분말 X-선 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  11. 제 1 항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴이 도 1의 분말 X-선 회절 패턴과 실질적으로 유사한 것을 특징으로 하는 결정.
  12. 제 1 항에 있어서, 약 133 ℃에서 흡열 전이를 특징으로 하는 결정.
  13. 제 1 항에 있어서, 시차 주사 열량계 측정이 도 2의 DSC와 실질적으로 유사한 것을 특징으로 하는 결정.
  14. 제 1 항의 결정을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 유효량의 β 형 결정의 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 경련, 간질, 뇌졸중, 근경련, 신경병성 통증, 중추신경계 질환 및 편두통을 앓고 있는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 상기 포유동물을 치료하는 방법.
  16. 제 15 항 있어서, 포유동물이 인간임을 특징으로 하는 방법.
  17. (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트를 밀폐 용기에서 적어도 140 ℃로 가열하고, 물질을 냉각시킨 다음, 결정을 수집하는 단계를 포함하는, β 형 결정의 제조 방법.
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