ES2342185T3 - Uso de (di)carbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol para el tratamiento de la epileptogenesis. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo consistente en la Fórmula (I) y Fórmula (II): **(Ver fórmula)** en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno, seleccionados del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4; en donde alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano), usado para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis en un sujeto humano que está en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones, pero que no sufre epilepsia ni signos clínicos de convulsiones.
Description
Uso de (di)carbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol
para el tratamiento de la epileptogénesis.
La "epileptogénesis de Fase 1" es el inicio
del proceso epileptogénico previa a la primera crisis convulsiva
epiléptica o síntoma de un trastorno análogo relacionado con
convulsiones y, a menudo, es el resultado de algún tipo de lesión o
traumatismo del cerebro, es decir, ictus, enfermedad (por ejemplo,
infección como meningitis) o traumatismo tal como un golpe
accidental en la cabeza o de un procedimiento quirúrgico practicado
en el cerebro.
La "epileptogénesis de Fase 2" hace
referencia al proceso durante el cual el tejido cerebral que ya es
susceptible a sufrir una crisis convulsiva o fenómenos relacionados
con convulsiones de un trastorno análogo relacionado con las
convulsiones, se torna aún más susceptible a crisis convulsivas de
frecuencia y/o gravedad crecientes, y/o responde peor al
tratamiento.
Aun cuando los procesos que intervienen en la
epileptogénesis no han sido identificados de manera definitiva,
algunos investigadores consideran que interviene el incremento del
acoplamiento excitativo entre neuronas, mediado por los receptores
de
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Otros investigadores implican al descenso del acoplamiento
inhibitorio entre neuronas, mediado por receptores del ácido
gamma-amino-butírico (GABA). Otros
muchos factores pueden estar involucrados en este proceso,
relacionados con la presencia, concentración o actividad de NO
(óxido nítrico) o iones de hierro, calcio o cinc.
Aunque las convulsiones epilépticas raramente
son fatales, un número elevado de pacientes requiere medicación
para evitar las consecuencias perjudiciales y potencialmente
peligrosas de las crisis convulsivas. En muchos casos, la
medicación utilizada para tratar las convulsiones epilépticas o los
síntomas de un trastorno análogo relacionado con las convulsiones,
es necesaria durante periodos prolongados de tiempo y, en algunos
casos, el paciente debe continuar la administración de estos
medicamentos de prescripción de por vida. Adicionalmente, estos
medicamentos solamente son eficaces para el tratamiento de los
síntomas y tienen efectos secundarios asociados con su empleo
crónico y prolongado.
Una amplia variedad de medicamentos disponibles
para el tratamiento de las crisis convulsivas epilépticas incluye
agentes antiguos tales como fenitoína, valproato y carbamazepina
(bloqueadores de los canales iónicos), así como agentes más
recientes tales como felbamato, gabapentina, topiramato y tiagabina.
Además, se ha informado, por ejemplo, de que la
\beta-alanina posee actividad anticonvulsiva,
actividad inhibitoria sobre NMDA y actividad estimulante GABAérgica,
pero no se ha utilizado clínicamente para tratar la epilepsia.
Los medicamentos aceptados para el tratamiento
de la epilepsia son los agentes anticonvulsivantes o, más
correctamente, los medicamentos anti-epilépticos
(AEDs, por sus siglas en inglés), en donde el término antiepiléptico
es sinónimo de "anti-convulsivo" o
"anti-ictogénico". Terapéuticamente, estos
medicamentos suprimen las convulsiones por el bloqueo del inicio de
un único evento ictogénico. Pero los AEDs actualmente disponibles no
previenen el proceso de la epileptogénesis.
En el tratamiento de las crisis convulsivas o
síntomas relacionados de trastornos análogos relacionados con las
convulsiones, es decir, para enfermedades y trastornos que cursan
con fenómenos neurológicos semejantes a las convulsiones y que
pueden estar aparentemente relacionados con trastornos convulsivos,
tales como los cambios cíclicos de humor en el Trastorno Bipolar;
conducta impulsiva en pacientes con Trastornos del Control de
Impulsos, y de convulsiones resultantes de una lesión cerebral,
algunos AEDs también pueden ser terapéuticamente útiles. Sin
embargo, los AEDs aprobados en la actualidad son incapaces de
prevenir de forma profiláctica o terapéutica el desarrollo inicial
o la maduración progresiva de la epileptogénesis hacia un foco
epileptogénico por el que se distinguen también los trastornos
relacionados con las convulsiones.
Los escasamente entendidos mecanismos
patológicos subyacentes a la epileptogénesis juegan ciertamente un
papel en el desarrollo de la epilepsia y trastornos análogos
relacionados con las convulsiones bajo una variedad de
circunstancias clínicas, incluido el desarrollo espontáneo, o como
resultado de una lesión o traumatismo de diversa clase de los
sistemas nerviosos central o periférico.
El tratamiento actual de la epilepsia se centra
en la supresión de la actividad convulsiva mediante la
administración de AEDs después del desarrollo manifiesto de la
epilepsia clínica. Aunque los AEDs tienen efectos positivos en la
supresión de las crisis convulsivas, los disponibles en la
actualidad no han tenido éxito completo en la prevención de la
epileptogénesis, es decir, el desarrollo inicial o la progresión y
agravamiento de la epilepsia y de otras enfermedades relacionadas
con convulsiones. Incluso el tratamiento previo con AEDs no impide
el desarrollo de la epilepsia tras una lesión o traumatismo del
sistema nervioso. Además, si se interrumpe la terapia con AEDs, se
produce típicamente una recurrencia de las crisis convulsivas y, en
casos más graves, éstas se agravan con el tiempo. En la actualidad,
no se dispone de ningún método clínico para tratar, prevenir,
invertir, detener o inhibir el inicio y/o progresión de la epilepsia
u otros trastornos convulsivos, o de los numerosos trastornos
análogos relacionados con las
convulsiones.
convulsiones.
Adicionalmente, se cree que en la evolución y
desarrollo de muchos trastornos relacionados con convulsiones,
clínicamente análogos a la epilepsia, y que no parecen ser
manifiestamente "epilépticos", tales como el desarrollo
inicial y el progresivo agravamiento observados en los estados
maduros de la enfermedad en el Trastorno Bipolar, los Trastornos
del Control de Impulsos, los trastornos
Obsesivo-Compulsivos, los trastornos
Esquizoafectivos, el Abuso de Sustancias o los Trastornos
Adictivos, así como en muchos otros trastornos psiquiátricos y
neurológicos, pueden intervenir mecanismos neurológicos similares,
correspondientes a la epileptogénesis.
De esta forma, a pesar de los numerosos
medicamentos disponibles para el tratamiento de la epilepsia (es
decir, a través de la supresión del ictus epiléptico, es decir, las
convulsiones asociadas con crisis epilépticas) y de otros
trastornos análogos relacionados con convulsiones, no existen
medicamentos aceptados en general para tratar, prevenir, invertir,
detener o inhibir el proceso subyacente de epileptogénesis que puede
ser etiológico en muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos
devastadores tales como epilepsia y trastornos análogos
relacionados con convulsiones, incluido el Trastorno Bipolar.
En la actualidad, no se conocen métodos para
inhibir el proceso epileptogénico para prevenir el desarrollo de la
epilepsia u otros trastornos análogos relacionados con convulsiones
en pacientes que aún no manifiestan síntomas clínicos de los
mismos, pero que - sin saberlo - padecen la enfermedad o están en
riesgo de desarrollarla. Además, tampoco se conocen métodos para
prevenir el desarrollo o invertir el proceso de epileptogénesis,
convirtiendo así los grupos de neuronas en una zona epileptogénica
que constituye la fuente o es susceptible o es capaz de participar
en la actividad convulsiva en un tejido nervioso que no exhibe
descargas eléctricas anormales, espontáneas, súbitas, recurrentes o
excesivas, o no es susceptible o capaz de dicha actividad
convulsiva. Adicionalmente, no existen medicamentos, autorizados o
no, que posean reconocidamente estas propiedades
antiepileptogénicas, es decir, verdaderos medicamentos
antiepileptogénicos (AEGDs, por sus siglas en inglés). (Véase
Schmidt, D. y Rogawski, M.A., Epilepsy Research, 2002,
50:71-78).
Existe, por lo tanto, una importante necesidad
de desarrollar medicamentos o AEDs seguros y eficaces, y métodos de
tratamiento que traten, prevengan, detengan, inhiban y reviertan
eficazmente la epileptogénesis en los trastornos neurológicos y/o
psiquiátricos relacionados con las convulsiones.
Esta invención se refiere a compuestos que se
utilizan en el tratamiento y/o prevención, detención, inhibición e
inversión de la epileptogénesis en un paciente en riesgo de
desarrollar un trastorno convulsivo o un trastorno análogo
relacionado con convulsiones.
Esta invención se basa, en parte, en la
propiedad anteriormente desconocida de los compuestos de carbamato
de la invención. Estos compuestos son eficaces AEDs y pueden
suprimir las crisis convulsivas epilépticas y, además, son potentes
agente antiepileptogénicos capaces de prevenir el desarrollo inicial
y la maduración de los cambios patológicos del sistema nervioso que
permiten que se produzcan y/o diseminen las convulsiones y
fenómenos relacionados, y pueden ser capaces de invertir estos
cambios. De esta forma, los compuestos carbamato de la presente
invención, tal como se usan en esta invención, son medicamentos
antiepileptogénicos verdaderos (AEGDs) y tienen propiedades que son
claramente diferentes y que se encuentran ausentes en cualquier
medicación AED autorizada en la actualidad.
Los compuestos que se utilizan en la presente
invención son de la Fórmula 1 o de la Fórmula 2:
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son, independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, en donde alquilo
C_{1}-C_{4} está sustituido o no sustituido con
fenilo, y en donde fenilo está sustituido o no sustituido con hasta
cinco sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, en donde amino está
opcionalmente mono- o disustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, nitro o ciano; y X_{1}, X_{2},
X_{3}, X_{4} y X_{5} son, independientemente, hidrógeno,
flúor, cloro, bromo o yodo. Formas de realización de la presente
invención incluyen un compuesto de la Fórmula 1 o Fórmula 2 en el
que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o
yodo.
En ciertas formas de realización, X_{1},
X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o cloro. En otras formas de
realización, X_{1} se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo.
En otra forma de realización, X_{1} es cloro y X_{2}, X_{3},
X_{4} y X_{5} son hidrógeno. En otra forma de realización,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
La presente invención proporciona enantiómeros
de la Fórmula 1 o la Fórmula 2 para usar en el tratamiento de la
epileptogénesis en un sujeto que necesita dicho tratamiento, tal
como se define en la reivindicación 1.En determinadas formas de
realización, un compuesto de la Fórmula 1 o de la Fórmula 2 estará
en la forma de un único enantiómero de las mismas. En otras formas
de realización, un compuesto de la Fórmula 1 o de la Fórmula 2
estará en la forma de una mezcla enantiómera, en la que un
enantiómero predomina con respecto al otro.
En otro aspecto, un enantiómero predomina dentro
de un intervalo de aproximadamente 90% o mayor. En un aspecto
adicional, un enantiómero predomina dentro de un intervalo de
aproximadamente 98% o mayor.
En un compuesto de la Fórmula 1 o de la Fórmula
2, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se pueden seleccionar
independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y X_{1}, X_{2}, X_{3},
X_{4} y X_{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
flúor, cloro, bromo o yodo.
Antes de la administración preventiva o
terapéutica de la composición según la invención al sujeto, se
llevará a cabo una determinación de si el sujeto presenta o no un
riesgo elevado de desarrollar epilepsia o trastornos relacionados
con convulsiones.
En ciertas formas de realización de la presente
invención, la cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de
un compuesto de la Fórmula 1 o Fórmula 2 para el tratamiento de la
epileptogénesis se encuentra dentro del intervalo de
aproximadamente 400 mg/día hasta aproximadamente 3000 mg/día
(aproximadamente 5,7 mg/kg/día hasta aproximadamente 43,0 mg/kg/día
en un ser humano de 70 kg). De este modo, los compuestos y
composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a
una dosificación de aproximadamente 5,7 hasta aproximadamente 43,0
mg/kg/día (400-3000 mg/día en un ser humano de 70
kg), preferentemente desde aproximadamente 6,4 hasta
aproximadamente 35,7 mg/kg/día (450-2500 mg/día en
un ser humano de 70 kg), más preferentemente desde aproximadamente
7,1 hasta aproximadamente 28,6 mg/kg/día (500-2000
mg/día en un ser humano de 70 kg) o, de forma todavía más
preferida, desde aproximadamente 7,9 hasta aproximadamente 21,4
mg/kg/día (550-1500 mg/día en un ser humano de 70
kg) o, de manera muy especialmente preferida, desde aproximadamente
8,6 hasta aproximadamente 17,1 mg/kg/día (600-1200
mg/día en un ser humano de 70 kg). No obstante, las dosificaciones
pueden variar en función de las características individuales y de
la tolerancia del sujeto, así como de la naturaleza precisa del
trastorno tratado.
En ciertas formas de realización, la cantidad
profiláctica o terapéuticamente efectiva de una composición
farmacéutica para prevenir, tratar, invertir, detener o inhibir la
epileptogénesis, que comprende uno o más de los enantiómeros de un
compuesto de la Fórmula 1 o Fórmula 2, incluye una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición
se administra al sujeto que necesita tratamiento con un AEGD. Las
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de
la Fórmula 1 o Fórmula 2 y uno o múltiples excipientes
farmacéuticamente aceptables se administran a un sujeto que las
necesite.
En otro aspecto, se determinará el riesgo del
sujeto o paciente de desarrollar epilepsia o un trastorno análogo
relacionado con convulsiones en el momento de la administración y,
sobre esta base, se le considerará paciente que necesita un
tratamiento con un AEGD.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: es un gráfico que muestra los efectos
de dosis crecientes de TC sobre el número de neuronas en diferentes
zonas de hipocampo, contadas 14 días después de SE inducido por
Li-pilo. Los valores se expresan como el número de
cuerpos neuronales en cada zona de interés \pm E.E.M.
Figura 2: es un gráfico que muestra los efectos
de dosis crecientes de TC sobre el número de neuronas en diferentes
núcleos de la amígdala, contadas 14 días después de SE inducido por
Li-pilo. Los valores se expresan como el número de
cuerpos neuronales en cada zona de interés \pm E.E.M.
Figura 3: es un gráfico que muestra los efectos
de dosis crecientes de TC sobre el número de neuronas en diferentes
núcleos del tálamo, contadas 14 días después de SE inducido por
Li-pilo. Los valores se expresan como el número de
cuerpos neuronales en cada zona de interés \pm E.E.M.
Figura 4: es un gráfico que muestra los efectos
de dosis crecientes de TC sobre el número de neuronas en diferentes
zonas e la corteza, contadas 14 días después de SE inducido por
Li-pilo. Los valores se expresan como el número de
cuerpos neuronales en cada zona de interés \pm E.E.M.
Figura 5: es un gráfico que muestra los efectos
de dosis crecientes de TC sobre la latencia de la primera
convulsión espontánea. Los valores se expresan como la latencia
media en días para cada grupo \pm E.E.M.
Figura 6: es un gráfico que muestra los efectos
de dosis crecientes de TC sobre la frecuencia de convulsiones
espontáneas, grabadas en vídeo, durante un periodo de 4 semanas. Los
valores se expresan como el número medio de convulsiones \pm
E.E.M. El total representa el número total de convulsiones
observadas durante las 4 semanas de grabación en vídeo, y la media
representa el número medio de convulsiones por semana. El test de
Anova demostró un efecto del tratamiento sobre el número total de
convulsiones (p=0,045) y el número medio de convulsiones por semana
(p=0,045).
Figura 7: muestra el número total de
convulsiones grabadas en vídeo durante 4 semanas, trazado de acuerdo
con la latencia a la primera convulsión espontánea (SL = latencia
breve, LL = latencia prolongada). Los valores se expresan como el
número medio de convulsiones para cada subgrupo \pm E.E.M. El test
Anova no mostró ningún efecto significativo del tratamiento.
Figura 8: muestra la correlación entre la
latencia a la primera convulsión espontánea y el número total de
convulsiones observadas durante las cuatro semanas siguientes.
La presente invención proporciona el uso de
monocarbamatos y dicarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol
en el tratamiento y/o prevención de la epileptogénesis, según se
define en la reivindicación 1.
Los compuestos carbamato representativos según
la presente invención incluyen los que tienen la Fórmula 1 o la
Fórmula 2:
Fórmula
1
Fórmula
2
en las
que:
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y X_{1}, X_{2}, X_{3},
X_{4} y X_{5} son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro,
bromo o yodo.
"Alquilo C_{1}-C_{4}"
como se usa en este documento se refiere a hidrocarburos alifáticos,
sustituidos o no sustituidos, que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Específicamente incluidos dentro de la definición de
"alquilo" están aquellos hidrocarburos alifáticos que están
sustituidos opcionalmente. En una forma de realización preferida de
la presente invención, el alquilo C1-C4 está
sustituido o no sustituido con fenilo.
El término "fenilo", como se usa en este
documento, tanto si se utiliza solo o como parte de otro grupo, se
define como un grupo de anillo hidrocarburo aromático, sustituido o
no sustituido, que tiene 6 átomos de carbono. Dentro de la
definición de "fenilo" se incluyen específicamente los grupos
fenilo que están sustituidos opcionalmente. Por ejemplo, en una
forma de realización preferida de la presente invención, el grupo
"fenilo" está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro, o ciano.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, X1 es flúor, cloro, bromo o yodo, y X_{2},
X_{3}, X_{4} y X_{5} son hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5}
son, independientemente, cloro o hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, todos,
hidrógeno.
Se entiende que el experto en la técnica podrá
seleccionar los sustituyentes y los patrones de sustitución en los
compuestos de la presente invención para ofrecer compuestos que sean
químicamente estables y que puedan ser fácilmente sintetizados
mediante métodos conocidos en la técnica, así como los métodos que
se describen en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Monocarbamatos y dicarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol
representativos incluyen, por ejemplo, los siguientes
compuestos:
Fórmula
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
4
Fórmula
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
7
\newpage
Fórmula
8
Los expertos en la técnica conocen bien los
métodos apropiados para la síntesis y purificación de compuestos
carbamato, incluidos los enantiómeros de carbamato, usados en los
métodos de la presente invención. Por ejemplo, en las Patentes de
EE.UU. Nº 5.854.283, 5.698.588 y 6.103.759, cuyas memorias
descriptivas se incorporan en su totalidad al presente documento,
describen formas enantiómeras puras y mezclas enantiómeras de
monocarbamatos y dicarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol.
Los compuestos a utilizar en la presente
invención incluyen enantiómeros aislados de la Fórmula 1 o Fórmula
2.
En una forma de realización preferida, se
utiliza una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S
aislado de la Fórmula 1 para tratar la epileptogénesis en un
sujeto.
En otra forma de realización preferida, se
utiliza una composición farmacéutica que comprende el enantiómero R
aislado de la Fórmula 2 para tratar la epileptogénesis en un
sujeto.
En otra forma de realización preferida, se puede
utilizar una composición farmacéutica que comprende el enantiómero
S aislado de la Fórmula 1 y el enantiómero R aislado de la Fórmula 2
para tratar la epileptogénesis en un sujeto.
Los compuestos a utilizar en la presente
invención incluyen también el uso de mezclas de enantiómeros de la
Fórmula 1 o Fórmula 2. En un aspecto de la presente invención,
predominará un enantiómero. Un enantiómero predominante en la
mezcla es aquel que se halla presente en la mezcla en una cantidad
mayor que cualquier otro enantiómero presente en la mezcla, por
ejemplo, en una cantidad mayor que 50%. En un aspecto de esta
invención, un enantiómero predominará hasta un grado de 90% hasta el
grado de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% o mayor. En una
forma de realización preferida, el enantiómero predominante en una
composición que comprende un compuesto de la Fórmula 1 es el
enantiómero S de la Fórmula 1. En otra forma de realización
preferida, el enantiómero predominante en una composición que
comprende un compuesto de la Fórmula 2 es el enantiómero R de la
Fórmula 2.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el enantiómero que se encuentra presente como
enantiómero único o como enantiómero predominante en una composición
de la presente invención, está representado por la Fórmula 3 o la
Fórmula 5, en las que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido
anteriormente, o por la Fórmula 7 o la Fórmula 8.
Fórmula
3
Fórmula
5
Fórmula
7
Fórmula
8
Un enantiómero de carbamato de la Fórmula 1 o
Fórmula 2 contiene un carbono quiral asimétrico en posición
bencilo, que es el carbono alifático adyacente al anillo fenilo.
Un enantiómero aislado es aquel que está
sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De este modo,
un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que está separado,
a través de técnicas de separación, o que ha sido preparado libre
del correspondiente enantiómero. La expresión "sustancialmente
libre", como se usa en este documento, significa que el
compuesto está formado por una proporción significativamente mayor
de un enantiómero. En formas de realización preferidas, el compuesto
incluye al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero
preferido.
En otras formas de realización de la invención,
el compuesto incluye al menos aproximadamente 99% en peso de un
enantiómero. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas
racémicas por cualquier método conocido por el experto en la
técnica, incluida la cromatografía líquida de alto rendimiento
(HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o se
pueden preparar enantiómeros preferidos por métodos descritos en
este documento.
El experto en la técnica conocerá los métodos
para la preparación de los enantiómeros preferidos, que se
describen, por ejemplo, en Jacques et al., Enantiomers,
Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York,
1981); Wilen, S.H. et al., Tetrahedron 33:2725 (1977);
Ellel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds
(McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H., Tables of
Resolving Agents and Optical Resolutions, pág. 268 (E.L. Ellel,
Ed. Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Compuestos adicionales de la presente invención
se pueden preparar del modo descrito en las Patentes de EE.UU.
Números 3.265.728, 3.313.692, y en las Patentes de EE.UU.
anteriormente citadas, Números 5.854.283, 5.698.588 y
6.103.759.
Por medio del uso de los compuestos y
composiciones de esta invención es posible suprimir, controlar y
prevenir el proceso de epileptogénesis que tiene como consecuencia
el agravamiento, la progresión clínica o la resistencia creciente
al tratamiento de la epilepsia y trastornos convulsivos
relacionados, o el inicio de novo de estos trastornos y sus
síntomas como resultado de alguna forma de lesión o traumatismo del
sistema nervioso.
El sujeto o el paciente que requiere tratamiento
es un sujeto que no ha manifestado síntomas de epilepsia, es decir,
crisis convulsivas o convulsiones, con anterioridad al momento de la
administración. Se determinará que el sujeto o paciente está en
riesgo de desarrollar epilepsia y, sobre esta base, se le
considerará como paciente que tiene la necesidad de un tratamiento
con un AEGD.
Por la supresión del proceso de epileptogénesis,
es posible prevenir el desarrollo de un trastorno convulsivo o
relacionado en un sujeto que haya sufrido algún tipo de lesión o
daño del sistema nervioso, o que presenta otra forma de riesgo.
El término epilepsia hace referencia a un
trastorno de la función cerebral caracterizado por la aparición
periódica e impredecible de convulsiones (Véase, The Treatment of
Epilepsy, Principles & Practice, Tercera Edición, Elaine
Wyllie, M.D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001; The
Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman,
9ª edición, 1996). Las convulsiones que se producen sin una
provocación evidente se clasifican como epilépticas. La epilepsia
puede ser idiopática o puede estar relacionada con alguna clase de
lesión, malformación o daño del sistema nervioso central en
cualquier etapa de la vida. Típicamente, se considera que un sujeto
sufre epilepsia después de haber experimentado dos o más
convulsiones que se producen con una separación de más de 24
horas.
Desde el punto de vista clínico, una crisis
epiléptica es el resultado de una descarga eléctrica súbita y
anormal, que tiene su origen en un grupo de neuronas interconectadas
en el cerebro o en otro lugar del sistema nervioso. Dependiendo del
tipo de epilepsia implicado, la actividad resultante de la célula
nerviosa puede manifestarse por una amplia variedad de síntomas
clínicos tales como movimientos motores incontrolables, cambios del
nivel de conciencia del paciente, y similares. La epilepsia y las
convulsiones y síndromes epilépticos se pueden clasificar de
múltiples formas (Véase, The Treatment of Epilepsy, Principles
& Practice, Tercera Edición, Elaine Wyllie, M.D. Editor,
Lippincott Williams & Wilkins, 2001). Sin embargo, tal como se
usan en este documento, las expresiones "epilepsia",
"convulsiones epilépticas" y "síndromes epilépticos"
pretenden incluir todos los tipos conocidos de convulsiones y
síndromes epilépticos, incluidos: convulsiones parciales,
incluyendo convulsiones simples, complejas y parciales que
evolucionan hacia convulsiones tónico-clónicas y
convulsiones generalizadas, crisis epilépticas tanto convulsivas
como no convulsivas y sin clasificar.
Por lo general, el proceso epileptogénico
consiste en dos fases. La primera etapa epileptogénica se conoce
como la fase del traumatismo o lesión inicial. El traumatismo o
lesión inicial es habitualmente una lesión que daña el cerebro
causada por uno o múltiples factores posibles, que incluyen, por
ejemplo, una lesión cerebral traumática incluidos los traumatismos
penetrantes y no penetrantes de la cabeza, o un procedimiento de
neurocirugía; infección del SNC tal como, por ejemplo, meningitis
bacteriana, encefalitis viral, absceso cerebral bacteriano o
neurocisticercosis); enfermedades cerebrovasculares (tal como ictus
o tumor cerebral, incluidos, por ejemplo, gliomas malignos;
neurocirugía (tal como, por ejemplo, craneotomías), y status
epilepticus.
En algunos casos, la lesión inicial será
consecuencia de problemas de desarrollo antes del nacimiento (tales
como, pero sin limitarse a hipoxia perinatal, traumatismo
intracraneal durante el nacimiento, alteraciones metabólicas o
malformaciones congénitas del cerebro), o resultado de
condicionantes genéticos.
La segunda etapa epileptogénica se conoce como
fase de latencia.
La segunda etapa epileptogénica incluye,
adicionalmente, el proceso de reestructuración neuronal, que se
caracteriza por convulsiones recurrentes (por ejemplo, epilepsia
sintomática), o por síntomas que se manifiestan como trastornos
análogos relacionados con convulsiones. El proceso epileptogénico se
puede observar también entre personas que sufren realmente de
epilepsia o trastornos análogos relacionados con convulsiones. Las
crisis convulsivas que experimentan las personas enfermas de
epilepsia son en sí mismas epileptogénicas, en el sentido de que
tienden a aumentar las probabilidades de aparición de crisis
subsiguientes, o de ampliar la zona del tejido nervioso sujeta a
actividad convulsiva, o a hacer el trastorno convulsivo más
resistente al tratamiento. Las consecuencias de este proceso, para
un paciente que sufre ya un trastorno convulsivo, es que las
convulsiones tienden a aumentar su frecuencia e intensidad y, a
menudo, son más resistentes al tratamiento con AEDs
convencionales.
De manera similar, la respuesta relacionada de
carácter convulsivo en los trastornos neurológicos o psiquiátricos
análogos a la epilepsia puede tornarse cada vez más intensa en el
tiempo, o resistente al tratamiento, a medida que el trastorno
madura.
En ciertas formas de realización, la
epileptogénesis de fase 1 puede ser iniciada por factores diferentes
de los citados anteriormente, tales como la ingesta de compuestos
con un potencial epileptogénico, por ejemplo, medicamentos
psicotrópicos tales como, por ejemplo, antidepresivos tricíclicos,
clozapina, litio y similares. Los compuestos de la presente
invención también están previstos para tratar, prevenir, detener,
inhibir o invertir el desarrollo de una epileptogénesis que haya
sido desencadenada por factores que tienden a aumentar el potencial
de que un sujeto se convierta en epileptogénico.
Por lo tanto, en el tratamiento de la
epileptogénesis, los compuestos según la invención pueden
anticiparse al desarrollo de convulsiones, en particular
convulsiones epilépticas. Por consiguiente, estos compuestos se
pueden utilizar para reducir el riesgo de desarrollar epilepsia,
detener el desarrollo de la epilepsia (en especial, el desarrollo
de grupos de neuronas que son el origen o son susceptibles a
convulsiones ictogénicas), inhibir el desarrollo y la maduración de
la epilepsia (en particular, el desarrollo de zonas epileptogénicas
y focos epileptogénicos).
Adicionalmente, por medio del tratamiento,
prevención, inhibición, detención o inversión de la epileptogénesis
según la presente invención, se tratará, prevendrá, inhibirá,
detendrá o invertirá el desarrollo o la progresión de trastornos
neurológicos y/o psiquiátricos análogos, cuya etiología esté basada
en parte o por completo en un mecanismo de acción de tipo
convulsivo.
En algunas formas de realización, los compuestos
de la presente invención se utilizarán ventajosamente para tratar a
un paciente que no padezca o que se sepa que padece algún trastorno
cuyo tratamiento eficaz con los medicamentos anticonvulsivantes o
antiepilépticos (AEDs) actualmente disponibles sea conocido en la
técnica. En estos casos, la decisión de utilizar los métodos y
compuestos de la presente invención se adoptaría sobre la base de
determinar si el paciente es "un paciente que requiere un
tratamiento con un medicamento anti-epileptogénico
(AEGD)", tal como se ha definido anteriormente la expresión.
Los compuestos de la presente invención están
destinados a ser administrados a un paciente que no ha desarrollado
epilepsia ni ningún otro trastorno convulsivo o trastorno análogo
relacionado con convulsiones, pero que puede estar integrado en un
grupo de alto riesgo de desarrollar convulsiones o un trastorno
análogo relacionado con convulsiones debido a una lesión o
traumatismo del sistema nervioso que se haya producido, incluidas,
pero sin limitarse a lesiones de cabeza o ictus, o que puedan
producirse en el futuro, incluidas, pero sin limitarse a
procedimientos planificados de neurocirugía, o a causa de alguna
predisposición conocida, ya sea bioquímica o genética, o del
hallazgo de un biomarcador verificado de uno o más de estos
trastornos.
Por lo tanto, las composiciones de la presente
invención están dirigidas a tratar la epileptogénesis en un sujeto
que se encuentra en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno
relacionado con convulsiones, pero que no tiene epilepsia ni
pruebas clínicas de convulsiones.
Un sujeto en riesgo de desarrollar epilepsia,
pero que no presenta epilepsia ni otros trastornos convulsivos
puede ser un sujeto en el que todavía no se haya diagnosticado
epilepsia, pero que exhibe un riesgo mayor que el de la población
general de desarrollar epilepsia. Este "riesgo mayor" se puede
determinar por el reconocimiento de cualquier factor, en la
historia clínica, exploración física o pruebas analíticas del sujeto
o de su familia, que sea indicativo de un riesgo superior a la
media de desarrollar epilepsia. Por lo tanto, se puede utilizar
esta determinación de que un paciente puede presentar un "riesgo
mayor" por cualquier medio disponible para determinar si el
paciente debe ser tratado con los compuestos de la presente
invención.
Los pacientes de mayor riesgo incluirían
también, pero sin limitaciones, aquellos que no han sufrido daños o
lesiones del sistema nervioso central, pero sí presentan una mayor
probabilidad de daño o riesgo debido a su situación clínica o a su
entorno. Esto incluiría, sin limitaciones: pacientes con
antecedentes de Ataques Isquémicos Transitorios (TIA) o estenosis
conocida de la arteria carótida, o sencillamente, una
arteriosclerosis diagnosticada, así como pacientes a punto de
sufrir una intervención de neurocirugía. Además, los individuos
propensos a padecer daños neurológicos como consecuencia de lesiones
de guerra o deportivas podrían recibir la administración preventiva
de compuestos según la invención; estarían incluidos los soldados en
combate o atletas que participan en deportes de contacto violentos,
como el boxeo.
En consecuencia, en un ejemplo de forma de
realización, los sujetos que pueden beneficiarse del tratamiento
con los compuestos de esta invención se pueden identificar usando
métodos aceptados de análisis para determinar los factores de
riesgo asociados con la epileptogénesis, la epilepsia u otros
trastornos convulsivantes.
Una determinación de que un sujeto está, o puede
estar en riesgo de desarrollar epilepsia u otro trastorno
convulsivante incluiría también, por ejemplo, una evaluación clínica
consistente en una historia exhaustiva, una exploración física, y
una serie de análisis de sangre pertinentes. Igualmente, puede
incluir un electroencefalograma (EEG), una tomografía
computadorizada (TC), una resonancia magnética (MRI), o una
tomografía por emisión de positrones (PET). La determinación de un
incremento del riesgo de desarrollar epilepsia se puede llevar a
cabo también por medio de un ensayo genético, incluido un perfil de
expresión de genes, o técnicas proteómicas. (Véanse, Schmidt, D.,
Rogawski, M.A., Epilepsy Research 50:71-78
(2002), y Loscher, W., Schmidt, D., Epilepsy Research 50;
3-16 (2002)).
Estos métodos analíticos incluyen, por ejemplo,
exámenes médicos convencionales para determinar los factores de
riesgo que pueden estar asociados con la epileptogénesis, incluidos
sin limitaciones, por ejemplo, traumatismos de cabeza cerrados o
penetrantes, procedimientos de neurocirugía, infecciones bacterianas
o víricas del SNC, Neuralgia del Trigémino, enfermedades
cerebrovasculares incluidas, sin limitaciones, ictus o antecedentes
de TIA, tumores cerebrales, edema cerebral, cisticercosis, porfiria,
encefalopatía metabólica, síndrome de abstinencia de drogas
incluido, sin limitaciones, la interrupción de sustancias
hipnótico-sedantes o alcohol, antecedentes
perinatales anormales, incluida la anoxia durante el nacimiento o
lesiones perinatales de cualquier clase, parálisis cerebral,
dificultades para el aprendizaje, hiperactividad, antecedentes de
convulsiones febriles, historia de status epilepticus,
antecedentes familiares de epilepsia o de cualquier trastorno
relacionado con convulsiones, enfermedades inflamatorias del cerebro
o de los vasos sanguíneos, incluidas lupus, intoxicación por
drogas, ya sea directa o por vía placentaria, incluidas, sin
limitaciones, la toxicidad por cocaína o metanfetaminas,
consanguinidad de los padres, y tratamiento con medicamentos que
reducen el umbral convulsivante, incluidos los fármacos
psicotrópicos tales como antidepresivos y antipsicóticos.
En algunas formas de realización, los compuestos
de la presente invención se utilizan para fabricar un medicamento
dirigido al tratamiento de un paciente que requiere tratamiento con
un medicamento anti-epileptogénico (AEGD). Esto
incluye la fabricación de un medicamento con el propósito de tratar
a un paciente que está en riesgo de desarrollar epilepsia, un
trastorno convulsivante o un fenómeno relacionado con convulsiones
de tipo neurológico o un trastorno relacionado con convulsiones,
tal como se ha definido anteriormente, o cualquier trastorno en el
que la situación clínica o el pronóstico actual del paciente pueda
beneficiarse de la supresión o inhibición del proceso de
epileptogénesis para prevenir la extensión, el agravamiento o un
aumento de la resistencia al tratamiento de cualquier trastorno
neurológico o psiquiátrico.
La determinación de qué pacientes pueden
beneficiarse del tratamiento con un AEGD en pacientes que no
presentan signos o síntomas clínicos de epilepsia o de otro
trastorno convulsivante puede estar basado en una serie de
"marcadores sucedáneos" o "biomarcadores". Estos
biomarcadores incluirían, sin estar limitados a ellos, perfiles de
expresión de genes o proteínas en tejidos, sangre o LCR, o la
presencia de marcadores genéticos tales como SNP (polimorfismo de
nucleótido simple, por sus siglas en inglés).
Como se usa en este documento, las expresiones
"marcador sucedáneo" y "biomarcador" se usan de forma
indistinta y se refieren a cualquier indicador o marcador
anatómico, bioquímico, estructural, eléctrico, genético o químico
que se pueda correlacionar de manera fiable con la existencia actual
o el futuro desarrollo de epilepsia o de un trastorno
convulsivante. En algunos casos, se pueden usar técnicas de
obtención de imágenes cerebrales tales como tomografía
computadorizada (CT), resonancia magnética (MRI) o tomografía por
emisión de positrones (PET), u otras técnicas de obtención de
imágenes neurológicas, para determinar si un sujeto se encuentra en
riesgo de desarrollar alguno de los trastornos mencionados
anteriormente.
Ejemplos de biomarcadores apropiados para los
métodos de esta invención incluyen, sin limitaciones: la
determinación por MRI, CT u otras técnicas de imagen de esclerosis,
atrofia o pérdida de volumen del hipocampo, o la presencia de una
esclerosis temporal mesial (MTS) o una patología anatómica relevante
similar; la detección en la sangre, suero o tejidos del paciente de
una especie molecular tal como una proteína u otro biomarcador
bioquímico, por ejemplo, niveles elevados de factor neuropático
ciliar (CNTF) o niveles elevados en suero de un producto de
degradación neuronal; u otras pruebas de marcadores sucedáneos o
biomarcadores de que el paciente necesita tratamiento con un
medicamento anti-epileptogénico, por ejemplo, un EEG
que permita sugerir un trastorno convulsivante, un fenómeno
neurológico relacionado con convulsiones o un trastornos relacionado
con convulsiones.
Cabe esperar que en el futuro se desarrollen
muchos más biomarcadores de este tipo, empleando una amplia gama de
técnicas de detección. Está previsto que se pueda utilizar en esta
invención cualquiera de estos marcadores o indicadores de la
existencia o posible desarrollo futuro de un trastorno convulsivante
o epilepsia para determinar la necesidad de tratamiento con las
composiciones y métodos de esta invención.
En algunas formas de realización de la presente
invención, se administrarán compuestos de carbamato apropiados para
el uso en la práctica de esta invención, ya sea por separado o
conjuntamente con al menos uno o múltiples compuestos o agentes
terapéuticos, por ejemplo, con otros medicamentos antiepilépticos,
anticonvulsivantes o fármacos neuroprotectores o terapia
electro-convulsiva (ECT). En estas formas de
realización, la presente invención ofrece composiciones para
tratar, prevenir o invertir la epileptogénesis.
Como se usa en este documento, la expresión
"administración concomitante" o "administración combinada"
de un compuesto, agente terapéutico o medicamento conocido con un
compuesto de la presente invención significa administrar el
medicamento y el o los múltiples compuestos en un momento tal que
tanto el medicamento conocido como el compuesto tengan un efecto
terapéutico. En algunos casos, este efecto terapéutico será
sinérgico. Esta administración concomitante puede implicar una
administración simultánea (es decir, al mismo tiempo), anterior o
subsiguiente del medicamento con respecto a la administración de un
compuesto de la presente invención. El experto en la técnica con
conocimientos suficientes no tendrá ninguna dificultad para
determinar el orden, la secuencia y las dosificaciones apropiadas
para la administración de medicamentos particulares y composiciones
de la presente invención.
Los citados uno o múltiples compuestos o agentes
terapéuticos se pueden seleccionar de compuestos que poseen una o
varias de las propiedades siguientes: actividad antioxidante;
actividad antagonista del receptor NMDA, aumento de la inhibición
endógena de GABA; actividad inhibitoria de la NO sintasa; capacidad
de fijación de hierro, por ejemplo, un quelante de hierro;
capacidad de fijación de calcio, por ejemplo, un quelante de calcio
(II); capacidad de fijación de cinc, por ejemplo, un quelante de
cinc (II); capacidad de bloquear eficazmente los canales de iones
sodio o calcio, o de abrir los canales de iones potasio o cloruro en
el SNC de un paciente, incluyendo AEDs conocidos o agentes
terapéuticos útiles en el tratamiento de Abuso de Sustancias y
adicciones, incluidos, sin limitaciones, metadona, disulfiram,
bupropion, antipsicóticos, antidepresivos, benzodiacepinas,
buspirona, naloxona o naltrexona.
En algunas formas de realización preferidas, el
o los múltiples compuestos o agentes terapéuticos antagonizarían
los receptores NMDA por la unión a los receptores NMDA (por ejemplo,
mediante la unión al sitio de fijación de glicina de los receptores
NMDA), y/o el agente aumentaría la inhibición de GABA reduciendo la
captación de GABA en la glía.
Además, el o los citados compuestos o agentes
terapéuticos adicionales pueden ser cualquier agente conocido por
suprimir la actividad convulsivante, aun cuando no sea conocido por
inhibir la epileptogénesis. Estos agentes incluirían, sin
limitaciones, cualquier AED o anticonvulsivante conocido por el
experto en la técnica o que se descubra en el futuro; por ejemplo,
los agentes apropiados incluirían, sin estar limitados a ellos:
carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato,
gabapentina, lamotigina, levetiracepam, oxcarbazepina,
fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, retigabina,
talampanel, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrin,
zonisamida, benzodiazepinas, barbitúricos o sedantes hipnóticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en este documento, el término
"epileptogénesis" significa los procesos o cambios bioquímicos,
genéticos, histológicos u otros procesos o cambios estructurales o
funcionales que hacen que el tejido nervioso, incluido el sistema
nervioso central (SNC), sea susceptible a sufrir convulsiones
espontáneas recurrentes. Adicionalmente, el término
"epileptogénesis" se usa también en este documento con un
sentido más amplio, para hacer referencia a los cambios y procesos
que contribuyen a la progresión clínica que se observa en pacientes
con epilepsia, otros trastornos convulsivos o un trastorno análogo
relacionado con convulsiones, que incluyen, sin limitaciones, el
agravamiento o progresión del trastorno y sus síntomas, o el
desarrollo de "fármaco-resistencia", en la que
el trastorno se hace más difícil de tratar como consecuencia de
cambios neurobiológicos que dan como resultado una sensibilidad
reducida a los medicamentos o la afectación por parte del proceso de
epileptogénesis de tejido nervioso no propenso a sufrir
convulsiones.
La expresión "inhibición de la
epileptogénesis", como se usa en este documento, se refiere a
prevenir, ralentizar, detener o invertir el proceso de
epileptogénesis.
La expresión "agente o medicamento
anti-epileptogénico" (AEGD), como se usa en este
documento, se refiere a un agente que es capaz de inhibir la
epileptogénesis cuando se administra a un sujeto que lo
necesita.
La expresión "trastorno convulsivo", como
se usa en este documento, se refiere a un trastorno de un sujeto,
en el cual el sujeto sufre convulsiones, por ejemplo, convulsiones
debidas a una crisis epiléptica. Los trastornos convulsivos
incluyen, sin limitarse a ellos, convulsiones epilépticas y no
epilépticas, por ejemplo, convulsiones debidas a la administración
de un agente o toxina convulsivante al sujeto.
Como se usa en este documento, el término
"sujeto" o "paciente" es un ser humano que aún no ha
manifestado síntomas de epilepsia, pero que puede pertenecer a un
grupo de alto riesgo.
Como se usa en este documento, la expresión
"un sujeto que requiere tratamiento con un AEGD" incluiría un
individuo que no tiene epilepsia, pero que puede pertenecer a un
grupo de alto riesgo de desarrollar convulsiones o un trastorno
relacionado con convulsiones debido a una lesión o traumatismo del
sistema nervioso central (SNC) o sistema nervioso periférico (SNP).
Se considera que un sujeto o paciente tiene un riesgo elevado de
desarrollar estas crisis convulsivas o trastornos relacionados con
convulsiones debido a una lesión o traumatismo del SNC o SNP,
debido a una determinada predisposición bioquímica o genética
conocida la epilepsia o un trastorno análogo relacionado con
convulsiones, o debido al descubrimiento de un biomarcador o
marcador sucedáneo verificado de uno o más de estos trastornos.
La expresión "un sujeto que requiere
tratamiento con un AEGD" incluiría también cualquier individuo
cuyo estado o pronóstico clínico podría beneficiarse del
tratamiento con un AEGD. Estaría incluido, sin limitación, cualquier
individuo para el que se haya determinado un riesgo aumentado de
desarrollar epilepsia, un trastorno convulsivante o un fenómeno
neurológico relacionado con convulsiones epilépticas o trastorno
relacionado con convulsiones, según se ha definido anteriormente, a
causa de un factor de predisposición. Los factores de predisposición
incluyen, sin limitaciones, lesión o traumatismo de cualquier tipo
del SNC o SNP; infecciones del SNC, por ejemplo meningitis o
encefalitis; anoxia; ictus, es decir, accidentes cerebrovasculares
(ACV); enfermedades autoinmunes que afectan al SNC, por ejemplo,
lupus; lesiones de nacimiento, por ejemplo, hipoxia perinatal; paro
cardiaco; procedimientos vasculares quirúrgicos terapéuticos o
diagnósticos, por ejemplo endarterectomía carotidea o angiografía
cerebral; cirugía cardiaca de bypass; traumatismo de la médula
espinal; hipotensión; lesión del SNC debida a embolismo, hiper- o
hipo-perfusión del SNC; lesiones del SNC que ocupan
espacio; tumores cerebrales, por ejemplo, glioblastomas;
hemorragias en o alrededor del SNC, por ejemplo, hemorragias
intracerebrales o hematomas subdurales; edema cerebral;
convulsiones febriles; hipertermia; exposición a agentes tóxicos o
venenosos; intoxicación por drogas, por ejemplo cocaína;
antecedentes familiares de trastornos convulsivantes, antecedentes
de status epilepticus; tratamiento actual con
medicamentos que rebajan el umbral de convulsiones, por ejemplo
carbonato de litio, torazina o clozapina; pruebas obtenidas por
marcadores sucedáneos o biomarcadores de que el paciente requiere
tratamiento con un medicamento anti-epileptogénico,
por ejemplo, escáner de MRI que muestra esclerosis del hipocampo u
otra patología del SNC, niveles elevados en suero de productos de la
degradación neuronal.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique lo contrario, el término "epilepsia" significará
cualquier trastorno en el que un sujeto (preferentemente un adulto,
niño o bebé humano) experimenta una o múltiples convulsiones o
temblores. Ejemplos adecuados incluyen, sin limitaciones, epilepsia
(incluidas, sin limitaciones, las epilepsias relacionadas con una
localización, epilepsias generalizadas, epilepsias con convulsiones
tanto generalizadas como locales, y simulares), convulsiones como
complicaciones de una enfermedad o trastorno (tales como
convulsiones asociadas con encefalopatías, fenilcetonuria,
enfermedad juvenil de Gaucher, epilepsia mioclónica progresiva de
Lundborg, ictus, traumatismo de cabeza, estrés, cambios hormonales,
uso o abstinencia de drogas, uso o abstinencia de alcohol,
privación de sueño, y similares), y otras. El término pretende
referirse al trastorno clínico, independientemente del tipo de
convulsión, origen, progresión de la misma o causa subyacente o
etiología.
La expresión "medicamento antiepiléptico"
(AED) se utilizará de forma intercambiable con la expresión
"medicamento anticonvulsivante" y, tal como se usan en este
documento, ambas expresiones se refieren a un agente capaz de
tratar, inhibir o prevenir la actividad convulsivante o ictogénesis
cuando se administra l agente a un sujeto o paciente.
Como se usa en este documento, la expresión
"un sujeto que requiere tratamiento con un AED" incluiría un
individuo del que se sabe que tiene la enfermedad epilepsia, o ha
sufrido convulsiones repetidas, o ha mostrado los síntomas de un
trastorno análogo relacionado con convulsiones, independientemente
de la etiología de estos síntomas.
Como se usa en este documento, "halógeno"
significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo", empleado solo o como parte de un grupo sustituyente,
incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales
alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
pentilo y similares. A menos que se especifique lo contrario,
"alquilo C_{1-4}" indica una composición de
cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono.
Cuando un grupo particular está
"sustituido" (por ejemplo, alquilo, fenilo, arilo,
heteroalquilo, heteroarilo), dicho grupo puede tener uno o
múltiples sustituyentes, preferentemente uno a cinco sustituyentes,
más preferentemente uno a tres sustituyentes y, de manera
especialmente preferida, uno a dos sustituyentes, seleccionados
independientemente de las lista de sustituyentes.
En relación con los sustituyentes, el término
"independientemente" significa que cuando es posible más de
uno de tales sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser idénticos
o diferentes entre sí.
Para ofrecer una descripción más concisa,
algunas de las expresiones cuantitativas que se dan en este
documento no están calificadas con el término
"aproximadamente"; se entiende que si el término
"aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, todas las
cantidades indicadas en este documento se refieren al valor real
ofrecido, y significa también que hace referencia a una
aproximación a dicho valor indicado, que cabría inferirse
razonablemente en base a la experiencia de un experto en la
técnica, incluidas las aproximaciones debidas a las condiciones
experimentales y/o de medición de dicho valor indicado.
Los términos "sujeto" y "paciente" se
utilizan de manera intercambiable en este documento y, tal como se
emplean hacen referencia a un ser humano que ha sido objeto de
tratamiento, observación o experimentación.
Como se usa en este documento, el término
"composiciones" pretende abarcar un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto resultante, directa o indirectamente, de
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Cuando los compuestos según esta invención
tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia
como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros
quirales, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Se
debe entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están
incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además,
algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir
como polimorfas y, como tales, se prevé que estén incluidos en la
presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar
solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos
comunes, y como tales solvatos también está prevista su inclusión
dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general,
estos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos,
que se convierten fácilmente, in vivo, en el compuesto
requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la
presente invención el término "administrar" comprenderá el
tratamiento de los diversos trastornos descritos con las
composiciones específicamente descritas, o con una composición que
puede no estar descrita específicamente, pero que se convierte en el
compuesto especificado in vivo, tras la administración al
paciente. Se describen procedimientos convencionales para la
selección y preparación de derivados apropiados en forma de
profármacos, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed.
H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para el empleo en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención hacen referencia a "sales
farmacéuticamente aceptables", no tóxicas. Sin embargo, otras
sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos según esta
invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales
farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos incluyen
sales de adición de ácidos que pueden estar formadas, por ejemplo,
mediante la mezcla de una solución del compuesto con una solución
de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico,
ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido carbónico, o ácido fosfórico.
Adicionalmente, cuando los compuestos según la
invención son portadores de un resto ácido, sus sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de
metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de
metales alcalino-térreos, por ejemplo, sales de
calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos
apropiados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De esta forma,
las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las
siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio,
camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro,
edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glutamato, glicolilarsenilato, hexilresorcinato,
hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro,
isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,
mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato,
mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de
N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato),
palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, sulfato, sub-acetato,
succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietoyoduro y
valerato.
Ácidos y bases representativos que se pueden
utilizar en las preparaciones de sales farmacéuticamente aceptables
incluyen los siguientes: ácidos, incluido ácido acético, ácido
2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido
adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido
L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico,
ácido 4-acetamidobenzoico, ácido
(+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido
(+)-(1S)-canfor-10-sulfónico,
ácido cáprico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico,
ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido
2-hidroxi-etanosulfónico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido
glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido
D-glucurónico, ácido L-glutámico,
ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido
glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico,
ácido (+)-L-láctico, ácido
(\pm)-DL-láctico, ácido
lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-málico, ácido
melónico, ácido
(\pm)-DL-mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido
naftaleno-2-sulfónico, ácido
naftaleno-1,5-disulfónico, ácido
1-hidroxi-2-naftoico,
ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido
oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido
L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido
4-amino-salicílico, ácido sebaico,
ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico,
ácido (+)-L-tartárico, ácido
tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido
undecilénico; y bases, incluidas amoniaco,
L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de
calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina,
2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina,
N-metil-glucamina, hidrabamina,
1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de
magnesio,
4-(2-hidroxietil)-morfolina,
piperazina, hidróxido de potasio,
1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina
secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina, e
hidróxido de cinc.
El término "tratar" o "tratamiento",
como se usa en este documento, se refiere a acciones que determinan
cualquier indicio de éxito en la prevención o mejoría de una
lesión, patología, síntomas o estado, incluidos cualesquiera
parámetros tales como disminución; remisión; disminución de los
síntomas, o hacer que la lesión, patología o estado resulte más
tolerable para el paciente; ralentizar la velocidad de degeneración
o declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos
debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un
sujeto.
De esta forma, el término "tratamiento" o
"tratar" pretenden incluir cualquier acción que mejora,
previene, invierte, detiene o inhibe el proceso patológico de la
epileptogénesis, tal y como se define y utiliza este término en
este documento. El tratamiento o la mejoría de los síntomas pueden
estar basados sobre parámetros objetivos o subjetivos; incluidos
los resultados de una exploración física, examen neurológico y/o
evaluaciones psiquiátricas.
En consecuencia, el término "tratar" o
"tratamiento" incluye la administración de los compuestos o
agentes de la presente invención para tratar, prevenir, invertir,
detener o inhibir el proceso de la epileptogénesis.
La expresión "efecto terapéutico", como se
usa en este documento, se refiere al tratamiento, inhibición,
disminución, inversión o prevención de la epileptogénesis, los
efectos y síntomas de la epileptogénesis, o los efectos secundarios
de la epileptogénesis en un sujeto.
La expresión "una cantidad terapéuticamente
efectiva" o "una dosis terapéuticamente efectiva" se usan de
manera intercambiable y, tal como se usan en este documento,
significa una cantidad o dosis suficiente de uno o más de los
compuestos o composiciones según la invención para producir un
efecto terapéutico, según se ha definido anteriormente, en un
sujeto o paciente que requiere dicho tratamiento; inhibición;
disminución; inversión o prevención de la epileptogénesis, los
efectos o síntomas de la epileptogénesis o de los efectos
secundarios de la epileptogénesis. El intervalo de dosis necesaria
para estos diferentes efectos terapéuticos diferirá en función de
las características del sujeto o paciente, y de la naturaleza exacta
del trastorno tratado.
La expresión "forma de dosificación
farmacéutica", tal como se usa en este documento, se referirá a
una forma de uno o más de los compuestos o composiciones de esta
invención, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para
producir una formulación adecuada para administrar a un sujeto. La
forma puede estar adaptada para la administración por cualquier vía
apropiada, incluidas, sin limitaciones, las vías oral, en liberación
tanto inmediata como retardada, intravenosa (IV), transdérmica,
intramuscular, intraventricular, o nasal, y puede comprender:
comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones
de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes, elixires, aerosoles o cualquier otra composición
adecuada.
La cantidad de compuesto de carbamato necesaria
para tratar la epileptogénesis se define como una cantidad o dosis
farmacéuticamente efectiva. Con el fin de lograr este objetivo, los
compuestos o composiciones de esta invención se deben utilizar en
su cantidad o dosis terapéuticamente efectiva, tal como se describe
más adelante.
El programa de dosificación y las cantidades
efectivas para su uso, es decir el régimen de administración o
dosificación, dependerá de una variedad de factores, incluida la
naturaleza exacta de la enfermedad o lesión, el estado físico,
peso, edad del paciente y datos similares. En el cálculo del régimen
de dosificación para un paciente, también se toma en consideración
la forma de administración.
Los intervalos de dosis que se esperan sean
eficaces para producir un efecto anti-epileptogénico
en seres humanos en situaciones clínicas graves y agudas, y que son
análogos a los del litio-pilocarpina en el modelo
de rata del Ejemplo 2, se determinan comparando las dosis efectivas
conocidas con los niveles en sangre en la rata y el ser humano.
En el ser humano, se sabe que la farmacocinética
de uno de los compuestos según la invención, al que se hace
referencia en este documento como Compuesto de Ensayo (TC), es
decir, la Fórmula 7, es lineal tras la administración oral única y
repetida en adultos humanos normales.
En estudios de toxicología humana, la
administración del Compuesto de Ensayo a dosis diversas durante 7
días produjo las siguientes Cmax y
AUC(0-24):
- 1)
- A 100 mg, b.i.d. (200 mg en 24 horas o 2,85 mg/kg/día en un humano de 70 kg), Cmax fue de 3,6 microgramos/ml, y la AUC fue de 42,2 microgramos-hora/ml;
- 2)
- A 250 mg, b.i.d. (500 mg en 24 horas o 7,14 mg/kg/día en un humano de 70 kg), Cmax fue de 8,2 microgramos/ml, y la AUC fue de 102,3 microgramos-hora/ml;
- 3)
- A 500 mg, b.i.d. (1.000 mg en 24 horas o 14,28 mg/kg/día en un humano de 70 kg), Cmax fue de 17,2 microgramos/ml, y la AUC fue de 204,1 microgramos-hora/ml;
- 4)
- A 750 mg, b.i.d. (1.500 mg en 24 horas o 21,4 mg/kg/día en un humano de 70 kg), Cmax fue de 28,2 microgramos/ml, y la AUC fue de 322,7 microgramos-hora/ml.
En estudios toxicológicos en la rata, la
administración del Compuesto de Ensayo (TC) durante 8 días produjo
las siguientes Cmax y AUC:
- 1)
- A 30 mg/kg/día, Cmax fue de 9,33 microgramos/ml y la AUC fue de 97,32 microgramos-hora/ml;
- 2)
- A 100 mg/kg/día, Cmax fue de 20,63 microgramos/ml y la AUC fue de 230,33 microgramos-hora/ml;
- 3)
- A 300 mg/kg/día, Cmax fue de 70,34 microgramos/ml y la AUC fue de 525,95 microgramos-hora/ml.
\newpage
Las dosis ensayadas en la rata para evaluar los
efectos anti-epileptogénicos en el Ejemplo 2
estuvieron dentro de un intervalo de 30 mg/kg/día hasta 120
mg/kg/día. La dosis más baja estudiada en este Ejemplo, es decir,
30 mg/kg, produjo algunos efectos protectores mensurables, en tanto
que la dosis más baja ensayada en el Ejemplo 1 fue de 10 mg/kg/día
y provocó efectos protectores mínimos o nulos (véanse los Ejemplos 1
y 2 más adelante). En la rata, sería de esperar que las dosis de 30
mg/kg/día del Compuesto de Ensayo (TC) produjeran niveles en sangre
de: Cmax de 9,33 microgramos/ml, y una AUC de 97,32
microgramos-hora/ml. En el ser humano, cabría
esperar que estos niveles en sangre se alcanzaran con dosis de
aproximadamente 500 mg/kg/día hasta aproximadamente 600 mg/kg/día,
o desde aproximadamente 7,1 hasta aproximadamente 8,6 mg/kg/día en
un ser humano de 70 kg.
Sin embargo, en los Ejemplos 1 y 2 fueron
necesarias dosis y niveles en sangre relativamente altos debido al
empleo del modelo animal agudo y muy grave y a la necesidad de
producir los efectos anti-epileptogénicos
llamativos y rápidos demostrados. Así mismo, en este modelo animal
grave y agudo, el compuesto se administró después de que tuviera
lugar el evento traumático o lesión, es decir, la inducción del
estado epiléptico por la administración de
Li-Pilocarpina. Este tipo de modelo
post-lesión puede correlacionarse probablemente con
situaciones clínicas de agudeza y gravedad análogas en el paciente
humano, que incluye, sin limitaciones, iniciar la administración
del medicamento después de que haya ocurrido la lesión del SNC. En
estas situaciones, cabe esperar que las dosificaciones necesarias
para alcanzar un efecto anti-epileptogénico sean
superiores a las que se requieren probablemente en circunstancias
menos aguda o graves, o en situaciones crónicas y, en especial,
cuando el medicamento se usa de forma preventiva.
En situaciones en las que la medicación se
administra de manera profiláctica en una prevención primaria o
paradigma de pre-tratamiento, cabría esperar que las
dosis y los niveles en sangre requeridos para producir efectos
anti-epileptogénicos clínicamente importantes fueran
algo menores que el equivalente humano a la dosis de 30 mg/kg/día
usada en el Ejemplo 2.
Como tales, las dosis que se espera sean
terapéuticamente efectivas en la práctica clínica serían, en la
mayoría de los casos, menores que las identificadas en este modelo
animal de epileptogénesis grave. La DE50 del Compuesto de Ensayo
para prevenir las convulsiones en la rata es de aproximadamente 4
mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg (dependiendo del tiempo y del
tipo de experimento), por lo que no resulta inesperada una dosis
efectiva mínima de 30 mg/kg en los modelos de epileptogénesis en la
rata. Basándose en estos datos, la dosis
anti-epileptogénica efectiva esperada para el ser
humano sería mayor que la dosis mínima necesaria para mostrar
eficacia anticonvulsivante en el hombre. En un paradigma de
prevención primaria, en el que la dosificación se efectúa mucho
antes del inicio de la lesión o del proceso patológico, cabría
esperar que las dosis y los niveles en sangre efectivos en el ser
humano fueran algo menores que el equivalente humano de la dosis de
30 mg/kg que demostró ser mínimamente eficaz en el modelo de
litio-pilocarpina en la rata, en los Ejemplos 1 y
2.
En pacientes humanos, en un paradigma de
prevención primaria en el que la medicación se iniciaría antes de
cualquier lesión o daño del sistema nervioso humano, cabría esperar
que los límites inferiores de una dosis
anti-epileptogénica eficaz fueran de aproximadamente
400 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, o aproximadamente 5,7
mg/kg/día hasta aproximadamente 7,14 mg/kg/día. En situaciones en
las que la medicación se inicia después de haberse producido la
lesión, el intervalo de dosis debería ser algo mayor, por ejemplo,
desde aproximadamente 500 mg/día hasta aproximadamente 600 mg/día,
o aproximadamente 7,14 mg/kg/día hasta aproximadamente 8,6 mg/kg/día
en un hombre de 70 kg.
Los compuestos y composiciones de la invención
carecen de un límite superior teórico en su intervalo de dosis
clínicamente efectivas. Así, el extremo superior del intervalo
terapéuticamente efectivo estaría determinado por la cantidad
máxima que puede tolerar el paciente. No obstante, sobre la base de
los datos anteriores, sería de esperar que la dosis máxima ensayada
en la rata, es decir, 120 mg/kg, que mostró efectos neuroprotectores
y anti-epileptogénicos muy marcados, tuviera una
Cmax y una AUC similares o menores que las alcanzadas en el hombre
con una dosis de 750 mg dos veces al día (1500 mg/día o
aproximadamente 21,4 mg/kg/día). Esta dosis fue bien tolerada en el
ser humano y la dosis tolerable máxima sería considerablemente
superior a esta en muchos pacientes, tal vez de 2500 a 3000 mg/día,
o aproximadamente 35,7 mg/kg/día hasta aproximadamente 42,9
mg/kg/día en un hombre de 70 kg.
Por lo tanto, los compuestos y composiciones
farmacéuticas de la invención se pueden administrar a una
dosificación de aproximadamente 5,7 mg/kg/día hasta aproximadamente
43,0 mg/kg/día (400-3000 mg/día en un hombre de 70
kg), preferentemente desde aproximadamente 6,4 hasta aproximadamente
35,7 mg/kg/día (450-2500 mg/día en un hombre de 70
kg), más preferentemente desde aproximadamente 7,1 hasta
aproximadamente 28,6 mg/kg/día (500-2000 mg/día en
un hombre de 70 kg) o, todavía más preferentemente, desde
aproximadamente 7,8 hasta aproximadamente 21,4 mg/kg/día
(550-1500 mg/día en un hombre de 70 kg) o, de forma
especialmente preferida, desde aproximadamente 8,6 hasta
aproximadamente 17,1 mg/kg/día (600-1200 mg/día en
un hombre de 70 kg). Sin embargo, estas dosificaciones pueden
variar de acuerdo con las características y las tolerancias
individuales del sujeto y de la naturaleza exacta de la enfermedad
tratada.
Basándose en esta memoria descriptiva, el
experto en la técnica será capaz, sin necesidad de realizar
experimentos indebidos y teniendo en consideración su experiencia,
de determinar la dosis o cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de carbamato sustituido particular según la invención para
tratar la epilepsia y producir un efecto
anti-epileptogénico clínicamente significativo
(véanse, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms
(vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science
and Technology of Pharmaceutical Compounding; y Pickar, 1999,
Dosage Calculations).
Una dosis terapéuticamente efectiva es también
aquella en la que cualquier efecto secundario tóxico o perjudicial
del agente activo es compensado, en términos clínicos, por los
efectos terapéuticamente beneficiosos. Es necesario señalar,
además, que para cada sujeto en particular, se deberán evaluar
regímenes específicos de dosificación, ajustándolos en el tiempo de
acuerdo con las necesidades individuales y el juicio profesional de
la persona que administra o supervisa la administración de los
compuestos. También es de esperar que la administración de las
composiciones de esta invención se pueda iniciar con una dosis baja
o moderada, incrementándola posteriormente hasta una dosis y
niveles en sangre terapéuticamente efectivos durante un periodo de
tiempo.
A los efectos del tratamiento, las composiciones
o compuestos que se describen en este documento pueden ser
administrados al sujeto a través del suministro de un bolo único,
por la administración continua durante un periodo de tiempo
prolongado, o en un protocolo de administración repetido (por
ejemplo, un protocolo de administración repetida a intervalos
horarios, diarios o semanales). Las formulaciones farmacéuticas de
la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más
veces al día, 3 veces por semana, o semanalmente. En una forma de
realización de la presente invención, las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención se administran por vía oral,
una o dos veces al día.
En algunas formas de realización, el régimen de
tratamiento con los compuestos de la presente invención puede
comenzar, por ejemplo, después de que un sujeto sufra una lesión que
afecte al cerebro u otro daño inicial, antes de que se le
diagnostique una epilepsia, por ejemplo, antes de que el sujeto
sufra una primera o segunda convulsión. En una forma de
realización, el sujeto tratado con un compuesto que tiene potencial
epileptogénico, por ejemplo, un medicamento psicotrópico, o el
sujeto que padece una enfermedad asociada con el riesgo de
desarrollar epilepsia, por ejemplo, autismo, puede iniciar el
régimen de tratamiento con un compuesto de carbamato de la presente
invención.
En todavía otras formas de realización, el
régimen de tratamiento con los compuestos de la presente invención
puede comenzar antes de que se haya producido cualquier daño o
lesión del sistema nervioso, pero en un momento en el que dicho
daño o lesión es esperable o es probable que suceda. Por ejemplo, un
régimen de tratamiento de este tipo puede comenzar antes de que el
sujeto se someta a un procedimiento de neurocirugía, o tiene la
probabilidad de sufrir otras formas de traumatismo de cabeza o
cerebro, por ejemplo, en un combate, deportes violentos o carreras
peligrosas, ictus repetidos, TIA, etc.
En ciertas formas de realización, los compuestos
de carbamato se pueden administrar diariamente durante un periodo
determinado de tiempo (semana, mes, año) después de que se haya
producido la lesión o el traumatismo inicial del cerebro. El médico
responsable del tratamiento sabrá cómo determinar que el compuesto
de carbamato ha alcanzado su nivel terapéuticamente efectivo, por
ejemplo, exploración física del paciente, o medición de los niveles
del medicamento en sangre o en el líquido cefalorraquídeo. El
experto en la técnica podría determinar la dosis máxima tolerable a
través de una exploración física para establecer la presencia y
gravedad de efectos secundarios tales como lenguaje confuso,
letargo o trastornos de coordinación.
En este contexto, una dosificación
terapéuticamente eficaz del o de los agentes biológicamente activos
pueden incluir dosis repetidas, dentro de un régimen de tratamiento
prolongado, que tendrá como resultados clínicamente significativos
la prevención, inversión, detención o inhibición de la
epileptogénesis. En este contexto, la determinación de las
dosificaciones efectivas se basa típicamente en estudios sobre
modelos animales, seguidos por ensayos clínicos en el hombre, y
está orientada por protocolos de determinación de dosificaciones
efectivas y administración que reducen significativamente la
incidencia o la gravedad de síntomas o trastornos diana en el
sujeto expuesto. Modelos adecuados, en este sentido, incluyen, por
ejemplo, estudios en ratón, rata, cerdo, felino, primates no
humanos y otros sujetos de modelos animales aceptados conocidos en
la técnica. De manera alternativa, se pueden determinar las
dosificaciones efectivas usando modelos in vitro (por
ejemplo, ensayos inmunológicos e histopatológicos). Mediante el uso
de estos modelos, se requieren habitualmente sólo cálculos y
ajustes comunes para determinar la concentración y dosis adecuadas
necesarias para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva
del o de los agentes biológicamente activos (por ejemplo, cantidades
que son efectivas por vía intranasal, transdérmica, intravenosa o
intramuscular para desencadenar una respuesta deseada).
En un ejemplo de forma de realización de la
presente invención, se preparan formas de dosificación de los
compuestos para regímenes de administración estándar. De este modo,
la composición se puede subdividir fácilmente en dosis similares,
siguiendo el criterio médico. Por ejemplo, se pueden preparar
dosificaciones unitarias de polvos, viales o ampollas envasados y,
preferentemente, en forma de cápsula o comprimido.
El compuesto activo presente en estas formas de
dosificación unitaria de la composición puede encontrarse presente
en una cantidad de, por ejemplo, desde aproximadamente 25 mg hasta
aproximadamente 800 mg o, preferentemente, en cantidades de
dosificación unitaria de aproximadamente 50, 100, 200, 20, 400, 450,
500 y 600 mg de uno o múltiples compuestos activos de carbamato de
la invención, para la administración diaria única o repetida, de
acuerdo con las necesidades particulares del paciente.
La presente invención ofrece mezclas
enantiómeras y enantiómeros aislados de la Fórmula 1 y/o Fórmula 2
como sustancias farmacéuticas. Los compuestos de carbamato están
formulados como productos farmacéuticos para tratar la
epileptogénesis.
La presente invención comprende, adicionalmente,
composiciones farmacéuticas que contienen uno o múltiples
compuestos de la Fórmula 1 o la Fórmula 2, con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
uno o múltiples compuestos según la invención descrita en este
documento como ingrediente activo, se pueden preparar mezclando
íntimamente el o los compuestos con un vehículo farmacéutico, de
acuerdo con técnicas convencionales de preparación de compuestos
farmacéuticos. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de
formas, dependiendo de la vía de administración deseada (por
ejemplo, oral, parenteral). Así, para preparaciones líquidas orales
tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y
aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes,
agentes saborizantes, conservantes, estabilizadores, colorantes y
similares; para preparaciones sólidas orales tales como polvos,
cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen
almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación,
lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Las
preparaciones sólidas orales también pueden estar recubiertas con
sustancias tales como azúcares, con un recubrimiento entérico con el
fin de modular los sitios de absorción principales. Para la
administración parenteral, el vehículo consistirá habitualmente en
agua estéril y se puede agregar otros ingredientes para aumentar la
solubilidad o la conservación. También se pueden preparar
suspensiones o soluciones inyectables usando vehículos acuosos,
junto con los aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o múltiples compuestos
de la presente invención, como ingredientes activos, con un vehículo
farmacéutico, de acuerdo con técnicas convencionales de preparación
de compuestos farmacéuticos, en donde dicho vehículo puede adoptar
una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o
parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las
composiciones en una forma de dosificación oral, se puede utilizar
cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. De este modo,
para preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo,
suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos
adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
saborizantes, conservantes, colorantes y similares; para
preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos,
cápsulas, tabletas alargadas, cápsulas de gel y comprimidos, los
vehículos y aditivos apropiados incluyen almidones, azúcares,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración,
comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de
dosificación oral más conveniente, en cuyo caso se utilizan,
evidentemente, vehículos farmacéuticos sólidos.
Si se desea, los comprimidos pueden estar
recubiertos con azúcar o con un recubrimiento entérico por técnicas
convencionales. Para uso parenteral, el vehículo comprenderá
habitualmente agua estéril, aunque se pueden agregar otros
ingredientes, por ejemplo, con el fin de contribuir a la solubilidad
o a la conservación. También se pueden preparar suspensiones
inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos
apropiados, agentes de suspensión y similares.
Las composiciones farmacéuticas de este
documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo,
comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una
cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar un dosis
efectiva, tal como se ha descrito anteriormente. Las composiciones
farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de
dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo,
inyección, supositorio, cucharadita, y similares desde
aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg de uno o
múltiples compuestos de la Fórmula 1 o de la Fórmula 2 y,
preferentemente, dosis unitarias de aproximadamente 25 mg hasta
aproximadamente 800 mg y, más preferentemente, en dosis unitarias
de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg y
600 mg.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar a una dosificación de aproximadamente 5,7 mg/kg/día
hasta aproximadamente 43,0 mg/kg/día (400-3000
mg/día en un hombre de 70 kg), preferentemente desde aproximadamente
6,4 mg/kg/día hasta aproximadamente 35,7 mg/kg/día
(450-2500 mg/día en un hombre de 70 kg), más
preferentemente desde aproximadamente 7,1 mg/kg/día hasta
aproximadamente 28,6 mg/kg/día (500-2000 mg/día en
un hombre de 70 kg) o, todavía más preferentemente, desde
aproximadamente 7,9 mg/kg/día hasta aproximadamente 21,4 mg/kg/día
(550-1500 mg/día en un hombre de 70 kg) o, de manera
especialmente preferida, desde aproximadamente 8,6 mg/kg/día hasta
aproximadamente 17,1 mg/kg/día (600-1200 mg/día en
un hombre de 70 kg). Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar
en función de los requisitos del paciente, la gravedad de la
enfermedad tratada y del compuesto utilizado.
De manera ventajosa, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria,
o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis
divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma
intranasal a través de la aplicación tópica de vehículos
intranasales adecuados, o a través de parches transdérmicos para la
piel, bien conocidos para los expertos en la técnica. Para la
administración por medio de un sistema de liberación transdérmico,
lógicamente la administración de la dosificación será continua en
lugar de intermitente durante el régimen de dosificación.
Preferentemente, estas composiciones se
encuentran en formas de dosificación unitaria tales como
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o
suspensiones parenterales estériles, pulverizadores líquidos o como
aerosoles dosificados, gotas, ampollas, dispositivos de
auto-inyección o supositorios; para la
administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o
para la administración por inhalación o insuflación. De manera
alternativa, la composición se puede presentar en una forma adecuada
para una administración una vez a la semana o una vez al mes; por
ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo,
tal como la sal decanoato, para ofrecer una preparación de depósito
para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas
tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla
con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes
convencionales de compresión tales como almidón de grano, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por
ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida
que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando
se califican de homogéneas estas composiciones de preformulación,
se quiere indicar que el ingrediente activo está uniformemente
disperso en toda la composición, de modo que la composición se puede
subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria del tipo
descrito anteriormente, y que contienen desde 25,0 mg hasta
aproximadamente 800 mg del ingrediente activo de la presente
invención.
Los comprimidos o las píldoras de la nueva
composición pueden estar recubiertos o preparados de cualquier otro
modo para proporcionar una forma de dosificación que aporte las
ventajas de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la
píldora pueden comprender un componente de dosificación interior y
uno exterior, estando este último en forma de cubierta sobre el
primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa
entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y
permitir que el componente interno pase intacto al duodeno, o para
tener una liberación retardada. Para estas capas o recubrimientos
entéricos se puede usar una variedad de materiales, los cuales
incluyen una serie de ácidos polímeros con materiales tales como
shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden
incorporar las nuevas composiciones para la administración por vía
oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente
aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones
aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semillas
de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuetes, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones
acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como
tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo
se puede combinar con un vehículo inerte, oral, no tóxico y
farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y
similares. Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden
incorporar aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes
adecuados a la mezcla. Aglutinantes apropiados incluyen, sin
limitaciones, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como
glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato
sódico, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de
sodio, acetato de sodio, cloruro sódico, y similares. Los
disgregantes incluyen, sin limitaciones, almidón, metilcelulosa,
agar, bentonita, goma xantana, y similares.
Las formas líquidas en agentes de dispersión o
suspensión adecuadamente aromatizados tales como las gomas
sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia,
metilcelulosa, y similares. Para la administración parenteral, son
deseables suspensiones y soluciones estériles. Cuando se opta por la
administración intravenosa, se utilizan preparaciones isotónicas
que contienen, por lo general, conservantes adecuados.
Los expertos en la técnica pueden determinar con
facilidad las dosificaciones óptimas que se deben administrar, y
éstas variarán con el compuesto particular usado, la forma de
administración, la potencia de la preparación, la vía de
administración y el progreso de la enfermedad. Además, factores
asociados con el paciente particular tratado, incluidas su edad,
peso, dieta y hora de administración, determinarán la necesidad de
realizar ajustes de las dosificaciones.
El experto en la técnica reconocerá que los
ensayos tanto in vivo como in vitro, usando modelos
celulares y/o animales conocidos y aceptados en general son capaces
de predecir la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o
prevenir un trastorno determinado.
El experto en la técnica reconocerá, además, que
se pueden llevar a cabo ensayos clínicos con humanos, incluidos los
estudios "primera vez en el hombre", determinación de dosis y
ensayos de eficacia en voluntarios sanos y/o en pacientes afectados
de un trastorno determinado, de acuerdo con métodos bien conocidos
en las técnicas clínica y médica.
En general, los compuestos de carbamato de la
presente invención se pueden administrar como composiciones
farmacéuticas por medio de cualquier método conocido en la técnica
para la administración de medicamentos terapéuticos, incluidas las
vías oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdérmica,
intranasal o por supositorio) o parenteral (por ejemplo, inyección
intramuscular, subcutánea o intravenosa). La administración de los
compuestos directamente al sistema nervioso puede incluir, por
ejemplo, la administración por vías intracerebral,
intraventricular, intracerebro-ventricular,
intratecal, intracisternal, intramedular, por medio de agujas o
catéteres de administración intracraneal o intravertebral, con o sin
dispositivos de bombeo.
Las composiciones pueden adoptar la forma de
comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones
de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes, elixires, aerosoles, o cualquier otra composición
apropiada; y comprenden al menos un compuesto de la presente
invención en combinación con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien
conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar,
junto con métodos para formular las composiciones, en citas
bibliográficas convencionales tales como Alfonso AR; Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company,
Easton, PA, 1985, cuya descripción se ha incorporado en su totalidad
a este documento como referencia, y a todos los efectos. Vehículos
líquidos apropiados, especialmente para soluciones inyectables,
incluyen agua, solución salina acuosa, solución acuosa de dextrosa,
y glicoles.
Los compuestos de carbamato se pueden
proporcionar como suspensiones acuosas. Las suspensiones acuosas
según la invención pueden contener un compuesto de carbamato
mezclado con excipientes apropiados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Estos excipientes pueden incluir, por ejemplo,
un agente de suspensión tal como carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes
dispersantes o humectantes tales como una fosfatida de origen
natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un
óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de
polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con
un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno
oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un
éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo,
mono-oleato de polioxietileno sorbitol), o un
producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial
derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo,
mono-oleato de polioxietileno sorbitan).
La suspensión acuosa puede contener también uno
o múltiples conservantes tales como etil- o
n-propil-p-hidroxibenzoato,
uno o múltiples colorantes, uno o múltiples saborizantes, y uno o
múltiples agentes edulcorantes tales como sacarosa, aspartamo o
sacarina. Se puede ajustar la osmolaridad de las formulaciones.
Las suspensiones oleosas para usar en los
presentes métodos se pueden formular suspendiendo un compuesto de
carbamato en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite
de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral
como parafina líquida; o en una mezcla de éstos. Las suspensiones en
aceite pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas,
parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes
edulcorantes para proporcionar una formulación oral de sabor
agradable, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas
formulaciones se pueden conservar mediante la adición de un
antioxidante tal como ácido ascórbico. Como ejemplo de un vehículo
oleoso inyectable, véase Minto, J., Pharmacol. Exp. Ther.
281: 93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas
según la invención pueden estar también en forma de emulsiones de
aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o
mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de los mismos.
Agentes emulsionantes apropiados incluyen gomas
de origen natural tales como goma acacia y goma tragacanto,
fosfatidas de origen natural tales como lecitina de sorbitan,
ésteres o ésteres parciales de ácidos grasos y anhídridos de
hexitol tales como mono-oleato de sorbitan, y
productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de
etileno tales como mono-oleato de polioxietileno
sorbitan. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y
saborizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Estas
formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante
o un colorante.
El compuesto elegido, solo o en combinación con
otros componentes adecuados, se puede formular como formulaciones
de aerosol (es decir, pueden ser "nebulizados") para ser
administrados por inhalación. Las formulaciones en aerosol se
pueden envasar en propelentes aceptables presurizados tales como
dicloro-difluoro-metano, propano,
nitrógeno, y similares.
Las formulaciones de la presente invención
apropiadas para la administración parenteral tales como, por
ejemplo, por vías intraarticular (en las articulaciones),
intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal,
intraventricular y subcutánea, pueden incluir soluciones inyectables
isotónicas estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener
antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que tornan la
solución en isotónica con la sangre del receptor previsto, y
suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir
agentes de suspensión, solubilizadores, agentes espesantes,
estabilizadores, y conservantes. Entre los vehículos y solventes
aceptables que se pueden utilizar, se incluye agua y solución de
Ringer, un cloruro sódico isotónico. Además, se pueden utilizar de
manera convencional aceites estériles no volátiles como disolventes
o medio de suspensión. A tal efecto, se puede utilizar cualquier
aceite no volátil suave, incluidos mono- o diglicéridos sintéticos.
Adicionalmente, se pueden usar igualmente ácidos grasos tales como
ácido oleico en la preparación de los inyectables. Estas soluciones
son estériles y generalmente están exentos de sustancias
indeseables.
Cuando los compuestos son suficientemente
solubles, se les puede disolver directamente en solución salina
normal, con y sin el uso de disolventes orgánicos apropiados tales
como propilenglicol y polietilenglicol. Se pueden preparar
dispersiones de los compuestos finamente divididos en solución
acuosa de almidón o de carboximetilcelulosa sódica, o en un aceite
apropiado, tal como aceite de cacahuete. Estas formulaciones se
pueden esterilizar por técnicas de esterilización convencionales
bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias
auxiliares farmacéuticamente aceptables, necesarias para
aproximarlas a las condiciones fisiológicas tales como agentes
reguladores de pH y tamponantes, agentes reguladores de toxicidad,
por ejemplo acetato sódico, cloruro sódico, cloruro de potasio,
cloruro de calcio, lactato sódico, y similares.
La concentración de un compuesto de carbamato en
estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará
principalmente en base a los volúmenes de líquido, viscosidades,
peso corporal y factores similares, de acuerdo con el modo de
administración particular seleccionado. Para la administración IV,
la formulación puede ser una preparación inyectable estéril tal
como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta
formulación se puede formular de acuerdo con la técnica conocida,
usando los agentes de dispersión o humectación y agentes de
suspensión. Igualmente, la preparación inyectable estéril puede ser
una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico, aceptable parenteralmente, tal como una
solución de 1,3-butanodiol.
Estas formulaciones se pueden presentar en
envases uni- o multidosis sellados tales como ampollas y viales.
Las soluciones y suspensiones inyectables se pueden preparar a
partir de polvos, granulados y comprimidos estériles, del tipo
descrito anteriormente.
Un compuesto de carbamato adecuado para el uso
en la práctica de esta invención puede ser y, preferentemente, es
administrado por vía oral. La cantidad de un compuesto de la
presente invención en la composición puede variar ampliamente,
dependiendo del tipo de composición, tamaño de la dosificación
unitaria, tipo de excipientes, y otros factores bien conocidos por
los expertos en la técnica. En general, la composición final puede
comprender, por ejemplo, desde 1,0% en peso (% p) hasta 90% p del
compuesto de carbamato, preferentemente 10% p hasta 75% p, en donde
el resto está formado por el o los excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración oral se pueden formular usando vehículos
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica,
apropiados para la administración oral. Estos vehículos permiten
formular las formulaciones farmacéuticas en formas de dosificación
unitaria tales como comprimidos, píldoras, polvos, grageas,
cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, suspensiones, etc.
adecuados para la ingestión por parte del paciente.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas
tales como una cantidad efectiva del ácido nucleico empaquetado
suspendida en diluyentes tales como agua, solución salina o PEG
400; (b) cápsulas, sobre o comprimidos, en donde cada uno de ellos
contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo en
forma de líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en
un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se
pueden obtener por la combinación de los compuestos de la presente
invención con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente la mezcla
resultante, y procesando la mezcla de gránulos después de agregar
compuestos adicionales apropiados, si se desea, para obtener núcleos
de comprimidos o grageas. Excipientes sólidos apropiados son cargas
de carbohidratos o proteínas e incluyen, sin limitaciones,
azúcares, incluida lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de
maíz, trigo, arroz, patata u otras plantas; celulosa tal como
metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa o
carboximetilcelulosa sódica; y gomas, incluidas arábiga y
tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno.
Si se desea, se pueden agregar agentes
disgregantes o solubilizadores tales como polivinilpirrolidona
reticulada, agar, ácido algínico o sus sales tales como alginato de
sodio. Las formas de comprimidos pueden incluir uno o más de
lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de
maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, gelatina,
dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido
esteárico y otros excipientes, colorantes, cargas, aglutinantes,
agentes de tampón, agentes humectantes, conservantes, agentes
saborizantes, tintes, agentes disgregantes y vehículos
farmacéuticamente compatibles.
Las formas de pastillas pueden comprender el
ingrediente activo en un saborizante, por ejemplo, sacarosa, así
como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base
inerte tal como gelatina y glicerina o emulsiones de sacarosa y
acacia, geles y similares que contienen, además del ingrediente
activo, vehículos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar también en forma de supositorios para la
administración rectal del medicamento. Estas formulaciones se
pueden preparar mezclando el medicamento con un excipiente no
irritante adecuado que es sólido a temperaturas habituales, pero
líquido a las temperaturas rectales y que, por lo tanto, fundirá en
el recto para liberar el medicamento. Estos materiales son
mantequilla de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar también por vías intranasal, intraocular,
intravaginal e intrarrectal, incluidas las formulaciones en
supositorio, insuflación, polvos y aerosol (por ejemplo, de
inhaladores de esteroides, véanse Rohatagi, J. Clin.
Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann.
Allergy Immunol. 75: 107-111, 1995).
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar de forma transdérmica, por vía tópica, formulada
como adhesivos, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas,
ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles de
aplicación.
También se pueden usar materiales de
encapsulación con los compuestos de la presente invención, y el
término "composición" puede incluir el ingrediente activo
combinado con un material de encapsulación en forma de formulación,
con o sin otros vehículos. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar también como microesferas
de liberación lenta en el organismo. En una forma de realización,
las microesferas se pueden administrar por inyección intradérmica
de microesferas que contienen el medicamento (por ejemplo,
mifepristona), que llevan a cabo una liberación subcutánea lenta
(véase Rao, J. Biometer Sci. Polym., Ed. 7,
623-645, 1995); como formulaciones de gel
biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao, Pharm.
Res. 12:857-863, 1995); o como microesferas de
administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm.
Pharmacol. 49:660-674, 1997). Tanto la vía
transdérmica como la intradérmica proporcionan un suministro
constante durante semanas o meses. También se pueden emplear sellos
para el suministro de los compuestos de la presente invención.
Las composiciones de esta invención se pueden
administrar en una variedad de formas de dosificación oral adaptadas
para la liberación lenta o controlada. Por ejemplo, la composición
se puede introducir en una cápsula insoluble con una perforación en
un extremo y una composición distensible que absorbe líquidos en el
interior de la cápsula, en el extremo opuesto al perforado. Después
de su administración, la composición que absorbe líquidos absorbe
agua desde el tracto GI del paciente y se hincha, forzando la salida
del ingrediente activo a través de la perforación, a una velocidad
conocida y controlable. También se pueden utilizar muchas otras
formas de dosificación de liberación retardada o controlada
conocidas en la técnica, junto con los métodos y las composiciones
de la presente invención.
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención se pueden administrar usando liposomas que se
fusionan con la membrana celular o sufren endocitosis, es decir,
empleando ligandos unidos a los liposomas que se unen con los
receptores de proteína de la membrana superficial de la célula,
dando lugar a la endocitosis. Mediante el uso de liposomas,
especialmente cuando la superficie de los liposomas porta ligandos
específicos para las células diana o están dirigidos por otro medio
hacia un órgano específico, es posible contemplar la administración
del compuesto de carbamato hacia células diana in vivo.
(Véanse, por ejemplo, Al-Muhammed, J.
Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr.
Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am.
J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).
Las formulaciones farmacéuticas según la
invención se pueden ofrecer en forma de sal y pueden estar formadas
con muchos ácidos, incluidos, sin limitaciones, el ácido
clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico,
succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes
acuosos de protónicos de otra clase que las correspondientes formas
de base libre.
En otros casos, la preparación preferida puede
ser un polvo liofilizado que puede contener, por ejemplo, cualquiera
de los siguientes componentes: histidina 1 mM-50
mM, sacarosa al 0,1%-2%, manitol al 2%-7%, en un intervalo de pH de
4,5 a 5,5, que se combina con un tampón antes de su uso.
Sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se
refieren a sales y ésteres que son aceptables farmacéuticamente y
tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Estas sales incluyen
sales que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes en
los compuestos son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u
orgánicas. Sales inorgánicas adecuadas incluyen las formadas con
los metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio,
calcio y aluminio. Las sales orgánicas apropiadas incluyen las
formadas con bases orgánicas tales como bases de amina, por ejemplo
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
incluir también sales de adición de ácidos, formadas por la
reacción de restos amina del compuesto parental con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico y bromhídrico) y
ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido
maleico y los ácidos alcano- y areno-sulfónicos
tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Los
ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados a
partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los
compuestos. Cuando hay presentes dos grupos ácidos, una sal o éster
farmacéuticamente aceptable puede ser una mono-sal
o éster mono-ácido o una di-sal o éster; del mismo
modo, cuando hay presentes más de dos grupos ácidos, algunos o
todos dichos grupos pueden ser salificados o esterificados.
Los compuestos citados en esta invención pueden
estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o en
forma salificada y/o esterificada, y el establecimiento de la
denominación de estos compuestos intenta incluir tanto el compuesto
original (no salificado y no esterificado) y sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye formas
salinas y éster farmacéuticamente aceptables de la Fórmula 1 y
Fórmula 2. Puede existir más de una forma cristalina de un
enantiómero de la Fórmula 1 o Fórmula 2 y se incluyen, como tales,
en la presente invención.
Una composición farmacéutica de la invención
puede contener, opcionalmente, además de un compuesto de carbamato,
al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de una
enfermedad o trastorno asociado con la epilepsia o epileptogénesis,
o un trastorno análogo relacionado con convulsiones.
Los métodos para formular composiciones
farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición,
Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editado por
Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications. Volúmenes 1-2, editado por Avis
et al.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse
Systems. Volúmenes 1-2, editado por Lieberman
et al; publicados por Marcel Dekker, Inc., cuyas
descripciones han sido incorporadas al presente documento en su
totalidad como referencias y a todos los efectos.
Las composiciones farmacéuticas están
formuladas, en general, en forma estéril, sustancialmente isotónica
y satisfacen por entero las regulaciones de Prácticas de Buena
Fabricación (GMP) de la Administración de Alimentos y Medicamentos
de EE.UU.
Los ejemplos siguientes se presentan para ayudar
a comprender la invención, y no pretenden y no deben ser entendidos
como que limitan en ninguna forma la invención expuesta en las
reivindicaciones subsiguientes.
En los experimentos siguientes, se evaluó la
actividad de un enantiómero S de la Fórmula 1 (por ejemplo, Fórmula
7), al que se hace referencia en este documento como "Compuesto de
Ensayo" o "TC" o "compuesto de ensayo" para determinar
la eficacia del compuesto para la neuroprotección y en el
tratamiento de la epileptogénesis en el modelo de epilepsia del
lóbulo temporal inducida en la rata por litio y pilocarpina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El modelo inducido en la rata por pilocarpina
asociada con litio (Li-Pilo) reproduce la mayor
parte de las características neurofisiológicas de la epilepsia del
lóbulo temporal humana (Turski et al., 1989, Synapse
3:154-171; Cavalheiro, 1995, Ital. J. Neurol
Sci. 16:33-37). En la rata, la administración
sistémica de pilocarpina conduce a un estado epiléptico (SE). El
índice de letalidad alcanza 30-50% durante los
primeros días. En los animales supervivientes, predomina el daño
neuronal en el interior de la formación del hipocampo, las cortezas
piriforme entorrina, el tálamo, el complejo amigdaloide, el
neocortex y la sustancia negra. Este periodo de convulsiones agudas
va seguido de una fase "silente", exenta de convulsiones, que
tiene una duración media de 14-25 días, tras la
cual todos los animales exhiben crisis convulsivas espontáneas
recurrentes con la frecuencia habitual de 2 a 5 por semana (Turski
et al., 1989, Synapse 3:154-171;
Cavalheiro, 1995, Ital. J. Neurol Sci.
16:33-37; Dube et al., 2001, Exp.
Neurol
167:227-241).
167:227-241).
Ratas Wistar machos, con un peso de
225-250 g, suministradas por Janvier Breeding Center
(Le Genest-St-Iste, Francia) se
alojaron bajo condiciones estándar controladas (ciclo luz/oscuridad,
luces encendidas de 7:00 a.m.-7:00 p.m.), con acceso libre a los
alimentos y agua. Toda la experimentación animal se llevó a cabo de
acuerdo con las normas de la Directiva del Consejo de las
Comunidades Europeas del 24 de noviembre, 1986 (86/609/EEC) y el
Ministerio de Agricultura de Francia (Licencia nº
67-97). Para la implantación de electrodos, las
ratas fueron anestesiadas con una inyección i.p. de 2,5 mg/kg de
diazepam (DZP, Valium, Roche, Francia) y 1 mg/kg de hidrocloruro de
ketamina (Imalgene 1000, Rhône Merrieux, Francia). Se implantaron
cuatro electrodos de registro de contacto simple en el cráneo,
sobre la corteza parietal, dos a cada lado.
Todas las ratas recibieron cloruro de litio (3
meq/kg, i.p., Sigma, St Louis, MO, EE.UU.); aproximadamente 20 h
más tarde, los animales fueron situados en jaulas de plexiglás con
el fin de registrar el EEG cortical basal. Se administró bromuro de
metilescopolamina (1 mg/kg, s.c., Sigma) para limitar los efectos
periféricos del convulsivante. Se indujo el SE mediante la
inyección de hidrocloruro de pilocarpina (25 mg/kg, s.c., Sigma),
30 min después de la metilescopolamina. Se registró la actividad
cortical EEG bilateral durante todo el periodo de SE y se
registraron los cambios de conducta.
En 3 grupos de ratas se estudiaron los efectos
de dosis crecientes del Compuesto de Ensayo. Los animales del
primer grupo recibieron 10 mg/kg del compuesto de ensayo, i.p., 1 h
después del inicio del SE (pilo-TC10), en tanto que
los animales de los grupos 2 y 3 recibieron 30 y 60 mg/kg del
Compuesto de Ensayo (pilo-TC30 y
pilo-TC60), respectivamente.
Otro grupo recibió una inyección de 2 mg/kg de
diazepam (DZP, i.m.) 1 h después del inicio del SE, que se
considera el tratamiento estándar para mejorar la supervivencia de
los animales después del SE (pilo-DZP). El grupo de
control recibió solución salina en lugar de pilocarpina y del
Compuesto de Ensayo (sol. salina-sol. salina). Las
ratas de los grupos pilo-Compuesto de Ensayo que
sobrevivieron al SE recibieron entonces, aproximadamente 10 h
después, la primera inyección del compuesto de ensayo con una
segunda inyección i.p. de la misma dosis de compuesto de ensayo, y
se mantuvieron bajo un tratamiento dos veces al día con el compuesto
de ensayo durante 6 días adicionales. Los animales
pilo-DZP recibieron una segunda inyección de 1 mg/kg
DZP el día del SE, aproximadamente 10 h después de la primera. A
continuación, las ratas pilo-DZP y sol.
salina-sol. salina recibieron dos veces al día un
volumen equivalente de solución salina.
La cuantificación de la densidad celular se
llevó a cabo 6 días después del SE en 8 ratas
pilo-DZP, 7 pilo-TC30, 7
pilo-TC60 y 6 ratas sol. salina-sol.
salina. A los 14 días después del SE, los animales fueron
anestesiados profundamente con 1,8 g/kg de pentobarbital
(Dolethal®, Ventoquinol, Lure, Francia). A continuación, se
extrajeron y congelaron los cerebros. En un criostato se realizaron
cortes seriados de 20 \mum, se secaron al aire durante varios
días, antes de la tinción con tionina.
- \sqbullet
- La cuantificación de la densidad celular se efectuó con una parrilla microscópica de 1 cm^{2} de 10 x 10 cuadrículas sobre cortes coronales, de acuerdo con las coordenadas estereotáxicas del atlas del cerebro de la rata. (Véase Paxinos G, Watson C (1986) The Rat Brain Stereotaxic Coordinates, 2ª ed., Academic Press, San Diego).
- \sqbullet
- Se llevaron a cabo recuentos celulares dos veces de forma ciega y fueron la media de al menos 3 valores de 2 cortes adyacentes en cada animal individual. Los recuentos se refirieron solamente a células mayores que 10 \mum, considerándose las que mostraron un tamaño menor de tipo glial.
\vskip1.000000\baselineskip
Dos meses después de la aparición de
convulsiones espontáneas recurrentes, se examinó en las ratas el
brote de fibras musgosas durante el periodo crónico de exposición
al compuesto de ensayo o DZP, y en 3 ratas sol.
salina-sol. salina. Los animales fueron anestesiados
profundamente y se les sometió a una perfusión transcardiaca con
solución salina, seguida por 100 ml de Na_{2}S al 1,15% (p/v) en
tampón fosfato 0,1 M y 100 ml de formaldehido al 4% (p/v) en tampón
fosfato 0,1 M. Se extrajeron los cerebros del cráneo, se realizó una
post-fijación en formaldehido al 4% durante
3-5 h, y en un vibratomo deslizante se realizaron
cortes de 40 \mum, que se montaron en portaobjetos recubiertos
con gelatina.
Al día siguiente, se revelaron los cortes en la
oscuridad, en una solución a 26ºC de 50% (p/v) de goma arábiga (160
ml), tampón de citrato sódico (30 ml), hidroquinona al 5,7% (p/v)
(80 ml) y nitrato de plata al 10% (p/v) (2,5 ml) durante
40-45 min. A continuación, los cortes se enjuagaron
con agua del grifo a 40ºC durante al menos 45 min, se lavaron
rápidamente con agua destilada y se dejaron secar. Se les deshidrató
en etanol y se cubrieron con el cubreobjetos.
El brote de fibras musgosas se evaluó en el
hipocampo dorsal, de acuerdo con criterios descritos previamente
(Cavazos et al., 1991, J. Neurosci.
11:2795-2803), que fueron los siguientes: 0 -
ausencia de gránulos entre las puntas y la cresta del DG; 1 -
escasos gránulos en la región supragranular, con una distribución
en parches entre las puntas y la cresta de DG; 2 - gránulos escasos,
pero más numerosos, en distribución continua entre las puntas y la
cresta de DG; 3 - gránulos prominentes en un patrón continuo entre
las puntas y la cresta, con parches ocasionales de gránulos
confluyentes entre puntas y cresta; 4 - gránulos prominentes que
forman una banda laminar densa y confluyente entre las puntas y la
cresta; y 5 - banda laminar densa y confluyente de gránulos que se
extiende hacia la capa molecular interna.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la comparación de las características del
SE en animales tratados con pilo-sol. salina y
pilo-compuesto de ensayo, se usó un test t de
Student no apareado. La comparación entre el número de ratas con
convulsiones en ambos grupos se llevó a cabo por medio del test de
Chi cuadrado. Para el daño neuronal, se efectuó un análisis
estadístico entre grupos usando ANOVA, seguido de un test de Fisher
para comparaciones múltiples, usando el software Statview (Fisher
RA, 1946a, Statistical Methods for Research Workers (10ª
edición), Oliver & Boyd, Edimburgo; Fisher RA, 1946b, The
Design of Experiments (4ª edición), Oliver & Boyd,
Edimburgo).
\vskip1.000000\baselineskip
Un número total de ratas
Sprague-Dawley, con pesos de 250-330
g, se sometió a SE inducido por Li-pilo. Las
características del SE fueron idénticas en los grupos
pilo-sol. salina y pilo-compuesto de
ensayo. Dentro de los 5 min siguientes a la inyección de
pilocarpina, las ratas desarrollaron diarrea, piloerección y otros
signos de estimulación colinérgica. Durante los
15-20 min siguientes, las ratas mostraron balanceo
de cabeza, rascado, masticación y conducta exploratoria. Las
convulsiones recurrentes se iniciaron alrededor de
15-20 min después de la administración de
pilocarpina. Estas convulsiones, que asociaron episodios de mioclono
de cabeza y bilateral de las extremidades anteriores, con
retrocesos y caídas, progresaron a SE aproximadamente
35-40 min después de la pilocarpina, tal como se ha
descrito anteriormente (Turski et al., 1983, Behav. Brain
Res. 9:315-335).
\vskip1.000000\baselineskip
Durante la primera hora de SE, en ausencia de
tratamiento farmacológico, la amplitud del EEG aumentó
progresivamente, mientras se redujo la frecuencia. Dentro de los 5
min siguientes a la inyección de pilocarpina, la actividad de fondo
normal del EEG fue sustituida por una actividad rápida de bajo
voltaje en la corteza, en tanto que en el hipocampo surgió ritmo
theta (5-7 Hz). Hacia los 15-20 min,
la actividad rápida de alto voltaje se superpuso sobre el ritmo
theta del hipocampo, y se registraron picos aislados de alto voltaje
solamente en el hipocampo, mientras que la actividad en la corteza
no se modificó de forma sustancial.
Entre 35 y 40 min después de la inyección de
pilocarpina, los animales desarrollaron las típicas convulsiones
electrográficas con presencia de actividad rápida de alto voltaje
tanto en el hipocampo como en la corteza, que se manifestó
inicialmente como brotes de actividad que precedieron a las
convulsiones, y que fueron seguidos por ciclos continuos de picos
de alto voltaje y poli-picos cuya duración prosiguió
hasta la administración de DZP o del compuesto de ensayo.
Aproximadamente 3-4 h después del inicio del SE, el
EEG del hipocampo se caracterizó por descargas electrográficas
periódicas (PED, aproximadamente una/seg) en el grupo
pilo-DZP y pilo-TC10, tanto en el
hipocampo como en la corteza. La amplitud de la actividad de fondo
del EEG fue baja en los animales pilo-TC60. Seis a
7 horas después del inicio del SE, l actividad en picos seguía
estando presente en la corteza y el hipocampo en las ratas tratadas
con DZP y TC10, en tanto que la amplitud del EEG disminuyó y
recobró los niveles basales en el hipocampo de las ratas TC30 y en
ambas estructuras en las ratas tratadas con TC60. No hubo
diferencias entre los grupos TC10, TC30 y TC60. Nueve horas después
del SE, se registraban todavía picos aislados en el hipocampo de
las ratas con el compuesto de ensayo y, ocasionalmente, en la
corteza. En ambas estructuras, la actividad de fondo fue de muy
baja amplitud en ese momento.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante las primeras 48 h después del SE, el
grado de mortalidad fue similar en ratas pilo-DZP
(23%, 5/22), ratas pilo-TC10 (26%, 6/23) y ratas
pilo-TC30 (20%, 5/25). El índice de mortalidad
experimentó una fuerte reducción en las ratas
pilo-TC60, entre las que alcanzó sólo 4% (1/23). La
diferencia es estadísticamente significativa (p
< 0,01).
< 0,01).
\vskip1.000000\baselineskip
Los patrones EEG durante el periodo silente
fueron similares en las ratas pilo-DZP y las ratas
pilo-TC10, 30 ó 60. A los 24 y 48 h) después del
inicio del SE, el EEG basal seguía caracterizándose por la aparición
de PED sobre las cuales se podían sobreponer grandes ondas o picos.
Entre 1 y 8 h después de la inyección del compuesto de ensayo o de
vehículo, no se observaron cambios en los grupos
pilo-DZP o pilo-TC10. En las ratas
TC30 y TC60, disminuyeron la frecuencia y amplitud de las PED ya al
cabo de 10 min después de la inyección, y fueron sustituidas por
picos de gran amplitud en el grupo TC30 y de baja amplitud en el
grupo TC60. Cuatro h después de la inyección, el EEG había
recuperado los niveles basales de estos dos últimos grupos. A los 6
días después del SE, el EEG mostraba aún una amplitud menor que
antes de la inyección de pilocarpina y, en la mayoría de los
grupos, se registraban todavía picos, ocasionalmente en las ratas
pilo-DZP, -TC10 y -TC30. En las ratas
pilo-TC60, la frecuencia de los picos de gran
amplitud fue superior que todos los demás grupos.
Después de la inyección del compuesto de ensayo
o del vehículo, el registro de EEG no se vio afectado en los grupos
pilo-DZP y pilo-TC10. En las ratas
pilo-TC30, la inyección indujo la aparición de ondas
lentas en el EEG tanto del hipocampo como de la corteza, así como
una menor frecuencia de picos que en las ratas
pilo-TC60.
Todas las ratas expuestas a DZP, TC10 y TC30, y
estudiadas hasta que en la fase crónica, desarrollaron SRS con una
latencia similar. La latencia fue de 18,2 \pm 6,9 días (n = 9) en
las ratas pilo-DZP, 15,4 \pm 5,1 días (n = 7) en
las ratas pilo-TC10, 18,9 \pm 9,0 días (n = 10) en
las ratas pilo-TC30. En el grupo de ratas tratadas
con TC60, un subgrupo de animales se convirtió en epiléptico con una
latencia similar a la de los otros grupos, es decir, 17,6 \pm 8,7
días (n = 7), en tanto que otro grupo de ratas desarrolló epilepsia
con un retraso mucho mayor, con un intervalo de entre 109 y 191 días
después del SE (149,8 \pm 36,0 días, n = 4), y una rata no
desarrolló epilepsia en un plazo de 9 meses después del SE. La
diferencia en la latencia a SRS entre las ratas
pilo-DZP, pilo-TC10,
pilo-TC30 y el primer subgrupo de ratas
pilo-TPM60 no fue estadísticamente significativa.
Ninguna de las ratas sol. salina-sol. salina (n = 5)
desarrolló
SRS.
SRS.
Para calcular la frecuencia de SRS en las ratas
expuestas a pilocarpina, se midió gravedad de las convulsiones y se
diferenció entre la etapa III (convulsiones clónicas de los músculos
faciales y extremidades anteriores) y las etapas
IV-V (retroceso y caída). La frecuencia de SRS de
etapa III por semana en las ratas pilo-DZP y
pilo-compuesto de ensayo fue variable entre los
grupos. Fue baja y constante en los grupos pilo-DZP
y pilo-TC60 (con aparición precoz de SRS) durante
las 3 primeras semanas y había desaparecido durante la 4ª semana en
el grupo pilo-DZP. La frecuencia de SRS de etapa III
fue mayor en el grupo pilo-TC10, en donde aumentó
significativamente por encima de los valores para
pilo-DZP durante las semanas 3 y 4. La frecuencia de
las SRS más intensas de etapas IV-V fue máxima
durante la primera semana en la mayoría de los grupos, excepto
pilo-TC30 y -TC60, con una aparición tardía de
convulsiones cuando las SRS fueron constantes durante todas las 4
semanas en el grupo TC30 y durante las dos primeras semanas en el
grupo pilo-TC60, con aparición tardía de SRS, en las
que no hubo convulsiones de etapas IV-V y no se
registraron convulsiones después de la segunda semana. La frecuencia
de SRS de etapas IV-V se redujo significativamente
en los grupos TC10, TC30 y TC60 (con inicio precoz de SRS)
(2,3-6,1 SRS por semana), comparada con el grupo
pilo-DZP (11,3 S RS por semana) durante la primera
semana. Durante las semanas 2 a 4, la frecuencia de SRS de etapas
IV-V disminuyo en todos los grupos, comparada con
la primera semana, alcanzando valores de 2-6
convulsiones por semana, excepto en el grupo
pilo-TC60 con inicio precoz de SRS, en donde la
frecuencia de las convulsiones se redujo significativamente a 0,6 a
0,9 convulsiones por semana, comparada con el grupo
pilo-DZP, en el que la frecuencia de SRS estuvo
dentro de un intervalo de 3,3 a 6,8.
\vskip1.000000\baselineskip
En las ratas pilo-DZP,
comparadas con las ratas sol. salina-sol. salina, el
número de células disminuyó masivamente en la región CA1 del
hipocampo (70% de pérdida de células en la capa de células
piramidales), mientras que la región CAS resultó menos ampliamente
dañada (54% de pérdida de células en CA3a y 31% en CA3b). En la
circunvolución dentada, las ratas pilo-DZP
experimentaron una pérdida masiva de células en el hilio (73%),
mientras que la capa de células granuladas no mostró ningún daño
visible. Se observó un daño similar en el hipocampo ventral, pero
no se llevaron a cabo recuentos celulares en esta región. También se
registró un daño extenso en el núcleo lateral del tálamo (pérdida
de células de 91%), en tanto que el núcleo
medio-dorsal del tálamo mostró un daño más moderado
(56%). En la corteza piriforme, la pérdida celular fue total en las
capas III-IV, que dejó de ser visible, y llegó a
53% en la capa II de las ratas pilo-DZP. En la
corteza entorrina, las capas II y III-IV sufrieron
ligeros daños (9 y 15%, respectivamente). La capa II de la corteza
entorrina ventral estuvo completamente preservada, en tanto que las
capas III-IV sufrieron una pérdida de 44%.
En el hipocampo de los animales
pilo-compuesto de ensayo, la pérdida celular
disminuyó con respecto a las ratas pilo-DZP en la
capa piramidal CA1, en la que la pérdida de células llegó a 75% en
las ratas pilo-DZP y a 35% y 16% en los animales
pilo-TC30 o pilo-TC60,
respectivamente. Esta diferencia fue estadísticamente significativa
a las dos dosis del compuesto de ensayo. En la capa piramidal CAS,
el compuesto de ensayo no proporcionó ninguna protección en la zona
CA3a, en tanto que la dosis de 60 mg/kg del compuesto de ensayo fue
significativamente neuroprotectora en CA3b. En la circunvolución
dentada, la pérdida celular en el hilio fue similar en los animales
pilo-compuesto de ensayo (69-72%) y
pilo-DZP (73%). En los dos núcleos talámicos, la
dosis de 60 mg/kg también fue protectora, reduciendo el daño
neuronal en 65 y 42% en los núcleos lateral y
medio-dorsal, respectivamente. En la corteza
cerebral, el tratamiento con el compuesto de ensayo ofreció
protección neuronal, comparada con DZP, sólo con la dosis máxima, 60
mg/kg. Con las dos dosis menores, 10 y 30 mg/kg, la pérdida total
de células y la desorganización tisular observadas en las capas
III-IV de la corteza piriforme fueron idénticas en
las ratas pilo-DZP y las ratas
pilo-compuesto de ensayo, y no permitieron el
recuento en ninguno de los grupos. En las capas II y
III-IV de la corteza piriforme, el tratamiento con
TC60 redujo el daño neuronal registrado en las ratas
pilo-DZP en 41 y 44%, respectivamente. En la corteza
entorrina ventral, la administración de TC60 indujo neuroprotección
en las capas III-IV y alcanzó 31%, comparada con
las ratas pilo-DZP. En la corteza entorrina, hubo un
ligero empeoramiento de la pérdida celular en las ratas
pilo-TC10 comparadas con las ratas
pilo-DZP en las capas III-IV de la
corteza entorrina dorsal (28% más de daño), y las capas
III-IV de la corteza entorrina ventral (35% más de
daño). Con las otras dosis del compuesto de ensayo, la pérdida de
células en la corteza entorrina fue similar a la registrada en las
ratas pilo-DZP.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las ratas que exhibieron SRS en los grupos
pilo-DZP y pilo-TPM mostraron una
intensidad similar en la tinción de Timm en la capa molecular
interior de la circunvolución dentada (puntuaciones
2-4). La tinción de Timm estuvo presente en las
hojas superior e inferior de la circunvolución dentada. El valor
medio de la puntuación de Timm en la hoja superior alcanzó 2,8
\pm 0,8 en ratas pilo-DZP (n = 9), 1,5 \pm 0,6
en ratas pilo-TC10 (n = 7), 2,6 \pm 1,0 en ratas
pilo-TC30 (n = 10), y 1,5 \pm 0,7 en todo el grupo
de ratas pilo-TC60 (n = 11). Al subdividir el grupo
pilo-compuesto de ensayo de 60 mg/kg de acuerdo con
la latencia de SRS, el subgrupo con un inicio precoz de SRS mostró
una puntuación de Timm de 1,8 \pm 0,6 (n = 6), y el subgrupo de
ratas con un inicio tardío o ausencia de SRS tuvo una puntuación de
Timm de 1,2 \pm 0,8 (n = 5). Los valores registrados en las ratas
pilo-DZP mostraron una diferencia estadísticamente
significativa con respecto a los valores en el grupo
pilo-TC10 (p = 0,032) y el subgrupo
pilo-TC60 con incidencia tardía o ausencia de
convulsiones (p = 0,016).
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del presente estudio demuestran
que un tratamiento de 7 días con el compuesto de ensayo, comenzando
1 h después del inicio del SE, es capaz de proteger ciertas áreas
del cerebro contra el daño neuronal, por ejemplo, en la capa de
células piramidales de las zonas CA1 y CA3b, el tálamo
medio-dorsal, las capas II y II-IV
de la corteza piriforme, y las capas III-IV de la
corteza entorrina ventral, pero solamente con la dosis más alta del
compuesto de ensayo, es decir, 60 mg/kg. Esta última dosis del
compuesto de ensayo también es capaz de retrasar la incidencia de
SRS, al menos en un subgrupo de animales que se volvieron
epilépticos, con un retraso medio de fue aproximadamente 9 veces
más largo que en los otros grupos de animales, y un animal no
desarrolló epilepsia con un retraso de 9 meses después del SE.
Estos resultados demuestran que un compuesto con
propiedades anti-ictales, que son las propiedades
clásicas de la mayoría de los medicamentos antiepilépticos
comercializados, también es capaz de retrasar la epileptogénesis,
es decir, es anti-epileptogénico. Los datos del
presente estudio demuestran también que el tratamiento con el
compuesto de ensayo, cualquiera que sea la dosis usada, reduce la
intensidad de la epilepsia, puesto que disminuye el número de
convulsiones de etapas IV-V, principalmente durante
la primera semana de aparición, y durante todo el periodo de
observación de 4 semanas con el tratamiento con 60 mg/kg del
compuesto de ensayo. Además, en el grupo TC10 se observa una
desviación a un incremento de la incidencia de convulsiones de etapa
III menos intensas, que son más numerosas que en el grupo
pilo-DZP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El objetivo de esta porción ampliada del estudio
fue el de proseguir el estudio sobre el que se informa en el
Ejemplo 1 anterior, sobre las potenciales propiedades
neuroprotectoras y anti-epileptogénicas de mismo
Compuesto de Ensayo (TC) en el modelo de
litio-pilocarpina (Li-Pilo) de
epilepsia del lóbulo temporal. En el primer estudio, se demostró
que el TC fue capaz de proteger las áreas CA1 y CA3 del hipocampo,
corteza piriforme y corteza entorrina ventral contra el daño
neuronal inducido por el estado epiléptico (SE) inducido por
Li-Pilo. La mayor parte de estas propiedades
neuroprotectoras tuvieron lugar con la máxima dosis estudiada, 60
mg/kg, y el tratamiento fue capaz de retrasar la aparición de
convulsiones espontáneas en 36% (4 de 11) de las ratas. En el
presente ejemplo, se estudian las consecuencias del tratamiento con
dosis mayores del TC sobre el daño neuronal y la
epileptogénesis.
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo de epilepsia inducida en ratas por
pilocarpina asociada con litio (Li-Pilo) reproduce
la mayor parte de las características clínicas y neurofisiológicas
de la epilepsia del lóbulo temporal humano (Véanse Turski L.,
Ikonomidou C., Turski WA, Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989),
Revisión: Cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures
induced by pilocarpine: a novel experimental model of intractable
epilepsy, Synapse 3:154-171; Cavalheiro EA
(1995), The pilocarpine model of epilepsy. Ital J. Neurol
Sci. 16:33-37).
En la rata adulta, la administración sistémica
de pilocarpina conduce a un SE que puede tener una duración de
hasta 24 h. El índice de letalidad alcanza 30-50%
durante los primeros días. En los animales supervivientes,
predomina el daño neuronal dentro de la formación del hipocampo, las
cortezas piriforme y entorrina, el tálamo, el complejo amigdaloide,
el neocortex y la sustancia negra. Este periodo de convulsiones
agudas va seguido de una fase "silente", exenta de
convulsiones que tiene una duración media de 14-25
días, después del cual todos los animales muestran crisis
convulsivas recurrentes espontáneas con una frecuencia habitual de 2
a 5 por semana (Véanse Turski L., Ikonomidou C., Turski WA,
Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989), Revisión: Cholinergic
mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine:
a novel experimental model of intractable epilepsy, Synapse
3:154-171; Cavalheiro EA (1995), The pilocarpine
model of epilepsy. Ital J. Neurol Sci.
16:33-37; Dubé C., Boyet S, Marescaux C, Nehling A
(2001) Relationship between neuronal loss and interictal glucose
metabolism during the chronic phase of the
lithium-pilocaprine model of epilepsy in the
immature and adult rat. Exp Neurol
167:227-241)).
Los actuales medicamentos antiepilépticos (AEDs)
no previenen la epileptogénesis y sólo son temporalmente eficaces
sobre las convulsiones recurrentes.
En el estudio anterior, los autores estudiaron
los potenciales efectos neuroprotectores y
anti-epileptogénicos de dosis crecientes del
Compuesto de Ensayo (TC) administrado como monoterapia, y comparado
con el tratamiento estándar con diazepam (DZP), administrado
principalmente para prevenir una mortalidad elevada. Estos datos
demuestran que un tratamiento de 7 días con 10, 30 ó 60 mg/kg del
compuesto de ensayo, comenzando 1 h después del inicio del SE, es
capaz de proteger ciertas áreas del cerebro contra el daño neuronal.
Este efecto es estadísticamente significativo en la capa de células
piramidales de las zonas CA1 y CA3b, el tálamo
medio-dorsal, las capas II y II-IV
de la corteza piriforme, y las capas III-IV de la
corteza entorrina ventral, pero solamente con la dosis más alta del
compuesto de ensayo, es decir, 60 mg/kg. Además, parece ser que esta
última dosis del TC también es la única capaz de retrasar la
incidencia de SRS, al menos en un subgrupo de animales que se
volvieron epilépticos, con un retraso medio de fue aproximadamente 9
veces más largo que en los otros grupos de animales, y un animal no
desarrolló epilepsia con un retraso de 9 meses después del SE.
En el presente estudio, se estudiaron los
efectos de diferentes dosis del Compuesto de Ensayo (TC), es decir,
30, 60, 90 y 120 mg/kg (TC30, TC60, TC90 y TC120) usando el mismo
diseño que en el ensayo anterior. El tratamiento se inició una hora
después del comienzo del SE, y los animales fueron tratados con una
segunda inyección de la misma dosis del medicamento. Este
tratamiento precoz del SE fue seguido de un tratamiento con TC
durante 6 días. Este informe se refiere a los efectos de las cuatro
dosis diferentes de TC sobre el daño neuronal, evaluados en el
hipocampo, cortezas parahipocámpicas, tálamo y amígdala a los 14
días después del SE y sobre la latencia y frecuencia de las
convulsiones epilépticas espontáneas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas Sprague-Dawley adultas,
suministradas por Janvier Breeding Center (La
Genest-St-Isle, Francia) fueron
alojadas bajo condiciones convencionales controladas a
20-22ºC (ciclo luz/oscuridad, luces encendidas de
7:00 a.m. a 7.00 p.m.), con libre acceso a los alimentos y agua.
Toda la experimentación animal se llevó a cabo de acuerdo con las
normas de la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas del
24 de noviembre, 1986 (86/609/EEC) y el Ministerio de Agricultura
de Francia (Licencia nº 67-97).
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las ratas recibieron cloruro de litio (3
meq/kg, i.p., Sigma, St Louis, MO, EE.UU.) y aproximadamente 20 h
más tarde, todos los animales recibieron también bromuro de
metilescopolamina (1 mg/kg, s.c., Sigma), que se administró para
limitar los efectos periféricos del convulsivante. El SE se indujo
mediante la inyección de hidrocloruro de pilocarpina (25 mg/kg,
s.c., Sigma) 30 min después de la metilescopolamina. Se estudiaron
los efectos de dosis crecientes del TC en 5 grupos de ratas. Los
animales recibieron 2,5 mg/kg de DZP, i.m., o 30, 60, 90 ó 120
mg/kg de TC (TC30, TC60; TC90; TC120), i.p., 1 h después del inicio
del SE. El grupo de control recibió el vehículo en lugar de
pilocarpina y TC. Las ratas que sobrevivieron al SE recibieron una
inyección, aproximadamente 10 h después de la primera inyección de
TC, por vía i.p. de 1,25 mg/kg de DZP para el grupo DZP, o de la
misma dosis de TC que en la mañana, y se les mantuvo bajo un
tratamiento con TC dos veces al día (s.c.) durante 6 días
adicionales, en tanto que las ratas DZP recibieron una inyección de
vehículo.
Se analizaron los efectos de DZP y de las 4
dosis de TC sobre la epileptogénesis mediante grabación diaria en
vídeo de los animales, durante 10 h al día. La grabación en vídeo se
llevó a cabo durante 4 semanas, a lo largo de las cuales se
registraron las apariciones de la primera convulsión, así como el
número total de convulsiones durante todo el periodo. A
continuación, los animales fueron retirados del sistema de grabación
en vídeo y se les mantuvo durante 4 semanas adicionales en las
instalaciones de los autores antes de ser sacrificados, después de
un periodo total de 8 semanas de epilepsia. Las ratas que no
experimentaron convulsiones fueron sacrificadas después de 5 meses
de grabación en vídeo.
\vskip1.000000\baselineskip
La cuantificación de la densidad celular se
llevó a cabo dos veces después del SE: un primer grupo se estudió
14 días después del SE, y estuvo compuesto por 7 ratas DZP, 8 TC30,
11 TC60, 10 TC90, 8 TC120 y 8 ratas de control que no sufrieron SE.
Un segundo grupo usado para el estudio de la latencia a SRS fue
sacrificado 8 semanas después de la primera SRS, o a los 5 meses si
no se pudo detectar SRS en ese plazo, y estuvo compuesto por 14
ratas DZP, 8 TC30, 10 TC60, 11 TC90, 9 TC120. De momento, el
recuento de neuronas aún está en proceso en el segundo grupo de
animales estudiados para epileptogénesis, por lo que en el presente
informe no se reflejarán los datos correspondientes a esa parte del
estudio.
Para el recuento de neuronas, los animales
fueron anestesiados profundamente con 1,8 g/kg de pentobarbital
(Dolethal®, Vetoquinol, Lure, Francia). Se extrajeron los cerebros y
se congelaron. En un criostato se realizaron cortes seriales de 20
\mum, que se secaron al aire durante varios días antes de la
tinción con tionina. La cuantificación de las densidades celulares
se llevó a cabo con una parrilla microscópica de 1 cm^{2} de 10 x
10 cuadrículas sobre cortes coronales, de acuerdo con las
coordenadas estereotáxicas del atlas del cerebro de la rata. (Véase
Paxinos G, Watson C (1986) The Rat Brain Stereotaxic
Coordinates, 2ª ed., Academic Press, San Diego). La parrilla de
recuento se situó en una zona bien definida de la estructura
cerebral de interés y el recuento se efectuó con una ampliación
microscópica de 200 ó 400 aumentos, definida para cada estructura
cerebral aislada. Un único observador, que desconocía el tratamiento
de los animales, realizó los recuentos de células dos veces en cada
lado de tres secciones adyacentes para cada región. Se calculó el
promedio del número de células obtenidas en los 12 campos de
recuento en cada estructura cerebral. Este procedimiento se utilizó
para minimizar los errores potenciales que podrían resultar de un
doble recuento, y que diera lugar a una sobrestimación del número
de células. No se incluyeron en el recuento las neuronas que estaban
en contacto con los bordes inferior y derecho de la parrilla. Los
recuentos comprendieron únicamente neuronas con un tamaño de cuerpo
celular mayor que 10 \mum. No se incluyeron en el recuento las
células con tamaños de cuerpo celular considerados como células
gliales.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con el daño neuronal y la
epileptogénesis, se llevaron a cabo análisis estadísticos por medio
de un análisis de varianza de una vía, seguido de un test de Dunnett
o Fisher adecuado, usando el software Statistica.
\vskip1.000000\baselineskip
Un total de 143 ratas
Sprague-Dawley, de 250 a 330 g de peso, fue sometido
a un SE inducido por litio-pilocarpina
(Li-pilo). De esta cifra, 10 ratas no desarrollaron
SE, mientras que 133 desarrollaron un SE Li-pilo de
características plenas. Las características de conducta fueron
idénticas tanto en el grupo pilo-DZP como en los
grupos pilo-TC. Dentro de los 5 min siguientes a la
inyección de pilocarpina, las ratas desarrollaron diarrea,
piloerección y otros signos de estimulación colinérgica. Durante
los 15-20 min siguientes, las ratas mostraron
balanceo de cabeza, rascado, masticación y conducta exploratoria.
Las convulsiones recurrentes se iniciaron alrededor de
15-20 min después de la administración de
pilocarpina. Estas convulsiones, que asociaron episodios de mioclono
de cabeza y bilateral de las extremidades anteriores, con
retrocesos y caídas, progresaron a SE aproximadamente
35-40 min después de la pilocarpina, tal como se ha
descrito anteriormente (Turski L., Ikonomidou C., Turski WA,
Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989), Revisión: Cholinergic
mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by
pilocarpine: a novel experimental model of intractable epilepsy,
Synapse 3:154-171; Cavalheiro EA (1995), The
pilocarpine model of epilepsy. Ital J. Neurol Sci.
16:33-37; Dubé C., Boyet S, Marescaux C, Nehling A
(2001) Relationship between neuronal loss and interictal glucose
metabolism during the chronic phase of the
lithium-pilocaprine model of epilepsy in the
immature and adult rat. Exp Neurol
167:227-241; André V, Rigoulot MA, Koning E,
Ferrandon A, Nehlig (2003), Long-term pregabalin
treatment protects basal cortices and delays the ocurrence of
spontaneous seizures in the lithium-pilocarpine
model in the rat. Epilepsia 44:893-903). El
grupo de control, no sometido a SE, y que recibió litio y solución
salina, estuvo compuesto por 20 ratas.
En el grupo de 57 animales en el que se procedió
al recuento de células 14 días después del SE, un total de 13 ratas
murieron durante las primeras 48 h después del SE. El grado de
mortalidad varió con el tratamiento: murieron 36% (4/11) de ratas
DZP; 33% (4/12) de ratas TC30; 8% (1/12) de ratas TC60; 0% (0/10) de
ratas TC90 y 33% (4/12) de ratas TC120. En el grupo DZP, las 4
ratas murieron en las primeras 24 h después del SE. En el grupo de
ratas TC30, una de ellas murió el día del SE, una murió a las 24 h
después del SE y dos ratas lo hicieron a las 48 h. En el grupo de
ratas TC60, una rata murió 48 h después del SE. En el grupo de ratas
TC120, dos animales murieron a las 24 h y dos a las 48 h después
del SE.
En el grupo de 55 animales dedicado al estudio
de la latencia a SRS y recuento celular tardío, el grado de
mortalidad durante las primeras 48 h después del SE fue el
siguiente: murieron 7% (1/14) de ratas DZP; 27% (3/11) de ratas
TC30; 0% (0/10) de ratas TC60; 0% (0/11) de ratas TC90, y 0% (0/9)
de ratas TC120. En el grupo de ratas DZP, una rata murió durante
las primeras 24 h después del SE. En el grupo de TC30, dos animales
murieron a las 24 h y uno a las 48 h después del SE.
\vskip1.000000\baselineskip
En las ratas DZP, comparadas con las de control,
el número de neuronas disminuyó de forma masiva en la región CA1
del hipocampo (descenso del 85% en la capa de células piramidales),
en tanto que la región CA3 experimentó un daño menos extenso
(pérdida de 40%) (Tabla 1 y Figura 1). En la circunvolución dentada,
las ratas DZP experimentaron una amplia pérdida de neuronas en el
hilio (65%), mientras que la capa de células granuladas no mostró un
daño manifiesto. Se observó la misma distribución de daño en el
hipocampo ventral, pero no se realizaron recuentos celulares en
esta región.
En el tálamo, la pérdida de neuronas fue
moderada en los núcleos medio-dorsal central y
lateral, dorso-lateral medial dorsal y en los
núcleos mediales centrales (descensos de 18, 24, 40 y 34%,
respectivamente), más marcada en el núcleo
medio-dorsal (49%) e importante en la división
lateral ventral del núcleo dorso-lateral (90%)
(Tabla 1 y Figura 2). En la amígdala, la pérdida de neuronas fue
moderada en el núcleo posterior medial ventral (38%) y más marcada
en los núcleos baso-lateral y medial dorsal anterior
(descensos de 73 y 53%, respectivamente). En el núcleo central no
se registró daño neuronal (Tabla 1 y Figura 3).
En la corteza piriforme, la pérdida de neuronas
fue casi total en la capa III (94%), que dejó de ser visible, y
alcanzó valores de 66 y 89% en las capas dorsal y ventral II,
respectivamente, en las ratas DZP comparadas con las ratas de
control tratadas con solución salina. En la corteza entorrina
dorsal, las capas II y III-IV experimentaron daños
ligeros (18 y 24%, respectivamente) y en las capas ventrales II y
III/IV, el daño alcanzó cifras de 22 y 74%, respectivamente (Tabla
I siguiente y Figura 4).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En el hipocampo de los animales tratados con TC,
la pérdida celular se redujo de forma significativa comparada con
las ratas DZP en la capa de células piramidales de CA1. Esta
reducción fue marcada en las ratas TC30, 60 ó 90
(36-47% de pérdida celular) y destacada en el grupo
TC120 (pérdida celular de 12%). Las diferencias fueron
estadísticamente significativas con todas las dosis de TC (Tabla 1 y
Figura 1). En la capa piramidal CA3, hubo una tendencia a una
ligera neuroprotección inducida por el Compuesto de Ensayo, sólo con
la dosis de 120 mg/kg, pero la diferencia con el grupo DZP no fue
significativa. En la circunvolución dentada, la pérdida de células
en el hilio fue similar en los grupos DZP y C30, TC60 y TC90
(descenso de 61-66%), y hubo una ligera tendencia a
un daño reducido en el grupo TC120 (pérdida de neuronas de 53%)
comparado con los animales DZP (descenso de 66%). Ninguna de estas
diferencias fue estadísticamente significativa.
En el tálamo, la pérdida neuronal fue similar en
las ratas DZP y TC30 y TC60. El TC tuvo un efecto protector
significativo a la dosis de TC60 en el núcleo dorsolateral medial
dorsal, y a las dos dosis más altas, 90 y 120 mg/kg, en todos los
núcleos del tálamo, aun cuando las diferencias no fueron
significativas en los núcleos medio-dorsal central
y central medial en las ratas TC90. En las ratas TC120, el descenso
de neuronas se redujo considerablemente en comparación con las
ratas DZP. Fluctuó dentro de un intervalo de 4-19% y
el número de neuronas dejó de ser significativamente diferente del
de los animales de control, excepto en el núcleo Dorsolateral
medial dorsal (Tabla 1 y Figura 2). En la amígdala, el TC tuvo un
efecto significativamente protector a la dosis de 30 mg/kg en el
núcleo basolateral y, a la dosis de 60 mg, también en el núcleo
medial dorsal anterior. A la dosis máxima, el TC ejerció una
función ampliamente neuroprotectora; el número de neuronas dejó de
ser significativamente diferente del nivel de control, y alcanzó
valores de 86-99% del nivel de control en todos los
núcleos de la amígdala (Tabla 1 y
Figura 3).
Figura 3).
En la corteza cerebral, el tratamiento con el TC
no protegió de manera significativa ninguna zona cortical en
comparación con el tratamiento de DZP a la dosis de 30 mg/kg. A 60
mg/kg, el TC redujo significativamente la pérdida de neuronas
solamente en la capa II de la corteza piriforme dorsal (descenso de
25% comparado con 66% en el grupo DZP). A los 90 y 120 mg/kg, el TC
protegió significativamente las tres áreas de la corteza piriforme,
en comparación con el tratamiento de DZP y, a la dosis máxima de TC,
120 mg/kg, la densidad neuronal alcanzó 78-96% de
los niveles de control, incluso en la corteza piriforme, en las
capas dorsales II y III, que en el grupo DZP había sido casi
completamente destruida. En todas las capas de la corteza entorrina
dorsal y ventral, las dos dosis más bajas del TC, 30 y 60 mg/kg, no
proporcionaron ninguna neuroprotección. La dosis de 90 mg/kg de TC
protegió significativamente las capas II y III/IV de la corteza
entorrina ventral (persistencia de un daño de 4 y 17% en las capas
II y III/IV de la parte dorsal, y en la capa II de la parte ventral,
comparada con 19 y 73% en el grupo DZP). A la dosis máxima del TC,
120 mg/kg, estuvieron protegidas todas las partes de la corteza
entorrina, tanto dorsal como ventral, y el número de neuronas en
estas zonas dejó de ser significativamente diferente del nivel de
control (supervivencia de 85-94% de las neuronas,
comparada con 27-81% en el grupo DZP).
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La latencia a sufrir convulsiones espontáneas
alcanzó un valor medio de 15,5 \pm 2,3 días en el grupo DZP (14
ratas) y fue similar (11,6 \pm 2,5 días) en el grupo TC30 (8
ratas). A concentraciones más altas del TC, fue posible subdividir
los animales en subgrupos con latencias cortas y prolongadas. Se
consideró latencia corta cualquier duración menor que 40 días
después del SE. Algunas ratas exhibieron una latencia de la primera
convulsión espontánea que fue similar a la registrada en los grupos
DZP y TC, pero el número de ratas que mostraron estos valores de
latencia corta disminuyó progresivamente con el aumento de la
concentración del TC. Así, con 30 mg/kg, 70% de las ratas (7/10)
tuvieron latencias cortas de las convulsiones, en tanto que con 90
y 120 mg/kg, este porcentaje llegó a 36% (4/11) y 11% (1/9),
respectivamente (Tabla 2 siguiente y Figura 6).
En los grupos TC60, 90 y 120, el valor medio de
las ratas con latencias prolongadas fue similar y estuvo comprendido
dentro del intervalo de 52 a 85 días. Por último, con las dos dosis
más elevadas del TC, los autores pudieron identificar un porcentaje
de ratas que no desarrolló ninguna convulsión durante 150 días
después del SE. El porcentaje de ratas no epilépticas llegó a 45%
con las dos dosis del TC.
La frecuencia de las convulsiones espontáneas
fue similar durante las 4 semanas de registro. Mostró una tendencia
a ser superior en los grupos DZP y TC30, mientras que fue inferior
en los grupos TC60, 90 y 120 (Figura 6). Estas diferencias no
alcanzaron significación estadística al nivel de frecuencia semanal
individual, pero sí alcanzó significación para el número total o
medio de convulsiones durante las cuatro semanas.
Así mismo, se trazó el número de convulsiones de
acuerdo con la duración de la latencia de la primera convulsión
espontánea. Los animales con latencia corta tuvieron tendencia a
sufrir 2 a 3 veces más convulsiones durante las cuatro semanas de
registro que las ratas con un periodo de latencia más prolongado. No
se pudo efectuar un análisis estadístico, dado que la ANOVA no
mostró ninguna significación, muy probablemente porque hubo
solamente un animal en el subgrupo de latencia corta de las ratas
TC120 (Figura 7). Sin embargo, al trazar los valores de latencia
contra el número de convulsiones, hubo una correlación inversa
significativa, que condujo a una línea recta, con un coeficiente de
correlación de -0,4 (Figura 8).
Para finalizar este análisis, se llevaron a cabo
dos mediciones adicionales. La primera de ellas es el recuento
celular en los animales grabados en vídeo y a los que se sometió a
seguimiento durante 2 meses después de la primera convulsión
espontánea, o que fueron sacrificados a los 5 meses, para estudiar
la correlación potencial entre el grado y la localización del daño
cerebral y la incidencia y/o latencia de las convulsiones
espontáneas. La segunda medición consistirá en realizar un
seguimiento de un año de la incidencia de convulsiones en un grupo
de ratas, para estudiar si los animales declarados "no
epilépticos" a los 5 meses se mantendrán libres de
convulsiones.
Los resultados del presente estudio muestran que
un tratamiento con el TC, que se inicia 1 h después del inicio del
SE inducido por Li-pilo, tiene propiedades
neuroprotectoras en la capa de células piramidales CA1 del
hipocampo, y en todas las capa de la corteza piriforme y entorrina
ventral y dorsal. El TC protege también los núcleos del tálamo y de
la amígdala. Sin embargo, el TC no tiene acción protectora a la
dosis de 30 mg/kg, excepto en CA1, un núcleo del tálamo y otro de
la amígdala. A la dosis de 60 mg/kg, estuvieron protegidos también
la capa II de la corteza piriforme dorsal y un segundo núcleo de la
amígdala. Con 90 y 120 mg/kg, el medicamento protege la mayor parte
de las regiones cerebrales estudiadas, excepto la zona CA3 del
hipocampo y el hilio de la circunvolución dentada. Estas dos
últimas estructuras, más el núcleo dorsolateral ventral dorsal del
tálamo, son las únicas regiones en las que el número de neuronas
sigue siendo significativamente diferente de los controles a la
dosis de 120 mg/kg del TC. A partir de estos datos, resaltan
claramente las propiedades neuroprotectoras extremadamente potentes
del TC. La molécula parece prevenir la muerte neuronal en la
mayoría de las regiones pertenecientes al circuito de la epilepsia
límbica inducida por Li-pilo, es decir, el
hipocampo, el tálamo, la amígdala y las cortezas parahipocampales.
Estas son todas las regiones en las que los autores han detectado
una señal de MRI en el transcurso de la epileptogénesis en ratas
tratadas con Li-pilo (Roch, C, Leroy C, Nehlig A,
Namer IJ (2002a). Contribution of magnetic resonance imaging to the
study of the lithium-pilocarpine model of temporal
lobe epilepsy in adult rats. Epilepsia
43:325-335). Las únicas dos regiones que no están
eficazmente protegidas por el TC con la capa de células piramidales
CA3 y el hilio de la circunvolución dentada. Esta última región
sufre un daño celular rápido y masivo (André V, Marescaux C, Nehlig
A, Fritschy JM (2001). Alterations of the hipocampal GABAergic
system contribute to the development of spontaneous recurrent
seizures in the lithium-pilocarpine model of
temporal lobe epilepsy. Hippocampus
11:452-468; Roch, C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ
(2002a). Contribution of magnetic resonance imaging to the study of
the lithium-pilocarpine model of temporal lobe
epilepsy in adult rats. Epilepsia
43:325-335), y ninguna de las medidas de
neuroprotección que han utilizado los autores en estudios anteriores
ha sido capaz de proteger esta estructura. Los presentes inventores
han identificado, igualmente sobre la base de estudios anteriores,
que esta estructura es un área clave para el inicio y el
mantenimiento de las convulsiones epilépticas en el modelo
Li-pilo. (Dubé C., Boyet S, Marescaux C, Nehling A
(2000). A metabolic and neuropathological approach to the
understanding of plastic changes occurring in the immature and adult
rat brain during lithium-pilocarpine induced
epileptogenesis. Epilepsia 41 (Suppl. 6):
S36-S43).
Evidentemente, los presentes datos demuestran
que es posible prevenir la epileptogénesis, aun cuando en esta área
se mantenga un daño bastante marcado. El recuento celular a largo
plazo en el grupo de animales grabado en vídeo podrá demostrar si
el grado de daño en esta región es o no crítico para la
epileptogénesis en este modelo.
El tratamiento no afectó a la latencia de la
primera convulsión espontánea a la dosis de 30 mg/kg. Con las 3
dosis mayores, un porcentaje de animales desarrolló epilepsia tan
rápidamente como las ratas DZP o TC30, pero la importancia relativa
de este subgrupo se relacionó inversamente con la dosis de TC usada.
Otro subgrupo, de tamaño constante (2-4 animales
por grupo) desarrolló epilepsia después de una latencia 4 a 6 veces
más larga, en tanto que con las dos dosis más altas del
medicamento, 4-5 ratas no desarrollaron epilepsia
después de 5 meses, es decir, aproximadamente 10 veces la duración
de la latencia corta y 2-3 veces la latencia
prolongada. Este retraso en la aparición de la epilepsia podría
estar correlacionado con el número de neuronas protegidas en las
cortezas basales de los animales. Esta suposición se basa en el
hecho de que los autores han observado cierta heterogeneidad en el
grado de neuroprotección en las cortezas basales de los animales
sometidos al recuento de neuronas a corto plazo a los 14 días
después del SE. Sin embargo, y de momento, los presentes inventores
no han llevado a cabo recuentos neuronales en los animales usados
para el estudio de la epileptogénesis y, por lo tanto, no se puede
extraer una conclusión sobre una relación potencial entre el número
de neuronas que sobreviven en las cortezas basales y el índice o,
incluso, la aparición de epileptogénesis.
Los datos obtenidos en el presente estudio están
en línea con los del estudio anterior de este grupo, que indicaron
que la dosis de 60 mg/kg del Compuesto de Ensayo (TC) protege el
hipocampo y las cortezas basales contra el daño neuronal, y retrasa
la aparición de convulsiones recurrentes (véase el Ejemplo 1).
Confirman que la protección de las cortezas basales podría ser un
factor clave en la inducción de un efecto modificador de la
enfermedad en el modelo de litio-pilocarpina de la
epilepsia. El papel clave de las cortezas basales como iniciadoras
del proceso epiléptico ha sido demostrado anteriormente con el grupo
de los presentes inventores en el modelo de
litio-pilocarpina (André V, Rigoulot MA, Koning E,
Ferrandon A, Nehlig (2003), Long-term pregabalin
treatment protects basal cortices and delays the ocurrence of
spontaneous seizures in the lithium-pilocarpine
model in the rat. Epilepsia 44:893-903; Roch,
C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002a). Contribution of magnetic
resonance imaging to the study of the
lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy
in adult rats. Epilepsia 43:325-335; Roch C,
Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002b). Predictive value of cortical
injury for the development of temporal lobe epilepsy in
P21-day-old rats: a MRI approach
using the lithium-pilocarpine model.
Epilepsia 43:1129-1136).
\sqbulletAndre V, Rigoulot MA,
Koning E, Ferrandon A, Nehlig A (2003)
Long-term pregabalin treatment protects basal
cortices and delays the occurrence of spontaneous seizures in the
lithium-pilocarpine model in the rat.
Epilepsia 44:893-903.
\sqbulletCavalheiro EA (1995)
The pilocarpine model of epilepsy. Ital J Neurol Sci
16:33-37.
\sqbulletDube C, Marescaux
C, Nehlig A (2000) A metabolic and neuropathological
approach to the understanding of plastic changes occurring in the
immature and adult rat brain during
lithium-pilocarpine induced epileptogenesis.
Epilepsia 41 (Suppl 6):S36-S43.
\sqbulletDube C, Boyet S,
Marescaux C, Nehlig A (2001) Relationship
between neuronal loss and interictal glucose metabolism during the
chronic phase of the lithium-pilocarpine model of
epilepsy in the immature and adult rat. Exp Neurol
167:227-241.
\sqbulletPaxinos G, Watson C
(1986) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd ed.
Academic Press, San Diego.
\sqbulletRoch C, Leroy C,
Nehlig A, Namer IJ (2002a) Contribution of
magnetic resonance imaging to the study of the
lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy
in adult rats. Epilepsia 43:325-335.
\sqbulletRoch C, Leroy C,
Nehlig A, Namer IJ (2002b) Predictive value of
cortical injury for the development of temporal lobe epilepsy in
P21-day-old rats: a MRI approach
using the lithium-pilocarpine model.
Epilepsia 43:1129-1136.
\sqbulletTurski L, Ikonomidou
C, Turski WA, Bortolotto ZA, Cavalheiro EA
(1989) Review: Cholinergic mechanisms and epileptogenesis.
The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of
intractable epilepsy. Synapse 3:154-171.
El Compuesto de Ensayo (TC) al que se hace
referencia en el ejemplo siguiente es el compuesto de la Fórmula 7,
y es el mismo compuesto utilizado en los otros Ejemplos 1 y 2
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El objetivo de este estudio fue evaluar la
farmacocinética (PK) del Compuesto de Ensayo (TC) después de la
administración oral única y repetida en hombres adultos sanos a
dosis clínicamente importantes.
Bajo condiciones doble ciego, se llevaron a cabo
dos estudios mono-céntricos, controlados con
placebo, de dosis crecientes en varones sanos \geq 18 años y
\geq 45 años. En el estudio 1 (N = 70), los sujetos fueron
distribuidos aleatoriamente a una única dosis del Compuesto de
Ensayo (TC) o placebo. Se administraron dosis crecientes de 100,
250, 400, 750, 1000, 1250 y 1500 mg. Los parámetros PK se
determinaron a partir de muestras de plasma y orina recogidas hasta
3 días después de la dosis. El estudio 2 (N = 53) evaluó la PK de
dosis repetidas del Compuesto de Ensayo (TC) en 4 grupos de dosis
(100, 250, 500 ó 750 mg). Dentro de cada grupo, 12 sujetos fueron
distribuidos a un tratamiento cada 12 h con el medicamento o placebo
durante 1 semana y, después de un periodo de reposo farmacológico,
se entrecruzaron los tratamientos. Los parámetros PK se determinaron
a partir de muestras de plasma y orina los días 1 y 7.
Dosis única: El Compuesto de Ensayo (TC) se
absorbió rápidamente después de la administración oral. C_{max} y
AUC_{0- \infty} aumentaron proporcionalmente con la dosis dentro
del intervalo de 100-1500 mg. t_{max} medio
fluctuó dentro del intervalo de 1,3-2,7 h. El valor
medio de t_{1/2} (11,5-13,9 h), CUF
(2,87-3,67 Uh) y Vd/F (52,1-66,3
Uh) fueron similares para los 7 grupos.
Dosis repetidas: Las concentraciones plasmáticas
del Compuesto de Ensayo (TC) alcanzaron su estado constante después
de 3-4 días, tal como se había previsto de la
semivida de la dosis única. t_{max} medio se alcanzó
1,3-1,8 h después de la administración de la dosis.
Los valores de de t_{1/2} (11,9-12,8 h), y CUF
(3,40-3,78 Uh) en estado constantes fueron
comparables con los parámetros PK después de la administración de
dosis única el día 1 en el estudio 1. C_{max} y AUC_{0- \infty}
de estado constante aumentaron en proporción con la dosis.
Como se esperaba, hubo un grado moderado de
acumulación del Compuesto de Ensayo (TC); C_{max} y
AUC_{0-12} fueron aproximadamente dos veces
mayores el día 7 con respecto al día 1 (P<0,001). Los cálculos
medios de CL_{R} para el Compuesto de Ensayo (TC) fueron <5%
del aclaramiento oral medio, lo que indica un aclaramiento no renal
como mecanismo principal de eliminación del Compuesto de Ensayo
(TC).
El Compuesto de Ensayo (TC) exhibió una PK
lineal tras dosis únicas (100-1500 mg) y repetidas
(100-750 mg, dos veces al día). Se absorbió
rápidamente y tuvo una semivida de eliminación media de
11,5-13,9 h, lo que permite su administración dos
veces al día. Después de la administración cada 12 h, el Compuesto
de Ensayo (TC) se acumuló al doble y se eliminó principalmente a
través de una vía no renal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Un soldado de 23 años, de sexo masculino,
ingresa en el hospital con una herida penetrante en la cabeza
causada por un fragmento de una bomba. El fragmento penetro en el
lóbulo frontal derecho del cerebro, con una profundidad de
aproximadamente 2,5 cm dentro del cerebro. El fragmento se extrae
quirúrgicamente y el paciente se recupera bien, con disfunciones
neurológicas mínimas. El paciente carece de antecedentes personales
o familiares de crisis convulsivas y no muestra ningún signo de
trastorno convulsivo después de la cirugía, y sus EEGs son
negativos para actividad convulsiva. El médico del soldado inicia de
inmediato un régimen terapéutico con el Compuesto de Ensayo (TC) a
una dosis de 500 mg, dos veces al día, para prevenir el desarrollo
de un trastorno convulsivo como consecuencia de la lesión. El
paciente es sometido a un seguimiento durante un año adicional y no
muestra evidencias de desarrollo de un trastorno convulsivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una mujer de 37 años de edad ingresa en el
hospital después de sufrir un traumatismo no penetrante de cabeza
en un accidente de automóvil. La paciente carece de antecedentes de
trastornos convulsivos de cualquier tipo y sus antecedentes
clínicos personales y familiares son esencialmente negativos. La
cabeza de la paciente colisionó contra el salpicadero del coche y
perdió el conocimiento durante 30 minutos después del accidente. El
escáner de tomografía computadorizada muestra una pequeña contusión
de la región frontal izquierda y la paciente se diagnostica con
traumatismo no penetrante de cabeza con concusión. El médico de la
paciente está preocupado por el posible desarrollo en el futuro de
un trastorno convulsivo como resultado de la lesión del lóbulo
frontal de la paciente. Inmediatamente después, el médico inicia un
régimen de tratamiento con el Compuesto de Ensayo (TC) a una dosis
de 300 mg dos veces al día, con el fin de prevenir el desarrollo de
un trastorno convulsivo. La paciente se somete a un seguimiento de
un año y no presenta pruebas de desarrollo de un trastorno
convulsivo. La dosis del Compuesto de Ensayo se reduce gradualmente
y se interrumpe, y la paciente se mantiene libre de convulsiones en
el seguimiento dos años más tarde.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una mujer de 74 años de edad ingresa en el
hospital, después de haber sufrido en su domicilio un episodio de
debilidad del lado derecho e incapacidad para hablar. Una MRI
muestra un ictus de la arteria cerebral media izquierda. La
paciente carece de antecedentes personales o familiares de
convulsiones u otros problemas neurológicos. Además de los
tratamientos habituales de apoyo, el médico inicia un régimen con el
Compuesto de Ensayo (TC) a una dosis de 250 mg dos veces al día
para prevenir el desarrollo de un trastorno convulsivo en el periodo
de recuperación posterior al ictus. La paciente acude a revisión el
año siguiente y no presenta pruebas de desarrollo de un trastorno
convulsivo, por lo que se le retira la medicación de manera gradual.
Durante el seguimiento de dos años, la paciente continúa libre de
convulsiones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Un niño de 7 años, con buen estado de salud
hasta ese momento, acude a la consulta del médico tras haber sufrido
convulsiones repetidas en su casa, como consecuencia de una fiebre
de 40,5ºC por una infección vírica de las vías respiratorias
superiores. El paciente se ha recuperado de la infección vírica y no
muestra signos de sufrir un trastorno convulsivo. El médico
diagnostica convulsiones febriles. El niño pesa 27 kg y el médico
decide iniciar un régimen con Compuesto de Ensayo (TC) a una dosis
de 7,1 mg/kg/día y, por consiguiente, inicia la administración de
100 mg, dos veces al día, para prevenir el desarrollo de un
trastorno convulsivo. El paciente acude al seguimiento y permanece
son convulsiones desde hace un año. Se prosigue el tratamiento
durante dos años y se discontinúa. El paciente no muestra signos de
un trastorno convulsivo en el seguimiento de tres años.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Un varón de 47 años ingresa en el hospital para
la resección de una malformación arterio-venosa
prefrontal derecha. El paciente carece de antecedentes personales o
familiares de trastornos convulsivos. Antes de la intervención
quirúrgica, el médico del paciente inicia un régimen del Compuesto
de Ensayo a una dosis de 200 mg, dos veces al día, para minimizar
el riesgo de desarrollo de un trastorno convulsivo postquirúrgico.
El paciente acude a la consulta de seguimiento un año después del
procedimiento y se interrumpe la medicación. El paciente continúa
en buen estado de salud y no muestra signos de desarrollo de un
trastorno convulsivo en el seguimiento de tres años.
La presente invención no debe estar limitada a
los términos de las formas de realización o ejemplos particulares
descritos en esta solicitud, cuya finalidad es únicamente la de
ilustrar aspectos individuales de la invención. Es posible llevar a
cabo muchas modificaciones y variaciones de esta invención, sin
apartarse de su alcance, como resultará evidente para el experto en
la técnica. Para el experto en la técnica resultarán evidentes a
partir de la descripción, ejemplos y dibujos anexos anteriores
métodos y combinaciones funcionalmente equivalentes dentro del
alcance de la invención, además de los indicados en este documento.
Estas modificaciones y variaciones pretenden estar incluidas en el
alcance de las reivindicaciones anexas. La presente invención sólo
debe quedar limitada por los términos de las reivindicaciones
anexas.
Claims (40)
1. Un compuesto, o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo
consistente en la Fórmula (I) y Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno, seleccionados del grupo consistente en flúor,
cloro, bromo y yodo, y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; en donde
alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente
sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano), usado para
tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis en
un sujeto humano que está en riesgo de desarrollar epilepsia o un
trastorno relacionado con convulsiones, pero que no sufre epilepsia
ni signos clínicos de convulsiones.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que X es cloro.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que X está sustituido en posición orto del anillo fenilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se
seleccionan de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un enantiómero, o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo
consistente en Fórmula (I) y Fórmula (II) o una mezcla enantiómera,
en la que predomina un enantiómero seleccionado del grupo
consistente en la Fórmula (I) y Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno, seleccionados del grupo consistente en flúor,
cloro, bromo y yodo, y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; en donde
alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente
sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano), usado para
tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis en
un sujeto humano que se encuentra en riesgo de desarrollar
epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones, pero que no
sufre epilepsia ni signos clínicos de convulsiones.
6. El enantiómero según la reivindicación 5, en
el que X es cloro.
7. El enantiómero según la reivindicación 5, en
donde X está sustituido en posición orto del anillo fenilo.
8. El enantiómero según la reivindicación 5, en
el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se
seleccionan de hidrógeno.
9. El enantiómero según la reivindicación 5, en
donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente
en Fórmula (I) y Fórmula (II) hasta un grado de aproximadamente 90%
o superior.
10. El enantiómero según la reivindicación 5, en
donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente
en Fórmula (I) y Fórmula (II) hasta un grado de aproximadamente 98%
o superior.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El enantiómero según la reivindicación 5,
en donde el enantiómero seleccionado del grupo consistente en
Fórmula (I) y Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo
consistente en Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno, seleccionados del grupo consistente en flúor,
cloro, bromo y yodo, y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; en donde
alquilo C_{1}-C_{4} está opcionalmente
sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, nitro y ciano).
\vskip1.000000\baselineskip
12. El enantiómero según la reivindicación 11,
en donde X es cloro.
13. El enantiómero según la reivindicación 11,
en el que X está sustituido en posición orto del anillo fenilo.
14. El enantiómero según la reivindicación 11,
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se
seleccionan independientemente de hidrógeno.
15. El enantiómero según la reivindicación 11,
en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente
en Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa) en un grado de aproximadamente 90%
o superior.
16. El enantiómero según la reivindicación 11,
en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente
en Fórmula (Ia) y Fórmula (IIa) en un grado de aproximadamente 98%
o superior.
17. El enantiómero según la reivindicación 5, en
donde el enantiómero seleccionado del grupo consistente en Fórmula
(I) y Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo
consistente en Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb), o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable de las mismas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18. El enantiómero según la reivindicación 17,
en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente
en Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb) en un grado de aproximadamente 90%
o superior.
19. El enantiómero según la reivindicación 17,
en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo consistente
en Fórmula (Ib) y Fórmula (IIb) en un grado de aproximadamente 98%
o superior.
20. El compuesto o enantiómero, según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde el o los factores que predisponen
a que un paciente esté en riesgo de desarrollar epilepsia o un
trastorno relacionado con convulsiones, se seleccionan del grupo
consistente en: lesión o traumatismo de cualquier clase del SNC;
procedimientos de neurocirugía, actividades que representan un
riesgo de sufrir una lesión del SNC, por ejemplo, actividades de
combate, carreras de automóviles o caballos, y deportes de
contacto, incluido boxeo; traumatismo de la médula espinal;
infecciones del SNC; anoxia; ictus (ACV); antecedentes de Ataques
Isquémicos Transitorios (TIA); estenosis de la carótida;
antecedentes de enfermedad vascular aterosclerótica; antecedentes de
embolismo pulmonar; enfermedad vascular periférica; enfermedades
autoinmunes que afectan al SNC, por ejemplo, lupus; lesiones
perinatales, por ejemplo, hipoxia perinatal; paro cardiaco;
procedimientos quirúrgicos vasculares terapéuticos o diagnósticos,
por ejemplo, endarterectomía carótida o angiografía cerebral;
hipotensión; lesión del SNC por embolismo, hiper- o hipoperfusión;
hipoxia; predisposición genética conocida a sufrir trastornos que,
según se sabe, responden a los AEGDs; lesiones del SNC que ocupan
espacio; tumores cerebrales, por ejemplo, glioblastomas; hemorragias
o sangrados en o próximas al SNC, por ejemplo, hemorragias
intracerebrales o hematomas subdurales; edema cerebral; convulsiones
febriles; hipertermia; exposición a agentes tóxicos o venenosos;
intoxicación por drogas o abstinencia de las mismas, por ejemplo,
cocaína, metanfetaminas o alcohol; antecedentes familiares de:
trastornos convulsivos o un trastorno de tipo neurológico
relacionado con la epilepsia o trastorno relacionado con
convulsiones, antecedentes de status epilepticus;
tratamiento actual con medicamentos que rebajan el umbral de
convulsiones, por ejemplo, carbonato de litio, torazina o
clozapina; signos de marcadores sucedáneos o biomarcadores de que el
paciente tiene la necesidad de tratamiento con un medicamento
anti-epileptogénico, por ejemplo, un escáner MRI que
muestra esclerosis del hipocampo, niveles elevados en suero de
productos de la degradación neuronal, niveles elevados de factor
neuropático ciliar (CNTF) o un EEG que indica la existencia de un
trastorno convulsivo o de un trastorno neurológico relacionado con
epilepsia.
21. El compuesto o enantiómero según la
reivindicación 20, en donde el o los factores que predisponen a que
el paciente esté en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno
relacionado con convulsiones, se seleccionan del grupo consistente
en: traumatismo cerrado o penetrante de cabeza, procedimientos de
neurocirugía, estenosis de la carótida, ictus u otro accidente
cerebro-vascular (ACV), status epilepticus, y
lesiones del SNC que ocupan espacio.
22. El compuesto o enantiómero según la
reivindicación 21, en donde dicho(s) factor(es) de
predisposición son traumatismo cerrado de cabeza o traumatismo
penetrante de cabeza, o un procedimiento de neurocirugía.
23. El compuesto o enantiómero según la
reivindicación 21, en donde dicho(s) factor(es) de
predisposición son: ictus, otro accidente
cerebro-vascular (ACV), presencia de estenosis de la
carótida o Ataques Isquémicos Transitorios.
24. El compuesto o enantiómero según la
reivindicación 23, en donde el citado factor de predisposición es
el status epilepticus.
25. Los compuestos o enantiómeros según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde dicho compuesto (o enantiómero), o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, se
administra en combinación con uno o múltiples compuestos o agentes
terapéuticos adicionales.
26. Los compuestos o enantiómeros según la
reivindicación 25, en donde el o los citados uno o más compuestos o
agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo
consistente en compuestos que tienen al menos una o más de las
propiedades siguientes: actividad antioxidante; antagonismo del
receptor de NMDA; capacidad para aumentar la inhibición endógena de
GABA; actividad inhibitoria de la NO sintasa; capacidad de fijación
de hierro, por ejemplo, un quelante de hierro; capacidad de fijación
de calcio, por ejemplo, un quelante de Ca(II); capacidad de
fijación de cinc, por ejemplo, un quelante de Zn(II);
capacidad para bloquear los canales iónicos de sodio o calcio;
capacidad para abrir los canales iónicos de potasio o cloruro,
agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de Abuso de
Sustancias.
27. Los compuestos o enantiómeros según la
reivindicación 25, en donde los citados uno o más compuestos
adicionales se seleccionan del grupo consistente en medicamentos
antiepilépticos (AEDs).
28. Los compuestos o enantiómeros según la
reivindicación 27, en donde el citado medicamento antiepiléptico
(AED) se selecciona del grupo consistente en: carbamazepina,
clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, gabapentina,
lamotigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína,
pregabalina, primidona, retigabina, talampanel, tiagabina,
topiramato, valproato, vigabatrin, zonisamida, benzodiazepinas,
barbitúricos o hipnóticos sedantes.
29. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la cantidad terapéuticamente
efectiva es desde aproximadamente 5,7 mg/kg/día hasta
aproximadamente 42,9 mg/kg/día.
30. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde dicha cantidad terapéuticamente
efectiva disminuye progresivamente a medida que avanza el
tratamiento del proceso epileptogénico en dicho paciente.
31. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 25, 26, 27 ó 28, en donde la cantidad de dichos
uno o múltiples compuestos o agentes terapéuticos adicionales, que
se administran en combinación con el citado compuesto (o
enantiómero), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo, disminuye progresivamente a medida que avanza el tratamiento
del proceso epileptogénico en dicho paciente.
32. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde
aproximadamente 6,4 mg/kg/día hasta aproximadamente 35,7
mg/kg/día.
33. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde
aproximadamente 7,1 mg/kg/día hasta aproximadamente 28,6
mg/kg/día.
34. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde
aproximadamente 7,9 mg/kg/día hasta aproximadamente 21,4
mg/kg/día.
35. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde
aproximadamente 8,6 mg/kg/día hasta aproximadamente 17,1
mg/kg/día.
36. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde
aproximadamente 400 mg/día hasta aproximadamente 3000 mg/día.
37. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde
aproximadamente 450 mg/día hasta aproximadamente 2500 mg/día.
38. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde
aproximadamente 500 mg/día hasta aproximadamente 2000 mg/día.
39. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde
aproximadamente 550 mg/día hasta aproximadamente 1500 mg/día.
40. El compuesto o enantiómero según las
reivindicaciones 1 ó 5, en donde la dosis administrada es desde
aproximadamente 600 mg/día hasta aproximadamente 1200 mg/día.
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