KR20070057939A - 간질형성 및 간질을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 간질 및 간질형성을 예방, 치료, 반전, 저해 또는 억제하는 방법에 관한 것이며:

상기 식에서, 페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐 원소로 치환되고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환된다(여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다).

Description

간질형성 및 간질을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING EPILEPTOGENESIS AND EPILEPSY}

Cross Reference To Related Applications

관련출원에 대한 참조

본 출원은 미국 가출원 No. 60/610,276 (2004년 9월 16일 출원), 및60/698,625 (2005년 7월 12일 출원), 및 60/707,242 (2005년 8월 11일 출원)에 근거하여 우선권을 주장한다. 세 가출원은 여기에 참고문헌으로 기재되어 있다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 통상 약학, 신경학 및 정신의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 간질발작 또는 간질발작과 관련된 장애의 발현, 발달 및 성숙을 치료, 예방, 반전, 억제 또는 저해하는 방법을 제공하는 것에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 간질형성 및 간질을 치료학적으로 또는 예방학적으로 치료, 예방, 반전, 억제 또는 저해하기 위한 임의의 카바메이트 화합물을 사용하는 방법을 제공하는 것에 관한 것이다.

관련 기술의 설명

중추신경계(CNS) 또는 말초신경계(PNS)에 다양한 종류의 상해 또는 외상이 생기면 깊고 오래-지속되는 신경적 및 정신적 증상 및 장애가 나타날 수 있다. 이러한 효과를 나타내는 한 통상의 메커니즘으로 CNS 또는 신경 및 PNS의 갱글리아에서의 발작 활성 또는 유사발작 현상이 있다. CNS 또는 PNS의 전기적 활성, 발작 또는 유사발작 신경학적 메커니즘에 있어 발작성 장애의 증상은 넓은 범위의 신경학적 및 정신의학적 장애에 있어 많은 병리학적 현상의 기초가 된다고 여겨진다.

간질은 발작으로 특징되는 심각한 신경학적 상태의 하나이다. 간질은 흔하나, 미국에서만 250 만명 이상이 절망적인 장애로 고통받고 있다. 간질은 과정의 기초가 되는 만성적으로 재발하는 발작을 가진 사람의 상태를 말한다. 간질은 단일 질병 상태보다는 임상적 현상을 말하는 것이므로 간질의 원인 및 형태는 다양하다. 간질을 둘 이상의 원인 불명의 발작으로 정의한다면, 1000명 당 5 내지 10명의 사람이 간질로 평가되며, 전세계를 통틀어 다른 군집에서 약 0.3 내지 0.5 퍼센트로 측정된다.

임상적 및 뇌촬영 현상에 기초하여, 네 가지 형태의 간질이 인식된다: 대 발작(grand mal epilepsy, (서브그룹으로: 전신, 초점, 잭소니언)), 소 발작(petit mal epilepsy), 정신 운동성 또는 측두엽 발작(psychomotor or temporal lobe epilepsy)(서브그룹으로: 반대의(adversive) 또는 염전(torsion) 움직임을 수반하는 적당한 또는 강직성인 정신운동, 기억상실증을 수반하는 자동, 또는 환각 또는 꿈 상태를 수반하는 감각적 발작) 및 자율신경계 간질 또는 간뇌성 간질(홍조, 창백, 빈맥, 고혈압, 발한 또는 기타 내장 증상).

간질은 발작-관련 장애의 중요한 예 중 하나인 반면, 넓은 범위의 신경학적 및 정신병학적 증상 및 장애가 그들의 병인론으로서, 발작 또는 관련된 발작-유사 신경학적 현상을 가질 수 있다. 단순한 용어로서, 발작 또는 관련된 발작-유사 신경학적 현상은 "발작형성(ictogenesis)"이라 명해지는 과정을 통하여 뉴런의 집단 또는 발작에 민감한 뉴런 그룹의 과도한 전기 방전에 의해 야기되는 단일의 분리된 임상적 현상이다. 이처럼, 발작성(ictogenic) 발작은 단지 질병의 증상일 수 있다. 그러나, 간질 및 기타 유사 발작-관련 장애는 다이나믹하며, 종종 복합성이 특징적인 성숙과정을 갖는 진행성 질병이고, 병리학적 변형 과정에 대한 이해는 아직 부족하다.

상기 변화의 발달 및 성숙은 "간질형성"의 과정이며, 여기에서 정상 두뇌에 있는 뉴런의 거대 집단이 변형되고, 결과적으로 비정상적, 자발성, 불시의, 재발성, 과도한 전기 방전, 즉, 발작에 민감하게 될 수 있다. 간질형성 과정의 성숙은 "간질형성적 포커스"의 발달을 가져오며, 대뇌피질 조직을 통해 산재하는 비정상적으로 방전된 뉴런 또는 발작에 민감한 뉴런의 집단이 국소 그룹 또는 "간질형성적 부위"에 형성된다. 간질형성적 부위는 생화학적으로 상호연결되어 있으며 비정상 발작성 방전이 부위로부터 다른 부위로 단계적으로 전달될 수 있다.

간질형성 과정으로, 신경계에 속하는 부위는 발작에 대해 더욱 민감하게 되고, 발작이 더욱 쉽게 유발되게 되며, 발작 또는 발작-관련 장애의 증후를 점진적으로 약화시킨다.

다양한 질병에서, 발작형성 및 간질형성은 어떤 생화학적 현상에 있어서 공통의 기원 및 공통의 신경적 경로를 가질 수 있는 반면, 두 가지 과정은 동일하지는 않다. 발작형성은 분리된 시간과 공간에서 발작의 개시 및 확대가 있으며, 수초 내지 수분의 범위의 시간동안 일어나는 빠르고 명확한 전기적/화학적 이벤트이다.

간질형성은 비교적 점진적인 생화학적 또는 신경적 재건조 과정이며, 그것에 의하여 정상 두뇌는 발작성 이벤트에 의해 변형되어 두뇌에 집중하여 간질형성적이 되며, 감작되고 발작성 이벤트에 반응하는 신경회로를 갖게되고, 자발적, 에피소드적, 시간-제한성 발작의 재발에 대해 개개의 민감성이 증가되게 하며, 그 결과 발작 또는 발작-관련 장애의 증상이 점진적으로 약화되고 치료에 대한 비-반응성이 진행되게 된다. "간질형성적 포커스"의 성숙은 보통 수개월 내지 수년동안 발생하는 느린 생화학 및/또는 구조적 과정이다.

간질형성은 2 단계 과정이다:

"단계 1 간질형성"은 최초 간질 발작 또는 유사 발작-관련 장애의 증상에 우선하는 간질형성 과정의 개시이고, 두뇌, 즉, 뇌졸중, 질병(예, 뇌수막염과 같은 감염) 또는 외상, 예컨대 두부에 대한 액시덴탈 블로우(accidental blow) 또는 두뇌에 수행하는 외과적 수술과 같은 종종 어떤 종류의 손상 또는 외상의 결과이다.

"단계 2 간질형성"은 잔질 발작 또는 유사 발작-관련 장애의 발작 관련 현상에 이미 민감한 두뇌 조직이 발작의 빈도 및/또는 심각성의 증가에 대해 더욱 민감하게 되고/되거나 치료에 대해 반응성이 낮아지는 동안의 과정을 말한다. 간질형성에 수반되는 과정은 명확하게 밝혀진 바 없으나, 몇몇 연구자는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체에 의해 매개되는 뉴런 사이의 흥분성 커플링의 업-레귤레이션이 수반된다고 믿고 있다. 다른 연구자들은 감마-아미노-부티르산(GABA) 수용체에 의해 매개되는, 뉴런사이의 저해 커플링의 다운 레귤레이션과 연결짓고 있다. 많은 다른 요소들이 NO(나이트릭 옥사이드) 또는 철, 칼슘 또는 아연 이온의 존재, 농도 또는 활성 이 과정에 수반될 수 있다.

비록 간질 발작이 치명적이지는 않지만, 많은 수의 환자들은 파괴, 및 잠재적으로 위험한 발작의 결과를 피하기 위하여 약제 투여를 필요로 한다. 많은 경우, 간질 발작 또는 유사발작-관련 장애의 증상을 다루기 위하여 사용되는 약제투여는 연장된 기간동안 필요하며, 몇몇 경우 환자는 일생동안 이러한 처방 약제를 계속 복용하여야 한다. 또한, 상기 약물들은 증상을 다루는 데에만 유효하고 만성, 장기 복용에 따른 부작용들을 갖고 있다.

간질 발작을 다루는 데 유용한 광범위한 약물들은 페니토인, 발프로에이트 및 카바마제핀(이온 채널 차단제)과 같은 기존의 약제, 뿐만 아니라 펠바메이트, 가바펜틴, 포티라메이트 및 티아가빈과 같은 새로운 약제를 포함한다. 또한, 예컨대 β-알라닌은 항-발작 활성, NMDA 저해 활성 및 가바작용성(GABAergic) 흥분 활성을 가지고 있으나, 간질을 치료하는데 임상적으로 도입되지는 않았다.

간질 치료에 허용된 약물은 항경련제 또는, 더욱 바람직하게 말하자면, 항-간질 약물(AEDs)이며, 여기에서 "항-간질"이라는 용어는 "항-발작"과 동의어이다. 상기 약물들은 단일 발작성 이벤트의 개시를 차단함으로써 발작을 치료학적으로 억제한다. 그러나, 이러한 AED 들은 현재 임상적으로 쓰일 수 있으나, 간질형성 과정을 막지는 않는다. 발작 또는 유사 발작-관련 장애의 관련 증상을 치료하는데 있어서, 이는 예컨대 쌍극성 장애의 기분 순환, 충동조절장애 환자의 충동적 행동 또는 두뇌 손상에 의한 발작과 같은 분명히 발작 장애에 관련되어 있을 발작-유사 신경학적 현상을 수반하는 질병 및 장애를 위한 것이며, 몇몇 AED는 치료학적으로 유용할 수도 있다. 그러나, 이러한 AED는 현재 예방적 또는 치료적으로 유사 발작관련 장애를 특징으로 하는 간질형성을 중심으로 하는 간질형성의 개시 발달 또는 점진적 성숙을 막을 수는 없는 것으로 받아들여지고 있다.

간질형성이 자발적 발달 또는 중추 또는 말초 신경계의 다양한 종류의 손상 또는 외상의 결과로서의 다양한 임상적 상황하의 간질 및 유사 발작-관련 장애의 발달에 있어 어떤 역할을 하는지 기초가 되는 병리학적 메커니즘에 대한 이해가 부족하다.

최근 간질 치료는 임상적 간질이 발달한 후 AED를 투여함으로써 발작 활성을 억제하는 데 초점이 맞춰져있다. 비록 AED가 발작을 억제하는 데 긍정적인 효과를 갖고 있으나, 현재 사용되는 것들은 일반적으로 간질형성, 즉, 간질 및 다른 관련 발작-유사 질병의 초기 발달 또는 진행 및 악화를 막는데에는 성공적이지 못하다.

AED로 전치료를 하여도 신경계의 손상 또는 외상후 간질의 발달을 막지 못한다. 또한, 만약 AED 치료를 중단하면, 보통 발작이 재발하며, 불행한 경우, 시간에 따라 악화된다. 현재, 간질 또는 기타 발작 장애 또는 많은 유사 발작-관련 장애의 발현 및/또는 진행을 치료, 예방, 반전, 억제 또는 저해하는 임상적으로 유용한 방법은 없다.

또한, 간질형성에 상응하는 유사한 신경학적 메커니즘은 분명하게 "간질적"으로 보이지는 않는 간질과 임상적으로 유사한 많은 발작-관련 장애, 예컨대 쌍극성 장애, 충동조절장애, 강박신경증, 정신분열정동장애(Schizoaffective disorder), 약물 남용 또는 중독 장애 및 많은 기타 정신병학적 및 신경학적 장애의 진화 및 발달에 수반될 수 있다고 또한 믿어지고 있다.

따라서, 간질 및 기타 유사발작-관련 장애 치료(즉, 무전조간질발작(ictus epilepticus), 즉 간질 발작과 관련된 경련의 억제를 통한 치료)에 사용되는 약물이 많음에도 불구하고, 많은 파괴적인 신경학적 및 정신병학적 장애, 예컨대 간질 및 유사 발작-관련 장애의 병인이 될 수 있는 간질형성 과정을 겪는 것에 대한 치료, 예방, 반전, 억제 또는 저해를 위해 일반적으로 허용되는 약물이 없다.

최근, 아직 임상적으로 그 증상을 보인바 없으나, 모르게 질병을 갖고 있어가 질병이 발달할 위험이 있는 환자의 간질 또는 기타 유사 발작-관련 장애의 발달을 막기 위한 간질형성 과정을 저해하는 공지된 방법은 없다.

또한, 간질형성 과정을 반전하거나 발달을 막기 위한 공지된 방법이 없으며, 발작 활성에 관여할 수 있거나 발작활성에 민감하거나 발작활성의 원인이 되는 간질형성 부위의 뉴런의 집단을, 비정상적, 자발성, 불시의(sudden), 재발성 또는 과도한 전기 방전이 나타나지 않거나 상기 발작 활성의 가능성이 없거나 발작활성에 민감하지 않은 신경 조직으로 변환하였다. 또한, 상기 항-간질형성 특성을 갖는다고 인식된 허용되거나 허용되지 않은 약제, 즉 진정 항-간질형성적인 약물(AEGD)은 없다(Schmidt, D. and Rogawski, M. A., Epilepsy Research, 2002, 50; 71-78 참조).

따라서, 안전하고 유효한 약물 또는 AED 및 효과적으로 치료하는 방법; 이미 이러한 타입의 증상을 보이는 환자의 발작 또는 경련 또는 발작 관련 증상을 억제하는 것과 함께, 발작-관련 신경학적 및/또는 정신병학적 장애에 있어서의 간질형성을 치료, 예방, 억제, 저해 및 반전시킬 필요성이 크다.

발명의 요약

본 발명은 부분적으로, 간질 및 유사 발작-관련 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 부분적으로, 본 발명은 비한정적 예로 쌍극성 장애에서의 기분순환, 통증 신드롬, 충동조절장애에서의 충동성 행동 및 강박신경증, 편두통 신드롬, 및 약물 남용장애에서의 중독성 행동 및 증후를 포함하는 간질 및/또는 유사 발작 관련 증상의 질병 과정에서 나타나는 경련 또는 발작의 발현을 막는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 부분적으로 발작 장애 또는 유사 발작-관련 장애로 발달할 위험이 있는 환자의 간질형성의 치료 및/또는 예방, 억제, 저해 및 반전에 유효한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

본 발명은, 부분적으로 본 발명의 카바메이트 화합물의 기존에 알려진 바 없는 특성에 기초하고 있다. 상기 화합물은 유효한 AED이고, 간질 발작을 억제할 수 있으며, 또한 강력한 항-간질형성효능이 있고, 발작 및 관련 현상이 일어나게 하고/하거나 전파하는 것을 허용하는 신경계의 병리학적 변화의 초기 발달 및 성숙을 막을 수 있으며 상기 변화를 반전시킬 수도 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 본 발명의 카바메이트 화합물은 진정한 항-간질형성 약물(AEGDs)이며, 현재 허용된 임의의 AED 약제가 가지지 않은 특성을 가지며, 이드로가는 확연히 구별되는 것이다.

그러므로, 일면에서, 본 발명은 필요한 대상에 있어 발작 및 발작-관련 장애의 치료 및 예방을 위한 향상된 방법을 제공한다. 상기 방법은 간질형성을 동시에 억제하면서 대상의 발작, 경련 또는 발작-관련 장애의 발현을 치료 및 예방하는 치료적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물을 그가 필요한 대상에 대해 예방적 또는 치료적으로 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서 본 발명은 대상에 있어서 간질형성의 임의의 단계를 억제, 저해 및 반전시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상의 간질형성을 치료, 예방, 억제, 저해 및 반전하는 치료적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물을 그가 필요한 대상에 대해 예방적 또는 치료적으로 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 구체예에서, 본 발명은 간질형성을 치료, 예방, 반전, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다. 임의의 구체예에서, 상기 방법은 대상에게 예방적 또는 치료적 유효량의 카바메이트 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

따라서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 1 또는 화학식 2 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르 형태를 포함하는 예방적 또는 치료적 유효량의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 그가 필요한 대상의 간질형성을 치료, 예방, 억제, 저해 및 반전을 위한 방법을 제공하며:

화학식 1

화학식 2

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고,

여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 치환 또는 비치환되어 있으며,

여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체로 치환 또는 비치환되어 있고, 여기에서 아미노는, C₁-C₄ 알킬, 니트로 또는 시아노로 임의로 1 치환 또는 2 치환되며; X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 구체예로 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 여기에서 X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 독립적으로 선택된다.

구체예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소 또는 염소로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, X₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다. 다른 구체예에서, X₁은 염소이고, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소이다. 다른 구체예에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소이다.

본 발명은 그것이 필요한 대상의 간질형성을 치료하기 위한 화학식 1 또는 화학식 2의 거울상 이성질체를 제공한다. 임의의 구체예에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 그의 단일 거울상 이성질체일 수 있다. 다른 구체예에서 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 다른 거울상 이성질체에 대하여 한 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다.

다른 일면에서, 한 거울상 이성질체는 약 90% 또는 그 이상의 범위에서 우세하다. 다른 일면에서, 한 거울상 이성질체는 약 98% 또는 그 이상의 범위에서 우세하다.

본 발명은 적어도 하나의 화학식 1 또는 화학식 2 화합물을 포함하는 예방학적 또는 치료학적 유효량의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 또한 제공하며, 여기에서 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 구체예에서, 대상에게 화합물을 예방 또는 치료목적의 투여를 하기 이전에 대상이 간질 또는 유사한 발작-관련 장애로 고통받은 것인지에 대한 판단이 있어야 할 것이고 또는 상기 발작 또는 발작-관련 장애의 발달에 있어 고위험 상태인지 아닌지가 고려될 것이다.

본 발명은 항-간질형성 조성물의 예방적 또는 치료적 투여가 필요한 대상을 감별하는 방법을 또한 제공하는데, 여기에서 대상은 간질 또는 유사 발작-관련 장애로 고통받거나 또는 간질 발달의 고위험상태에 있다고 여겨지거나 여기에서 대상은 AEGD의 치료가 필요하다. 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2로 구성된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 대상에게 예방적 또는 치료적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 임의의 구체예에서, 간질형성의 치료를 위한 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 예방적 또는 치료적 유효량은 약 400 mg/일 내지 약 3000 mg/일 (70 kg의 인간의 경우 약 5.7 mg/kg/일 내지 약 43.0 mg/kg/일)이다. 그러므로, 본 발명의 약제학적 화합물 및 조성물은 약 5.7 내지 약 43.0 mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 400-3000 mg/일), 바람직하게 약 6.4 내지 약 35.7 mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 450-2500 mg/일), 보다 바람직하게 약 7.1 내지 약 28.6 mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 500-2000 mg/일), 또는 보다 바람직하게 약 7.9 내지 약 21.4 mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 550-1500 mg/일) 또는 보다 바람직하게 약 8.6 내지 약 17.1 mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 600-1200 mg/일)의 제형이 투여될 수 있다. 반면 제형은 대상의 개개의 특성 및 내성, 치료되는 증상의 정확한 상태에 따라 다양하게 변경할 수 있다.

임의의 구체예에서, 하기 장애의 증상을 이미 보이는 환자에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 거울상 이성질체를 하나 이상 포함하는 (약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스터를 포함한다), 발작 또는 경련 또는 발작-관련 장애를 예방 또는 치료하기 위한 예방 또는 치료적 유효량이 상기 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다.

임의의 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 거울상 이성질체를 하나 이상 포함하는 (약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스터를 포함한다), 간질형성을 예방, 치료, 반전, 억제 또는 저해하기 위한 예방 또는 치료적 유효량이 AEGD 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 화학식 1 또는 화학식 2로 구성된 적어도 하나의 조성물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 그것이 필요한 대상에게 투여된다.

임의의 구체예에서, 치료가 필요한 대상 또는 환자는 투여 시점 이전에 간질 증상 즉, 발작 또는 경련을 이미 보이는 대상 또는 유사 발작-관련 장애의 증상을 보이는 대상일 수 있다.

임의의 구체예에서, AEGD 치료가 필요한 대상 또는 환자는 투여 시점 이전에 간질 증상 즉, 발작 또는 경련을 이미 보이는 대상 또는 유사 발작-관련 장애의 증상을 보이는 대상일 수 있다.

다른 일면에서, 대상 또는 환자는 투여시 간질 또는 유사 발작-관련 장애가 발달될 위험에 있다고 결정될 수 있으며, 이러한 토대에서 환자는 AEGD로 치료될 필요가 있다고 생각될 수 있다. 다른 구체예에서, 그것이 필요한 대상은 이전 또는 투여 시점에 간질(예: 분명한 발작) 또는 유사-발작-관련 장애(예: 기분 순환, 충동적 행동, 중독성 행동 등 기타)을 보였던 개인이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 간질형성, 간질 및 관련 장애의 치료 및/또는 예방에 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트를 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 카바메이트 화합물

본 발명에 따른 대표적인 카바메이트 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2를 갖는 화합물을 포함한다:

화학식 1

화학식 2

상기 식에서:

R₁, R₂, R₃, 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고,

X₁, X₂, X₃, X₄, 및 X₅는 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 명세서의 "C₁-C₄ 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로 치환되거나 비치환된 것을 말한다. 특히 "알킬"의 정의에 포함되는 것은 임의로 치환된 지방족 탄화수소이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, C₁-C₄ 알킬은 페닐로 치환되거나 비치환된 것이다.

본 명세서의 "페닐"은 단독으로 또는 다른 그룹의 부분으로 사용되며, 6개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 환 그룹으로 치환되거나 비치환된 것을 말한다. 특히 "페닐"의 정의 내에 포함되는 것은 임의로 치환된 페닐 그룹이다. 예를 들면, 본 발명의 바람직한 구체예에서, "페닐" 그룹은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로, 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 것이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, X₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, X₂, X₃, X₄, 및 X₅는 수소이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, X₁, X₂, X₃, X₄, 및 X₅는 독립적으로 염소 또는 수소이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R₁, R₂, R₃, 및 R₄는 모두 수소이다.

본 발명의 화합물에 있어서 치환체 및 치환체 패턴은 화학적으로 안정하고 본 명세서에 제공된 방법 뿐만 아니라 이 기술분야에 공지된 기술에 의해 쉽게 합성될 수 있다고 이해된다.

대표적인 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트는 예를 들면 하기 화합물을 포함한다:

화학식 3

화학식 4

화학식 5

화학식 6

화학식 7

화학식 8

본 발명의 방법에 사용된 카바메이트 화합물, 카바메이트 거울상 이성질체를 합성 및 정제하는 적절한 방법은 이 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트의 순수한 거울상 이성질체 형태 및 거울상 이성질체 혼합물은 미국 특허 제 5,854,283, 5,698,588, 및 6,103,759에 공지되었으며, 본 명세서에 전체로서 참고문헌으로 기재되어 있다.

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 분리된 거울상 이성질체의 사용을 포함한다.

바람직한 구체예에서, 화학식 1의 분리된 S-거울상 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물이 대상의 간질형성 또는 간질을 치료하는데 사용된다.

바람직한 구체예에서, 화학식 2의 분리된 R-거울상 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물이 대상의 간질형성 또는 간질을 치료하는데 사용된다.

다른 구체예에서, 화학식 1의 분리된 S-거울상 이성질체 및 화학식 2의 분리된 R-거울상 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물이 대상의 간질형성 또는 간질을 치료하는데 사용된다.

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 거울상 이성질체의 혼합물의 사용도 포함한다. 본 발명의 일면에서, 한 거울상 이성질체가 우세할 것이다. 혼합물 중에서 우세한 거울상 이성질체는 혼합물 중에 존재하는 다른 임의의 거울상 이성질체보다 더 많은 양으로 혼합물 중에 존재하는 것으로, 예컨대, 50%보다 많은 양으로 존재한다. 일면에서, 한 거울상 이성질체는 90%의 정도로 우세할 것이고 또는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 이상의 정도로 우세하다. 바람직한 구체예에서, 화합물 1의 화합물을 포함하는 조성물 중에서 우세한 거울상 이성질체는 화학식 1의 S-거울상 이성질체이다. 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 화합물을 포함하는 조성물 중에 우세한 거울상 이성질체는 화학식 2의 R-거울상 이성질체이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물 중에서 단 하나의 거울상 이성질체 또는 우세한 거울상 이성질체로 존재하는 거울상 이성질체는 화학식 3 또는 화학식 5로 대표되거나, 또는 화학식 7 또는 화학식 8로 대표되며, 여기에서 X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, R₁, R₂, R₃, 및 R₄는 상술한 바와 같다.

화학식 3

화학식 5

화학식 7

화학식 8

본 발명은 화학식 1 및 화학식 2로 대표되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 서용되는 염 또는 에스터 형태의 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체 혼합물을 사용하는 방법을 제공한다.

화학식 1 또는 화학식 2의 카바메이트 거울상 이성질체는 벤질 위치에 비대칭 키랄 탄소를 함유하며, 이는 페닐환에 인접한 지방족 탄소이다.

분리된 거울상 이성질체는 대응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 것이다. 그러므로, 분리된 거울상 이성질체는 분리 기술을 통해 분리되거나 대응하는 거울상 이성질체가 없이 제조된 화합물을 말한다. 본 명세서의 "실질적으로 없는"은 화합물이 한 거울상 이성질체의 부분이 현저하게 높은 비율로 이루어진 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 바람직한 거울상 이성질체 중량의 적어도 약 90%를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화합물은 바람직한 거울상 이성질체의 중량의 약 99%를 포함한다. 바람직한 거울상 이성질체는 고속액체크로마토그래피(HPLC)와 같은 이 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 라세미체 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 키랄 염 또는 바람직한 거울상 이성질체의 형성 및 결정화는 본 명세서에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.

바람직한 거울상 이성질체의 제조 방법은 이 기술분야에 공지되었으며, 예컨대 Jacques, et al., enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)에 기술되어 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 미국 특허 제 3,265,728 (본 명세서에 전체로서 참고문헌으로 기재되어 있음), 3,313,692 (본 명세서에 전체로서 참고문헌으로 기재되어 있음), 및 상술한 미국 특허 제 5,854,283, 5,698,588, 및 6,103,759 (본 명세서에 전체로서 참고문헌으로 기재되어 있음)에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다.

간질 및 간질형성의 치료

본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 간질 및 다른 발작 장애에 대한 효과적인 공지의 치료법을 제공한다. 본 발명의 카바메이트 화합물은 항-간질 약물(AED's)이며 그러므로 간질 및 다른 발작 장애의 질병의 징후 및 유사 발작 관련 장애의 증상인 발작을 억제 및 예방할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물을 사용하여, 간질 및 관련 발작 장애 또는 이러한 장애의 드-노보 개시(de-novo initiation) 및 그들의 증상의 치료의 억제 증가, 악화 또는 임상적 발전에 기인한 간질형성 과정을 억제, 통제 및 예방하는 것이 가능하다.

그러므로 본 발명은 부분적으로 간질 및/또는 유사 발작-관련 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 쌍극성 장애(Bipolar disorder)에 있어서의 기분 순환, 통증 증후군(pain syndrome), 충동조절장애(Impulse Control Disordersm ICD's), 강박신경증(Obsessive Compulsive Disorder, OCD), 편두통 증후군, 및 중독성 행동 및 약물남용 장애의 증후와 같은 비한정적 예를 포함하는 간질 및/또는 유사 발작 관련 증후군의 질병 단계의 발현인 경련 또는 발작의 발현을 예방하는 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명의 방법은 임상의가 간질의 증상, 다른 발작 장애 및/또는 유사 발작 관련 장애의 증상을 치료하도록 하며, 이는 질병 과정의 기초가 되는 치료 저항성의 증가 또는 악화, 진행, 확장시키는 간질의 과정을 동시에 저해한다. 필요한 대상에게 항간질형성을 위한 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물을 발작 또는 다른 장애의 증상을 동시에 치료 및 예방하는 예방적 또는 치료적으로 투여하는 것을 포함하는 방법은 또한 대상에 대해 간질형성의 과정을 억제, 저해 및 반전시킬 수 있다.

임의의 구체예에서, 치료가 필요한 대상 또는 환자는 투여 이전에 또는 투여시점에 이미 간질 증상을 보이는 대상, 즉 발작 또는 경련을 보이는 대상 또는 유사 간질-관련 장애(예, 기분순환, 충동조절장애, 중독성 행동 기타 등)을 보이는 대상일 수 있다.

그러므로, 일면에서, 본 발명은 발작 및 발작-관련 장애의 증상을 치료 및 예방하는 향상된 방법을 그것이 필요한 대상에게 제공한다. 상기 방법은 그가 필요한 대상에게 대상의 발작, 경련 또는 발작-관련 장애를 치료 및 예방하는 치료적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물을 예방적으로 또는 치료적으로 투여하는 단계를 포함한다.

다른 구체예에서, 치료가 필요한 대상 또는 환자는 투여 시점 이전에 간질 증상, 즉 발작 또는 경련 또는 유사 발작-관련 장애의 증상을 보이지 않는 대상일 수 있다. 상기 구체예에서, 대상 또는 환자는 투여 시점에 간질 또는 유사 발작-관련 장애 발달에 있어 위험한 상태라고 결정될 수 있으며, 이러한 점에 기초하여 AEGD로의 치료가 필요한 환자로 고려될 수 있다. 이러한 면에서, 본 발명은 대상의 간질형성을 억제, 저해 및 반전시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상의 간질형성을 치료, 예방, 억제, 저해 및 반전하는 예방적 또는 치료적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물을 대상에게 예방적으로 또는 치료적으로 투여하는 단계를 포함한다.

간질형성 과정을 억제함으로써 신경계에 어떤 형태의 상해 또는 손상을 갖고 있는 대상 또는 만약 그렇지 않으면 위험한 대상의 발작 장애 또는 관련 장애의 발달을 예방할 수 있다.

따라서 본 발명은 적어도 하나의 예방적 또는 치료적 유효량의 화학식 1 또는 화학식 2 화합물을 포함하는 조성물을 대상의 간질형성을 치료, 예방, 억제, 저해 및 반전하기 위한 방법을 제공한다.

그러므로, 임의의 구체예에서, AEGD로의 치료가 필요한 대상은 간질의 증상(예. 발작) 또는 유사 발작-관련 장애 (예. 기분 순환, 충동조절장애, 중독성 행동 기타 등)을 이전에 또는 투여시점에 보이지 않은 개체이나 그럼에도 불구하고 하기 설명하는 이유로 인해 AEGD로의 치료가 필요한 대상일 수 있다.

임의의 구체예에서, AEGD로의 치료가 필요한 대상 또는 환자는 간질 증상, 즉, 발작 또는 경련을 보이지 않으나 유사 발작-관련 장애를 투여시점 이전에 보이는 대상일 수 있다.

간질

간질이라는 용어는 주기적 및 예상불가능한 발작의 발현을 특징으로 하는 뇌 기능의 장애를 말한다(The Treatment of Epilepsy . Principles & Practice, Third Edition, Elaine Wyllie, M. D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001 ; Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th edition, 1996 참조) (두 참고문헌은 본 명세서에 기술되어 있음). 분명한 자극 없이 일어나는 발작은 간질로 분류된다. 간질은 특발성 또는 삶의 임의의 시점에서 입은 중추신경계의 어떤 상해, 기형(malformation) 또는 손상에 관련된 것일 수 있다. 대상은 별개로 24시간 이상 발현되는 두 개 이상의 발작을 경험할 때 통상 간질로 고생한다고 여겨진다.

임상적으로, 간질 발작은 두뇌 또는 신경계 부위의 연결된 신경세포(interconnected neurons) 군집의 갑작스럽고 비정상적인 전기적 방전에서 기인한다. 그것이 속한 간질의 타입에 따라 결과적 신경 세포 활성은 광범위한 임상적 증상들 예컨대, 비통제성 운동 활동(uncontrollable motor movements), 환자의 의식수준의 변화 기타등으로 발현될 수 있다. 간질 및 간질 발작 및 증후군은 다양한 방법으로 분류될 수 있다(The Treatment of Epilepsy , Principles & Practice, Third Edition, Elaine Wyllie, M. D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001 참조). 그러나, 본 명세서에 사용된 "간질", "간질 발작" 및 "간질 증후군"은 단순, 복합적 부분성 발작 및 전신성 강직성-간대성 경련에서 서서히 발전되는 부분성 발작 및 경련성 및 비경련성의 전신성 발작 및 비분류성 간질 발작을 포함하는 모든 공지된 타입의 간질 발작 및 증후군을 포함하는 것을 의미한다.

간질형성 과정

간질형성 과정은 통상 두 상으로 구성된다. 첫번째는 초기 손상 또는 상해 단계로 알려진 간질형성 단계이다. 초기 손상 또는 상해는 보통 하나 이상의 다수의 가능한 요소 예컨대, 둔기 및 관통성 두부외상 또는 신경외과수술과정을 포함하는 외상성 두뇌 손상; CNS 감염 (예컨대 세균성 뇌막염, 바이러스성 뇌염, 세균성 뇌농양(bacterial cerebral abscess) 또는 신경유구낭미충증(neurocysticercosis)); 뇌혈관 질병 (예컨대 뇌졸중 또는 악성 글리오마를 포함하는 뇌종양); 신경외과 (예컨대 개두술(craniotomies) 및 중첩성 간질(status epilepticus)에 의해 야기된 뇌-손상 상해이다.

몇 가지 예에서, 초기 손상은 태어나기 전의 발달상의 문제(예컨대, 비한정적예로, 분만시 흡인, 분만시 두개내외상, 대사 장애 또는 뇌의 선천성 기형) 또는 유전전 결정요인에 기인한 것일 수 있다.

두번째 간질형성 상은 잠복기로 알려져 있다. 본 발명의 방법은 본 발명의 카바메이트 화합물을 첫번째 또는 두번째 간질형성 상에서 또는 이러한 상에 선행하는 단계에서 간질 다음의 과정 또는 기타 유사 발작-관련 장애를 치료, 저해, 예방, 억제 또는 반전시키기 위하여 필요한 대상에게 예방적 또는 치료적으로 투여하는 것을 포함한다.

두번째 간질형성 단계는 신경 재구성 단계를 추가로 포함하며, 이는 재발성 발작 (예. 증상성 간질) 또는 유사 발작-관련 장애에서 보이는 증상을 특징으로 한다. 간질형성 과정은 간질 또는 유사 발작-관련 장애로 실제로 고통받는 사람들 사이에서 관찰될 수도 있다. 간질로 고통받는 사람이 겪는 발작은 그 자체로 간질형성적이며, 그들이 보다 쉽게 다음 발작이 발현된다는 점에서 또는 발작 활성의 영향을 받거나 발작 장애의 치료에 대한 저항성이 더 커지는 신경 조직의 부위를 확장시킨다는 점에서 그러하다. 발작 장애를 갖는 환자에 있어 이러한 과정의 중요성은 발작이 더욱 빈번하고 더욱 심각한 경향이 있으며, 종종 통상의 AED's 치료에 더욱 저항성이 되는 경향이 있다.

비슷하게, 간질과 유사한 신경학적 또는 정신의학적 장애에 있어서 관련된 발작-유사 반응은 장애가 발달함에 따라 치료에 대한 저항성 또는 시간에 따른 심각성이 증가하게 될 수 있다. 본 발명의 방법 및 화합물은 간질 및 기타 발작 장애 뿐만 아니라 상기 유사 발작-관련 신경학적 또는 정신의학적 장애에 있어서 간질 형성 과정을 치료, 예방, 억제, 저해 또는 반전시키는 데에 사용되는 것이 의도된다.

임의의 구체예에서, 간질형성 1 단계는 상술한 요인들 이외의 요소들, 예컨대 간질형성 능력을 가진 화합물의 섭취, 예를 들면 삼환계 우울증약, 클로자핀, 및 리튬 기타등과 같은 향정신성 약제에 의해 시작될 수 있다. 본 발명의 방법 및 화합물은 대상이 간질형성적이 되도록 하는 포텐셜을 증가시키는 경향이 있는 요소들에 의해 시작된 간질형성의 발달을 치료, 예방, 억제, 저해 또는 반전시키는 것을 또한 의도한다.

그러므로, 간질형성을 치료하는 데에 있어서, 본 발명의 방법은 발작의 발달, 특히 간질 발작을 방해할 수 있다. 그러므로 상기 방법은 간질 및 간질 발작을 치료 및 예방하는 데에 사용될 수 있으며, 대상의 간질 발달의 위험을 줄이고, 간질 발달(특히, 익토제닉 발작(ictogenic seizures)에 민감하거나 이것의 소스가 되는 신경세포 군집의 발달)을 억제, 간질의 발달 및 성숙(특히, 간질형성 부위 및 간질형성 초점의 발달)을 저해, 간질의 심각성 감소, 간질의 간질형성 과정을 반전시키는 데에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 방법에 따른 간질형성을 치료, 예방, 저해, 억제 또는 반전시킴에 의해, 유사 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 발달 또는 진행이 치료, 예방, 저해, 억제 또는 반전될 수 있으며, 상기 유사 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 병인론은 부분적으로 또는 전체적으로 발작 유사 작용기전에 기초한다.

몇 가지 구체예에 있어, 본 발명의 방법은 현재 공지된 경련 억제제 또는 항간질 (AED) 약제로 효과적으로 치료되는 이 기술분야에 공지된 증상으로 고통받거나 고통받지 않는 환자를 치료하는 데에 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 비한정적 예로 발작-관련 장애(들)이 포함된다. 본 발명의 방법 및 화합물을 사용하는 경우, 환자는 상술한 용어인 "항-간질형성 약물(AEGD)로의 치료가 필요한 환자"인지 판단하는 것에 기초할 것이다.

본 발명의 구체예는 간질형성 과정을 저해함과 동시에 비 발작위신경조직(non se prone nervous tissue)의 간질형성 과정에 의한 모집 또는 질병 과정의 확장 또는 악화를 예방함에 의해 간질 또는 기타 발작 장애 및/또는 발작-관련 장애의 유사 증상을 갖는 환자의 발작을 치료 및/또는 예방하는 데에 유용한 방법 및 화합물을 제공한다.

그러므로, 몇 가지 구체예에서, 본 발명은 간질 또는 기타 발작 장애 및/또는 쌍극성 장애에 있어서의 기분순환, 통증 신드롬, 충동조절장애(ICD)에 있어서의 충동적 행동 또는 강박신경증(OCD), 편두통성 두통, 및 약물 남용 장애에 있어서의 중독성 행동의 비한정적 예를 포함하는 유사 발작 관련 증후군의 발현인 경련 또는 발작의 발현을 막는 방법을 제공한다. 상기 방법은 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 거울상 이성질체, 또는 두 가지 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스터의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 치료 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

몇 가지 구체예에서 본 발명은 간질형성을 치료, 예방, 반전, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다. 임의의 구체예에서, 이러한 방법들은 간질 발달 또는 임의의 타입의 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애가 없으나 비한정적 예로 두부손상 또는 뇌졸중이 일어나 신경계에 손상 또는 외상이 생겼거나 비한정적 예로 신경외과 수술이 예정된 경우를 포함하여 미래에 일어날 수 있는 또는, 생화학적 또는 유전적인 임의의 공지된 경향 또는 하나 이상의 이러한 장애에 대한 증명된 바이오마커가 발견된 경우를 포함하는 발작 또는 유사 발작 관련 장애 발달에 대한 고위험군일 수 있는 환자에게 치료적 유효량의 카바메이트 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

그러므로, 몇 가지 구체예에 있어서, 본 발명의 방법 및 조성물은 간질 또는 다른 발작 장애 및/또는 쌍극성 장애에서의 기분 순환, 통증 증후군, 충동 조절장애(ICD) 또는 강박신경증(OCD)에서의 충동적 행동, 편두통성 두통, 및 약물 남용 장애에서의 중독성 행동등의 비한정적 예를 포함하는 유사 발작 관련 증상의 질병 과정의 발현인 경련 또는 발작의 발현을 방지하는 방법을 제공한다. 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 1 화합물의 거울상 이성질체, 또는 두 가지 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 치료가 필요한 대상에게 투여하는 방법이 포함된다. 따라서, 화학식 1 또는 화학식 2 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 그가 필요한 대상에게 투여될 수 있다.

본 발명의 어떤 구체예는 간질을 치료, 예방, 반전, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다. 어떤 구체예에서, 이러한 방법은 간질 또는 임의의 타입의 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애가 발달하지 않았으나, 두뇌 손상 또는 뇌졸중이 발생했거나 또는 계획된 신경외과 수술을 포함하는 장차 일어날 수 있는 신경계에 손상 또는 공지된 외상 또는 생화학적 또는 유전적 경향 또는 이러한 질병에 대한 하나 이상의 확인 바이오마커의 발견과 같은 이유 때문에 발작 또는 유사 발작 관련 장애의 발달에 대한 고위험군일 수 있는 환자에게 치료적 유효량의 카바메이트 화합물의 투여하는 것을 포함한다.

따라서, 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 간질 또는 발작 관련 장애 또는 유사 발작 관련 장애(들)의 발달 위험이 있으나 간질 또는 발작의 임상적 증상을 가지지 않는 대상의 간질형성을 치료하기 위한 것이다.

간질 또는 유사 발작 관련 장애(들)이 발달할 위험이 있으나 간질 또는 다른 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애(들)을 갖지 않는 대상은 간질 또는 유사 발작 관련 장애(들)로 아직 진단되지 않았으나 간질 또는 유사 발작 관련 장애(들)이 발달하는 일반적인 군보다 고위험 대상일 수 있다. 이러한 "고위험" 은 대상의 임의의 요인의 인식, 또는 그 가족의 가족력, 간질 또는 유사 발작 관련 장애(들)이 발달할 위험성이 평균보다 더 높은 것을 나타내는 진찰 또는 테스트에 의해 결정될 수 있다. 그러므로, 환자의 "고위험" 여부를 임의의 유용한 수단을 사용하여 결정하는 것은 어떤 환자가 본 발명의 방법으로 치료되어야만 하는지를 결정하는 데에 사용될 수 있다.

고위험 환자는 이에 한정되지는 않으나 중추신경계에 외상 또는 상해가 없으나 의학적 증상 또는 환경으로 인해 상해 또는 손상의 가능성이 높은 환자를 또한 포함할 수 있다. 이는 이에 한정되는 것은 아니나; 신경외과적 수술을 받으려는 환자 뿐만 아니라 일과성 허혈성 발작 (TIA's) 또는 공지된 경동맥협착증 또는 단순이 공지된 심각한 동맥경화증의 전력을 가진 환자를 포함한다. 또한, 전쟁 또는 스포츠 상해에 기인하는 신경적 상해가 쉽게 올 수 있는 개인은 예방적으로 본 발명의 화합물을 투여받을 수 있으며; 이는 전쟁터의 군인 또는 격렬한 경쟁 스포츠 예컨대 복싱과 같은 스포츠의 선수를 포함할 수 있다.

따라서, 예시적 구체예에서, 본 발명의 방법 및 화합물에 의한 치료가 유용할 수 있는 대상은 간질형성, 간질 또는 다른 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애와 연관된 위험 요인을 결정하는 허용되는 스크리닝 방법을 사용하여 감별될 수 있다.

간질, 또 다른 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애가 있거나 이들이 발달할 위험이 있을 수 있는 대상을 결정하는 것은 예컨대, 병의 전력, 진찰, 및 일련의 관련 혈액 테스트를 통하는 것을 포함하는 의학적 평가를 또한 포함할 것이다. 이는 뇌파도(electroencephalogram, EEG), 컴퓨터 단층촬영(computer tomography, CT), 자기공명화상법(magnetic resonance imaging, MRI) 또는 양전자방출 단층촬영술(positron emission tomography, PET)를 또한 포함할 수 있다.

간질 또는 유사 발작 관련 장애로 발달할 증가된 위험의 결정은 유전자 발현 프로파일링 또는 프로테오믹스 기술을 포함하는 유전적 테스트 방법에 의해 수행될 수도 있다 (Schmidt, D. Rogawski, M. A. Epilepsy Research 50; 71-78 (2002), 및 Loscher, W, Schmidt D. Epilepsy Research 50; 3-16 (2002) 참조).

이러한 스크리닝 방법은 예컨대, 예컨대, 두부 손상, 폐쇄 또는 투과성(closed or penetrating), 신경외과적 수술, CNS 감염, 세균성 또는 바이러스성, 삼차신경통(Trigeminal Neuralgia), 비한정적 예로 뇌졸중 또는 TIA's의 전력, 뇌 종양, 뇌부종, 낭미충증(cysticercosis), 포르피린증(porphyria), 대사성 뇌증(metabolic encephalopathy)을 포함하는 뇌혈관계 질병, 비한정적 예로, 진정제-수면제(sedative-hypnotic), 알코올 금단을 포함하는 약물 금단, 분만시의 무산소증 또는 임의의 종류의 분만시 손상을 포함하는 비정상적 주산기 전력, 뇌성마비(cerebral palsy), 학습장애(learning disabilities), 과잉행동장애(hyperactivity), 발열성 경련의 전력, 간질지속상태의 전력, 간질 또는 임의의 발작 관련 장애의 전력, 낭창(lupus)을 포함하는 뇌 또는 혈관의 감염성 질병, 비한정적 예로 코카인 및 메트암페타인을 포함하는 직접적 또는 태반 투과성인 약물 중독, 페어렌탈 콘산귀니티(parental consanguinity), 및 항우울증약 또는 항 정신병약과 같은 향정신성 의약을 포함하는 낮은 발작 역치인 약제로 치료받는 간질형성과 연관될 수 있는 위험 요인을 측정하기 위한 기존의 의학적 워크-업을 포함한다.

임의의 구체예에서 본 발명의 화합물은 항-간질형성 약물(AEGD)로의 치료가 필요한 환자를 치료할 목적의 약제를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 이는 간질, 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애(들) 또는 상술한 바와 같은 신경학적 증상 또는 발작 관련 장애, 또는 환자의 현재 임상적 증상에 있어서의 임의의 장애 또는 확장, 악화 또는 임의의 신경학적 또는 정신병적 장애의 치료에 대한 증가되는 저항성을 막기 위한 간질형성 과정의 억제 또는 저해의 유용성을 가질 수 있는 예후가 발달할 위험에 있거나 이러한 위험을 가진 환자를 치료할 목적의 약제를 제조하는 것을 포함할 수 있다.

간질의 또는 다른 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애의 임상적 사인 또는 증상을 보이지 않는 환자에 있어서 AEGD로 치료하는 것의 유용성을 결정하는 것은 다양한 "대체 마커" 또는 "바이오마커"에 기초할 수 있다. 상기 바이오마커는 비한정적 예로 조직, 혈액 또는 CSF에 있어서의 유전자 또는 단백질 발현 프로파일, 또는 SNP와 같은 유전적 마커의 존재를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된, "대체 마커" 및 "바이오마커"는 교환가능하게 사용되며 해부학적, 생화학적, 구조적, 전자적, 유적적 또는 화학적 인디케이터 또는 간질 또는 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애의 장애 발달 또는 현재 존재와 확실히 관련될 수 있는 마커를 말한다. 몇 가지 예에서, 뇌-이미징 기술, 예컨대 컴퓨터 단층촬영, 자기공명화상법 또는 양전자방출 단층촬영술, 또는 다른 신경학적 이미징 기술이 대상이 상기 임의의 장애로 발달할 위험에 있는지 여부를 결정하기 위하여 사용될 수 있다.

본 발명의 방법을 위한 적합한 바이오마커의 비한정적 예로: 경화증, 위축증 또는 해마의 부피 감소 또는 해마경화증(mesial temporal sclerosis (MTS)), 또는 유사한 관련 해부학적 병리의 MRI, CT 또는 다른 이미징 기술에 의한 결정; 예컨대 단백질 또는 다른 생화학적 마커, 예를 들면 실리어리 뉴로트로픽 팩터(SNTF)의 레벨 상승 또는 신경 퇴화 산물의 레벨 상승과 같은 분자적 종의 혈액, 혈청 또는 조직에서의 측정; 또는 예컨대 발작 장애의 EEG 소견(EEG suggestive) 또는 발작 관련 장애 유사 발작 관련 장애(들) 신경학적 현상 또는 간질 관련 발작과 같은 항-간질형성 약물로의 치료가 필요한 환자의 대체 마커 또는 바이오마커로부터의 다른 증거를 포함한다.

많은 이러한 바이오마커들은 장래 개발될 다양한 검출 기술에 유용할 것으로 예상된다. 본 명세서에 사용되는 발작 장애, 간질 또는 유사 발작 관련 장애의 장래 발달 가능성 또는 존재의 인디케이터 또는 임의의 상기 마커가 본 발명에 있어서 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료가 필요한지를 결정하기 위하여 사용되는 것이 의도된다.

정신병적 장애는 "유사 발작 관련 장애", 예컨대, 쌍극성 장애, 충동조절장애, 약물 남용 장애 등과 같은 것일 수 있다. 상기 테스트는 현 상태 시험, 가족력 및 환자 증상 코스의 상세한 전력 예컨대 시간에 따른 기분 장애 증상 및/또는 정신적 증상 및 예컨대 상세한 정신병학적 전력 또는 인생 차트와 같은 시간에 따라 환자가 받을 수 있는 다른 치료에 관련되는 것을 또한 포함할 수 있다. 상기 및 다른 특화된 및 통상의 방법은 임상의학자가 본 발명의 방법 및 조성물을 사용한 치료가 필요한 환자를 선택하도록 해준다.

본 발명의 구체예에서 본 발명의 적용에 사용되기에 적합한 카바메이트 화합물은 단독으로 또는 적어도 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제, 예컨대 다른 항간질 약물, 항경련제 또는 신경보호약물 또는 전기쇼크요법(electro convulsive therapy (ECT))과 함께 적용될 수 있다. 구체예에서, 본 발명은 환자의 간질 형성 및 간질 또는 다른 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애를 치료, 예방 또는 반전시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 이러한 방법은 하기 과정; 치료가 필요한 환자에게 본 명세서에 개시된 유효량의 카바메이트 화합물 중 하나를 간질형성을 치료 또는 예방하는 효과를 갖거나 본 발명의 화합물의 항-간질, 항-경련 또는 신경보호 효과를 갖는 유효량의 다른 하나 이상의 화합물 또는 치료제와 배합 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 사용된, 본 발명의 화합물과 함께 화합물, 치료제 또는 공지된 약물의 "배합 투여" 또는 "혼합 투여"는 약물 및 하나 이상의 화합물을 치료 효과를 가지고 있을 공지 약물과 화합물을 모두 그 시간에 투여하는 것을 의미한다. 어떤 경우에, 치료효과는 상승효과를 나타낼 수 있다. 상기 배합 투여는 본 발명의 화합물의 적용에 있어서 약물의 투여를 동시에(즉,같은 시간에), 우선하여 또는 순차적으로 할 수 있다. 이 기술분야에서 보통의 기술을 가진 한 사람은 적당한 타이밍, 순서 및 특정 약물 및 본 발명의 조성물의 용량을 선택하는 데에 어려움이 없을 것이다.

상기 하나 이상의 치료제 또는 화합물은 한 가지 이상의 하기 특성을 갖는 화합물: 항산화효과; NMDA 수용체 길항 활성, 내생 GABA 저해의 증대; NO 신타아제 저해제 활성; 철 결합능, 예컨대 철 킬레이터; 칼슘 결합능, 예컨대 Ca (II) 킬레이터; 아연 결합능, 예컨대 Zn (II) 킬레이터; 공지된 AED를 포함하여 환자의 CNS에서 소디움 또는 칼슘 이온 채널을 효과적으로 방해하는 기능, 또는 포타시움 또는 클로라이드 이온 채널을 효과적으로 열어주는 기능을 갖는 화합물 중에서 선택될 수 있거나 비한정적인 예로 메타돈, 디설피람, 부프로피온, 항정신병약, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 날록손 또는 날트렉손을 포함하는 약물 남용 및 중독의 치료에 유용한 치료제이다.

임의의 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제는 NMDA 수용체와 결합함으로써 (예컨대 NMDA 수용체의 글라이신 결합 사이트에 결합함으로써) NMDA 수용체를 길항 및/또는 상기 제제가 글리아의 GABA 업테이크를 감소시킴으로써 GABA 저해를 증대시킬 수 있다.

또한 상기 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제는 비록 그 화합물이 간질형성을 저해한다고 알려진 것이 아니라도 발작 활성을 억제하는 것으로 알려진 임의의 제제일 수 있다. 상기 제제는 비한정적인 예로 이 기술분야에 공지되었거나 장래 발견되는 임의의 효과적인 AED 또는 항-경련제를 포함하며 예컨대 비한정적인 예로; 카바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에토숙시미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 라모티진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 탈람파넬, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로에이트, 비가바트린, 조니사미드, 벤조디아제핀, 바비츄레이트 또는 진정수면제를 포함한다.

본 발명의 임의의 구체예에 있어서, 치료는 상술한 간질 또는 간질 관련 발작 유사 신경학적 증상 또는 유사 발작 관련 장애를 갖는 환자에게 직접, 간질형성을 반전시키기 위한 본 발명의 화합물의 기능의 유용성을 가지면서, 유지 약제의 용량을 점차 감소시키거나 상술한 환자의 간질 또는 간질 관련 발작 유사 신경학적 증상 또는 유사 발작 관련 장애의 임상적 발현을 통제하기 위해 필요한 치료의 강도를 감소시킬 수 있게 한다.

따라서, 장애를 갖는 경우에 있어서 본 발명의 방법 및 조성물로 치료하여 회복되기 때문에, 환자는 만약 단독 치료가 사용되었다면 비한정적 예로 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 유지로부터 벗어날 수 있다. 그러므로, 통상의 AED 유지 치료를 받는 간질 환자는 겪고있는 간질 장애를 반전시키는 본 발명의 하나 이상의 화합물로 치료를 받은 후 ADE로부터 벗어날 수 있다. 또한, 비한정적 예로 쌍극성장애를 포함하는 상술한 간질 관련 발작 유사 신경학적 증상 또는 유사 발작 관련 장애를 갖는 환자는 진보된 하나 이상의 상기 방법 및 조성물로 치료함으로써 예컨대 리튬 카보네이트, 카바마제핀, 발프로산 또는 다른 약제와 같은 그들의 유지 약제를 점차 줄일 수 있다. 마찬가지로, 만약 하나 이상의 상기 조성물이 단독 치료로 사용되었다면 이 화합물의 용량을 시간에 따라 점차 줄일 수 있다.

이 기술분야의 기술자는 EEG, 발작 또는 다른 장애 상태의 적절한 바이오마커의 발견을 포함하는 임상적 사인 및 증상에 기초하여 용량 감소를 수행하기 위한 속도를 결정할 수 있다.

정의

본 명세서에 사용된 "간질형성"은 재발성, 자발성 발작의 여지가 있는 중추신경계(CNS)를 포함하여, 생화학적, 유전적, 조직학적 또는 다른 구조적 또는 기능적 과정 또는 신경 조직을 만드는 데 있어서의 변화를 의미한다. 또한, 본 명세서에서 "간질형성"이라는 용어는 넓은 의미에서, 비한정적인 예로 장애의 악화 또는 진행 및 그 증상 또는 "약제학적 내성"의 발달을 포함하는 간질 또는 다른 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애를 갖는 환자에게 관찰되는 임상적 진행에 기여하는 변화 및 과정을 말하며, 이러한 장애는 약물 선택성 감소 또는 비 발작 경향의 신경 조직의 간질형성 과정에 의한 모집에 기인하는 신경생물학적 변화의 결과로서 치료가 더욱 어려워질 수 있다.

또한 "간질형성"이라는 용어는 가장 넓게는 병인론적으로 발작이 관련된 것으로 보이는 정신병적 장애를 포함하는 명백하게 비-간질 장애의 사인 및 증상이 시간에 따라 악화가 진행하는 유사 증상을 말한다. 여기에는 비한정적인 예로 예컨대: 시간에 따른 쌍극성 장애의 악화 또는 진행 또는 항우울제 또는 다른 약물에의 노출의 결과로서, 사이클링의 속도가 증가함으로써 증명되는 것으로서, 에피소드의 심각성 증가, 증가하는 심각한 정신병적 증상 및/또는 치료에의 반응성 감소, 등; 충동조절장애; 강박신경증. 약물 남용 장애에 있어서 중독성 행동, 어떤 퍼스낼러티 장애에 있어서의 증상, 신경퇴화 또는 관련 장애에 있어서의 충동적 또는 공격적 행동의 악화 또는 진행을 포함하는 것을 의도한다.

본 명세서에 사용된 "간질형성의 저해"는 간질형성의 과정을 예방, 둔화, 정지, 또는 반전시키는 것을 말한다.

본 명세서에 사용된 "항-간질형성 제제 또는 약물"(AEGD)는 제제가 그것이 필요한 대상에게 투여되었을 때 간질형성을 저해할 수 있는 제제를 말한다.

본 명세서에 사용된 "경련성 장애"는 경련, 예컨대 간질 발작에 기인한 경련으로 고생하는 대상에서의 장애를 말한다. 경련성 장애는 비한정적 예로 간질 및 비-간질성 경련, 예컨대 경련제 또는 독소를 대상에 투여했을 때 나타나는 경련을 포함한다.

본 명세서에 사용된 "유사 발작-관련 장애(들)" 또는 "간질 관련 발작 유사 신경학적 증상"은 분명한 발작 활성을 보이지 않거나 약하게 보이나 발작-유사 또는 관련 신경적 메커니즘의 결과가 전체로 또는 부분적으로 있다고 여겨지고 AED로 치료된다고 밝혀진 신경생물학적 장애 또는 정신병적 장애를 말한다. 유사 발작-관련 장애(들)의 비한정적 예로 쌍극성 장애, 분열정동장애(Schizoaffective Disorder), 정신병적 장애, 충동조절장애 및 관련 충동조절장애 질병 스펙트럼, 섭식장애 예컨대 폭식증(Bulimia) 또는 신경성 무식욕증(Anorexia Nervosa), 강박신경증(OCD), 약물 남용 장애에 있어서 중독성 및 충동성 행동, 및 측두엽성 간질 또는 임의의 1차 퍼스낼러티 장애에서 나타나는 퍼스낼러티 및 행동의 변화를 포함한다.

본 명세서에 사용된 "대상" 또는 "환자"는 간질 또는 유사 발작-관련 장애의 증상을 아직 보이지는 않으나 고위험군일 수 있는 인간을 포함한다.

본 명세서에 사용된 "AEGD로의 치료가 필요한 대상"은 간질 또는 유사 간질-관련 장애를 가지지 않으나 중추신경계(CNS) 또는 말초신경계(PNS)에 손상 또는 외상 때문에 발작 또는 발작 관련 장애가 발달한 고위험군일 수 있는 개인을 포함한다. 개인 또는 환자는 CNS 또는 PNS에 손상 또는 외상 때문에, 간질 또는 유사 발작-관련 장애의 몇 몇 알려진 생화학적 또는 유전적 경향으로 인해 또는 하나 이상의 이러한 장애에서 발견되었던 증명된 바이오마커 또는 대체 마커로 인하여 상기 발작 또는 발작-관련 장애 발달에 있어 고위험군으로 고려될 수 있다.

본 명세서에서 "AEGD로의 치료가 필요한 대상"은 그의 임상적 상태 또는 예후애 대하여 AEGD로의 치료가 유용할 수 있는 임의의 개인을 또한 포함한다. 이는 비한정적인 예로, 임의의 병에 걸리기 쉽게 하는 요인에 기인하여 간질, 발작 장애 또는 유사 발작-관련 장애 또는 간질 관련 발작 유사 신경학적 증상 또는 상술한 발작 관련 장애의 발달이 증가할 위험에 있는 임의의 개인을 포함할 것이다. 병에 걸리기 쉽게 하는 요인의 비한정적 예로: CNS 또는 PNS의 임의의 종류의 손상 또는 외상; 뇌막염 또는 뇌염과 같은 CNS의 감염; 산소결핍증; 뇌졸중. 즉, 졸도(cerebro-vascular accidents, CVAs); CNS에 영향을 주는 자가면역질환, 즉, 낭창; 분만시 손상, 즉, 주산기 질식(perinatal asphyxia); 심장마비; 치료적 또는 진단적 혈관 외과 수술, 예컨대 경동맥내막절제술(carotid endarterectomy) 또는 뇌동맥촬영(cerebral angiography); 심장 바이패스 수술; 척수 외상(spinal cord trauma); 저혈압; 엠볼리부터 CNS까지 손상, 중추의 신경계의 고 또는 저 관류; AEGD에 반응하는 것으로 알려진 장애에 대한 공지된 유전적 병인; CNS의 공간점유성 병변(space occupying lesions of the CNS); 뇌종양, 예컨대 글리오블라스토마(glioblastomas); CNS에서 또는 CNS 주변에서의 출액 또는 출혈, 예컨대 뇌내출혈(intracerebral bleeds) 또는 경막하혈종(subdural hematomas); 뇌부종; 열성 경련(febrile convulsions); 이상고열(hyperthermia); 독성 또는 유독한 제제에의 노출; 약물 중독, 예컨대 코카인; 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애의 가족력, 중첩성 간질의 전력; 발작 역치를 낮추는 약제, 예컨대 리튬 카보네이트, 토라진 또는 클로자핀으로 현재 치료; 항-간질형성 약물로 치료가 필요한 환자의 대체 마커 또는 바이오마커로부터의 증거, 예컨대 해마경화증(hippocampal sclerosis) 또는 다른 CNS 질병에서 보이는 MRI 스캔, 신경의 퇴화 생성물의 혈청 레벨의 증가를 포함한다.

또한, "AEGD로 치료가 필요한 대상"은 상술한 간질, 발작 장애 또는 유사 간질 관련 발작 유사 신경학적 증상 또는 발작 관련 장애 또는 임의의 신경학적 또는 정신병적 장애의 치료에 대한 증가된 내성 또는 확장, 진행, 악화를 막기 위한 간질형성 과정을 억제 또는 저해하는 것에 대해 유용할 수 있는 환자의 임상적 증상 또는 예후에 있어서, 임의의 장애를 현재 갖거나 전력이 있는 임의의 개인을 또한 의미할 수 있다.

다른 언급이 없는 한 본 명세서에 사용된, "간질"은 하나 이상의 발작 및/또는 진전(tremors)를경험하는 대상(바람직하게는 성인, 어린이 또는 유아)의 임의의 장애를 의미할 것이다. 적합한 비한정적 예로, 간질(비한정적 예로 국소화 관련 간질(localization-related epilepsies), 전신성 간질(generalized epilepsies), 전신성 또는 국지성 발작을 모두 갖는 간질, 기타 등을 포함한다), 질병 및 증상과 복합화된 발작(예컨대 뇌질환, 페닐케톤뇨증, 소아 고세병(juvenile Gaucher's disease), 된 발작, 룬드보르그 진행성 근간대성 간질(Lundborg's progressive myoclonic epilepsy), 뇌졸중, 두부 외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단증상, 알콜 사용 또는 금단증상, 수면박탈(sleep deprivation) 및 기타 등과 관련된 발작) 및 기타 등을 포함한다. 상기 용어는 발작의 타입, 발작의 근원, 발작의 진행 또는 기초되는 원인 또는 병인에 상관없이 임상적 장애를 말하는 것을 의도한다.

본 명세서에 사용된 용어 "항간질 약물"(AED)는 "항경련제"와 상호교환가능하게 사용되며, 양 용어는 제제를 대상 또는 환자에게 투여했을 때 발작 활성 또는 익토제네시스(ictogenesis)를 치료, 저해 또는 예방하는 기능을 갖는 제제를 말한다.

본 명세서에 사용된 "AED로 치료가 필요한 대상"은 하기 증상의 병인과 상관없이 간질 질병을 갖고 있거나 반복적인 발작 또는 경련을 보였거나 유사 발작-관련 장애의 증상을 보였던 개인을 포함할 것이다.

본 명세서에 사용된 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.

본 명세서에 사용된 "알킬"은 단독으로 또는 치환기의 부분으로 사용되며 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예컨대, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 기타 등을 포함한다. 다른 언급이 없다면, "C_{1 - 4}알킬"은 1-4 탄소 원자의 탄소쇄 조성물을 의미한다.

특정 그룹이 "치환"되었을 때 (예컨대, 알킬, 페닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴), 그 그룹은 치환체 리스트에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 것이고, 바람직하게는 1개 내지 5개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 것이 바람직하다.

치환체에 대한 레퍼런스에서, "독립적으로"는 하나의 상기 치환체 이상이 가능할 때, 상기 치환체는 서로 같거나 다를 수 있는 것을 의미한다.

더욱 정확한 정의를 제공하기 위하여, 본 명세서의 정량적 표현 일부는 "약"이라는 용어로 특징짓지 않는다. "약"은 명백하게 사용되거나 사용되지 않는 것으로 이해될 수 있고, 본 명세서의 모든 양의 실제 주어진 값을 말하는 것을 의미하며, 상기 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 상태에 기인한 근사치를 포함하여 이 기술분야의 기술자가 합리적으로 추측할 수 있는 값의 근사치를 말하는 것을 의미할 수도 있다.

본 명세서에서 "대상" 또는 "환자"는 상호교환가능하게 사용되며 본 명세서에서, 실험의 대상, 치료의 대상이 되는 인간을 의미한다.

본 명세서에서, "조성물"은 직접적으로 또는 간접적으로 특정 양의 특정한 성분의 조성물로부터 나온 임의의 생성물 뿐만 아니라 특정한 성분을 특정양으로 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖고 있으면, 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 화합물이 두 개 이상의 키랄 중심을 갖고 있으면, 추가로 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체들 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 화합물의 임의의 결정형은 다형으로 존재할 수 있고, 이러한 결정형은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화합물 중 일부는 물(즉, 수화), 또는 통상의 유기 용매로 용매화될 수 있으며, 이러한 용매화도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명은 본 발명 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 필요한 화합물로 쉽게 변환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서 "투여"는 특정하게 개시된 조성물 또는 특정하게 개시되지 않을 수 있는 조성물이나 환자에게 투여한 후 생체내에서 특정 화합물로 변환되어 치료되는 다양한 장애의 치료를 포함한다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조하기 위한 통상의 과정은 예컨대 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.

의학에 이용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성의 "약제학적으로 허용되는 염"인 것을 의미한다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 화합물의 제조 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 화합물의 용액을 약학적으로 허용되는 산의 용액, 예컨대 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 혼합하여 형성되는 산 부가 염을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우, 그의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 소디움 또는 포타시움 염; 알칼리토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드, 예컨대 4차 암모늄 염과 함께 형성된 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약학적으로 허용되는 염은 하기의; 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루세프테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴마르사닐레이트, 헥실레소리네이트, 히드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.

약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기의 예로: 아세트산, 2,2-디클로롤아세트산(2,2-dichlorolacetic acid), 아실레이티드 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젤설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코닌산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트르산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄느산(tannic acid), (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 벤에타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록시드, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 마그네슘 하이드록시드, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 포타시움 하이드록시드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 소디움 하이드록시드, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화 아연을 포함하는 염기를 포함한다.

본 명세서에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 증상의 완화; 경감; 감소 또는 환자의 손상, 병리 또는 상태를 더욱 참을 수 있게 만드는 것; 퇴화 또는 감퇴속도를 늦추는 것; 퇴화의 마지막 포인트를 더욱 쇠약하게 만드는 것; 또는 대상의 신체적 또는 정신적 웰빙을 향상시키는 것을 포함하는 임의의 목적하거나 주요한 파라미터를 포함하는 손상, 병리, 증상 또는 상태를 예방 또는 개선하는 데에 효과를 보이는 작용을 의미한다.

그러므로, 본 명세서에 사용된 "치료" 또는 "치료하기 위한"은 그 용어가 정의되고 본 명세서에 사용된 바와 같이, 간질형성의 병리학적 과정을 개선, 예방, 반전, 억제, 또는 저해하는 임의의 작용을 포함하는 것을 의도한다. 증상의 치료 또는 개선은 물리적 실험, 신경학적 실험 및/또는 정신병학적 평가를 포함하는 목적하거나 중요한 파라미터에 기초할 수 있다.

따라서, "치료하는" 또는 "치료"는 본 발명의 제제 또는 화합물을 간질형성 과정을 치료, 예방, 반전, 억제 또는 저해하기 위하여 적용하는 것을 포함한다. 몇 가지 예에서, 본 발명의 화합물로 치료하여 간질과 관련된 두뇌 기능장애 또는 두뇌 과흥분상태의 진행을 예방, 저해 또는 억제할 수 있다.

본 명세서에 사용된 "치료적 효과"는 대상의 간질형성, 간질형성의 효과 또는 증상, 또는 간질형성의 부작용을 치료, 저해, 완화, 반전, 또는 예방하는 것을 말한다.

본 명세서에 사용된 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효용량"은 상호교환가능하게 사용되며, 필요한 대상 또는 환자의 간질형성, 간질형성의 효과 또는 증상, 또는 간질형성의 부작용을 치료, 저해, 완화, 반전 또는 예방하기 위한 상술한 바와 같은 치료적 효과를 얻기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 이러한 상이한 치료 효과를 얻기 위해 필요한 용량의 범위는 대상 또는 환자의 특성 및 치료되는 상태의 정확한 본질에 따라 달라질 수 있다.

본 명세서에 사용된 "약제학적 제형"은 대상에게 투여되기에 적절한 제제를 제공하기 위한 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 형태를 말한다. 상기 형태는 비한정적 예로; 경구, 속방형 및 서방형, 정맥내(IV), 경피, 근육내, 뇌실내 또는 비강내 투여를 포함하는 임의의 적당한 루트 및 정제, 환약(pill), 캅셀, 반고체, 파우다, 서방형, 액제, 현탁액, 유제, 시럽, 엘릭시르, 에어로솔 또는 다른 임의의 적절한 조성물의 형태로 적용되기 위해 조작될 수 있다.

용량 투약계획 ( Dosage Regimens )

본 발명은 본 발명의 카바메이트 화합물 또는 조성물을 사용하여 인간 대상 또는 환자의 간질형성 및 간질 또는 기타 발작 장애 및 유사 발작 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 간질형성을 치료하는 데 필요한 카바메이트 화합물의 양은 치료적 또는 약제학적 유효량 또는 용량으로 정의된다. 본 발명의 방법은 겪고 있는 질병 또는 간질형성 과정에 의한 비 발작 경향의 신경 조직의 모집의 진행 또는 악화를 막기 위하여 간질형성 과정을 막는 동시에 간질 또는 기타 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애의 치료에 있어서 발작, 경련 또는 유사 발작 관련 장애의 증상을 억제하는 기능을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 상기 목적 달성을 위하여 하기 설명하는 바와 같은 정확한 치료적 유효량 또는 용량이 사용되어야만 한다.

상기 용도를 위한 제형 스케쥴 및 유효량은, 즉 용량 또는 제형 계획은 질병 또는 손상의 정확한 본질, 환자의 신체적 상태, 체중, 나이 및 기타 등의 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 다양할 것이다. 환자를 위한 제형 계획을 세우는 데에는 투여의 모드를 또한 고려해야 한다.

실시예 2의 리튬-필로카핀 래트 모델과 유사한 심각하고 급성인 임상 상황에 있는 인간에 있어서 항-간질형성 효과를 나타내는 데에 유효한 것으로 예상되는 용량의 범위는 래트 및 인간에 있어 공지된 유효량 및 혈중치를 비교하여 결정된다.

인간의 경우, 본 발명의 화합물의 하나인, 테스트 화합물(TC), 즉 화학식 7로 여기에 언급된 화합물의 약물동력학이 알려져 있으며, 선형을 나타내고 건강한 성인 남성에게 단일로 반복적으로 경구 투여한 경우 그러하다 (실시예 4 참조).

인간의 경우 혈중치 ;

인간에 대한 독성 스터디에서, 테스트 화합물을 7일동안 다양한 용량으로 경구투여한 경우 하기와 같은 Cmax 및 AUC(0-24)값이 얻어졌으며:

1) 100 mg. b.i.d.(하루 2회) (24시간 내에 200 mg 또는 70 kg 인간에 대해 2.85 mg/kg/일 의 용량으로 투여)인 경우, Cmax는 3.6-마이크로그램/mL 이고, AUC는 42.2 마이크로그램-시간/mL이며;

2) 250 mg. b.i.d (24시간 내에 500 mg 또는 70 kg 인간에 대해 7.14 mg/kg/일의 용량으로 투여)인 경우, Cmax는 8.2 마이크로그램/mL 이고, AUC는 102.3 마이크로그램- 시간/mL이며;

3) 500 mg. b.i.d. (24시간 내에 1000 mg 또는 70 kg 인간에 대해 14.28 mg/kg/일 의 용량으로 투여)인 경우, Cmax는 17.2-마이크로그램/mL 이고, AUC는 204.1 마이크로그램-시간/mL이며;

4) 750 mg. b.i.d. (24시간 내에 1500 mg 또는 70 kg 인간에 대해 21.4 mg/kg/일 의 용량으로 투여)인 경우, Cmax는 28.2-마이크로그램/mL 이고 AUC는 322.7 마이크로그램-시간/mL 이었다.

래트의 경우 혈중치 ;

래트에 대한 독성 스터디에서, 테스트 화합물을 8일동안 다양한 용량으로 경구투여한 경우 하기와 같은 Cmax 및 AUC값이 얻어졌으며:

1) 30 mg/kg/일 용량인 경우, Cmax는 9.33 마이크로그램/ml 이고, AUC는 97.32 마이크로그램-시간/mL이며;

2) 100 mg/kg/일 용량인 경우, Cmax는 20.63 마이크로그램/mL 이고, AUC는 230.33 마이크로그램-시간/mL이며;

3) 300 mg/kg/일 용량인 경우, Cmax는 70.34 마이크로그램/mL 이고, AUC는525.95 마이크로그램-시간/mL이었다.

실시예 2에서, 항-간질형성 효과를 위한 래트에 테스트된 용량은 30 mg/kg/일 내지 120 mg/kg/일이었다. 상기 실시예에서 테스트된 가장 낮은 용량은 즉, 30 mg/kg이었고, 상당히 중요한 보호 효과를 나타냈으나, 실시예 1에서 테스트된 가장 낮은 용량이 10 mg/kg/일이었고, 보호 효과가 매우 작게 나타나거나 나타나지 않았다 (하기 실시예 1 및 2 참조). 래트의 경우, 테스트 화합물 (TC)을 30 mg/kg/일 용량으로 준 경우, 9.33 마이크로그램/mL의 Cmax 및 97.32 마이크로그램-시간/mL의 AUC;의 혈중치가 얻어질 것으로 예상되었다. 인간의 경우, 상기 혈중치는 70 kg의 인간에 있어서, 약 500 mg/일 내지 약 600 mg/일 또는 약 7.1 내지 약 8.6 mg/kg/일의 용량에서 얻어질 것으로 예상된다.

반면, 실시예 1 및 2의 경우 비교적 높은 용량 및 혈중치가 요구되었는데, 이는 사용되는 급성 및 매우 심각한 동물 모델이 사용되었고 급격하고 신속한 항-간질형성 효과를 도출하기 위한 필요성 때문이다. 또한, 이러한 심각한 급성 동물 모델에서, 외상적 사건 또는 손상이 일어난 후, 즉, Li-필로카핀의 투여에 의한 중첩성 간질의 유도 후 화합물이 적용된다. 이러한 후손상 모델 타입은 비한정적인 예로 CNS 손상이 이미 발생한 후 약물치료를 시작한 경우를 포함하는 인간 환자의 경우, 유사하게 급성 및 심각한 임상적 상황과 서로 관련되기 쉽다. 상기와 같은 상황에서, 항간질형성 효과를 위해 필요한 제형은 급성 또는 심각성의 정도가 덜한 경우 또는 만성 상황 및 특히 약제가 예방적으로 사용되는 경우 필요로 하는 것보다 더 높은 수준일 것이다.

약물치료가 초기 예방 또는 전-치료 패러다임에 있어 예방적으로 사용되는 경우 임상적으로 중요한 항-간질형성 효과를 도출하기 위해 필요한 용량 및 혈중치는 실시예 2에서 사용된 30 mg/kg/일의 인간 당량보다 다소 낮을 것으로 예상된다.

이처럼, 임상 실험에서 치료적으로 유효하다고 예상되는 용량은, 대부분의 경우 상기 심각한 간질형성의 동물 모델에서 측정된 것보다 더 낮을 것이다. 래트에서 발작을 막기 위한 테스트 화합물의 ED50는 약 4 mg/kg 내지 약 30 mg/kg (시간 및 실험 타입에 따라 달라짐)이며, 간질형성 래트 모델에서 최소 유효 용량인 30 mg/kg이 예상불가능하지 않다. 이러한 결과들에 비추어, 예상되는 유효한 항간질형성 인간 용량은 인간에 대해 항경련 효과를 얻기 위하여 필요한 최소용량보다 더 높을 것이다. 최초 방해 패러다임에서, 임의의 상해 또는 병리학적 과정이 시작되기 전에 클로징이 잘 된 경우, 인간에 대한 유효용량 및 혈중치는 실시예 1 및 2의 리튬-필로카핀 래트 모델에서 최소 유효량으로 밝혀진 30 mg/kg의 인간 당량보다 다소 낮을 것으로 기대될 수 있다.

인간 환자의 경우, 인간 신경계에 임의의 손상 또는 상해에 앞서 약물치료를 시작하는 최초 방해 패러다임에 있어서, 항-간질형성 유효량의 최소한계는 약 400 mg/일 내지 약 500 mg/일 또는 약 5.7 mg/kg/일 내지 약 7.14 mg/kg/일로 예상된다. 손상 후 시작된 약물치료가 지속되는 상황에서 용량 범위는 다소 높은 정도, 예컨대 70 kg의 인간의 경우 약 500 mg/일 내지 약 600 mg/일 또는 약 7.14 내지 8.6 mg/kg/일로 예상될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 임상적으로 유효한 용량 범위에 있어서 이론상의 상한치를 갖지 않는다. 따라서, 치료학적으로 유효한 범위의 상한치는 환자가 내성이 될 수 있는 최대량에 의해 결정될 수 있다. 반면, 상기 데이타에 기초하여 매우 현저한 신경보호 및 항-간질형성 효과가 나타난, 래트에서 테스트된 최대용량은 120 mg/kg이었고, 인간에게 1일 2회 750 mg(1500 mg/일 또는 대략 21.4 mg/kg/일)의 용량을 준 경우 산출된 결과와 유사하거나 그 이하의 Cmax 및 AUC 값을 갖는 것으로 예상되었다. 상기 용량은 인간에게 쉽게 내성이 되며 최대 내성 용량은 많은 환자에 있어 70 kg의 인간인 경우, 약 2500 내지 3000 mg/일 또는 약 35.7 mg/kg/일 내지 약 42.9 mg/kg/일보다 높을 것으로 생각된다.

따라서 본 발명의 약제학적 화합물 및 조성물은 약 5.7 mg/kg/일 내지 약 43.0 mg/kg/일 (70 kg 인간의 경우, 400-3000 mg/일), 바람직하게, 약 6.4 내지 약 35.7 mg/kg/일 (70 kg 인간의 경우, 450-2500 mg/일), 더욱 바람직하게, 7.1 내지 약 28.6 mg/kg/일 (70 kg 인간의 경우, 500-2000 mg/일), 또는 더욱 바람직하게, 7.8 내지 약 21.4 mg/kg/일 (70 kg 인간의 경우, 550-1500 mg/일) 또는 더욱 바람직하게, 8.6 내지 약 17.1 mg/kg/일 (70 kg 인간의 경우, 600-1200 mg/일)의 용량으로 투여할 수 있다. 그러나, 이러한 용량은 대상 개인의 특성 및 내성, 및 치료되는 상태의 정확한 본질에 따라 다양하게 변경할 수 있다.

상기 기재된 바에 기초하여, 이 기술분야의 통상의 기술을 가진 기술자는 실험을 행하지 않고, 관련 기술을 갖지 않아도, 간질을 치료 및 임상적으로 현저한 항 간질형성 효과를 나타내기 위한 특정 부위가 치환된 본 발명의 카바메이트 화합물의 치료학적으로 유효한 용량 또는 양을 결정할 수 있을 것이다 (예컨대, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculations 참조).

치료적 유효량은 임상 용어에 있어서, 활성 제제의 임의의 독성 또는 불리한 부작용이 치료학적으로 유용한 효과보다 더 큰 경우일 수도 있다. 이는, 각각의 특정 대상에게의 특정 용량 투약계획시에는 개인의 필요 및 화합물 적용을 투여 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 의하여 시간에 따라 평가되고 조정되어야만 한다는 점을 또한 말해준다. 본 발명의 화합물은 낮거나 적당한(moderate) 용량에서 시작하여 시간에 따라 충분히 치료학적으로 유효한 용량 및 혈중치로 증가시킬 수 있다.

치료 목적으로, 본 명세서에 기재된 조성물 또는 화합물은 단일 일시(bolus) 전달, 연장된 기간 동안의 연속적 전달, 또는 반복 투여 프로토콜 (예, 매시간마다, 매일, 또는 매주, 반복된 투여 프로토콜)로 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제제는 예컨대 하루에 1회 또는 그 이상, 주당 3회, 또는 매주 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 약제학적 제제는 하루에 1회 또는 2회 경구투여된다.

임의의 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료하는 투여계획은 간질로 진단이 증명된 충분한 발작을 나타내는 대상 또는 환자부터 시작될 수 있다. 임의의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 발작 장애 또는 간질이 인식된 환자의 발작을 억제하기 위하여 AED로 적용된다. 반면, 문맥에서, 본 발명의 방법에 따라, 상기 화합물들은 항-간질형성 효과(AEGD 효과)를 제공하고 발작 활성이 있기 쉬운 신경 조직의 확장 또는 발전 및 그 결과로서 나타날 수 있는 질병의 악화를 막기 위하여 적당한 용량 범위를 또한 사용할 수 있다.

임의의 구체예에서, 예를 들어, 대상이 뇌 상해성 손상 또는 다른 초기 상해로 고통받은 이후, 그러나 예컨대 대상이 최초 또는 두번째 발작이 있는 등 그 전에 대상이 간질로 진단되기 전에 본 발명의 화합물로의 치료 투여계획이 시작될 수 있다. 한 구체예에서, 간질형성 가능성을 갖는 화합물, 예컨대 향정신성 약물로 치료받은 대상, 또는 간질을 발달시킬 위험 요인과 관련된 질병, 예컨대 자폐증인 대상에 대해 본 발명의 카바메이트 화합물로의 치료 투여계획을 시작할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 치료 투여계획은 임의의 상해 또는 손상이 신경계에 발생하기 전에, 그러나 그 당시에 상기 상해 또는 손상이 예상되거나 발생하기 쉬운 경우 시작될 수 있다. 예컨대, 상기 치료 투약계획은 신경외과 수술을 받기 전 또는 다른 형태 또는 두부 또는 뇌 상해, 예컨대 격투, 폭력적인 스포츠 또는 레이싱, 재발성 뇌졸중, TIA's 등으로 고통받기 쉬운 대상에 대해 시작될 수 있다.

임의의 구체예에서, 카바메이트 화합물은 뇌 상해성 손상 또는 초기 상해가 발생한 후 일정 기간(주,월,년)동안 매일 투여될 수 있다. 어텐던트 외과의사(attendant physician)는 카바메이트 화합물이 치료학적으로 유효한 레벨에 도달하는 것을 결정하는 법을 예컨대 환자의 임상시험, 또는 혈중 또는 뇌척수액 중의 약물 레벨을 측정함으로써 알고 있을 것이다. 이 기술분야의 기술자는 어눌하게 말하기(slurred speech), 기면(lethargy) 또는 손상된 조정(impaired coordination)과 같은 부작용의 존재 및 심각성을 측정하기 위한 물리적 시험의 방법에 의해 최대 내성 용량을 결정할 수 있을 것이다.

본 명세서의 문맥에서, 생물학적 활성 제제의 치료학적 유효 용량은 간질형성을 예방, 반전, 억제 또는 저해하기 위한 임상적으로 중요한 결과를 나타낼 연장된 치료 투여계획에서의 반복된 용량을 포함할 수 있다. 본 명세서의 문맥에서 유효 용량을 결정하는 것은 통상적으로 인간 임상 시험에 의해 팔로우업되는 동물 모델 스터디에 기초하며, 대상의 발현 또는 목표하는 노출된 징후 또는 증상을 현저하게 감소시키는 투여 프로토콜 및 유효 용량을 결정하는 것이 지침이 된다. 이러한 점에서 적절한 모델은 예컨대, 이 기술분야에 공지된 쥐과, 래트, 돼지, 고양이과, 영장류(non-human primate), 및 기타 허용되는 동물 모델 대상을 포함한다. 상기 모델을 사용하면, 오직 통상의 측정법 및 조정법만이 생물학적으로 활성있는 제제(들)의 치료적 유효량을 투여하기 위한 적절한 농도 및 용량(예컨대, 바람직한 반응을 도출하기 위한 비강내, 경피, 정맥내투여, 또는 근육내투여로 유효한 양)을 결정하기 위해 전형적으로 요구된다.

본 발명의 구체예에서, 화합물의 단위 용량 형태는 표준 투여 투여계획을 위해 준비된다. 이러한 방법으로, 조성물은 내과의사의 결정에 따라 더 작은 용량으로 쉽게 나뉠 수 있다. 예컨대, 단위 용량은 패킷 파우더(packeted powders), 바이알 또는 앰플(ampoules) 및 바람직하게는 캅셀 또는 정제 형태로 만들어질 수 있다.

조성물의 단위 용량 형에 존재하는 활성 화합물은 예컨대, 약 25 mg 내지 약 800 mg, 또는 본 발명의 활성 카바메이트 화합물 하나 이상이 환자의 특정한 필요에 따라 매일 단회 또는 수회 투여를 위하여 바람직하게 약; 50, 100, 200, 250, 400, 450, 500 및 600 mg의 단위 용량으로 존재할 수 있다.

약제로서의 카바메이트 화합물

본 발명은 약제로서 화학식 1 및/또는 화학식 2의 거울상 이성질체의 혼합물및 분리된 거울상 이성질체를 제공한다. 카바메이트 화합물은 간질형성을 치료, 즉 대상의 간질의 발달을 예방, 저해, 반전 또는 억제하기 위한 약제로서 제제화된다.

약제 조성물

간질, 간질형성 및 기재된 관련 장애들을 치료하는 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 또한 포함한다.

활성 성분으로서 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물은 통상의 약제학적 컴파운딩 기술에 따라 약학적 담체와 함께 화합물 또는 화합물들을 직접 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 목적하는 투여경로에 따라 (예컨대, 경구, 비경구) 다양한 형태일 수 있다. 그러므로 현탁액, 엘릭시르 및 액제와 같은 액상 경구 제제의 경우 적절한 담체 및 첨가제로 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 안정화제, 착색제 및 기타 등을 포함하며; 분말제, 캅셀제 및 정제의 경우 적절한 담체 및 첨가제로 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 기타 등을 포함한다. 고형 경구 제제는 주된 흡수 부위를 조절하기 위하여 당 또는 장용코팅과 같은 물질로 코팅할 수도 있을 것이다. 비경구투여의 경우, 담체는 보통 멸균수(sterile water)로 구성될 것이며 다른 성분은 용해도 또는 보존성을 증가시키기 위하여 첨가될 수 있다. 주사용 현탁액 또는 액제는 적절한 첨가제와 함께 액상 담체를 사용하여 제조될 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물이 통상의 약제학적 컴파운딩 기술에 따라 약제학적 담체와 함께 직접 혼합되며, 담체는 투여, 예컨대 경구 또는 근육내투여와 같은 비경구 투여와 같은 투여에 대한 목적하는 제제 형태에 따라 다양한 형태로 할 수 있다. 경구 투여 형, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 액제의 조성물을 제조하는 데 있어서, 적절한 담체 및 첨가제로 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 및 기타 등을 포함하며; 분말제, 캅셀제, 캐플릿(caplet), 겔캅(gelcaps) 및 정제와 같은 고형 경구제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제로 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 기타 등을 포함한다. 투여의 용이성 때문에 고형 약제학적 담체가 분명히 도입되는 경우에 있어서, 정제 및 캅셀제는 가장 유리한 경구 제형 단위 형태로 대표된다.

필요하다면, 표준화 기술을 사용하여 정제를 당의 또는 장용 코팅제로 코팅할 수 있다. 비경구투여를 위해, 담체는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 예컨대 용해도 또는 보존성 증가와 같은 목적을 위해 다른 성분이 포함될 수 있다. 주사용 현탁액은 적절한 액상 담체로 현탁화제 및 기타 등이 도입되어 제조될 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 예컨대, 정제, 캅셀제, 분말제, 주사제, 티스푼양 및 기타 등의 용량 단위당 상기 기재된 유효량을 전달하기 위해 필요한 활성 제제의 양이 포함될 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 예컨대, 정제, 캅셀제, 분말제, 주사제, 좌제, 티스푼양 및 기타 등의 단위 용량 단위당, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 약 10 mg 내지 약 1000 mg 및 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 800 mg 및 더욱 바람직하게는 약 50 mg, 100mg, 250 mg, 400mg, 450mg, 500mg 및 600mg의 단위 용량을 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 약 5.7 mg/kg/일 내지 약 43.0 mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 400-3000 mg/일), 바람직하게는 약 6.4 mg/kg/일 내지 약 35.7 mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 450-2500 mg/일), 더욱 바람직하게는 약 7.1 mg/kg/일 내지 약 28.6mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 500-2000 mg/일), 또는 더욱 바람직하게 약 7.9 mg/kg/일 내지 약 21.4 mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 550-1500 mg/일) 또는 더욱 바람직하게 약 8.6 내지 약 17.1 mg/kg/일 (70 kg의 인간의 경우 600-1200 mg/일)의 용량으로 투여할 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 필요량, 치료되는 상태의 심각도 및 적용되는 화합물에 따라 다양하게 변경할 수 있다.

편리하게도, 본 발명의 화합물은 매일 단회 용량으로 투여할 수 있고, 또는 하루 총 투여량을 하루 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 적절한 비강내 전달체의 국소적 사용을 통해, 또는 이 기술분야의 기술자에게 잘 알려진 경피적 피부 패취를 사용하여 비강 투여형으로 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하는 것에 있어, 투약량 투여는 물론 투약량 투여계획에 있어서 간헐적이기 보다 연속적일 것이다.

조성물은 단위 투여 형태로 예컨대 정제, 필, 캅셀제, 분말제, 과립제, 멸균 비경구용 액제 또는 현탁제, 계량된 에어로솔 또는 액상 스프레이, 드롭, 앰플제, 자동 주사기 장치 또는 좌제인 것이 바람직하며; 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입제 또는 흡입법에 의해 투여되는 것이 바람직하다. 또는, 조성물은 매주 1회(once-weekly) 또는 매월 1회(once-monthly) 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있으며; 예컨대, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 근육내 주사를 위한 저장소 제제를 제공하기 위하여 적용될 수 있다. 정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위하여 중요 활성 성분을 약제학적 담체, 예컨대 옥수수 전분, 락토즈, 수크로즈, 소비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 통상의 정제화 성분 및, 물과 같은 약제학적 희석제와 혼합되며, 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 고형 프리포뮬레이션(preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 균질한 프리포뮬레이션 조성물을 언급할 때, 이는 활성 성분이 조성물중에 균일하게 분포하여 조성물이 동등하게 유효한 제형, 예컨대 정제, 필 및 캅셀제에 쉽게 나뉘어져 있을 수 있다는 것을 의미한다. 상기 고형 프리포뮬레이션 조성물은 본 발명의 활성 성분의 25.0 mg 내지 약 800 mg을 함유한 상기 기재된 형태의 단위 제형중에 나뉜다.

신 조성물의 정제 또는 필은 코팅되거나 만약 그렇지 않다면 지속되는 작용의 장점을 주는 제형을 제공하기 위하여 혼합될 수 있다. 예컨대, 정제 또는 필은 내부 제형 및 외부 제형 컴포넌트를 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 둘러싼 형태일 수 있다. 상기 두 컴포넌트는 위에서 붕해되지 않으며, 십이지장내에서 용해되지 않고 통과하거나 지연성 방출 패턴을 보이는 내부 컴포넌트가 있는 장용층으로 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 상기 물질은 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과 함께 다양한 폴리메릭 산을 포함한다.

본 발명의 신 조성물에 있어 액상 형태가 엘릭시르 및 유사한 약제학적 전달체 뿐만 아니라, 액상 액제, 적절한 향이 가해진 시럽제, 액상 또는 오일상 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 피넛유와 같은 식용 오일을 포함하는 착향 유제를 포함하는 경구적 또는 주사로의 투여를 위해 포함될 수 있다. 액상 현탁제에 적절한 분산제 또는 현탁화제로 트라가칸타, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소디움 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.

예를 들면, 정제 또는 캅셀제 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 컴포넌트가 경구, 비-독성 약제학적으로 허용되는 안정한 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 및 기타 등과 함께 혼합될 수 있다. 또한, 필요하거나 목적하는 경우, 적절한 결합제; 윤활제; 붕해제 및 착색제가 혼합물중에 포함될 수도 있다. 적절한 결합제의 비한정적 예로, 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코즈 또는 베타-락토즈, 옥수수 스위트너, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸타 또는 소디움 올레이트, 소디움 스테아레이트, 마그세늄 스테아레이트, 서디움 벤조에이트, 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드 및 기타 등을 포함한다. 붕해제의 비한정적 예로, 전분, 메틸 셀룰로즈, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 및 기타 등을 포함한다.

액상 형태는 적절하게 향이 첨가된 현탁 또는 분산 제제일 수 있고, 합성 및 천연 검, 예컨대 트라가칸타, 아카시아, 메틸-셀룰로즈 및 기타 등을 포함한다. 비경구 투여에는, 멸균 현탁제 및 액제가 바람직하다. 보통 적절한 보존제를 첨가한 등장 제제가 정맥내 투여에 도입되는 것이 바람직하다.

투여되는 최적 용량은 이 기술분야의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 모드, 제제의 강도, 투여 모드, 및 질병 상태의 진행에 따라 다양할 것이다. 또한, 치료되는 특정 환자에 연관된 요인, 즉 환자의 나이, 체중, 식이 및 투여 시점이 용량을 조정하기 위해 필요할 것이다.

이 기술분야의 기술자는 적절하고 공지되었으며 통상 사용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 시험 모두 주어진 장애를 치료 또는 예방하기 위한 시험 화합물의 효능을 예측한다는 것을 인식할 수 있을 것이다.

이 기술분야의 기술자는 건강한 환자 및/또는 상기 장애로 고통받는 환자에 있어, 퍼스트-인-휴먼, 용량 범위 및 효능 시험을 포함하는 인간 임상 시험이 임상 및 의학분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다는 것을 또한 인식할 것이다.

일반적으로, 본 발명의 카바메이트 화합물은 경구, 구강, 국소, 전신(예컨대, 경피, 비강내 도는 좌제로서), 또는 비경구(예컨대, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사)를 포함하는 치료 약물을 투여하기 위한 이 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 화합물의 직접적인 신경계로의 투여는 예컨대, 펌프장치와 함께 또는 펌프장치 없이 두개내(intracranial) 또는 척추내 니들 또는 카테터를 사용한 전달에 의해 뇌내, (뇌)실내(intraventricular), 뇌실내(intacerebroventricular), 경막내(intrathecal), 수조내(intracisternal), 척추관내(intraspinal) 또는 척수주위내(peri-spinal)로의 투여를 포함한다.

조성물은 정제, 필, 캅셀제, 반고형, 분말, 서방형 제제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭시르, 에어로솔, 또는 임의의 기타 적절한 조성물을 형태를 취할 수 있으며; 조성물 중에 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함할 수 있다. 적절한 부형제가 이 기술분야에 잘 알려져 있으며, 알폰소 AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985 (본 명세서에 전체로서 또한 모든 목적을 위해 참고문헌으로 기재되어 있다)로 표준 참고문헌에서 적절한 부형제, 및 조성물을 제제화하는 방법을 찾을 수 있다. 특히 주사용 액제를 위한 적절한 액상 담체는 물, 액상 생리식염수, 액상 덱스트로즈 용액, 및 글리콜을 포함한다.

카바메이트 화합물은 액상 현탁액으로 제공될 수 있다. 본 발명의 액상 현탁액은 배합물중에 액상 현탁액을 제조하는데 적합한 부형제와 함께 카바메이트 화합물을 함유할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 현탁화제, 예컨대 소디움 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 소디움 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸타 및 검 아카시아, 및 분산 또는 습윤제, 예컨대 자연발생적인 포스파티드 (예, 레시틴), 지방산을 갖는 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방성 알콜을 갖는 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 지방산 및 헥시톨에서 유래한 부분적 에스터를 갖는 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소비톨 모노-올레이트), 또는 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드에서 유래한 부분적 에스터를 갖는 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노-올레이트)를 포함할 수 있다.

액상 현탁액은 하나 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로즈, 아스파탐 또는 사카린을 또한 포함할 수 있다. 제제는 삼투질 농도로 조정할 수 있다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 오일 현탁액은 카바메이트 화합물을 식물유, 예컨대 아라키스 유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀; 또는 그들의 혼합물 중에서 현탁하여 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예컨대 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제가 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있으며, 예컨대 글리세롤, 소비톨 또는 수크로즈가 첨가될 수 있다. 이들 제제들은 항산화제, 예컨대 아스크르브산을 첨가하여 보존될 수 있다. 주사용 오일 전달체의 예는, Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 :93-102, 1997를 참조한다. 본 발명의 약제학적 제제로 수중유형 유제의 형태를 또한 포함할 수 있다. 유상은 상기 기재된 바처럼 식물유 또는 미네랄 오일, 또는 그들의 혼합물일 수 있다.

적절한 유화제로 천연에서 유래한 검, 예컨대 검 아카시아 및 검 트라가칸타, 천연에서 유래한 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산에서 유래한 에스터 또는 부분적 에스터 및 헥시톨 안하이드라이드, 예컨대 소비탄 모노-올레이트, 및 에틸렌 옥사이드를 갖는 부분적인 에스터의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노-올레이트를 포함한다. 유제에는 감미제 및 향미제가 시럽 및 엘릭시르의 제제 중에 또한 포함될 수 있다. 상기 제제는 완화제(demulcent), 보존제, 또는 착색제를 또한 포함할 수 있다.

선택된 화합물은, 단독으로 또는 다른 적절한 컴포넌트와 배합하여 흡입을 통해 투여되는 에어로솔 제제(즉, "분무되는")로 만들 수 있다. 에어로솔 제제는 압축 가능한 추진체, 예컨대 디클로로디플루오롬에탄, 프로판, 니트로젠, 및 기타 등으로 충진될 수 있다.

비경구 투여, 예컨대 관절내 (관절중에), 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 뇌실내 및 피하 경로로의 투여에 적합한 본 발명의 제제는 액상 및 비-액상을 포함하며, 항산화제, 완충액, 세균발육 억제제, 및 제제를 대상의 혈액과 등장이 되게 하는 용질을 포함하는 등장의 멸균 주사 용액을 포함할 수 있고, 현탁화제, 용해제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 액상 및 비-액상 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 도입될 수 있는 허용되는 전달체 및 용매 가운데 물 및 링거액, 등장의 소디움 클로라이드가 있다. 또한, 멸균 고정유(fixed oil)는 용매 또는 현탁 미디움으로 통상적으로 도입될 수 있다. 상기 목적을 위해, 임의의 자극성이 적은 고정유가 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 도입될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주사용 제제중에 사용될 수 있다. 상기 액제는 멸균되며 바람직하지 못한 문제가 통상 없다.

화합물이 충분히 용해되는 경우, 적절한 유기 용매 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하거나 사용하지 않고 직접 보통 식염수중에 용해될 수 있다. 미세하게 나뉜 화합물의 분산제는 액상 전분 또는 소디움 카복시메틸 셀룰로즈 용액, 또는 적절한 오일, 예컨대 아라키스 유 중에서 만들 수 있다. 상기 제제는 pH 조정 및 완충제, 독성 조정제, 예컨대 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 포타시움 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소디움 락테이트 및 기타 등과 같은 생체 상태에 적합하게 하기 위해 필요로 하는 약제학적으로 허용되는 부형 물질을 함유할 수 있다.

상기 제제 중의 카바메이트 화합물의 농도는 다양할 수 있으며, 환자의 필요 및 선택된 특정 투여 모드에 따라 유체(fluid)의 부피, 점도, 체중, 및 기타 등에 기초하여 우선 선택될 수 있다. IV 투여를 위해, 제제를 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 액상 또는 유상 현탁액으로 할 수 있다. 현탁액은 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 이 기술분야에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 용액중의 멸균 주사용 액제 또는 현탁액일 수도 있다.

이러한 제제는 단위-용량 또는 멀티-용량의 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 중에 존재할 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 상술한 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 실시에 사용되기에 적합한 카바메이트 화합물은 경구로 투여될 수 있으며, 경구로 투여되는 것이 바람직하다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 조성물의 타입, 단위 용량의 크기, 부형제의 종류, 및 기타 이 기술분야에 공지된 요인들에 따라 다양하게 변경할 수 있다. 보통, 최종 조성물은 예컨대 부형제 또는 부형제인 잔여물과 함께, 카바메이트 화합물을 1.0% 중량 퍼센트(% w) 내지 90 % w, 바람직하게는 10 % w 내지 75 % w 를 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 약제학적 제제는 경구 투여에 적합한 용법에 있어서 이 기술분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 상기 담체는 환자에게 섭취되기에 적합한 정제, 필, 분말, 드라기(dragees), 캅셀제, 리퀴드, 로젠지(마름모꼴 정제), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액으로서 단위 제형 중에 제제화되기 위한 약제학적 제제화를 가능하게 한다.

경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액상 용액, 예컨대, 물, 식염수 또는 PEG 400과 같은 희석액 중에 현탁된 유효량의 포장된 핵산; (b) 각각 미리 측량된 양의 활성 성분을 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴의 형태로 함유하고 있는 캅셀제, 향낭(sachet) 또는 정제; (c) 적절한 액상 중의 현탁액; 및 (d) 적절한 유제로 구성될 수 있다.

경구 사용을 위한 약제학적 제제는 고형 부형제와 함께 본 발명의 화합물의 조성물을 통해 수득될 수 있으며, 임의로 결과 혼합물을 분쇄하고, 적절한 부가 화합물을 첨가한 후에, 과립의 혼합물을 처리하고, 필요하다면 정제 또는 당의정 핵을 얻을 수 있다 적절한 고형 부형제는 탄수화물 또는 단백질 필러이며, 비한정적 예로 락토즈, 수크로즈, 만니톨, 또는 소비톨을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 벼, 또는 기타 식물로부터의 전분; 메틸 셀룰로즈, 하이드록시메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 소디움 카복시메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈; 및 아라빅 및 트라가칸타를 포함하는 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함한다.

필요하다면, 붕해제 또는 용해화제, 예컨대 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산, 또는 그들의 염, 예컨대 소디움 알기네이트가 첨가될 수 있다. 정제형은 하나 이상의 락토즈, 수크로즈, 만니톨, 소비톨, 칼슘 포스페이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정 셀룰로즈, 젤라틴, 콜로이덜 실리콘 디옥사이드, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 기타 부형제, 착색제, 필러, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제(moistening agents), 보존제, 향미제, 염색제, 붕해제, 및 약제학적으로 적합한 담체를 포함할 수 있다.

로렌지(마름모꼴 정제)형은 예컨대 젤라틴 및 글루코즈 또는 수크로즈 및 아카시아 유제, 겔, 및 부가적으로 이 기술분야에 공지된 활성 성분, 담체를 함유하는 기타 등과 같은 안정한 염기 중에 활성성분을 포함하는 파스틸(pastille) 뿐만 아니라, 향미, 예컨대 수크로즈 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 약물의 직장투여용 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 상기 제제는 약물을 통상의 온도에서 고형이나 직장 온도에서 액상이어서 직장내에서 용해되어 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

본 발명의 화합물은 좌제, 흡입제, 분말 및 에어로솔 제제(예컨대, 스테로이드 흡입제, Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111 , 1995 참조)를 포함하는 비강내, 안구내, 질내, 및 직장내 루트로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 경피로, 국소 루트에 의해 투여될 수 있으며, 어플리케이터 스틱(applicator stick), 액제, 현탁제, 유제, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 패인트, 분말, 및 에어로솔제로 제제화될 수 있다.

캡슐화된 물질이 본 발명의 화합물과 함께 도입될 수도 있으며, "조성물"이라는 용어는 다른 담체와 함께 또는 담체 없이 제제로서 캡슐화된 물질과 함께 조성물 중에 활성 성분을 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 체내에서 소방출용 마이크로스피어로 전달될 수도 있다. 임의의 구체예에서, 마이크로스피어는 약물 (예, 미페프리스톤)-함유 마이스코스피어를 피내 주사하여 투여될 수 있으며, 피하에서 느리게 방출되고(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995참조); 생분해성 및 주사용 겔 제제로서 투여될 수 있으며(예, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995 참조); 또는 경구투여용 마이크로스피어로 투여될 수 있다(예, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참조). 경피 및 피내 루트는 모두 몇 주 또는 몇 달동안 일정한 전달이 이루어져야 한다. 교갑(Cachet)이 본 발명의 화합물의 전달에 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 서방출 또는 조절방출용에 적합한 다양한 경구 제형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 한쪽 말단에 홀을 갖고 캡슐 반대편 관통된 말단 내에 유체 흡수 팽창성(fluid absorbing distensible) 조성물을 갖는 불용성 캅셀제 중에 위치할 수 있다. 투여 후, 유체 흡수 조성물은 환자의 GI 트랙에서 물을 흡수하여 팽창하고 공지된 조절된 속도로 활성 약물을 구멍을 통해 밖으로 방출한다. 이 기술분야에 공지된 많은 다른 서방출 또는 조절방출 제형은 본 발명의 방법 및 조성물과 결합시켜 또한 사용할 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 세포의 막과 융합되거나 엔토사이토시스되는 리포좀을 사용하여, 즉, 엔도사이토시스가 일어나는 세포의 표면 막단백질 수용체에 결합한 리포좀에 부착된 리간드를 도입하여 전달될 수 있다. 특히 리포좀 표면이 목표 세포에 특이한 리간드를 갖거나, 또는 만약 그렇지 않다면 특정 기관에 우선 보내질 수 있는 리포좀을 사용하여 생체내에서 카바메이트 화합물을 목표 세포내로 전달하는 것에 집중할 수 있다(See, e.g., Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

본 발명의 약제학적 제제는 염으로 제공될 수 있으며 많은 산, 비한정적 예로 하이드로클로릭, 설퍼릭, 아세틱, 락틱, 타르타릭, 말린, 숙시닉 등과 함께 형성될 수 있다. 염은 액상에서 또는 자유 염기 형에 상응하는 다른 양자성 용매 중에서 더욱 잘 용해되는 경향이 있다.

다른 경우, 바람직한 제조법은 예컨대 하기 모두 또는 임의를 포함할 수 있는 감압하에 동결건조된 분말일 수 있으며: 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로즈, 2%-7% 만니톨, pH 범위가 4.5 내지 5.5로, 사용되기 전에 완충액과 혼합된 것일 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 약제학적으로 허용되고 바람직한 약리특성을 갖는 염 및 에스테르를 말한다. 상기 염은 무기 또는 유기 염기와 반응할 가능성이 있는 화합물 중에 산성 양자가 존재하는 곳에 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적절한 무기 염은 알칼리 금속, 예컨대 소디움 및 포타시움, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄과 함께 형성되는 염을 포함한다. 적절한 유기염은 아민 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 기타 등과 같은 유기염기과 함께 형성되는 염을 포함한다.

약제학적으로 허용되는 염은 모화합물중의 아민 부분과 무기산(예, 하이드로클로르 및 하이드로브롬산) 및 유기산(예, 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 알칸- 및 아렌-설폰산, 예컨대 메탄설폰산 및 벤젠설폰산)과 함께 반응하여 형성된 산부가염을 포함할 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 화합물 중에 존재하는 카복시, 설포닉옥시, 및 포스폰옥시 그룹으로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 두 개의 산성 그룹이 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 모노-산-모노-염 또는 에스테르 또는 디-염 또는 에스터일 수 있고; 두 개 이상의 산성 그룹이 존재하는 경우, 몇 개 또는 모든 상기 그룹이 염화되거나 에스테르화될 수 있다.

본 발명에서 명명된 화합물은 비염화되거나 비에스테르화된 형태, 또는 염화 및/또는 에스테르화된 형태로 존재할 수 있으며, 상기 화합물의 명명은 오리지날 (비염화 및 비에스테르화된)화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 모두 포함하는 것이 의도된다. 본 발명은 화학식 1 및 화학식 2의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르 형을 포함한다. 화학식 1 또는 화학식 2의 거울상 이성질체의 하나 이상의 결정형이 존재할 수 있으며, 상기의 것들 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 임의로, 카바메이트 화합물에 첨가하여, 적어도 하나의 간질 또는 간질형성 또는 유사 발작 관련 장애와 관련된 질병 또는 증상을 치료하는데 유용한 다른 치료제를 포함할 수 있다.

약제학적 조성물을 제제화하는 방법은 다양한 출판물에 개시되어 있으며, 예컨대 Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets . Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, edited by Avis et al; 및 Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems. Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc가 있으며, 본 명세서에 전체로서 참고문헌으로 기재되어 있다.

약제학적인 조성물은 보통 멸균, 실질적으로 등장이고 미국 FDA의 의약품 제조 품질 관리 기준(GMP)에 모두 부합하는 조건에서 제조된다.

간질 또는 간질형성을 치료하는데 사용하는 키트

카바메이트 화합물을 포함하는 약제를 적절한 담체내에 제제화한 후, 적절한 용기내에 담아 간질 또는 간질형성 치료용으로 라벨링할 수 있다. 또한, 간질형성, 간질 또는 간질형성과 관련된 다른 장애 또는 증상의 치료에 유용한 적어도 하나이상의 다른 치료제를 포함하는 또 다른 약제를 용기내에 또한 담을 수 있고 상기 질병의 치료용으로 라벨링할 수 있다. 상기 라벨링은 예컨대 각 약제의 용량, 빈도 및 투여 방법에 대한 지시내용을 포함할 수 있다.

비록 상술한 발명의 분명한 이해를 위해 예로서 자세하게 기재되어있으나, 기술자에게 임의의 변경 및 변형이 개시된 바에 따라 이해되며 부가된 청구항의 발명의 범위에서 실험을 거치지 않고 실시할 수 있을 것이다. 하기 실시예는 발명의 이해를 돕기 위해 설명한 것이며, 이후에 따르는 청구항에서 설명된 본 발명을 어떤 방법으로도 제한하기 위한 것이 아니고, 또한 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.

도 1:은 TC의 용량 증가가 각기 해마의 다른 부위에 있는 뉴런의 개수에 미치는 영향을 도시한 것이며, Li-필로 SE 이후 14일째에 카운트하였다. 측정치는 대상이 되는 각 부위에 있는 신경 세포체의 수±S. E. M.로 표현되었다.

도 2:는 TC의 용량 증가가 편도의 상이한 핵에 있는 뉴런의 개수에 미치는 영향을 도시한 것이며, Li-필로 SE 이후 14일째에 카운트하였다. 측정치는 대상이 되는 각 부위에 있는 신경 세포체의 수±S. E. M.로 표현되었다.

도 3:은 TC의 용량 증가가 시상의 상이한 핵에 있는 뉴런의 개수에 미치는 영향을 도시한 것이며, Li-필로 SE 이후 14일째에 카운트하였다. 측정치는 대상이 되는 각 부위에 있는 신경 세포체의 수±S. E. M.로 표현되었다.

도 4:는 TC의 용량 증가가 피질의 상이한 부위에 있는 뉴런의 개수에 미치는 영향을 도시한 것이며, Li-필로 SE 이후 14일째에 카운트하였다. 측정치는 대상이 되는 각 부위에 있는 신경 세포체의 수±S. E. M.로 표현되었다.

도 5:는 TC의 용량 증가가 1차 자발성 발작에 대한 잠복기에 미치는 영향을 도시한 것이며, Li-필로 SE 이후 14일째에 카운트하였다. 측정치는 각 그룹의 일수의 평균 잠복기±S. E. M.으로 표현되었다.

도 6:은 TC의 용량 증가가 4주의 기간동안 비디오-기록된 자발성 발작의 빈도에 미치는 영향을 도시한 것이다. 측정치는 발작의 평균 횟수±S. E. M.으로 표현되었다. 총은 비디오-기록된 4주동안 관찰된 발작의 총횟수를 나타내며, 평균은 주당 발작의 평균 횟수를 나타낸다. ANOVA 테스트를 통해 발작의 총횟수에 대한 치료의 효과(p=0.045), 및 주당 발작의 평균 횟수(p=0.045)를 증명하였다.

도 7:은 1차 자발성 발작에 대한 잠복기에 대해 플랏한 4주동안 비디오-기록된 발작의 총 횟수를 도시한 것이다(SL=짧은 잠복기, LL= 긴 잠복기). 측정치는 각 서브그룹의 발작의 평균 횟수±S. E. M.으로 표현하였다. ANOVA 테스트 결과 치료의 효과에 어떤 유의성이 나타나지 않았다.

도 8:은 1차 자발성 발작 및 4주간의 팔로잉 기간동안 관찰된 발작의 총 횟수간의 상관관계를 도시한 것이다.

본 명세서에서 "테스트 화합물" 또는 "TC"로 언급되는 화학식 1의 분리된 S-거울상 이성질체 (예, 화학식 7)의 활성은 래트에 대해 리튬 및 필로카핀으로 유도한 측두엽 간질 모델의 간질형성을 치료하는 데 있어서 및 신경보호에 있어서의 화 합물의 효능을 측정하기 위하여 하기의 실험으로 평가된다.

실시예 1

측두엽 간질의 리튬- 필로카핀 모델

리튬이 연관된 필로카핀(Li-Pilo)에 의해 유도된 래트 모델은 인간 측두엽 간질의 임상적 및 신경생리학적 특질을 가장 잘 나타낸다(Turski et al., 1989, Synapse 3:154-171 ; Cavalheiro, 1995, ltal J Neurol Sci 16:33-37). 성인 래트에 필로카핀을 전신투여하면 경련중첩증(SE)이 유도된다. 치사율은 첫째 날 30-50%에 이른다. 생존 동물에서, 신경 상해는 해마 형체, 피리포름 및 엔토리날 코르티스(piriform and entorhinal cortices), 시상(thalamus), 편도복합체(amygdaloid complex), 신피질(neocortex) 및 흑색질(substantia nigra)내에서 우세하다. 상기 급성 발작 기간은 주당 보통 2 내지 5회의 빈도로 자발성 재발성 경련성 발작이 나타나는 모든 동물에서 14-25일의 평균기간동안 지속되는 "침묵" 발작-없는 기간 이전에 온다(Turski et al., 1989, Synapse 3:154-171 ; Cavalheiro, 1995, ltal J Neurol Sci 16:33-37; Dube et al., 2001 , Exp Neurol 167:227-241).

리튬- 필로카핀 및 테스트 화합물로의 치료

장비에 브리딩 센터(Janvier Breeding Center (Le Genest-St-lste, France))에서 제공된, 225-250 g의 수컷 위스타(Wistar) 래트를 조절된 표준 환경(명/암 사이클, 7.00 a.m.-7.00 p.m.에 조명을 켬)에서, 자유롭게 먹이 및 물을 제공하는 상태에서 사육하였다. 모든 동물 실험은 European Communities Council Directive of November 24, 1986 (86/609/EEC), 및 French Department of Agriculture (License N° 67-97)에 따라 수행되었다. 전극 이식을 위해서, 래트를 2.5 mg/kg 디아제팜(DZP, Valium, Roche, France) 및 1 mg/kg 케타민 클로르하이드레이트 (Imalgene 1000, Rhone Merrieux, France)을 복강내 (i.p.) 주사하여 마취시켰다. 네 개의 싱글-콘택트 레코딩 전극이 두개골, 두정엽, 각 부위에 두 개씩 설치되었다.

경련중첩증 유도:

테스트 화합물로 치료 및 자발성 재발성 발작( spontaneous recurrent seizures(SRS))의 발현

모든 래트에 리튬 클로라이드(3 meq/kg, i.p., Sigma, St Louis, Mo,U.S.A.)를 투여하고; 약 20시간 후에, 피질 EEG 기준선을 기록하기 위하여 동물을 플렉시 유리 박스(plexiglas boxes)에 넣었다. 메틸스코폴아민 브로마이드 (1 mg/kg, s.c, Sigma)를 경련 유인제의 말초에 대한 영향을 제한하기 위하여 투여하였다. SE는 필로카핀 하이드로클로라이드(25 mg/kg, s.c, Sigma)를 메틸-스코폴아민 투여 후 30분에 주사하여 유도된다. 양측의 EEG 피질 활성을 전체 SE 기간동안 기록하며 행동적 변화를 기록하였다.

테스트 화합물의 용량 증가에 따른 효과를 래트를 세 그룹으로 나누어 실험하였다. 1 그룹에 테스트 화합물(pilo-TC10)을 10 mg/kg 용량으로 SE 가 일어난 후 1시간 후에 복강내 주사하였고, 반면 2그룹 및 3그룹에는 테스트 화합물(pilo-TC30 and pilo-TC60)을 30 및 60 mg/kg 용량으로 각각 주었다.

또 다른 그룹에 SE가 발생한 후 1시간 후에 2 mg/kg 용량으로 디아제팜 (DZP, i.m.)을 주사하였으며 이는 SE(pilo-DZP) 후 동물의 생존을 향상시키기 위하여 표준 치료이다. 대조군에는 필로카핀 및 테스트 화합물 대신 식염수(식염수-식염수)를 투여하였다. SE에 생존한 래트에 첫번째 테스트 화합물 주사를 한 후 약 10시간 후에, 필로-테스트 화합물을 같은 양의 제 2 테스트 화합물을 복강내 주사하면서 주사하였고, 그 후 6일 동안 테스트 화합물로 매일 2회로 유지하였다. 필로-DZP을 1차 주사후 약 10시간 후에 발생한 SE에 대해 1 mg/kg DZP을 2차 주사하였다. 그 후, 필로-DZP 및 식염수-식염수 래트에 대해 동일한 부피의 식염수를 매일 2회 투여하였다.

EEG 및 SRS 발현에 대한 잠복기에 대한 테스트 화합물의 효과를 매일 10시간동안 동물을 매일 비디오 녹화하고 8시간동안 매주 2회 전자그래픽 활성을 기록하여 관찰하였다.

세포 밀도의 정량

세포 밀도의 정량은 SE 후 6일 후에 8 pilo-DZP, 8 pilo-TC10, 7 pilo-TC30, 7 pilo-TC60, 및 6 식염수-식염수 래트에서 수행하였다. SE 후 14일째에, 동물들을 펜토바비탈(Dolethal(R), Vetoquinol, Lure, France)을 1.8 g/kg 용량으로 투여하여 깊게 마취시켰다. 뇌를 제거하여 냉동하였다. 초냉동 박절기를 사용하여 순차적으로 20 μm 슬라이스로 잘라, 티오닌 염색 이전에 며칠동안 공기-건조시켰다.

* 세포 밀도의 정량은 10 x 10 박스의 1 cm²의 초소형 격자(microscopic grid)로 수행되었으며, 래트 두뇌 환추(rat brain atla)의 정위 배위(stereotaxic coordinate)에 따라 관상 절단(coronal section)하였다(See Paxinos G, Watson C (1986) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd ed. Academic Press, San Diego).

* 세포 카운트는 블라인드 매너로 2회 수행하였으며 각 개개의 동물에서 2 개의 인접한 부위에서 적어도 3회의 측정치의 평균이다. 10 μm 이상의 크기인 세포만 카운트 하였으며, 더 작은 것은 아교세포(glial cell)로 생각되었다.

팀 염색( Timm staining )

자발성 재발성 발작이 발생한 2달 후, 이끼섬유 싹(mossy fiber sprouting)이 테스트 화합물 또는 DZP에 노출된 만성 기간에 있는 래트 및 3 식염수-식염수 래트에 대해 시험되었다. 동물을 깊이 마취시키고 먼저 식염수를, 그 후 0.1 M 인산 완충액 중의 1.15% (w/v) Na₂S의 100 mL, 및 0.1 M의 인산 완충액 중의 4% (v/v) 포름알데하이드의 100 mL 용액을 경심관류 고정(perfused transcardially)하였다. 뇌를 두개골로부터 제거하여, 4% 포름알데하이드로 3-5시간동안 후-고정하고, 슬라이딩 비브라톰(sliding vibratome)상에서 40 μm 섹션으로 잘라서 젤라틴-코팅된 슬라이드에 올려놓았다.

다음 날, 섹션을 암실에서 50% (w/v)의 아라빅 검(160 mL), 소디움 시트레이트 완충액 (30 mL), 5.7 % (w/v) 하이드로퀴논 (80 mL) 및 10% 실버 나이트레이트 (2.5 mL)의 용액을 40-45분동안 26 ℃에서 발달시켰다. 섹션을 그 후 적어도 45분동안 40 ℃에서 수돗물(tap water)로 세척하고, 증류수로 신속하게 세척한 후 건조되게 해준다. 에탄올 중에서 탈수시키고 커버슬립을 덮는다(coverslipped).

이끼섬유 싹을 후 해마(dorsal hippocampus)중에서 상술한 기준에 따라 평가하였으며(Cavazos et al., 1991 , J Neurosci 11 :2795- 2803.), 하기와 같다:

0 - DG의 팁 및 크레스트 사이에 과립(granule)이 없음; 1 - DG의 팁 및 크레스트 사이에 고르지 못한 분포에 있어 수프라그리뉼의 부위에 드문드문 과립이 있음; 2 - DG의 팁 및 크레스트 사이에 연속적인 분포에 있어 더 많은 과립이 있음; 3 - 팁 및 크레스트 사이에 때때로 고르지 못하게 분포하는 융합성 과립과 함께, 팁 및 크레스트 사이에 연속적으로 분포하는 더욱 많은 과립이 있음; 4 - 팁 및 크레스트 사이에 융합성 밀집성 라미나 밴드를 형성하는 과립이 현저히 있음; 및 5 - 내부 분자 층내로 확산되는 융합성 밀집성 라미나 밴드가 있음.

데이타 분석

필로-식염수 및 필로-테스트 화합물 동물의 SE 특성을 비교하기 위하여, t-검정(non-paired Student's t-test)이 사용되었다. 두 그룹에서 발작하는 래트의 마리수 비교에는 카이 제곱 검정(Chi square test)을 사용하였다. 신경 상해에 대한 두 그룹 사이의 통계학적 분석은 ANOVA를 사용한 후, 스타트뷰 소프트웨어를 사용한 다중 비교를 위해 피셔 검정(Fisher's test)를 수행하였다 (Fisher RA, 1946a, Statistical Methods for Research Workers (10th edition) Oliver & Boyd, Edinburgh; Fisher RA, 1946b, The Design of Experiments (4th edition) Oliver & Boyd, Edinburgh).

리튬- 필로카핀 중첩성 간질의 행동 및 EEG 특성

250-330 g의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 모두 Li-필로 유도성 SE로 만들었다. SE의 행동적 특성은 필로-식염수 및 필로-테스트 화합물 그룹 모두에서 동일하였다. 필로카핀을 주사한 후 5분 이내에, 래트에서 설사, 입모(piloerection) 및 기타 콜린성 흥분 증후가 나타났다. 다음 15-30분 동안, 래트에서 두뇌 보빙(head bobbing), 스크래칭, 츄잉 및 탐색 행동이 나타났다. 재발성 발작은 필로카핀 투여후 15-20분 정도에서 시작하였다. 이러한 들어올리고 떨어지는(rearing and falling) 두뇌 및 양측의 앞다리 간대성 근경련(bilateral forelimb myoclonus)의 에피소드와 연관된 발작은 상술한 바와 같이 필로카핀 투여후 약 35-40분일 때 SE로 발전한다 (Turski et al., 1983, Behav Brain Res 9:315-335.).

SE 동안 EEG 패턴

약제 치료가 없는, SE 초기 시간동안, EEG의 빈도는 감소하는 반면 크기는 점진적으로 증가하였다. 필로카핀을 주사한 후 5분 내에 해마에서 세타파(theta rhythm) (5-7 Hz)이 나타나는 동안 정상 배경 EEG 활성은 피질에서 저전압의 빠른 활성(low voltage fast activity)으로 대체되었다. 15-20분이 지나서, 피질의 활성이 실질적으로 변화하지 않는 반면, 고전압 빠른 활성이 해마의 세타파에 포개어지고 고전압 극파는 오직 해마에서만 기록되었다.

필로카핀 주사후 35-40분이 지나서, 동물의 해마 및 피질에서 모두 고전압 빠른 활성이 있는 전형적인 전자그래픽 발작이 발달하였고, 발작에 선행하여 활성의 폭발로 처음 발현되고, 그 후 DZP 또는 테스트 화합물을 투여하기까지 고전압 극파의 연속적 여파(continuous train) 및 지속되는 폴리극파가 나타난다. SE의 약 3-4시간째에, 주기적인 일렉트로그래프 방전(electrographic discharges (PEDs, about one/sec))으로 특징지워지는 해마의 EEG가 필로-DZP 및 필로-10 그룹에서 해마 및 피질에서 모두 나타났다. EEG 기초 활성의 크기는 필로-TC60 동물에서 낮았다. SE의 6-7 시간이 지나서, DZP-및 TC10-처리된 래트에서 스파이킹 활성이 피질 및 해마에 여전히 존재하였으며, 반면 TC30 래트의 해마 및 TC60 처리된 래트의 구조 모두에서 EEG의 크기는 감소하고 기초 레벨로 떨어졌다.

TC10, TC30, 및 TC60 그룹사이에는 차이점이 없었다. SE의 9시간이 지나서, 테스트 화합물-처리된 래트의 해마에서 분리된 극파가 여전히 기록되었고, 때때로 피질에서도 기록되었다. 양 구조에서, 기초 활성은 그 시간대에서는 매우 낮은 크기로 나타났다.

SE 에 의해 유도된 치사

SE 이후 처음 48시간 동안, 치사 정도는 필로-DZP 래트 (23%, 5/22), 필로-TC10 rats (26%, 6/23), 및 필로-TC30 래트 (20%, 5/25)에서 유사하였고, 치사율은 필로-TC60 래트의 경우 4% (1/23)에 불과하여 크게 감소하였다. 이러한 차이는 통계적으로 유의하였다(p < 0.01).

침묵기의 EEG 특성 및 자발성 재발성 발작의 발현

침묵기 동안의 EEG 패턴은 필로-DZP and 필로-TC10, 30 또는 60 래트에서 유 사하게 나타났다. SE 후 24 및 48시간에서, 거대파(large waves) 또는 극파가 중첩될 수 있는 PED의 발현으로 특징되는 기초 EEG가 나타났다. 테스트 화합물의 주사 또는 전달체 주사후 1 및 8시간 사이에서는 필로-DZP 또는 필로-TC10에 변화가 없었다. TC30 및 TC60 래트에서, PED의 빈도 및 크기는 주사후 10분이 되면 감소하고 TC30 그룹에서 거대 크기의 극파로 대체되며, TC60 그룹에서는 낮은 크기의 극파로 대체된다. 주사후 4시간이 지나서, EEG는 두 후자 그룹에서 기초 레벨로 돌아온다. SE 후 6일이 지나서, EEG는 필로카핀 주사 전보다 더 낮은 크기로 나타나고 대부분의 그룹에서 극파가 여전히 기록되었으며, 때때로 필로-DZP, -TC10 및 -TC30 래트에서 나타났다. 필로-TC60 래트에서, 거대 크기의 극파의 빈도가 모든 다른 그룹보다 높게 나타났다.

테스트 화합물 또는 전달체-주사후, EEG 기록은 필로-DZP 및 필로-TC10 그룹에서 주사에 의해 영향받지 않는 것으로 나타났다. 필로-TC30 래트에서, 주사로 인해 해마 및 피질에서 모두 EEG 상에 서파(slow wave)의 발현이 유도되었고 필로-TC60 래트에서는 극파의 빈도 감소가 유도되었다.

모든 래트를 DZP, TC10 및 TC30에 노출시키고 유사한 잠복기를 가진 SRS이 발달된 만성기까지 연구하였다. 잠복기는 필로-DZP 래트에서 18.2 ± 6.9 일 (n = 9), 필로-TC10 래트에서 15.4 ± 5.1 일 (n = 7), 필로-TC30 래트에서 18.9 ± 9.0 일 (n = 10)였다. TC60이 적용된 래트의 그룹에서, 래트의 서브그룹은 다른 그룹의 것과 유사한 잠복기를 갖는 간질이 되었고, 즉, 17.6 ± 8.7 days (n= 7)이었으며, 반면 다른 그룹의 래트는 더욱 긴 연장된 범위인 109 내지 191 일 포스트-SE (149.8 ± 36.0 일, n = 4)을 갖는 간질이 되었으며, 한 래트는 9 개월 포스트-SE의 지연에 있어, 간질이 되지 않았다. SRS에 대한 잠복기에 있어서 필로-DZP, 필로-TC10, 필로-TC30 및 필로-TPM60 래트의 제 1 서브그룹 사이의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다. 식염수-식염수 래트(n = 5)에서는 SRS가 전혀 발달하지 않았다.

필로카핀에 노출된 래트의 SRS의 빈도를 측정하기 위하여 발작 심각도 및 구별되는 스테이지 III(간대성 발작 및 전지절(anterior limb)) 및 스테이지 IV-V 발작 (들어올리고 떨어지는(rearing and falling))을 측정하였다. 필로-DZP 및 필로-테스트 화합물 래트에서 일주일당 스테이지 III SRS의 빈도는 그룹 사이에서 다양하게 나타났다. 처음 3주동안 필로-DZP 및 필로-TC60 (초기 SRS 발현) 그룹에서 낮게, 일정하게 나타났고, 필로-DZP 그룹에서 4주째 동안 사라졌다. 스테이지 III SRS의 빈도는 필로-TC10 그룹에서보다 더욱 높았으며, 3 및 4주 동안 필로-DZP 치를 넘어 현저하게 증가하였다. 더욱 심각한 스테이지 IV-V SRS의 빈도는 늦은 발작 발현을 나타내는 필로-TC30 및 TC60을 제외하고 대부분의 그룹에서 첫 주동안 매우 높았고, SRS 빈도는 TC30 그룹에서 4주 전체동안 일정하였으며 필로-TC60 그룹에서 처음 2주동안 일정하였고, 여기에서 스테이지 IV-V 발작이 없었고 둘째 주 후에는 기록된 발작이 없었다. 스테이지 IV-V SRS의 빈도는 첫 주동안 필로-DZP(주당 11.3 SRS)와 비교하여, TC10, TC30 및 TC60 (초기 SRS 발현이 있는) 그룹에서 현저하게 감소(주당 2.3-6,1 SRS)하였다. 2-4주동안 스테이지 IV-V SRS의 빈도는 초기 SRS 발현이 있는 필로-TC60 그룹을 제외하고는, 주당 2-6 발작치에 이르 렀던 첫 주와 비교해보았을 때 모든 그룹에서 감소하였으며, SRS 빈도가 3.3 내지 5.8인 필로-DZP 그룹과 비교해 보면 발작 빈도가 주당 0.6-0.9 발작으로 현저히 감소하였다.

해마, 시상 및 피질의 세포 밀도

필로-DZP 래트를 식염수-식염수 래트와 비교하면, 세포의 수는 해마의 CA1 부위에서 현저하게 감소하였고(피라미드 세포 층에서 70% 세포 손실), CAS 부위에서는 이보다는 덜 감소하였다(CA3a에서 54% 세포 손실 및 CA3b에서 31% 손실). 치상회(dendate gyrus)에서, 필로-DZP 래트는 문(hilus)에서 넓은 범위의 세포 손실이 있었고(73%) 반면 과립 세포 층에서는 외관상 손상이 나타나지 않았다. 유사한 손상이 배쪽 해마(ventral hippocampus)에서 관찰되었으나 세포 카운트는 이 부위에서 수행되지 않았다. 넓은 범위의 손상은 외측시상핵(lateral thalamic nucleus)에서 또한 기록되었으나, 내측등쪽시상핵(mediodorsal thalamic nucleus)은 더욱 완만하게 손상되었다(56%). 피리포름 피질에서, 세포 손실은 층 III-IV에서가 전부였고, 외관상 보이지 않았으며 필로-DZP 래트에서 층 II에서는 53%에 이르렀다. 등쪽 후내피질(dorsal entorhinal cortex)에서, 층 II 및 III-IV는 약간의 손상을 입었다(각각 9 및 15%). 배쪽 후내피질(ventral entorhinal cortex)의 층 II는 층 III-IV가 44%의 세포 손실이 있는 반면 전체가 보존되었다.

필로-테스트 화합물 동물의 해마에서의 세포 손실은 CA1 피라미드층에서 필로-DZP 래트와 비교하여 감소하였고 여기에서 세포 손실은 필로-DZP에서 75%, 필로-TC30 또는 필로-TC60 동물에서 각각 35 및 16%로 나타났다. 이러한 차이는 두 가 지 테스트 화합물 용량에서 통계학적으로 유의하게 나타났다. CAS 피라미드층에서, 테스트 화합물은 CA3a 부위에서 어떤 보호를 주지 않았으나 테스트 화합물을 60 mg/kg 용량으로 준 경우 CA3b에서 신경보호효과가 현저하게 나타났다. 치상회(dendate gyrus)에서, 문(hilus)의 세포 손실은 필로-테스트 화합물(69-72%) 및 필로-DZP 동물 (73%)에서 유사하였다. 두 시상핵에서, 60 mg/kg 용량은 외측 및 내측등쪽핵에서 각각 65 및 42%까지 신경 손상을 감소하는 보호효과가 또한 있었다. 대뇌피질(cerebral cortex)에서, 테스트 화합물로 처리한 경우 DZP만을 가장 높은 용량, 60 mg/kg으로 준 경우와 비교하여 신경 보호효과를 나타낼 수 있었다. 가장 낮은 용량, 10 및 30 mg/kg에서, 피리포름 피질의 층 III-IV에서 관찰된 총 세포 손실 및 조직의 해체는 필로-DZP 래트및 필로-테스트 화합물 래트에서와 동일하였고 임의의 그룹에서 임의의 카운팅을 허용하지 않았다. 피리포름 피질의 층 II 및 III-IV에서, TC60 처리를 한 경우, 필로-DZP 래트에서 기록된 신경 손상이 각각 41 및 44% 감소하였다. 배쪽 후내피질(ventral entorhinal cortex)에서, 신경보호는 층 III-IV에 TC60을 투여하여 유도되었으며 필로-DZP 래트와 비교하여 31%에 이르렀다. 후내피질에서, 필로-DZP 래트와 비교할 때, 필로-TC10 래트에서 등쪽후내피질의 층 III-IV에서(28% 이상의 손상) 및 배쪽후내피질의 층 III-IV에서(35% 이상의 손상) 세포 손실이 약간 악화가 나타났다. 테스트 화합물의 다른 용량에서, 후내피질의 세포 손실은 필로-DZP 래트에서 기록된 것과 유사하게 나타났다.

해마중의 이끼섬유싹 ( Mossy fiber sprouting )

필로-DZP 및 필로-TPM 그룹에서 SRS를 나타내는 모든 래트는 치상회의 내부 분자층에서 팀 염색(Timm staining)의 강도가 유사하게 나타났다 (점수 2-4). 팀 염색된 것은 치상회의 상위 및 하위 블레이드에 모두 존재하였다. 상위 블레이드의 팀 점수의 평균치는 필로-DZP 래트(n = 9)에서 2.8 ± 0.8 , 필로-TC10 래트(n = 7)에서 1.5 ± 0.6, 필로-TC30 래트(n = 10)에서 2.6 ± 1.0, 및 필로-TC60 래트(n = 11)의 모든 그룹에서 1.5 ± 0.7로 나타났다. 60mg/kg 그룹에서 필로-테스트 화합물을 SRS에 대한 잠복기에 따라 분류하면, 초기 SRS 발현이 있는 서브그룹에서 1.8 ± 0.6 (n = 6)의 팀 점수가 나타났고, SRS의 지연된 발현 또는 SRS의 부재인 래트의 서브그룹에서는 1.2 ± 0.6 (n = 5)의 팀 점수가 나타났다. 필로-DZP 래트에서 기록된 측정치는 필로-TC10에서의 측정치(p = 0.032), 및 지연되거나 발작이 없는 필로-TC60 서브그룹에서의 측정치(p = 0.016)와는 통계학적으로 유의하게 상이하였다.

토의 및 결론

본 연구 결과는 SE가 발현한 후 1시간 후에 시작한 7-일의 테스트 화합물 치료는 신경 손상으로부터 어떤 두뇌 부위, 예컨대 CA1 및 CA3b 부위의 피라미드 세포층, 내측등쪽 시상(mediodorsal thalamus), 피리포름 피질의 층 II 및 II MV 및배쪽후내피질의 층 III-IV를 보호할 수 있는 것으로 나타났으나, 테스트 화합물의 고용량, 즉 60 mg/kg일 때 그러하였다. 적어도 다른 그룹의 동물에서보다 약 9-배 긴 평균 지연이 있는 간질이 된 동물의 서브그룹에서 테스트 화합물의 후자 용량은 SRS의 발현을 지연시킬 수도 있었고, 한 동물은 SE 이후 9 개월의 지연에 있어서 간질이 되지 않았다.

이러한 결과는 항간질-시판 약물의 가장 통상적 특성인 항-발작(anti-ictal) 특성을 갖는 임의의 화합물이 간질형성을 지연, 즉 항간질형성적으로 되게 할 수도 있다는 것을 보여준다. 본 연구의 데이타는 테스트 화합물 치료가 어떤 용량을 사용하더라도, 주로 60mg/kg 용량의 테스트 화합물 치료로 주로 발현의 첫째 주 동안 및 4-주의 전체 관찰기간 동안 스테이지 IV-V 발작의 횟수가 감소하기 때문에 간질의 심각도를 감소할 수 있음을 또한 보여준다. 또한, TC10 그룹에서, 필로-DZP 그룹에서보다 더욱 많은, 덜 심각한 스테이지 III 발작의 발현이 증가하는 쪽으로 쉬프트가 있었다.

실시예 2

연장 부분의 본 연구의 목표는 측두엽간질(temporal lobe epilepsy)의 리튬-필로카핀(Li-Pilo) 모델에서 같은 테스트 화합물(TC)의 잠재적 신경보호 및 항간질형성 특성에 대한 상기 실시예 1에 기재된 연구를 속행하는 것이다. 1차 연구에서 TC가 해마, 피리포름 및 배쪽후내피질의 의 CA1 및 CA3 부위를 Li-필로 중첩성 간질(SE)에 의해 유도된 신경 손상으로부터 보호할 수 있다는 것을 보여주었다. 상기 신경보호 특성의 대부분은 고용량, 60 mg/kg 에서 나타났고, 치료로 인해 래트의 36% (4 out of 11)에서 자발성 발작을 지연시킬 수 있는 것으로 나타났다. 본 실시예에서는, 신경 손상 및 간질형성에 있어서의 TC의 더 높은 용량에 의한 치료의 중요성이 연구되었다.

측두엽간질(temporal lobe epilepsy)의 리튬- 필로카핀 모델

래트에서 리튬과 연관된 필로카핀(Li-Pilo)에 의해 유도된 간질 모델은 인간 측두엽간질의 임상적 및 신경생리학적 특성의 대부분을 나타낸다 (See, Turski L, lkonomidou C, Turski WA, Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989) Review: Cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of intractable epilepsy, Synapse 3:154-171 ; Cavalheiro EA (1995) The pilocarpine model of epilepsy, ltal J Neurol Sci 16:33-37).

성인 래트에 필로카핀을 전신투여하면 24시간정도 지속될 수 있는 SE가 유도된다. 치사율은 첫째 날동안 30-50%에 이른다. 생존 동물의 경우, 신경 손상은 해마형체(hippocampal formation), 피리포름 및 후내피질, 시상, 편도복합체(amygdaloid complex), 신피질(neocortex) 및 흑색질(substantia nigra)내에서 우세하였다. 상기 급성 발작 기간 이후, 모든 동물이 보통 주당 2 내지 5회의 빈도로 자발성 재발성 경련성 발작이 나타난 이후 평균 14-25일 동안 지속되는 "침묵" 발작-없는 기간이 온다 (See, Turski L, lkonomidou C, Turski WA, Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989) Review: Cholinergic mechanisms and epileptogenesis, The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of intractable epilepsy Synapse 3:154-171 ; Cavalheiro EA (1995) The pilocarpine model of epilepsy, ltal J Neurol Sci 16:33-37; Dube C, Boyet S, Marescaux C, Nehlig A (2001) Relationship between neuronal loss and interictal glucose metabolism during the chronic phase of the lithium-pilocarpine model of epilepsy in the immature and adult rat. Exp Neurol 167:227-241)). 현재 항간질 약물(AED's)은 간질형성을 막지 못하며 오직 재발성 발작에만 일시적인 효과가 있을 뿐이다.

우리는 종전 연구에서, 단일요법으로 주어진 테스트 화합물(TC)의 증가된 용량에서 잠재적 신경보호 및 항간질형성 효과를 연구하였고, 대개 높은 치사를 막기 위하여 주어진 표준 디아제팜(DZP) 치료와 비교하였다. 상기 데이타는 SE가 발현한 후 1시간 후 시작된 10, 30 또는 60 mg/kg TC로 7-일 치료한 경우 신경 손상으로부터 임의의 두뇌 부위를 보호할 수 있다는 것을 보여준다. 상기 효과는 CA1 및 CA3b 부위의 피라미드 세포층, 내측등쪽시상(mediodorsal thalamus), 피리포름 피질의 층 II 및 III-IV 및 배쪽후내피질의 층 III-IV에서 통계학적으로 유의했으나, TC가 고용량일 때 즉, 60 mg/kg일 때만 그러하였다. 또한, TC의 후자의 용량은 SRS의 발현을 지연할 수 있는 용량일 뿐이었고, 적어도 다른 그룹의 동물에서보다 약 9-배 긴 평균 지연이 있는 간질이 된 동물의 서브그룹에서 테스트 화합물의 후자 용량은 SRS의 발현을 지연시킬 수도 있었고, 한 동물은 SE 이후 9 개월의 지연에 있어서 간질이 되지 않았다.

본 연구에서, 테스트 화합물(TC)의 각기 다른 용량, 즉 30, 60, 90 및 120 mg/kg (TC30, TC60, TC90 및 TC120)의 효과가 종전 연구에서와 같은 디자인을 사용하여 테스트되었다. 치료는 SE 발현 후 1시간 후에 시작되었고, 동물에 대해 동량의 약물을 두번 째 주사하는 처치를 하였다. SE의 상기 초기 치료후 6일의 TC 치료가 이어졌다. 상기 결과는 해마, 해마옆 코르티스, 시상 및 편도에 축적된 신경 손상 및 자발성 간질 발작의 빈도 및 자발성 간질 발작의 잠복기에 대한 TC의 네 가지 상이한 용량의 영향에 대한 것이다.

방법

동물

장비에 브리딩 센터(Janvier Breeding Center (Le Genest-St-lsle, France))에서 제공받은 성인 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 22 ℃의 조절된, 혼잡하지 않은 표준 환경(명/암 사이클, 7.00 a.m.-7.00 p.m.에 조명을 켬)에서, 자유롭게 먹이 및 물을 제공하는 상태에서 사육하였다. 모든 동물 실험은 European Communities Council Directive of November 24, 1986 (86/609/EEC), 및 French Department of Agriculture (License N° 67-97)에 따라 수행되었다.

중첩성 간질 유도, 테스트 화합물( TC ) 치료및 SRS 의 발현

모든 래트에 리튬 클로라이드 (3 meq/kg, i.p., Sigma, St Louis, Mo,U.S.A.)를 투여하고, 약 20시간 후, 모든 동물에 경련제의 말초 효과를 제한하기 위하여 투여되는 메틸스코폴아민 브로마이드(1 mg/kg, s.c, Sigma)를 주었다. 메틸스코폴아민을 준 후 30분 후에 필로카핀 하이드로클로라이드(25 mg/kg, s.c, Sigma)를 주사하여 SE를 유도하였다. TC의 증가된 용량의 효과가 래트 5 개 그룹에서 연구되었다. 2.5 mg/kg DZP을 근육내주사로, 또는 30, 60, 90 또는 120 mg/kg TC (TC30 , TC60 , TC90 , TC120)를 복강내 주사로, SE 발현 후 1시간 후에 투여하였다. 대조군에는 필로카핀 및 TC 대신 전달체를 투여하였다. SE에서 생존한 래트에게 처음 TC를 주사한 후 약 10시간 후에 DZP 그룹에 1.25 mg/kg DZP를 2 차로 복강내 주사하였고, 또는 아침에 같은 용량의 TC를 복강내 주사하였고, 6일간 더 매일 2회 TC 처리(피하주사)를 유지하였으며, 반면 DZP 래트에는 전달체를 주사하였다.

간질형성에 대한 DZP 및 TC의 4 가지 용량의 영향을 1일에 10시간동안 동물을 매일 비디오 기록을 하여 관찰하였다. 비디오 기록은 4주동안 수행되었고, 최초 발작의 발현의 기록 뿐 아니라 전체 기간동안의 발작의 총 횟수도 기록되었다. 그 후 동물은 비디오 기록을 하지 않고, 전체 간질기간인 8주 후에 희생하기까지 4주동안 더 동물기관내에 보관되었다. 발작을 일으키지 않은 래트는 비디오 기록을 5 개월한 후 희생되었다.

세포 밀도의 정량

세포 밀도의 정량을 SE 이후 2회 수행하였으며: 첫번째 그룹은 SE 이후 14일에 대해 연구하였고 7 DZP, 8 TC30 , 11 TC60 , 10 TC90 , 8 TC120 및 SE의 영향을 받지 않는 8 대조군 래트로 구성되었다. SRS에 대한 잠복기 연구를 위해 사용된 두번째 그룹은 2차 SRS 이후 8주 또는 SRS가 지연으로 나타나지 않을 때인 5 개월 후에 희생되었으며, 14 DZP, 8 TC30 , 10 TC60 , 11 TC90 , 9 TC120 래트로 구성되었다. 그 순간에, 간질형성을 위해 연구된 동물인 두번째 그룹에서 신경 카운팅이 진행되었고, 연장된-기간동안의 카운팅 및 연구 부분에 대한 데이타는 본 레포트에 포함되지 않을 것이다.

신경 카운팅을 위해, 동물에 펜토바비탈 (Dolethal(R), Vetoquinol, Lure, France)을 1.8 g/kg 용량으로 주어 깊이 마취시켰다. 그 후 두뇌를 제거하고 냉동 하였다. 초냉동 박절기를 사용하여 순차적으로 20 μm 슬라이스로 잘라, 티오닌 염색 이전에 며칠동안 공기-건조시켰다. 세포 밀도의 정량은 10 x 10 박스의 1 cm²의 초소형 격자(microscopic grid)로 수행되었으며, 래트 두뇌 환추(rat brain atla)의 정위 배위(stereotaxic coordinate)에 따라 관상 절단(coronal section)하였다(Paxinos G, Watson C (1986) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd ed. Academic Press, San Diego 참조). 카운팅의 격자는 대상이 되는 대뇌 구조의 잘 분리된 부위 위에 놓이며 카운팅은 정리된 각각의 싱글 대뇌 구조를 200-또는 400-배로 마이크로스코프 확대로 수행하였다. 동물의 치료에 대해 알지 못하는 1인의 관찰자에 의해 각각의 부위의 세 개의 인접 부분의 각 사이드에 대해 2회 세포 카운트가 수행되었다. 각 대뇌 구조의 12 카운트된 부위에서 얻어진 세포의 수를 평균내었다. 이 과정은 세포 수를 과평가할 수 있는 더블 카운팅 때문에 생길 수 있는 가능한 에러를 최소화하기 위해 사용되었다. 격자의 하위 및 오른쪽 가장자리에 인접한 뉴런은 카운트하지 않았다. 10 μm 보다 큰 세포체를 가진 뉴런만 카운트하였다. 작은 세포체를 가진 세포는 글리얼 세포인 것으로 간주하여 카운트하지 않았다.

데이타 분석

신경 손상 및 간질형성에 대해, 스타티스티카 소프트웨어(Statistica software)를 사용하여 사후 던넷(post-hoc Dunnett) 또는 피셔 검정(Fisher test)에 따른 변수를 일원분석(one-way analysis)하는 방법으로 그룹 사이의 통계학적 분석을 수행하였다.

결과

리튬- 필로카핀 중첩성 간질의 행동적 특성

250-330 g의 총 143마리의 스프라그-돌리 래트를 리튬-필로카핀(Li-pilo)-유도된 SE가 되게 하였다. 10마리에서 SE가 발달하지 않은 반면 133 마리의 래트에서는 Li-필로 SE의 모든 특성이 발달하였다. SE의 행동적 특성은 Li-필로-DZP 및 Li-필로-TC 그룹에서 모두 동일하게 나타났다. 필로카핀 주사후 5분 이내에 래트는 설사증상을 보였고, 입모(piloerection) 및 기타 콜린성 흥분 증후가 나타났다. 다음 15-20분동안 래트는 래트에서 두뇌 보빙(head bobbing), 스크래칭, 츄잉 및 탐색 행동이 나타났다. 재발성 발작은 필로카핀 투여후 15-20분 정도에서 시작하였다. 이러한 들어올리고 떨어지는(rearing and falling) 두뇌 및 양측의 앞다리 간대성 근경련(bilateral forelimb myoclonus)의 에피소드와 연관된 발작은 상술한 바와 같이 필로카핀 투여후 약 35-40분일 때 SE로 발전한다(Turski L, Ikonomidou C, Turski WA, Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989) Review: Cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of intractable epilepsy. Synapse 3:154-171; Dube C, Boyet S, Marescaux C, Nehlig A (2001) Relationship between neuronal loss and interictal glucose metabolism during the chronic phase of the lithium- pilocarpine model of epilepsy in the immature and adult rat. Exp Neurol 167:227-241; Andre V, Rigoulot MA, Koning E, Ferrandon A, Nehlig A (2003) Long-term pregabalin treatment protects basal cortices and delays the occurrence of spontaneous 발작 in the lithium-pilocarpine model in the rat. Epilepsia 44:893-903). SE의 영향이 없는 대조군에는 리튬 및 식염수를 주었고 20마리의 래트로 구성되었다.

SE 이후 14일째에 세포 카운팅을 위한 57 마리의 동물 그룹에서, 총 13마리의 래트가 SE 이후 초기 48시간동안 사망하였다. 치사 정도는 치료법에 따라 다양하였으며: DZP 래트의 36% (4/11), TC30 래트의 33% (4/12), TC60 래트의 8% (1/12), TC90 래트의 0% (0/10) 및 TC120 래트의 33% (4/12)가 사망하였다. DZP 그룹에서, 4마리의 래트가 SE 이후 초기 24시간내에 사망하였다. TC30 래트의 그룹에서 한 마리가 SE가 된 날 사망하였고, 한 마리는 SE 이후 24시간이 지나 사망하였으며, 두 마리는 48시간이 지나 사망하였다. TC60 래트그룹에서, 한 마리가 SE 이후 48시간즈음 사망하였다. TC120 래트 그룹에서, 두 마리는 SE 이후 24시간이 지나서, 두 마리는 48시간이 지나서 사망하였다.

SRS에 대한 잠복기 및 후기 세포 카운팅 연구를 위한 55마리의 동물 그룹에서, 치사율은 SE 이후 초기 48시간 동안 하기와 같았다: DZP 래트의 7% (1/14), TC30 래트의 27% (3/11),TC60 래트의 0% (0/10), TC90 래트의 0% (0/11)및 TC120 래트의 0% (0/9)가 사망하였다. DZP 래트 그룹에서, 한 마리는 SE 이후 초기 24시간동안 사망하였다. TC30 그룹에서, 두마리는 SE 이후 24시간이 지나서, 한 마리는 48시간이 지나서 사망하였다.

초기( SE 이후 14일) 해마 및 피질의 세포 밀도

DZP 래트를 대조군과 비교해 보면, 뉴런의 수가 해마의 CA1 부위에서 현저하게 감소되어 있는 반면 (피라미드 세포층에서 85% 로 감소), CA3 부위에서는 그보다는 덜 손상된 것으로 나타났다(40% 손실)(표 1 및 도 1).

치상회에서, DZP 래트는 문(hilus)에서 과도한 신경 손실이 있는 반면(65%), 과립세포층에서는 손상이 분명하게는 나타나지 않았다. 손상의 동일한 분포가 배쪽 해마에서 관찰되었으나 이 부위에 대한 세포 카운트는 수행하지 않았다.

시상에서, 신경 손실은 내측등쪽(mediodorsal) 중심부 및 주변부(lateral), 후외측 내측 등쪽 및 중심부 내측핵에서 미미하였고(각각 18, 24, 40 및 34% 감소), 내측등쪽핵에서 현저하였으며(49%), 등쪽외측핵에서 가장 크게 나타났다(90%) (표 1 및 도 2). 편도에서, 신경 손실은 내측 배쪽 뒤쪽핵(medial ventral posterior nucleus)에서 미미하였으며(38%), 기저측 및 내측 등쪽 앞쪽핵(medial dorsal anterior nuclei)에서 현저하였다(각각 73 및 53% 감소). 중심핵(central nucleus)에는 신경 손상이 없었다(표 1 및 도 3). 대조군 식염수-처리 래트와 비교하여 DZP 래트에서, 피리포름 피질의 경우, 신경손실은 층 III에서 거의 대부분 나타났고(94%), 더이상 보이지 않았으며 등쪽 및 배쪽 층 II에서도 각각 66 및 89%에 이르렀다. 등쪽 후내피질(dorsal entorhinal cortex)에서, 층 II 및 III-IV는 약간의 손상을 입었고(각각 18 및 24%), 배쪽 층 II 및 III/IV는 각각 22 및 74%가 손상되었다(하기 표 1 및 도 4).

표 1 : 테스트 화합물(TC)의 용량 증가가 li-필로 SE의 영향을 받는 래트의 해마, 시상, 편도 및 대뇌피질의 신경 세포체의 수에 미치는 영향.

TC-처리 동물의 해마에서, 세포 손실은 CA1 피라미드 세포층에 있어서 DZP 래트의 경우와 비교하여 현저하게 감소하였다. 상기 감소는 TC30, 60 또는 90 래트에서 현저하였고(36-47% 세포 손실), TC120 그룹에서 두드러졌다(12% 세포 손실). 상기 차이는 모든 TC 용량에서 통계학적으로 유의하였다(표 1 및 도 1). CA3 피라미드 층에서, 테스트 화합물에 의해 약하게 신경보호가 되는 경향이 유도되었고, 120 mg/kg 용량에서만 그러하였으며 DZP 그룹과의 차이는 현저하지 않았다. 치상회에서, 문에서의 세포 손실은 DZP 및 TC30, 60 및 90 그룹에서 유사하였고(61-66% 감소) DZP 동물(66% 감소)과 비교했을 때 TC120 그룹에서 손상이 약간 감소하는 경향이 나타났다(53% 신경 손실). 상기 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다.

시상에서, 신경 손실은 DZP 및 TC30 및 TC60 래트에서 유사하였다. TC는 60 mg/kg 용량에서는 후외측 내측 등쪽핵(dorsolateral medial dorsal nucleus)을 보호하는 효과가 현저하였고, 비록 그 차이가 TC90 래트에서 내측등쪽 중심 및 중심 내측핵에서 현저하지는 않았으나, 두 가지의 고용량, 즉 90 및 120 mg/kg 용량에서는 모든 시상핵을 보호하는 효과가 현저하였다.

TC120 래트에서, 신경 감소는 DZP 래트와 비교하여 유의하게 감소하였다. 4-19%의 범위이며, 뉴런의 개수는 후외측 내측 등쪽핵(dorsolateral medial dorsal nucleus)을 제외하고 더이상 대조군과 현저하게 상이하지 않았다 (표 1 및 도 2). 편도에서, TC는 30 mg/kg 용량에서 기저측핵에 대해 현저한 보호효과가 나타났고, 60 mg 용량에서, 내측 등쪽 앞쪽핵에서 또한 현저한 보호효과가 있었다. 고용량에서, TC는 신경보호효과가 크게 나타났으며; 뉴런의 개수는 대조군과 비교하여 현저하게 상이하지는 않았고, 모든 편도핵에 있어서 86-99%에 이르렀다(표 1 및 도 3).

대뇌 피질에서, TC로 처리한 경우 DZP 처리한 경우와 비교하여 30 mg/kg 용량에서 임의의 피질 부위의 보호효과가 현저하지 않았다. 60 mg/kg에서, TC는 등쪽 피리포름 피질의 층 II에서만 신경 손실을 현저하게 감소시켰다(25% 감소, DZP 그룹에서는 66% 감소). 90 및 120 mg/kg에서, TC는 DZP 처리한 경우와 비교하여 피리포름 피질의 모든 세 부위를 현저하게 보호하였으며, TC의 고용량, 120 mg/kg에서, 신경 밀도는 대조군 레벨의 78-96%에 이르렀고, 이는 피리포름 피질, 등쪽 층 II 및 층 III에서도 그러하였으며, 신경 군집은 DZP 그룹에서는 거의 완전히 소멸하였다. 등쪽 및 배쪽 후내피질의 모든 층에서, TC의 두 가지 저용량, 30 및 60 mg/kg에서는 어떤 신경보호효과도 나타나지 않았다. TC의 90-mg/kg 용량에서 배쪽 후내피질의 층 II 및 III/IV의 보호효과가 현저하였다(등쪽 부분의 층 II 및 II/IV 및 배쪽 부분의 층 II에 남아있는 손상이 4 및 17%이고 DZP 그룹에서는 19 및 73%). TC의 고용량, 120 mg/kg에서, 후내피질의 모든 부분, 등쪽 및 배쪽 모두가 보호되었고, 상기 부위의 뉴런의 개수는 대조군의 레벨과 현저하게 다르지는 않았다(뉴런의 85-94%가 생존, DZP 그룹의 경우는 27-81%가 생존).

재발성 발작에 대한 잠복기 및 재발성 발작의 빈도

자발성 발작에 대한 잠복기는 DZP 그룹(14마리의 래트)의 경우 평균 15.5 ± 2.3일이었고, TC30 그룹(8마리의 래트)의 경우(11.6 ± 2.5)와 유사하였다. 더욱 고용량의 TC에서, 동물은 짧은 잠복기 및 긴 잠복기를 갖는 서브그룹으로 분류하는 것이 가능하였다. 짧은 잠복기는 SE 이후 40일보다 더 짧은 기간을 말한다. 몇 마리의 래트에서 DZP 및 TC 그룹에서 기록된 것과 유사한 최초 자발성 발작에 대한 잠복기를 나타났으나, 상기 짧은 잠복기를 나타내는 래트의 수는 TC 농도가 증가하면서 점차적으로 감소하였다. 따라서, 30 mg/kg에서, 래트의 70% (7/10)은 발작에 대한 잠복기가 짧았고, 90 및 120 mg/kg에서, 이 비율은 각각 36% (4/11) 및 11% (1/9)에 이르렀다(하기 표 2 및 도 5).

표 2: TC의 용량 증가가 자발성 발작에 대한 잠복기에 미치는 영향.

TC60, 90 및 120 그룹에서, 긴 잠복기를 갖는 래트의 평균치가 유사하였고, 52 내지 85일의 범위였다. 마지막으로, 두 가지 고용량의 TC에서, 포스트-SE 150일의 기간동안 어떠한 발작도 일으키지 않는 래트의 비율을 알 수 있었다. 간질부재 래트의 비율은 TC의 두 개의 용량에서 45%로 나타났다.

자발성 발작의 빈도는 4주의 실험기간동안 유사하게 나타났다. DZP 및 TC30 그룹에서 더 높게 나타나는 경향이 있었으나 TC60, 90 및 120 그룹에서는 더 낮게 나타났다(도 6). 이러한 차이는 각 개체의 매주의 빈도의 레벨에 있어서 통계학적으로 유의한 수준은 아니었으나, 4주동안 총 발작의 횟수 또는 평균 발작 횟수는 유의한 수준이었다.

발작의 횟수를 최초 자발성 발작에 대한 잠복기의 기간에 따라 플랏(plot) 하였다. 짧은 잠복기를 갖는 동물에서는 긴 잠복기를 갖는 래트보다 4주의 기록기동안 2-3배 더 많은 발작이 나타나는 경향을 보였다. ANOVA에서 어떤 유의함이 나타나지 않았기 때문에 통계 분석을 수행하지 않았으며, 이는 TC120 동물의 짧은 잠복기 서브 그룹 중 오직 한 동물이었기 때문이다(도 7). 그러나, 모든 잠복기 측정치가 발작의 횟수에 대하여 플랏되었을 때, -0.4의 상관계수(correlation coefficient)를 갖는 직선을 나타내는 현저한 반비례 관계를 나타냈다 (도 8).

상기 분석을 마무리하기 위하여, 두 가지의 추가적 측정을 하였다. 첫번째는 두뇌 손상의 정도 및 위치와 자발성 발작의 발현 및/또는 자발성 발작에 대한 잠복기 사이의 잠재적 상관관계를 연구하기 위하여 비디오에 기록되고 최초 자발성 발작 후 2달 동안 팔로우하거나 5개월째에 희생된 동물의 세포를 카운팅하는 것이다. 두번째는 "간질 부재"라고 선언된 동물들이 5개월째에 간질 부재로 남아있을 지 여부를 연구하기 위한 래트 그룹에서 발작 발현의 1-년 팔로우-업을 수행하는 것이다.

본 연구 결과는 Li-필로-유도성 SE의 발현 후 1시간일 때 시작한 TC로의 치료로 해마의 CA1 피라미드 세포층, 및 배족 및 등쪽 피리포름 및 후내피질의 모든 층에서 신경보호특성이 있음을 보여준다. TC는 시상 및 편도핵도 또한 보호한다. 그러나 TC는 CA1, 하나의 시상 및 하나의 편도핵을 제외하고, 30 mg/kg 용량에서는 보호효과가 없다. 60 mg/kg의 용량에서, 등쪽 피리포름 피질 및 2차 편도핵의 층 II도 또한 보호되었다. 90 및 120 mg/kg의 용량에서, 약물은 해마의 CA3 및 치상회의 문을 제외하고, 연구된 대부분의 대뇌 부위를 보호하였다. 120 mg/kg 용량의 TC에서 후자의 두 구조 및 후외측 배쪽 등쪽 시상핵은, 남아 있는 뉴런의 개수가 대조군과 현저하게 차이가 있는 유일한 부위이다. 상기 데이타는 TC의 극히 우수한 신경보호특성을 분명히 나타낸다. 상기 분자는 Li-필로에 의해 유도되는 변연계 간질(limbic epilepsy)의 범위에 속하는 대부분의 부위,즉, 해마, 시상, 해마 및 해마옆 코르티스의 신경 괴사를 막는 것으로 보인다. 이들이 Li-필로-처리된 래트에서 간질형성 과정의 MRI 신호를 측정한 모든 부위이다(Roch C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002a) Contribution of magnetic resonance imaging to the study of the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats. Epilepsia 43:325-335). TC에 의해 효과적으로 보호되지 않는 부위는 오직 두 곳이며 CA3 피라미드 세포층 및 치상회의 문이다. 후자 부위는 급속하고 대량의 세포 손상이 오며(Andre V, Marescaux C, Nehlig A, Fritschy JM (2001) Alterations of the hippocampal GABAergic system contribute to the development of spontaneous recurrent seizures in the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. Hippocampus 11 :452-468.; Roch C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002a) Contribution of magnetic resonance imaging to the study of the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats. Epilepsia 43:325-335), 기존 연구에서 사용된 신경보호는 상기 구조를 보호할 수 없었다. 우리는 초기 연구에서 Li-필로 모델에서 간질 발작의 시작 및 유지에 있어 중요한 부위로 밝혀진 상기 구조에 또한 기초하였다 (Dube C, Marescaux C, Nehlig A (2000) A metabolic and neuropathological approach to the understanding of plastic changes occurring in the immature and adult rat brain during lithium-pilocarpine induced epileptogenesis. Epilepsia 41 (Suppl 6):S36-S43).

분명히, 본 연구 데이타는 비록 손상이 상기 부위에 꽤 남아있기는 하나 간질형성을 막을 수 있다는 것을 증명하였다. 비디오 녹화된 동물 그룹에 대한 장기간 동안의 세포 카운팅을 통해 상기 부위의 손상의 정도가 이 모델에 있어 간질형성에 중요한지 여부를 보여줄 수 있을 것이다. 치료는 30 mg/kg 용량에서 최초 자발성 발작에 대한 잠복기에 영향이 없었다. 3 가지의 고용량에서, 동물의 일부는 DZP 또는 TC30 래트만큼 신속하게 간질이 발달하였으나, 상기 서브그룹의 상대적 중요성은 사용된 TC의 용량에 대하여 반비례하였다. 사이즈가 일정한 또 다른 서브그룹에서(그룹당 2-4 마리의 동물) 4-6배 더 긴 잠복기 후에 간질이 발달한 반 면, 2 가지의 고용량의 약물의 경우 4-5 마리의 래트는 5달, 즉, 짧은 잠복기 기간의 약 10배 및 긴 잠복기 기간의 2-3배 이후에도 간질이 되지 않았다. 상기 간질 발현의 지연은 동물의 기저 코르티스(basal cortice)에서 보호되는 뉴런의 수와 관련이 있을 것이다. 상기 가정은 SE 이후 14일째에 단기간의 신경 카운팅의 대상이 되는 동물의 기저 코르티스에 있어서 신경보호의 정도의 우리가 지적한 어떤 이질성이라는 사실에 기초한 것이다. 그러나, 그 시점에, 간질형성 연구를 위한 동물의 신경 카운팅을 수행할 수 없어서, 기저 코르티스에서 생존한 뉴런의 개수와 간질형성율 또는 간질형성의 발현과의 잠재적 관계에 대한 결과를 도시할 수 없다.

본 연구에서 얻어진 데이타는 테스트 화합물(TC)의 60-mg/kg 용량에서 신경 손상으로부터 해마 및 기저 코르티스를 보호하고 재발성 발작의 발현을 지연시킨다는 사실을 보고한 이 그룹에서 얻어진 기존의 연구와 같은 선상에 있다 (실시예 1 참조). 기저 코르티스의 보호가 간질의 리튬-필로카핀 모델에 있어서 질병 변형 효과를 유도하는 중요한 요인일 수 있다는 것을 확인하였다. 리튬-필로카핀 모델에서, 기저 코르티스의 간질 과정의 개시자로서의 중요한 역할은 이전에 우리 그룹에 의해 증명된 바 있다 (Andre V, Rigoulot MA, Koning E, Ferrandon A, Nehlig A (2003) Long-term pregabalin treatment protects basal cortices and delays the occurrence of spontaneous seizures in the lithium-pilocarpine model in the rat. Epilepsia 44:893-903; Roch C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002a) Contribution of magnetic resonance imaging to the study of the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats. Epilepsia 43:325- 335; Roch C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002b) Predictive value of cortical injury for the development of temporal lobe epilepsy in P21- day-old rats: a MRI approach using the lithium-pilocarpine model. Epilepsia 43:1129-1136.)

실시예 2에 대한 참고문헌

하기 실시예에서 언급되는 테스트 화합물(TC)은 화학식 7의 화합물이며, 동 일한 화합물이 상기 다른 실시예 1 및 2에 있다.

실시예 3

본 연구의 목적은 테스트 화합물(TC)을 건강한 성인 남자에게 임상적으로 상응하는 용량으로 단회 및 반복하여 경구 투여하는 것에 따른 약물동력학(PK)를 평가하는 것이다.

방법:

두 곳의 단일-센터, 플라시보-대조군, 더블-블라인드, 오름차-용량 연구가 ≥18 및 ≤45인 건강한 남자에 대해 실시되었다. 스터디 1(N=70)에서, 대상자는 임의로 테스트 화합물(TC)의 단회 용량 또는 플라시보로 배당되었다. 오름차 용량은 100, 250, 400, 750, 1000, 1250, 및 1500 mg으로 투여되었다. 투여 후 3일까지 수집한 혈장 및 뇨 샘플에서 PK 파라미터가 측정되었다. 스터디 2(N=53)에서는 용량 그룹(100, 250, 500, or 750 mg)에서 테스트 화합물(TC)의 반복용량투여에 대한 PK를 측정하였다.

각 그룹내에서, 12 명의 대상자는 1주동안 약물 또는 플라시보로 q12h 치료를 받는 것으로 배다되었고, 14-일의 세척(washout)기간 이후에 교차되었다. PK 파라미터는 1 및 7일의 혈장 및 뇨 샘플로 측정하였다.

결과:

단회 용량: 테스트 화합물(TC)는 경구투여에 따라 신속하게 흡수되었다. C_max 및 AUC_{0 -∞}는 100-1500 mg의 범위에서 용량에 비례하여 증가하였다. 평균 t_max는 1.3-2.7 시간의 범위였다. 평균 t_{1 /2}(11.5 - 13.9 h), CL/F (2.87-3.67 L/h), 및 Vd/F (52.1-66.3 L/h) 치는 모든 7가지 용량의 그룹에서 유사하였다.

반복 용량: 테스트 화합물(TC)의 혈장 농도는 그의 단회-용량의 반감기를 통해 예상된 것보다 3-4일 이후 정상상태(steady state)에 도달하였다.

평균 t_max는 투약후 1.3-1.8 시간에서 나타난다. 정상상태에서 평균 t_1/2(11.9-12.8 h) 및 CLVF (3.40-3.78 L/h) 치는 스터디 1의 1일째의 단회-용량 투여에 따른 PK 파라미터와 유사하다. 정상-상태 C_max 및 AUC_{0 -12}는 용량에 비례하여 증가하였다.

예상한 바와 같이, 테스트 화합물의 축적이 적당한 정도 있었으며; C_max 및 AUC_0-12는 1일째와 비교하여 7일째에는 2-배 더 높았다(P<0.001). 테스트 화합물에서 평가된 평균 CL_R는 평균 경구 클리어런스의 <5%였고, 이는 테스트 화합물(TC)의 제거가 1차 메커니즘에 따른 비-신장 클리어런스임을 암시한다.

결론:

테스트 화합물(TC)은 단회(100-1500 mg) 및 반복(100-750 mg, 1일 2회)용량 투여 후 선형 PK를 나타내었다. 이는 신속하게 흡수되고, 11.5-13.9시간의 평균 제거 반감기를 가지며, 1일 2회 투여를 허용한다. 그 후 q12시간 투여를 하면, 테스트 화합물(TC)는 2-배가 축적되고 1차로 비-신장 경로를 통해 제거된다.

실시예 4

테스트 화합물(TC)의 치료 투여계획의 예시적 실시예:

52세의 남성이 집에서 증명된 발작으로 고통받은 후 평가를 위해 병원에 접수를 하였다. 이 환자에게 이는 두번째 발작이다. 발작은 강직성-간대성(tonic-clonic) 움직임 및 뇨실금을 수반하는 의식 상실이 특징적이었다. EEG는 발작 장애에서 양성이었다. 병원에서 MRI를 실시한 결과 CNS에 명백한 구조적 이상은 나타나지 않았다. 환자의 내과의의 소견은 특발간질(idiopathic epilepsy)이었고, 즉시 더이상의 발작을 막고 환자의 간질의 확장 및 악화를 막기 위하여 충분한 용량의 테스트 화합물을 제공하기 위하여 1일 2회 250 mg의 용량으로 테스트 화합물(TC)의 치료 투약계획을 개시하였다. 환자는 치료 투약계획에 잘 적응하였고 팔로우업하는 다음 6 개월동안 더이상 발작으로 고생하지 않았다. 팔로우업 EEG는 질병의 진행에 대해 어떠한 증거도 나타내지 않았다.

실시예 5

테스트 화합물(TC)의 치료 투여계획의 예시적 실시예:

23세의 남성 군인이 폭탄 파편에 의한 두부 관통 상해를 입고 병원에 왔다. 파편은 두뇌의 우측 전두엽(frontal lobe)에 들어갔고, 두뇌를 대략 1인치 관통하였다. 파편은 외과수술로 제거되었으며, 환자는 약한 신경학적 장애만이 있을 뿐 잘 회복되었다. 환자는 어떠한 발작의 개인력이나 가족력을 갖고 있지 않으나, 수술에 따른 발작 장애의 어떤 증거도 명백하지 않으며, EEG도 발작 활성에 대해 음성이다. 환자의 내과의는 손상의 결과로 발작 장애가 발달하는 것을 예방하기 위하여 테스트 화합물(TC)의 500 mg의 용량을 1일 2회로 치료 투약계획을 즉시 시작 하였다. 예방적 치료는 1년동안 계속되었고 팔로우업 결과 발작 장애가 발달하는 증후가 없었다. 환자는 추가로 1년동안 팔로우되었고, 발작 장애가 발달하는 증후가 나타나지 않았다.

실시예 6

테스트 화합물(TC)의 치료 투여계획의 예시적 실시예:

37세 여성이 교통사고로 인해 두부 둔기외상(blunt head trauma)을 입고 병원에 왔다. 이 환자는 발작 장애에 대한 어떠한 타입의 전력도 갖고 있지 않으며, 개인력 및 가족력도 본질적으로 음성이다. 이 환자는 차의 대쉬보드에 머리를 부딪혀 사고 후 30분동안 의식을 잃었다. CT 스캔결과 두뇌의 좌측 전두엽에 작은 타박상이 있었고, 이 환자는 뇌진탕을 동반한 두부 둔기외상으로 진단되었다. 이 환자의 내과의는 환자의 전두엽의 손상 때문에 발작 장애가 장래 발달할 가능성이 있어 우려되었다. 환자의 내과의는 발작 장애의 발달을 예방하기 위하여 300 mg 용량의 테스트 화합물(TC)를 1일 3회씩 투여하는 치료 투약계획을 개시하였다. 이 환자는 1년동안 팔로우하였고 발작 발달의 증후를 나타내지 않았다. 테스트 화합물의 용량을 점차적으로 줄이다가 중단하였고, 환자는 그 후 2년 동안 팔로우업한 결과 발작이 일어나지 않은 채로 남아 있었다.

실시예 7

테스트 화합물(TC)의 치료 투여계획의 예시적 실시예:

74세 여성이 집에서의 하기 에피소드, 즉 우반신 무력(right-sided weakness) 및 언어장애(inability to speak)의 발달로 인하여 병원에 오게 되었다. MRI에서 좌측 가운데 대뇌동맥 뇌졸중(left middle cerebral artery stroke)이 보였다. 환자에게는 발작 또는 다른 신경학적 문제에 대한 개인력 또는 가족력이 없다. 일반적인 보조 치료에 첨가하여 환자의 내과의는 포스트 뇌졸중 회복 기간동안의 발작 장애 발달을 예방하기 위하여 테스트 화합물(TC)를 250mg의 용량으로 1일 1회 투여하느 투약계획을 개시하였다. 환자는 1년동안 팔로우하였고, 발작 장애 발달의 증후가 없었으며 점차 약제투여를 줄였다. 환자는 2년의 팔로우업에서 발작 부재상태가 계속되었다.

실시예 8

테스트 화합물(TC)의 치료 투여계획의 예시적 실시예:

이전에는 건강했던 7세 소년이 바이러스성 상기도감염으로 인해 2차로 105도의 열이 나고, 집에서 반복성 발작을 보인 후 내과의에게 오게 되었다. 환자의 바이러스 감염은 치료되었고 발작장애를 갖는 증후는 보이지 않았다. 내과의는 열성경련(febrile convulsion)으로 진단하였다. 그 소년은 27 킬로그램이었고, 내과의는 테스트 화합물을 7.1 mg/kg/일 용량으로 투여하는 투여계획을 개시하였으며, 발작 장애 발달을 예방하기 위해 100 mg을 1일 2회 소년에게 투여하기 시작하였다. 환자는 팔로우업한 결과 1년동안 발작이 없었다. 약제투여는 2년동안 계속되었고, 줄여나갔다. 환자는 3년의 팔로우업 기간동안 발작 장애 증후를 보이지 않았다.

실시예 9

테스트 화합물(TC)의 치료 투여계획의 예시적 실시예:

47세의 남성이 우측 전전두엽 AVM의 절제를 위해 병원에 오게 되었다. 이 환자는 발작 장애에 대한 개인력 및 가족력을 갖고 있지 않다. 신경외과적 수술에 앞서, 환자의 내과의는 수술 후 발작장애의 발달의 위험을 최소화하기 위하여 테스트 화합물 200 mg을 1일 2회 투여하는 투약계획을 개시하였다. 환자는 수술 후 1년 팔로우업하였고, 약제 투여는 줄이다가 중단하였다. 이 환자는 좋은 상태가 지속되었고, 그 후 3년의 팔로우업 기간동안 발작 장애 발달의 증후가 나타나지 않았다.

본 발명은 상기 응용례에 기재된 특정 구체예 또는 실시예의 용어에 의해 제한되지 않으며, 본 발명의 개인적 일면의 단일예인 것이 의도된다.

본 발명은 많은 변형 및 변경을 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 할 수 있고, 이는 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 발명의 범위내의 기능적으로 동등한 방법 및 배합물은, 본 명세서에 열거된 것과 함께 상술한 정의, 실시예 및 도면의 기재로부터 이 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다. 상기 변형 및 변경은 첨부된 청구항의 범위내로 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 자격이 있는 상기 청구항과 동등한 전체 범위와 함께, 첨부된 청구항의 용어에 의해서만 한정된다.

인용된 참고문헌

본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 전체로서 참고문헌으로서, 마치 각 출판물 또는 특허 또는 특허출원은 특정적으로 및 개별적으로 모든 목적을 위해 전체로서 참고문헌으로 기재되어 있는 것처럼 같은 정도로 모든 목적을 위해 기재되어 있다.

여기에서 참고문헌의 토의는 단지 그 저자의 주장을 요약하기 위한 것을 의도하며, 임의의 참고문헌이 선행기술을 구성하는 것은 불허한다. 출원인은 인용된 참고문헌의 정확성 및 관련성에 첼린지할 권리를 갖는다.

Claims (87)

1. 항-간질형성 약물(AEDG) 치료가 필요한 대상에게 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 치료적 유효량의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 간질형성을 치료하는 방법:

   

   상기 식에서,

   페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐 원소로 치환되고;

   R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환된다(여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다).
2. 제1항에 있어서, X는 염소인 방법.
3. 제1항에 있어서, X가 페닐환의 오르소(ortho) 위치에 치환되는 방법.
4. 제1항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소로부터 선택되는 방법.
5. 항-간질형성 약물(AEDG) 치료가 필요한 대상에게 치료적 유효량의 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르, 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체의 하나가 우세한 거울상 이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 간질형성을 치료하는 방법.

   

   상기 식에서,

   페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐 원소로 치환되고;

   R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환된다(여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다).
6. 제5항에 있어서, X는 염소인 방법.
7. 제5항에 있어서, X가 페닐환의 오르소 위치에 치환되는 방법.
8. 제5항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소로부터 선택되는 방법.
9. 제5항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제5항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제5항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체가 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체인 방법:

    

    상기 식에서,

    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐 원소로 치환되고;

    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환된다(여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다).
12. 제11항에 있어서, X는 염소인 방법.
13. 제11항에 있어서, X가 페닐환의 오르소 위치에 치환되는 방법.
14. 제11항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소로부터 선택되는 방법.
15. 제11항에 있어서, 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제11항에 있어서, 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제5항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체는 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성되는 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르 형태인 방법:

    
18. 제17항에 있어서, 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제17항에 있어서, 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제1항 또는 제5항에 있어서, 항 간질형성 약물(AEGD)로 치료가 필요한 환자의 병인이: CNS의 임의의 종류의 손상 또는 상해; 신경외과적 수술, CNS 손상 위험이 있는 활동, 예컨대 전투 활동, 자동차 또는 말경주 및 복싱을 포함하는 접촉성 스포츠; 척수 외상(spinal cord trauma); CNS 감염; 무산소증(anoxia); 뇌졸중(stroke (CVAs)); 일과성 허혈성 발작(TIA's)의 전력; 경동맥 협착(carotid stenosis); 죽상경화성 혈관 질환(history of athererosclerotic vessel disease)의 전력; 폐색전증(pulmonary emboli)의 전력; 말초혈관질환(peripheral vascular); CNS에 영향을 주는 자가면역질환, 예컨대 낭창(lupus); 분만시 손상, 즉, 주산기 질식(perinatal asphyxia); 심장마비; 치료적 또는 진단적 혈관 외과 수술, 예컨대 경동맥내막절제술(carotid endarterectomy) 또는 뇌동맥촬영(cerebral angiography); 저혈압; 엠볼리부터 CNS까지 손상, 고 또는 저 관류; 저산소증(hypoxia); AEGD에 반응하는 것으로 알려진 장애에 대한 공지된 유전적 병인; CNS의 공간점유성 병변(space occupying lesions of the CNS); 뇌종양, 예컨대 글리오블라스토마(glioblastomas); CNS에서 또는 CNS 주변에서의 출액 또는 출혈, 예컨대 뇌내출혈(intracerebral bleeds) 또는 경막하혈종(subdural hematomas); 뇌부종; 열성 경련(febrile convulsions); 이상고열(hyperthermia); 독성 또는 유독한 제제에의 노출; 약물 중독 또는 금단증상, 예컨대 코카인, 메트암페타민 또는 알콜; 발작 장애 또는 발작 유사 신경학적 장애와 관련된 간질 또는 장애와 관련된 발작에 대한 가족력; 중첩성 간질의 전력; 발작 역치를 낮추는 약제, 예컨대 리튬 카보네이트, 토라진 또는 클로자핀으로의 현재 치료; 항-간질형성 약물로 치료가 필요한 환자의 대체 마커 또는 바이오마커로부터의 증거, 예컨대 해마경화증(hippocampal sclerosis)을 나타내는 MRI, 신경 분해 생성물의 혈청 레벨 증가, 실리어리 뉴로트로픽 요인(ciliary neurotrophic factor (CNTF))의 레벨이 증가, 또는 발작 장애 또는 간질 관련 발작 유사 신경적 장애 또는 유사 발작 관련 장애 다른 CNS 질병에서 보이는 MRI 스캔, 신경의 퇴화 생성물의 혈청 레벨의 증가를 암시하는 EEG로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
21. 제20항에 있어서, 항 간질형성 약물(AEGD)로 치료가 필요한 환자의 병인이: 폐쇄성 또는 관통성 두부 외상(closed or penetrating head trauma); 신경외과적 수술, 경동맥 협착(carotid stenosis), 뇌졸중 또는 기타 뇌혈관사고(cerebral-vascular accident); 중첩성 간질 및 CNS의 공간점유성 병변(space occupying lesions of the CNS)로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
22. 제21항에 있어서, 병인이 폐쇄성 두부 외상 또는 관통성 두부 외상 또는 신경외과적 수술인 방법.
23. 제21항에 있어서, 병인이; 뇌졸중, 기타 뇌혈관사고, 경동맥 협착 또는 일과성허혈발작(Transient Ischemic Attack's)의 존재인 방법.
24. 제23항에 있어서, 병인이 중첩성 간질인 방법.
25. 제1항 또는 제5항에 있어서, 화합물(또는 거울상 이성질체) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르를 한 개 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 함께 배합투여로 적용하는 방법.
26. 제25항에 있어서, 한 개 이상의 기타 화합물 또는 치료제는 한 가지 이상의 하기 특성:

    항산화 활성; NMDA 수용체 길항; 내생 GABA 저해를 증가시키는 활성; NO 합성효소 저해 활성; 철 결합 활성, 예컨대 철 킬레이터; 칼슘 결합 활성, 예컨대 Ca (II) 킬레이터; 아연 결합 활성, 예컨대 Zn (II) 킬레이터; 소디움 또는 칼슘 이온 채널 차단 활성; 포타시움 또는 클로라이드 이온 채널을 여는 활성, 약물 남용의 치료에 유용한 치료제를 갖는 화합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
27. 제25항에 있어서, 한 개 이상의 화합물이 항-간질 약물(AED)로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
28. 제27항에 있어서, 항-간질 약물(AED)은; 카바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에토석시미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 라모티진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페 노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 탈람파넬, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로에이트, 비가바트린, 조니스아미드, 벤조디아제핀, 바비츄레이트 또는 진정수면제로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
29. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르, 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체의 하나가 우세한 거울상 이성질체의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

    

    상기 식에서,

    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐 원소로 치환되고;

    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환된다(여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다).
30. 제29항에 있어서, 적절한 사용을 위한 정보 또는 지시와 함께 적절한 포장 또는 용기에 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효한 제형을 포함하는 키트.
31. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 5.7 mg/kg/일 내지 약 42.9 mg/kg/일인 방법.
32. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 6.4 mg/Kg/일 내지 약 35.7 mg/kg/일인 방법.
33. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 7.1 mg/Kg/일 내지 약 28.6 mg/Kg/일인 방법.
34. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 7.9 mg/kg/일 내지 약 21.4 mg/kg/일인 방법.
35. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 8.6 mg/kg/일 내지 약 17.1 mg/kg/일인 방법.
36. 제1항 또는 제5항에 있어서, 투여 시점에 환자에게 발달된 간질이 없는 상태인 방법.
37. 제1항 또는 제5항에 있어서, 환자는 투여 시점에 간질 발달의 위험에 있는 방법.
38. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 400 mg/일 내지 약 3000 mg/일인 방법.
39. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 450 mg/일 내지 약 2500 mg/일인 방법.
40. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 500 mg/일 내지 약 2000 mg/일인 방법.
41. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 550 mg/일 내지 약 1500 mg/일인 방법.
42. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료적 유효량이 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일인 방법.
43. 제1항 또는 제5항에 있어서, 환자의 간질형성 과정 진행의 치료시 치료량을 점진적으로 줄이는 방법.
44. 제25, 26, 27 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물(또는 거울상 이성질체) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르와 배합하여 투여하는 한 개 이상의 기타 화합물 또는 치료제의 양을 환자의 간질형성 과정 진행의 치료시 점진적으로 줄이는 방법.
45. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르를 약 5.7 mg/kg/일 내지 약 43.0 mg/kg/일의 용량으로 항-간질 약물(AED)로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 간질을 치료하는 방법.

    

    상기 식에서,

    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐 원소로 치환되고;

    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환된다(여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다).
46. 제45항에 있어서, X는 염소인 방법.
47. 제45항에 있어서, X가 페닐환의 오르소 위치에 치환되는 방법.
48. 제45항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소로부터 선택되는 방법.
49. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체의 하나가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 5.7 mg/kg/일 내지 약 43.0 mg/kg/일의 용량으로 항-간질 약물(AED) 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간질을 치료하는 방법.

    

    상기 식에서,

    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐 원소로 치환되고;

    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환된다(여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다).
50. 제49항에 있어서, X는 염소인 방법.
51. 제49항에 있어서, X가 페닐환의 오르소 위치에 치환되는 방법.
52. 제49항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소로부터 선택되는 방법.
53. 제49항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 90% 이상 우세한 방법.
54. 제49항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 98% 이상 우세한 방법.
55. 제49항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체는 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체인 방법:

    

    상기 식에서,

    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐 원소로 치환되고;

    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환된다(여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다).
56. 제55항에 있어서, X는 염소인 방법.
57. 제55항에 있어서, X가 페닐환의 오르소 위치에 치환되는 방법.
58. 제55항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소로부터 선택되는 방법.
59. 제55항에 있어서, 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 90% 이상 우세한 방법.
60. 제55항에 있어서, 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체 하나가 약 98% 이상 우세한 방법.
61. 제45항 또는 제49항에 있어서, 간질은 부분(partial)간질, 전신(generalized)간질 및 미분류 간질성 발작으로 구성된 그룹에서 선택되는 발작임을 특징으로 하는 방법.
62. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 약제학적 유효량의 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 거울상 이성질체의 하나가 우세한 거울상 이성질체 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

    

    상기 식에서,

    페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 내지 5개의 할로겐 원소로 치환되고;

    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며; 여기에서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환된다(여기에서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 치환된다).
63. 제62항에 있어서, 적절한 사용을 위한 정보 또는 지시와 함께 적절한 포장 또는 용기에 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효한 제형을 포함하는 키트.
64. 제45항 또는 제49항에 있어서, 투여되는 용량이 약 6.4 mg/kg/일 내지 약 35.7 mg/kg/일인 방법.
65. 제45항 또는 제49항에 있어서, 투여되는 용량이 약 7.1 mg/kg/일 내지 약 28.6 mg/kg/일인 방법.
66. 제45항 또는 제49항에 있어서, 투여되는 용량이 약 7.9 mg/kg/일 내지 약 21.4 mg/kg/일인 방법.
67. 제45항 또는 제49항에 있어서, 투여되는 용량이 약 8.6 mg/kg/일 to about 17.1 mg/kg/일인 방법.
68. 제45항 또는 제49항에 있어서, 투여되는 용량이 약 400 mg/일 내지 약 3000 mg/일인 방법.
69. 제45항 또는 제49항에 있어서, 투여되는 용량이 약 450 mg/일 내지 약 2500 mg/일인 방법.
70. 제45항 또는 제49항에 있어서, 투여되는 용량이 약 500 mg/일 내지 약 2000 mg/일인 방법.
71. 제45항 또는 제49항에 있어서, 투여되는 용량이 약 550 mg/일 내지 약 1500 mg/일인 방법.
72. 제45항 또는 제49항에 있어서, 투여되는 용량이 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일인 방법.
73. 제45항 또는 제49항에 있어서, 화합물(또는 거울상 이성질체) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르를 한 개 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 함께 배합투여로 적용하는 방법.
74. 제73항에 있어서, 한 개 이상의 기타 화합물 또는 치료제는 한 가지 이상의 하기 특성: 항산화 활성; NMDA 수용체 길항; 내생 GABA 저해를 증가시키는 활성; NO 합성효소 저해 활성; 철 결합 활성, 예컨대 철 킬레이터; 칼슘 결합 활성, 예컨대 Ca (II) 킬레이터; 아연 결합 활성, 예컨대 Zn (II) 킬레이터; 소디움 또는 칼슘 이온 채널 차단 활성; 포타시움 또는 클로라이드 이온 채널을 여는 활성, 약물 남용의 치료에 유용한 치료제를 갖는 화합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법:
75. 제73항에 있어서, 한 개 이상의 화합물이 항-간질 약물(AED)로 구성된 그룹 에서 선택되는 방법.
76. 제75항에 있어서, 항-간질 약물(AED)은; 카바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에토석시미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 라모티진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 탈람파넬, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로에이트, 비가바트린, 조니스아미드, 벤조디아제핀, 바비츄레이트 또는 진정수면제로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
77. 제45항 또는 제49항에 있어서, 치료량을 시간에 따라 점진적으로 줄이는 방법.
78. 제73항에 있어서, 화합물(또는 거울상 이성질체) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 에스테르와 배합하여 투여하는 한 개 이상의 기타 화합물 또는 치료제의 양을 시간에 따라 점진적으로 줄이는 방법.
79. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 한 형태의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 50 mg 함유하는 약제학적 제형.
80. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 한 형태의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 50 mg 함유하는 약제학적 제형.
81. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 한 형태의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 100 mg 함유하는 약제학적 제형.
82. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 한 형태의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 200 mg 함유하는 약제학적 제형.
83. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 한 형태의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 250 mg 함유하는 약제학적 제형.
84. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 한 형태의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 400 mg 함유하는 약제학적 제형.
85. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 한 형태의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 450 mg 함유하는 약제학적 제형.
86. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 한 형태의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 500 mg 함유하는 약제학적 제형.
87. 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성되는 그룹에서 선택되는 한 형태의 거울상 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물을 약 600 mg 함유하는 약제학적 제형.

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