CN101056629A - 2－苯基－1,2－乙二醇－(二)氨基甲酸酯治疗癫痫发生和癫痫的用途 - Google Patents

2－苯基－1,2－乙二醇－(二)氨基甲酸酯治疗癫痫发生和癫痫的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101056629A
CN101056629A CNA2005800387418A CN200580038741A CN101056629A CN 101056629 A CN101056629 A CN 101056629A CN A2005800387418 A CNA2005800387418 A CN A2005800387418A CN 200580038741 A CN200580038741 A CN 200580038741A CN 101056629 A CN101056629 A CN 101056629A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
epilepsy
enantiomer
outbreak
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800387418A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101056629B (zh
Inventor
Y·M·蔡
R·戈顿
G·P·诺瓦克
C·R·普拉塔-萨拉曼
R·E·特怀曼
H·S·怀特
B·赵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN101056629A publication Critical patent/CN101056629A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101056629B publication Critical patent/CN101056629B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及预防、治疗、逆转、抑制或停止患者癫痫和癫痫发生的方法，包括给予需要的患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或酯；其中苯基在X被1至5个卤原子取代，所述卤原子选自氟、氯、溴和碘；且R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1－C4烷基；其中C1－C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自以下的取代基取代：卤素、C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。

Description

2-苯基-1，2-乙二醇-(二)氨基甲酸酯治疗癫痫发生和癫痫的用途
               相关申请的相互引用
本申请要求2004年9月16日提出的第60/610,276号美国临时申请，2005年7月12日提出的第60/698,625号美国临时申请和2005年8月11日提出的第60/707,242号美国临时申请的权利。这三件临时申请以引用的方式并入本文。
                   本发明背景技术
                     发明领域
本发明总体上涉及药理学、神经学和精神病学领域。本发明特别提供了治疗、预防、逆转、停止或抑制发作或发作相关疾病的发生、发展和成熟的方法。更具体地说，本发明提供了用某些氨基甲酸酯类化合物治疗性地或预防性地治疗、预防、逆转、停止或抑制癫痫发生和癫痫的方法。
                   相关领域的描述
对中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)的多种损伤或创伤可导致深远而持久的神经学和精神病学症状和疾病。这些结果产生的一个共同机制是CNS中或PNS的神经和神经节中发作活动或发作样现象的诱导。CNS或PNS电活动发作性紊乱的症状性，发作或发作样神经学机制被认为是导致多种神经学和精神病学疾病中许多病理现象的原因。
癫痫是以发作为特征的一种严重的神经学疾病。癫痫是一种普遍但严重的疾病，仅在美国，就有超过250万人患癫痫。癫痫是指患者由于慢性、潜在的过程而重复发作的一种疾病。癫痫是指临床现象，而不是指单一疾病实体，因为癫痫有多种形式和原因。将两次或多次非刺激的发作界定为癫痫，全世界不同人群的癫痫发病率估计约为0.3％至0.5％，估计每1000人中就有5到10人患有癫痫。
根据临床现象和脑照相术的检查结果，可识别癫痫的四个亚类：癫痫大发作(有以下亚型：全身性癫痫、局限性癫痫、jacksonian氏癫痫)，癫痫小发作，精神运动性癫痫或颞叶性癫痫(有以下亚型：伴有旋转性发作或扭转活动或咀嚼现象的精神运动性癫痫或强直性癫痫，伴有遗忘症的自发性癫痫，或伴有幻觉或睡梦状态的感觉性癫痫)，和植物神经性癫痫或间脑癫痫(伴有面红、苍白、心动过速、高血压、出汗或其它内脏症状)。
虽然癫痫是发作相关疾病的一个最主要的实例，但还有许多神经学和精神病学的症状和疾病可能有发作或相关的发作样神经学现象作为病因。简言之，发作或相关的发作样神经学现象是通过被称作“发作产生”的过程，由神经元集合或发作敏感的神经元簇的过度放电所引起的单一的不连续的临床事件。因此，产生的发作可能仅仅是疾病的症状。但是，癫痫和其它类似的发作相关疾病是动态的疾病，并经常是进展性的疾病，其成熟过程具有复杂的、缺乏理解的病理转变顺序。
这些变化的进展和成熟过程为“癫痫发生”过程，通过该过程，正常脑部的更大的神经元集合被改变，继而对异常的、自发的、突然的、复发的、过度的放电，即发作敏感。癫痫发生过程的成熟导致“致癫痫病灶”的发展，从而使异常放电神经元或对发作敏感的神经元的集合形成遍布皮层组织的局部群体或“致癫痫区”。这些致癫痫区是以生化方式相连的，因而异常发作产生的放电能在区带间级联。
随着癫痫发生的进展，涉及的神经系统区域对发作变得更加敏感，发作更容易被触发，导致发作或发作相关疾病的进行性虚弱症状。
虽然发作产生和癫痫发生可能起源于共同的生化现象，并在多种疾病中有共同的通路，但这两个过程并不相同。发作产生是发作在不连续的时间和空间内的开始和传播，是在几秒至几分钟的时间内发生的快速、确定的电/化学事件。
相比而言，癫痫发生是逐步的生化或神经元重构过程，通过该过程，正常脑由发作产生事件转变为致癫痫病灶的脑，神经元回路被致敏并对发作产生事件有反应，使患者对反复出现的自发、偶发、限时的发作日益敏感，导致发作或发作相关疾病的渐进性虚弱症状，并渐进性地导致对治疗无反应。“致癫痫病灶”的成熟是缓慢的生化和/或结构性过程，一般要经历几个月至几年。
癫痫发生是一个二阶段过程：
“癫痫发生阶段1”是在第一次癫痫发作之前或类似的发作相关疾病的第一次症状之前，癫痫发生过程的开始，该阶段常常是由脑部的某种损伤或创伤导致的，这些损伤或创伤如中风、疾病(如脑膜炎等感染)或诸如对头部的意外打击或对脑部进行的手术过程等损伤。
“癫痫发生阶段2”是指对癫痫发作或类似的发作相关疾病的发作相关现象已经敏感的脑组织，对于频率和/或严重性逐渐增加的发作变得更加敏感，和/或对治疗的反应性变得更低的过程。
虽然癫痫发生所涉及的过程还没有被最终辨别，但一些研究者认为，该过程涉及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的神经元间兴奋性偶联的向上调节。其他研究者则认为该过程涉及γ氨基丁酸(GABA)受体介导的神经元间抑制性偶联的向下调节。该过程还可能涉及与NO(一氧化氮)或者铁离子、钙离子或锌离子的存在、浓度或行为有关的许多其它因素。
虽然癫痫发作很少致命，但大量患者需要药物以避免发作的破坏性及可能的危险性结果。许多情况下，用于控制癫痫发作或类似的发作相关疾病的症状的药物需要长时间使用，一些情况下，患者必须一生持续服用这样的药物。此外，这样的药物仅对控制症状有效，并且有副作用，这些副作用与长期、延续用药有关。
用于控制癫痫发作的各种药物包括较老的药物，如苯妥因、丙戊酸盐和卡马西平(离子通道阻断剂)，还包括较新的药物，如非氨酯、加巴喷丁、托吡酯和硫加宾。另外，例如β-丙氨酸已被报道具有抗发作活性、NMDA抑制活性和γ氨基丁酸能的刺激活性，但在临床上还未被用于治疗癫痫。
癫痫治疗可接受的药物是抗惊厥药，更确切地说，是抗癫痫药(AED)，其中“抗癫痫”是“抗发作”或“抗发作产生”的同义词。这些药物通过阻断单个发作产生的开始，对发作进行治疗性的抑制。但目前临床上使用的那些抗癫痫药不能阻碍癫痫发生的过程。
在对发作的治疗或类似的发作相关疾病的相关症状的治疗中，也就是说，对于伴有明显与发作疾病相关的发作样神经学现象(例如双相障碍中的情绪循环、冲动控制障碍患者的冲动行为)的疾病和紊乱，或对于脑损伤导致的发作，一些抗癫痫药也可能具有治疗用途。但是，现已批准的那些抗癫痫药不能预防性地或治疗性地停止癫痫发生向致癫痫病灶的开始发展或逐渐成熟，致癫痫病灶也是类似的发作相关疾病的特征。
对于作为癫痫发生基础的病理机制还缺乏理解，这些机制对于癫痫和类似的发作相关疾病的发展当然起着一定的作用，所述癫痫和类似的发作相关疾病可以处于包括自发性发展的多种临床情况之下，也可以是由对于中枢神经系统或外周神经系统的多种损伤或创伤引起的。
目前的癫痫治疗集中于在明显的临床癫痫症已发展之后，给予抗癫痫药，以抑制发作活动。虽然抗癫痫药在抑制发作方面具有积极作用，但现有的那些药物在癫痫发生的防止方面，即癫痫和其它相关的发作样疾病的开始发展或进展以及恶化的防止方面，普遍是不成功的。即使是用抗癫痫药进行预治疗，也不能防止对神经系统造成损伤或创伤后的癫痫的发展。另外，如果用抗癫痫药的治疗被中断，发作一般会复发，有时还会随时间变得更加严重。目前，临床上还没有方法用于治疗、防止、逆转、停止或抑制癫痫或其它发作疾病或许多类似的发作相关疾病的开始和/或发展。
另外，还认为许多临床上类似于癫痫的发作相关疾病的进展和发展中包含与癫痫发生相似的神经学机制，这些发作相关疾病不表现为明显的“癫痫性”，所述类似于癫痫的发作相关疾病的进展和发展例如在双相障碍、冲动控制障碍、情感分裂性精神障碍、药物滥用或成瘾疾病和其它许多精神病学和神经学疾病的成熟疾病状态中观察到的开始发展和逐步恶化。
因此，尽管有许多药物可用于治疗癫痫(也就是通过抑制癫痫性发作，即与癫痫发作相关的惊厥进行治疗)和其它类似的发作相关疾病，但没有普遍接受的药物用于治疗、防止、逆转、停止或抑制潜在的癫痫发生过程，而癫痫发生过程可能是许多严重的神经学和精神病学疾病，如癫痫和包括双相障碍在内的类似的发作相关疾病的病因。
目前，还没有已知的方法可抑制癫痫发生过程，从而对于还没有出现临床症状，但已不知不觉地患有该疾病或处于产生该疾病的风险之下的患者，防止其癫痫或其它类似的发作相关疾病的发展。另外，还没有已知的方法可防止癫痫发生过程的发展或逆转癫痫发生过程，从而将致癫痫区内作为发作活动来源、或者可参加或能够参加发作活动的神经元集合，转变为不产生异常的、自发的、突然的、复发的或过度的放电，或者不对这样的发作活动敏感或不能产生这样的发作活动的神经组织。而且，还没有已批准或未批准的药物被公认具有这样的抗癫痫发生性质，也就是还没有真正的抗癫痫发生药(AEGD)(见Schmidt，D.和Rogawski，M.A.，Epilepsy Research，2002，50；71-78)。
因此，很需要开发安全有效的药物或AED以及治疗方法，除了抑制已出现此类症状的患者的发作或惊厥或者发作相关症状，还要有效地治疗、防止、停止、抑制和逆转发作相关的神经学疾病和/或精神病学疾病中的癫痫发生。
                       本发明概述
本发明部分地涉及用于治疗和/或防止癫痫和类似的发作相关疾病的方法和组合物。具体地说，本发明部分地涉及防止发生惊厥或发作的方法，所述惊厥或发作是癫痫和/或类似的发作相关症状的疾病过程的显现，所述类似的发作相关症状包括但不限于双相障碍中的情绪循环、疼痛综合征、冲动控制障碍和强制性障碍中的冲动行为、偏头痛综合征和药物滥用障碍中的成瘾性行为和症状。
另外，本发明部分地涉及用于治疗和/或防止、停止、抑制和逆转患者的癫痫发生的方法和组合物，所述患者处于产生发作疾病或类似的发作相关疾病的风险之下。
本发明部分地基于本发明的氨基甲酸酯类化合物先前已知的性质。这些化合物是有效的抗癫痫药，能抑制癫痫发作，另外，具有强效的抗癫痫发生作用，能防止神经系统中使发作和相关现象发生和/或传播的病理变化的开始发展和成熟，并可能逆转那些变化。因此，本发明的氨基甲酸酯类化合物用于本发明的方法时，是真正的抗癫痫发生药物(AEGD)，具有明显不同于现已批准的任何抗癫痫药物的性质，这些性质是现已批准的任何抗癫痫药物所不具备的。
因此，一方面，本发明提供了一种改良的方法，用于需要该方法的患者以治疗和防止发作和发作相关疾病。该方法包括预防性或治疗性地给予需要的患者治疗有效量的本发明的氨基甲酸酯化合物，以治疗和防止患者的发作、惊厥或发作相关疾病的发生，同时抑制癫痫发生。
另一方面，本发明提供了一种方法，用于停止、抑制和逆转患者任何阶段的癫痫发生。该方法包括预防性或治疗性地给予需要的患者有效量的本发明的氨基甲酸酯化合物，以治疗、防止、停止、抑制和逆转患者的癫痫发生。
在不同的实施方案中，本发明提供了治疗、防止、逆转、停止或抑制癫痫发生的方法。在某些实施方案中，这些方法包括给予患者预防或治疗有效量的氨基甲酸酯化合物。
相应的，本发明提供了对需要的患者治疗、防止、停止、抑制和逆转癫痫发展的方法，包括对患者给予预防或治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式1或式2化合物：
Figure A20058003874100211
式1                                                                                                                   式2
或其药学上可接受的盐或酯，其中R1、R2、R3和R4各自为氢或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基未被取代或被苯基取代，所述苯基未被取代或被最多5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基，其中氨基任选被C1-C4烷基、硝基或氰基单取代或二取代；且X1、X2、X3、X4和X5独立选自氢、氟、氯、溴或碘。
某些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5独立选自氢或氯。其它实施方案中，X1选自氟、氯、溴或碘。另一实施方案中，X1是氯，且X2、X3、X4和X5是氢。另一实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢。
本发明提供了式1或式2的对映异构体，用于需要的患者治疗癫痫发生。某些实施方案中，式1或式2化合物是其单一的对映体形式。其它实施方案中，式1或式2化合物是其对映异构体混合物形式，其中一种对映体相对于另一种对映体而言占优势。
另一方面，一种对映体占约90％或更多。另一方面，一种对映体占约98％或更多。
本发明还提供了方法，包括给予患者预防或治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式1或式2化合物，其中R1、R2、R3和R4独立选自氢或C1-C4烷基；且X1、X2、X3、X4和X5独立选自氢、氟、氯、溴或碘。
本发明的实施方案中，在预防性或治疗性地给予患者所述组合物之前，将确定患者是否患有癫痫或类似的发作相关疾病，或者被认为处于产生这种发作或发作相关疾病的高风险之下。
本发明还提供了方法用于鉴别需要预防性或治疗性地给予抗癫痫发生组合物的患者，其中所述患者患有癫痫或类似的发作相关疾病，或者被认为处于产生癫痫的高风险之下，或者其中所述患者需要用抗癫痫发生药物治疗。本发明提供了方法，包含预防性或治疗性地给予患者组合物，所述组合物包含至少一种具有式1或式2结构的化合物。
本发明某些实施方案中，用于治疗癫痫发展的预防或治疗有效量的式1或式2化合物的使用范围是约400毫克/日至约3000毫克/日(对于70千克的人，约5.7毫克/千克/日至约43.0毫克/千克/日)。因此，本发明的药物化合物或组合物的给药剂量为大约5.7毫克/千克/日至约43.0毫克/千克/日(对于70千克的人，约400至3000毫克/日)，优选约6.4毫克/千克/日至约35.7毫克/千克/日(对于70千克的人，约450至2500毫克/日)，更优选约7.1毫克/千克/日至约28.6毫克/千克/日(对于70千克的人，约500至2000毫克/日)，或进一步优选约7.9毫克/千克/日至约21.4毫克/千克/日(对于70千克的人，约550至1500毫克/日)，或最优选约8.6毫克/千克/日至约17.1毫克/千克/日(对于70千克的人，约600至1200毫克/日)。但所述剂量可随患者个体特征和耐药性，以及待治疗病情的确切性质而改变。
某些实施方案中，用于防止或治疗患者的发作或惊厥或发作相关疾病的预防或治疗有效量的药物组合物被给予需要该治疗的患者，所述患者已表现出此类疾病症状，所述组合物包含式1或式2化合物的一种或多种对映体，包括其药学上可接受的盐或酯，与药学上可接受的载体或赋形剂形成掺合物。
某些实施方案中，用于防止、治疗、逆转、停止或抑制癫痫发生的包含式1或式2化合物的一种或多种异构体的预防或治疗有效量的药物组合物包括其药学上可接受的盐或酯，与药学上可接受的载体或赋形剂形成掺合物，从而将这样的组合物给予需要抗癫痫发生药物治疗的患者。将包含至少一种式1或式2化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物给予需要的患者。
某些实施方案中，需要治疗的患者或患者可以是在给药之前已表现出癫痫症状(即发作或惊厥)，或者可能已表现出类似的发作相关疾病症状的患者。
某些实施方案中，需要用抗癫痫发生药物治疗的患者或患者可以是在给药之前尚未表现出癫痫症状(即发作或惊厥)，但可能已表现出类似的发作相关疾病症状的患者。
另一方面，在给药时要确定患者或患者处于产生癫痫或类似的发作相关疾病的高风险之下，在此基础上的患者或患者被认为是需要用抗癫痫发生药物治疗的患者。
其它实施方案中，需要该治疗的患者是在给药前或给药时已表现出癫痫症状(如明显发作)或类似的发作相关疾病的症状(如情绪循环、冲动行为、成瘾行为等)的患者。
                    附图简单说明
图1：表示增加TC剂量对海马的不同区域内神经元数量的影响，该数量是在li-pilo SE后14天计算的。数值以各关注区域内神经元细胞体数量±S.E.M.表示。
图2：表示增加TC剂量对扁桃体的不同核内神经元数量的影响，该数量是在li-pilo SE后14天计算的。数值以各关注区域内神经元细胞体数量±S.E.M.表示。
图3：表示增加TC剂量对丘脑的不同核内神经元数量的影响，该数量是在li-pilo SE后14天计算的。数值以各关注区域内神经元细胞体数量±S.E.M.表示。
图4：表示增加TC剂量对皮层的不同区域内神经元数量的影响，该数量是在li-pilo SE后14天计算的。数值以各关注区域内神经元细胞体数量±S.E.M.表示。
图5：表示增加TC剂量对第一次自发性发作潜伏期的影响。数值以各组的平均潜伏天数±S.E.M.表示。
图6：表示增加TC剂量对4周内视频记录的自发性发作频率的影响。数值以发作的平均数±S.E.M.表示。总数表示4周视频记录内观察到的发作的总数，平均值表示每周发作的平均数。Anova试验证明了治疗对发作总数的作用(p＝0.045)和对每周发作平均数的作用(p＝0.045)。
图7：表示相对于第一次自发性发作的不同潜伏期，4周内视频记录的发作总数(SL＝短潜伏期，LL＝长潜伏期)。数值用各亚组发作的平均数±S.E.M.表示。ANOVA试验没有显示出该治疗的任何显著性作用。
图8：表示第一次自发性发作的潜伏期与接下来4周内观察到的发作总数之间的关系。
                     本发明详细描述
本发明提供了用2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯治疗和/或防止癫痫发生、癫痫和相关疾病的方法。
本发明的氨基甲酸酯化合物
本发明代表性的氨基甲酸酯化合物包括具有式1或式2结构的化合物：
Figure A20058003874100251
式1
Figure A20058003874100252
式2
其中：
R1、R2、R3和R4独立为氢或C1-C4烷基，且X1、X2、X3、X4和X5独立为氢、氟、氯、溴或碘。
这里所用的“C1-C4烷基”是指被取代的或未被取代的具有1至4个碳原子的脂族烃。具体包含于“烷基”定义中的是那些任选被取代的脂族烃。本发明优选实施方案中，C1-C4烷基未被取代或被苯基取代。
这里所用的“苯基”无论是单独使用，还是作为另一基团的一部分使用，其定义为被取代的或未被取代的具有6个碳原子的芳族烃环基团。具体包含于“苯基”定义中的是那些任选被取代的苯基。例如，本发明优选实施方案中，“苯基”未被取代，或者被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基或氰基取代。
本发明优选实施方案中，X1是氟、氯、溴或碘，且X2、X3、X4和X5是氢。
本发明另一优选实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5独立为氯或氢。
本发明另一优选实施方案中，R1、R2、R3和R4都是氢。
可以理解，本领域一般技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代形式，以提供化学稳定，且容易通过本领域公知技术及本文提供的方法进行合成的化合物。
代表性的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯包括例如以下化合物：
Figure A20058003874100261
式3
Figure A20058003874100271
式4
Figure A20058003874100272
式5
Figure A20058003874100273
式6
Figure A20058003874100281
式7
Figure A20058003874100282
式8
合成和纯化本发明方法中所用的氨基甲酸酯化合物，包括氨基甲酸酯对映体的适当的方法为本领域技术人员所熟知。例如，第5,854,283、5,698,588和6,103,759号美国专利中描述了2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯的纯对映体和对映体混合物，这些专利公开的全文以引用的方式并入本文。
本发明包括使用式1或式2的分离的对映体。
优选的实施方案中，用包含式1分离的S-对映体的药物组合物治疗患者的癫痫发生或癫痫。
另一优选实施方案中，用包含式2分离的R-对映体的药物组合物治疗患者的癫痫发生或癫痫。
另一实施方案中，用包含式1分离的S-对映体和式2分离的R-对映体的药物组合物治疗患者的癫痫发生或癫痫。
本发明还包括使用式1或式2的对映体混合物。本发明一个方面，一种对映体占优势。混合物中占优势的对映体是指在混合物中以超过该混合物中存在的任何其它对映体的量存在的对映体，例如以超过50％的量存在的对映体。一个方面，一种占优势的对映体占到90％，或者占到91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％或更高。一个优选实施方案中，在包含式1化合物的组合物中占优势的对映体是式1的S-对映体。另一优选实施方案中，在包含式2化合物的组合物中占优势的对映体是式2的R-对映体。
本发明优选实施方案中，在本发明组合物中作为单一对映体或作为占优势的对映体存在的对映体以式3或式5表示，其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3和R4的定义如上，或者以式7或式8表示。
Figure A20058003874100291
式3
Figure A20058003874100292
式5
Figure A20058003874100301
式7
Figure A20058003874100302
式8
本发明提供了使用式1和式2化合物的对映体和对映体混合物或其药学上可接受的盐或酯的方法：
式1或式2的氨基甲酸酯对映体在苄基位置含有不对称手性碳原子，该碳原子是与苯环相邻的脂族碳原子。
分离的对映体是指基本不含其相应的对映体的对映体。因此，分离的对映体是指经分离技术分离或经制备后不含其相应的对映体的化合物。这里所用的“基本不含”是指该化合物由明显占优势的一种对映体组成。优选的实施方案中，该化合物包含至少约90％重量的优选对映体。
本发明其它实施方案中，所述化合物包含至少约99％重量的优选对映体。优选对映体可通过任何本领域技术人员已知的方法由外消旋混合物中分离而得，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的生成与结晶，或者优选对映体可通过本文所述方法制备。
优选对映体的制备方法为本领域公知，例如，Jacques等，对映体、外消旋物和拆分(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.碳化合物的立体化学(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre DamePress，Notre Dame，IN 1972)中描述了这些方法。
另外，本发明化合物可按以下文献中所述的方法制备：3,265,728号美国专利(其公开的全文以引用的方式、为所有目的并入本文)、3,313,692号美国专利(其公开的全文以引用的方式、为所有目的并入本文)和之前引用的5,854,283、5,698,588和6,103,759号美国专利(其公开的全文以引用的方式、为所有目的并入本文)。
                  癫痫和癫痫发生的治疗
本发明的方法、化合物和组合物提供了用于癫痫和其它发作疾病的有效的常规治疗。本发明的氨基甲酸酯化合物是抗癫痫药物(AED)，因而能抑制并防止癫痫和其它发作疾病所表现出的发作症状以及类似的发作相关疾病的症状。另外，通过使用本发明的方法、化合物和组合物，有可能抑制、控制和防止癫痫发生过程，所述癫痫发生过程会导致继神经系统受到某种损伤或创伤之后的恶化、临床发展或者对于癫痫和相关发作疾病治疗的抵抗性或对于这些疾病及其症状从头开始的抵抗性。
因而，本发明部分地涉及用于治疗和/或防止癫痫和/或类似的发作相关疾病的方法和组合物。具体地说，本发明部分地涉及防止发生惊厥或发作的方法，所述惊厥或发作是癫痫和/或类似的发作相关症状的疾病过程的显现，所述类似的发作相关症状包括但不限于双相障碍中的情绪循环、疼痛综合征、冲动控制障碍(ICD)和强制性障碍(OCD)中的冲动行为、偏头痛综合征和药物滥用障碍中的成瘾性行为和症状。
具体地说，本发明方法使临床医生能够癫痫症状、其它发作疾病和/或类似的发作相关疾病的症状，同时抑制癫痫发生过程，所述癫痫发生过程会造成潜在疾病过程的恶化、发展、蔓延或治疗抵抗性增加。所述方法包括预防性或治疗性地给予需要的患者抗癫痫发生有效量或有效剂量的本发明的氨基甲酸酯化合物，同时治疗和防止疾病的发作或其它症状，另外，能够停止、抑制和逆转患者的癫痫发生过程。
某些实施方案中，需要治疗的患者或患者可以是在给药之前或给药之时已表现出癫痫症状(即发作或惊厥)，或者可能已表现出类似的发作相关疾病症状(如情绪循环、冲动行为、成瘾行为等)的患者。
因此，一方面，本发明提供了一种改良的方法，用于需要该方法的患者以治疗和防止发作和发作相关疾病的症状。该方法包括预防性或治疗性地给予需要的患者治疗有效量的本发明的氨基甲酸酯化合物，以治疗和防止患者的发作、惊厥或发作相关疾病的发生。
其它实施方案中，需要治疗的患者或患者可以是在给药之前尚未表现出癫痫症状(即发作或惊厥)或类似的发作相关疾病的症状的患者。该实施方案中，要在给药时确定患者或患者处于产生癫痫或类似的发作相关疾病的风险之下，在此基础上的患者或患者被认为是需要用抗癫痫发生药物治疗的患者。在该方面，本发明提供了用于停止、抑制和逆转患者癫痫发生的方法。该方法包括预防性或治疗性地给予需要的患者治疗有效量的本发明氨基甲酸酯化合物，以治疗、防止、停止、抑制和逆转患者的癫痫发生。
通过抑制癫痫发生过程，对于神经系统已经受到某种损伤或创伤的患者或者处于风险之下的患者，可防止其发作疾病或相关疾病的发展。
相应地，本发明提供了用于需要的患者以治疗、防止、停止、抑制和逆转癫痫发生的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的组合物，所述组合物包含至少一种式1或式2化合物。
因此，一些实施方案中，需要用AEGD治疗的患者是虽然在给药之前或给药之时尚未表现出癫痫症状(如发作)或类似的发作相关疾病的症状(如情绪循环、冲动行为、成瘾行为等)，但可能因为以下原因而需要用AEGD治疗的患者。
某些实施方案中，需要用AEGD治疗的患者或患者可以是在给药之前尚未表现出癫痫症状(即发作或惊厥)，但可能已表现出类似的发作相关疾病症状的患者。
                          癫痫
癫痫是指以发作的周期性和不可预知的出现为特征的脑功能疾病(见癫痫的治疗，原理和实践，第三版，Elaine Wyllie，M.D.编辑，Lippincott Williams & Wilkins，2001；Goodman & Gilman’s治疗的药理学基础，第九版，1996)(都以引用的方式并入本文)。在没有明显刺激的情况下出现的发作属于癫痫性发作。癫痫可能是先天的，或者可能与中枢神经系统在生命的任何阶段的某种损伤、畸变或破坏有关。如果患者经历过相隔24小时以上的2次或更多次发作，则一般被认为患有癫痫。
临床上，癫痫性发作是由源自脑内或神经系统其它部位相互联系的神经元集合的突然的异常放电所导致的。根据所涉及癫痫类型的不同，导致的神经细胞活动可以表现为多种临床症状，例如不可控制的运动原运动(motor movement)、患者意识水平的变化等。癫痫和癫痫性发作及综合征可按多种方式分类(见癫痫的治疗，原理和实践，第3版，Elaine Wyllie，M.D.编辑，Lippincott Williams & Wilkins，2001)。但这里所用的“癫痫”、“癫痫性发作”和“癫痫综合征”是包括所有已知的癫痫性发作和癫痫综合征类型，包括部分发作(包括简单的部分发作、复杂的部分发作和演变成全身强直—阵挛型癫痫惊厥的部分发作)和全身发作，惊厥和非惊厥发作以及未归类的癫痫性发作。
                     致癫痫过程
致癫痫过程一般由2个阶段组成。第一个致癫痫阶段是开始损害或损伤阶段。所述开始的损害或损伤通常是由一种或多种可能的因素造成的脑破坏性损伤，这些因素包括，例如创伤性脑损伤(包括头部的钝性和贯穿性创伤或神经外科手术过程)；CNS感染(例如细菌性脑膜炎、病毒性脑炎、细菌性大脑脓肿或神经性囊尾蚴病)；脑血管疾病(例如中风或脑部肿瘤，包括如恶性神经胶质瘤)；神经外科手术(如颅骨切开术)和癫痫持续状态。
一些实例中，开始损害是由出生前的发育问题导致的(例如但不限于胎儿产时窒息、出生过程的颅内创伤、脑部的代谢障碍或先天畸形)，或者是由遗传因素导致的。
第二个致癫痫阶段是潜伏期阶段。本发明方法包括在第一个或第二个致癫痫阶段或者在这些阶段之前，预防性或治疗性地给予本发明的氨基甲酸酯化合物，用于需要的患者，以治疗、抑制、防止、停止或逆转癫痫或其它类似的发作相关疾病接下来的发展。
第二致癫痫阶段进一步包括神经元重构过程，该过程以复发的发作为特征(如症状性癫痫)或者以类似的发作相关疾病所表现出的症状为特征。在实际上患有癫痫或类似的发作相关疾病的人中也可观察到致癫痫过程。癫痫患者所经历的发作本身就是致癫痫的，原因是这些发作可以使接下来的发作更可能出现，或者可以扩大经历发作活动的神经组织的区域，或者可以使该发作疾病对于治疗的抵抗性增加。对于发作疾病的患者，该过程的结果是，发作变得更加频繁和更加严重，并且常常对传统的抗癫痫药物治疗变得更具抵抗性。
以类似的方式，类似于癫痫的神经学或精神病学疾病中相关的发作样反应可以随时间而变得越来越严重，或者随疾病的成熟而变得对治疗越来越具抵抗性。本发明的方法和化合物的目的是用于治疗、防止、停止、抑制或逆转这种类似的发作相关的神经学或精神病学疾病中以及癫痫和其它发作疾病中的癫痫发生过程。
某些实施方案中，阶段1的癫痫发生可由上述因素以外的其它因素引发，例如摄入可能致癫痫的化合物，如精神药物(例如三环类抗抑郁药、氯氮平和锂等)。本发明的方法和化合物也是为了治疗、防止、停止或逆转癫痫发生的发展，所述癫痫发生已被易于增加患者致癫痫可能性的因素所引发。
因此，在癫痫发生的治疗中，本发明的方法可防止发作，尤其是癫痫性发作的发展。因而这样的方法可用于治疗和防止癫痫和癫痫性发作，降低产生癫痫的风险，停止癫痫的发展(尤其是作为产生发作的来源或对产生的发作敏感的神经元集合的发展)，抑制癫痫的发展和成熟(尤其是致癫痫区和致癫痫病灶的发展)，降低患者癫痫的严重性以及逆转癫痫中的癫痫发生过程。
另外，通过按本发明方法治疗、防止、抑制、停止或逆转癫痫发生，将治疗、防止、抑制、停止或逆转类似的神经学和/或精神病学疾病的发展或进展，所述类似的神经学和/或精神病学疾病的产生部分或完全基于类似于发作活动的机制。
一些实施方案中，本发明的方法将有利地用于治疗未患有或未被知晓患有疾病的患者，所述疾病是指本领域已知的、用目前已知的抗惊厥药或抗癫痫药(AED)可有效治疗的疾病。这些疾病包括但不限于类似的发作相关疾病。这些情况中，将在确定患者是否为上述“需要用抗癫痫发生药物(AEGD)治疗的患者”这一基础上，决定使用本发明的方法和化合物。
一些实施方案中，本发明提供了方法和化合物用于治疗和/或防止患有癫痫和/或其它发作疾病的患者的发作，和/或发作相关疾病中类似的症状，同时抑制癫痫发生过程，并从而防止潜在疾病过程的蔓延或恶化，或者防止通过癫痫发生过程蔓延到非发作易感的神经组织。
因而，一些实施方案中，本发明提供了方法以防止发生惊厥或发作，所述惊厥或发作是癫痫或其它发作疾病和/或类似的发作相关症状的显现，所述发作相关症状包括但不限于双相障碍中的情绪循环、疼痛综合征、冲动控制障碍(ICD)或强制性障碍(OCD)中的冲动行为、偏头痛和药物滥用障碍中的成瘾性行为。该方法包含给予需要治疗的患者与药学上可接受的载体或赋形剂掺合的、治疗有效量的一种或多种式1或式2化合物的对映体，或者两种对映体的混合物，或者其药学上可接受的盐或酯。因此，药物组合物包含至少一种式1或式2化合物和一种或多种可以给予需要的患者的、药学上可接受的赋形剂。
一些实施方案中，本发明提供了治疗、防止、逆转、停止或抑制癫痫发生的方法。某些实施方案中，这些方法包含给予患者治疗有效量的氨基甲酸酯化合物，所述患者尚未发生癫痫或任何类型的发作疾病或类似的发作相关疾病，但由于已发生的对神经系统的损伤或创伤(包括但不限于头部损伤或中风)，或将来可能发生的对神经系统的损伤或创伤(包括但不限于计划的神经外科手术过程)，或者由于一些已知的生化或遗传诱因，或由于发现了一种或多种此类疾病的经验证的生物标记物，因而可能处于产生发作或类似的发作相关疾病的高风险之下。
因此，一些实施方案中，本发明的方法和组合物的目的是治疗患者的癫痫发生，所述患者处于产生癫痫或发作相关疾病或类似的发作相关疾病的风险之下，但没有癫痫或临床上的发作迹象。
处于产生癫痫或类似的发作相关疾病的风险之下，但没有癫痫或其它发作疾病或类似的发作相关疾病的患者，可以是指尚未被诊断患有癫痫或类似的发作相关疾病，但相比于一般人群，正处于产生癫痫或类似的发作相关疾病的更高风险之下的患者。所述“更高风险”可通过患者的或患者家庭的医疗史中、体检中或测试中任何因素的识别加以确定，所述测试能够指示出产生癫痫或类似的发作相关疾病的大于平均的风险。因此，通过任何现有的方式确定患者可能处于“更高风险”之下，可用于确定是否应该用本发明的方法治疗该患者。
处于更高风险之下的患者也包括但不限于那些中枢神经系统还没有经受破坏或损伤，但由于他们的医疗状况或所处环境，很可能经受这种破坏或损伤的患者。这包括但不限于具有短暂脑缺血发作(TIA)史或已知患有颈动脉狭窄或仅仅已知患有显著动脉硬化的患者，以及将要经受神经外科手术过程的患者。另外，对于可能因战争或运动损伤而受到神经学损伤的人，可以预防性地给予本发明化合物，这样的人包括战争中的士兵或剧烈接触性运动(如拳击)中的运动员。
相应地，在例证性的实施方案中，可以用可接受的筛检方法确定癫痫发生、癫痫或其它发作疾病或类似的发作相关疾病的风险因素，从而鉴别出可用本发明的方法和化合物进行有益治疗的患者。
确定患者已经处于或可能处于产生癫痫、另一种发作疾病或类似的发作相关疾病的风险之下，还包括例如医学评价，所述医学评价包含全面的医疗史、体检和一系列相关的血液试验。还可以包括脑电图(EEG)、计算机X线层扫描术(CT)、磁共振成像(MRI)或正电子发射断层扫描术(PET)。确定产生癫痫或类似的发作相关疾病的风险已经增加，还可通过遗传学试验进行，包括基因表达谱分析或蛋白组学技术(见Schmidt，D.Rogawski，M.A.Epilepsy Research 50；71-78(2002)，和Loscher，W，Schmidt D.Epilepsy Research 50；3-16(2002))。
这些筛检方法包括例如常规的医学检查，以确定可能与癫痫发生有关的风险因素，这些因素包括但不限于例如头部创伤(闭合性的或贯穿性的)、神经外科手术过程、CNS感染(细菌性的或病毒性的)、三叉神经痛、脑血管疾病(包括但不限于中风或TIA病史)、脑部肿瘤、脑水肿、囊尾蚴病、卟啉病、代谢性脑病、停药(包括但不限于停用镇静催眠药或戒酒)、异常的围产期史(包括出生时缺氧或任何类型的产伤)、脑性麻痹、学习不能、机能亢进、发热性惊厥史、癫痫持续状态史、癫痫或任何发作相关疾病的家族史、脑或血管的炎性疾病(包括狼疮)、直接的或通过胎盘转移的药物中毒(包括但不限于可卡因中毒和甲基苯丙胺中毒)、近亲生育以及用降低发作阈的药物(包括精神药物，如抗抑郁药或抗精神病药)治疗。
一些实施方案中，本发明化合物用于生产药剂，以用于治疗需要用抗癫痫发生药物(AEGD)治疗的患者。这包括生产药剂，用于治疗患者，所述患者是指正患有以下疾病或处于产生以下疾病的风险之下的患者：癫痫、上述的发作疾病或类似的发作相关疾病或癫痫相关的发作样神经学现象或发作相关疾病、或者符合以下条件的疾病——抑制或阻止癫痫发生过程从而防止任何神经学或精神病学疾病蔓延、恶化或对治疗的抵抗性增加，这样可以有益于该疾病患者目前的临床状况或预后。
可以基于多种“代用标记”或“生物标记”，在没有癫痫或其它发作疾病或类似的发作相关疾病的临床迹象或症状的患者中，确定用AEGD治疗可以对哪些患者有益。这样的生物标记包括但不限于组织、血液或CSF中的基因或蛋白表达图谱，或者SNP等基因标记的存在。
这里的“代用标记”和“生物标记”可互换使用，指任何解剖的、生物化学的、结构的、电的、基因的或化学的指示物或标记物，所述指示物或标记物与癫痫或发作疾病或类似的发作相关疾病当前的存在或将来的发展之间具有可靠的相关性。一些情况中，脑成像技术，如计算机体层扫描摄影术(CT)、磁共振成像(MRI)或正电子发射断层摄影(PET)或其它神经学成像技术可用于确定患者是否处于产生上述疾病之一的风险之下。
适用于本发明方法的生物标记的实例包括但不限于：通过MRI、CT或其它成像技术确定海马中的硬化、萎缩或体积损失，或者确定近中颞叶硬化(MTS)或类似的相关解剖病状的存在；在患者的血液、血清或组织中检测某些种类的分子，如蛋白质或其它生物化学标记，如含量升高的睫状神经细胞营养因子(CNTF)或血清含量升高的神经元降解产物；或者其它源于代用标记或生物标记的证据，表明患者需要用抗癫痫发生药物治疗，例如，提示发作疾病或类似的发作相关疾病、癫痫相关发作样神经学现象或发作相关疾病的EEG。
期望将来能开发出更多使用各种检测技术的这样的生物标记。后文的术语意指，发作疾病、癫痫或类似的发作相关疾病的现有的或将来可能开发出的任何这样的标记物或指示物可以用于本发明的方法，以确定是否需要用本发明的组合物和方法进行治疗。
对于可能是“类似的发作相关疾病”的精神病学疾病，例如双相障碍、冲动控制障碍、药物滥用障碍等，上述试验也可包括当前状态测试、家族史和患者症状(如情绪障碍症状和/或精神病症状)随时间及其可能在一段时间内接受过的其它治疗而变化的详细病史，如详细的精神病史或生活表。这些及其它专门的和常规的方法使临床医生能够选出需要用本发明方法和组合物进行治疗的患者。
本发明一些实施方案中，适用于本发明的氨基甲酸酯化合物单独给予或伴随至少一种或多种其它化合物或治疗药物(例如其它抗癫痫药、抗惊厥药或神经保护性药物)或者电惊厥疗法(ECT)同时给予。这些实施方案中，本发明提供了方法和组合物，以治疗、防止或逆转患者的癫痫发生和癫痫或其它发作疾病或类似的发作相关疾病。该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一种本发明公开的氨基甲酸酯化合物以及有效量的一种或多种其它化合物或治疗药物，所述一种或多种其它化合物或治疗药物能够治疗或防止癫痫发生或者能够增强本发明化合物的抗癫痫、抗惊厥或神经保护作用。
这里所述化合物、治疗药物或已知药物与本发明化合物“伴随给予”或“联合给予”，是指给予药物和一种或多种化合物，给予的时间使该已知药物和化合物都将具有治疗作用。一些情况中，治疗效果是协同的。就本发明化合物的给予而言，这样的伴随给予可包括同时(即同一时间)、在先或随后给予药物。本领域一般技术人员可以毫无困难地确定给予本发明特定的药物和组合物的适当的时间、顺序和剂量。
所述一种或多种其它化合物或治疗药物可选自具有一种或多种以下性质的化合物：抗氧化剂活性、NMDA受体拮抗剂活性、增强内源性的GABA抑制；NO合酶抑制剂活性；铁结合能力(如铁螯合剂)；钙结合能力(如Ca(II)螯合剂)；锌结合能力(如Zn(II)螯合剂)；有效阻断患者CNS中钠离子通道或钙离子通道，或有效开放患者CNS中钾离子通道或氯离子通道的能力，这些化合物包括已知的AED，或者所述一种或多种其它化合物或治疗药物是用于治疗药物滥用或成瘾的治疗药物，所述化合物包括但不限于美沙酮、双硫仑、安非他酮、抗精神病药、抗抑郁药、苯二氮类、丁螺环酮、纳洛酮或纳屈酮。
一些优选实施方案中，所述一种或多种其它化合物或治疗药物会与NMDA受体结合(例如结合到NMDA受体的甘氨酸结合位点)，从而对抗NMDA受体，和/或该药物会减少神经胶质GABA的摄取，从而增强GABA抑制。
另外，所述一种或多种其它化合物或治疗药物可以是已知的能抑制发作活动的任何药物，即使还不知道该化合物能抑制癫痫发生。这样的药物包括但不限于本领域技术人员已知的或将来发现的任何有效的AED或抗惊厥药，例如适合的药物包括但不限于卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯二氮类、巴比妥类或镇静催眠药。
本发明一些实施方案中，治疗针对如上所述具有癫痫或癫痫相关发作样神经学现象或类似的发作相关疾病的患者，利用本发明化合物逆转癫痫发生的能力，可逐渐减少维持用药的剂量，或逐渐减轻控制患者上述的癫痫或癫痫相关发作样神经学现象或类似的发作相关疾病的临床表现所需的治疗强度。
因此，当用本发明方法和组合物进行的治疗使潜在的疾病得到改善时，患者可以不再维持使用药物，所述药物包括但不限于本发明化合物本身(如果单独使用本发明化合物治疗)。因此，用常规AED维持治疗的癫痫患者，在使用本发明的一种或多种化合物治疗，并逆转了潜在的癫痫疾病之后，可以摆脱AED。另外，患有上述癫痫相关发作样神经学现象或类似的发作相关疾病(包括但不限于例如双相障碍)的患者随着使用一种或多种所述方法和组合物治疗的进展，可以逐渐减少维持用药，所述维持使用的药物例如碳酸锂、卡马西平、丙戊酸或其它药物。同样，如果一种或多种所述组合物正用于单独治疗，该化合物的剂量可以随时间而逐渐减小。
本领域技术人员基于临床迹象和症状，包括EEG的结果、爆发癫痫或潜在疾病的其它适合的生物标记，可以确定逐渐减小剂量的速度。
                          定义
这里的“癫痫发生”是指生物化学的、基因的、组织学的或者其它结构或功能的过程或变化，这些过程或变化使神经组织，包括中枢神经系统(CNS)对于重复出现、自然产生的发作敏感。另外，“癫痫发生”在广义上也指对于患者的临床进展起作用的变化和过程，所述患者患有癫痫或其它发作疾病或类似的发作相关疾病，所述变化和过程包括但不限于疾病及疾病症状的恶化和发展，或“药物抵抗性”的发展，“药物抵抗性”发展过程中，疾病变得更加难以治疗，原因是神经生物学变化导致疾病对药物的敏感性降低，或者导致疾病通过癫痫发生过程蔓延到非发作易感的神经组织。
更进一步，最广义的“癫痫发生”是指明显非癫痫性疾病的迹象和症状随时间而进行性恶化的类似现象，所述明显非癫痫性疾病包括病因显得与发作相关的精神疾病。此处意指包括但不限于例如以下的恶化和发展：双相障碍随时间或因使用抗抑郁药或其它药物而恶化和发展，表现为循环速率增加、每次出现的严重性增加、精神病症状越来越严重和/或对治疗的反应性降低等；冲动控制障碍的恶化和发展；强制性障碍的恶化和发展；药物滥用障碍中成瘾性行为的恶化和发展；某些人格障碍症状的恶化和发展；神经变性或相关疾病中冲动或攻击行为的恶化和发展。
这里的“癫痫发生的抑制”是指防止、减慢、停止或逆转癫痫发生过程。
这里的“抗癫痫发生药或药物”(AEGD)是指当给予需要的患者时能够抑制癫痫发生的药物。
这里的“惊厥疾病”是指惊厥患者的疾病，例如由于癫痫发作的惊厥。惊厥疾病包括但不限于癫痫和非癫痫惊厥，非癫痫惊厥例如由于给予患者惊厥药物或毒素而导致的惊厥。
这里的“类似的发作相关疾病”或“癫痫相关发作样神经学现象”是指可以几乎没有或没有明显的发作活动，但仍被认为完全地或部分地由发作样或相关神经学机制所导致，并且常被发现可用AED治疗的神经生物学疾病或精神疾病。类似的发作相关疾病的实例包括但不限于：双相障碍、分裂情感性障碍、精神障碍、冲动控制障碍和相关的冲动控制障碍疾病谱、摄食障碍(如贪食症或神经性厌食症)、强制性障碍(OCD)、药物滥用障碍中的成瘾和冲动行为以及颞叶癫痫患者出现的或某些基本人格障碍中出现的人格变化和行为变化。
这里的“患者”或“病人”包括尚未表现出癫痫或类似的发作相关疾病的症状，但可能处于这种高风险之下的人。
这里的“需要用AEGD治疗的患者”包括没有癫痫或类似的发作相关疾病，但可能由于中枢神经系统(CNS)或外周神经系统(PNS)受到损伤或创伤而处于产生发作或发作相关疾病的高风险之下的人。人或患者被认为处于产生这样的发作或发作相关疾病的高风险之下，可以是由于CNS或PNS受到的损伤或创伤，或由于癫痫或类似的发作相关疾病的一些已知的生物化学或基因方面的诱因，或由于针对一种或多种此类疾病的已证实的生物标记或代用标记被发现。
“需要用AEGD治疗的患者”也包括临床状况或者预后可能得益于AEGD治疗的任何人。这包括但不限于由于任何诱病因素而被确定为处于产生上述疾病的增高风险之下的任何人，这些疾病是指癫痫、发作疾病或类似的发作相关疾病或癫痫相关发作样神经学现象或发作相关疾病。诱病因素包括但不限于：对于CNS或PNS的任何种类的损伤或创伤；CNS的感染，例如脑膜炎或脑炎；缺氧症；中风，即脑血管意外(CVA)；影响CNS的自身免疫疾病，如狼疮；分娩损伤，如围产期窒息；心搏停止；治疗性或诊断性的血管手术过程，如颈动脉内膜切除术或脑血管造影术；心脏分流手术；脊髓创伤；低血压；CNS血流灌注栓塞、过多或不足对CNS造成的损伤；影响CNS的缺氧；已知对AEGD有反应的疾病的已知的遗传学诱因；CNS的占位性病变；脑瘤，如成胶质细胞瘤；CNS内部或周围的出血或流血，如脑内出血或硬膜下血肿；脑水肿；高热惊厥；高热症；接触毒性或有毒物质；药物，如可卡因中毒；发作疾病或类似的发作相关疾病的家族史，癫痫持续状态史；降低发作阈的当前的药物治疗，如碳酸锂、氯丙嗪或氯氮平的治疗；证明患者需要用抗癫痫发生药物治疗的来自代用标记或生物标记的证据，例如显示海马硬化或其它CNS病变的MRI扫描，神经元降解产物的血清含量升高。
另外，“需要用AEGD治疗的患者”也指具有以下疾病史或正患有以下疾病的任何人：癫痫、上述发作疾病或类似的癫痫相关发作样神经学现象或发作相关疾病、或符合以下条件的任何疾病——患者当前的临床状况或预后可以得益于癫痫发生过程的阻止或抑制，以防止任何神经学或精神病学疾病的蔓延、发展、恶化或对治疗的抵抗性增加。
除非特殊说明，这里的“癫痫”是指患者(优选成人、儿童或婴儿)经历过一次或多次发作和/或震颤的任何疾病。适合的实例包括但不限于癫痫(包括但不限于局部相关的癫痫、全身性癫痫、既有全身发作又有局部发作的癫痫等)、作为疾病或病况的并发症的发作(如与以下相关的发作：闹病、苯丙酮酸尿症、幼年Gaucher病、Lundborg进行性肌肉阵挛性癫痫、中风、头部创伤、紧张、激素变化、药物使用或戒除、酒精使用或戒除、睡眠剥夺等)及其它。该术语意指临床的疾病，而与发作类型、发作起源、发作进展或潜在的原因或病因无关。
“抗癫痫药物”(AED)和“抗惊厥药物”可互换使用，两术语都用来指当被给予患者或病人时，能够治疗、抑制或防止发作活动或发作产生的药物。
这里的“需要用AED治疗的患者”包括已知患有癫痫疾病的人，或者已经出现几次发作或惊厥的人，或无论症状的起因为何，已显示出类似的发作相关疾病的症状的人。
这里的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
这里的“烷基”无论单独使用还是作为取代基的一部分，都包括直链和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非特殊说明，“C1-4烷基”是指1-4个碳原子的碳链组合。
当特定基团是“被取代的”基团时(如烷基、苯基、芳基、杂烷基、杂芳基)，该基团可以有一个或多个取代基，优选1个至5个取代基，更优选1个至3个取代基、最优选1个至2个取代基，所述取代基独立选自所列举的取代基。
提到取代基，“独立地”是指当可能有超过1个这样的取代基时，这样的取代基可以是彼此相同或不同的。
为使描述更简洁，本文中一些定量的表达未使用“大约”一词。应理解为，无论是否明确地使用了“大约”一词，本文给出的每个量值都是既指实际给出的值，又指给出值的近似值，所述近似值可基于本领域一般技术合理地推断出来，包括因该给出数值的试验条件和/或测定条件而导致的近似值。
这里的“患者”或“病人”可互换使用，是指已经成为治疗、观察或试验对象的人。
这里的“组合物”意指包含含有规定量的规定成分的产品，以及由规定量的规定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可能因此以对映体形式存在。当化合物具有2个或多个手性中心时，它们可能还会以非对映体形式存在。理解为所有这样的异构体及其混合物都包含于本发明范围内。另外，这些化合物的一些晶型可能以多晶型存在，本发明包括这些多晶型。另外，一些化合物可能与水或常见的有机溶剂形成溶剂合物(与水形成的溶剂合物即水合物)，这样的溶剂合物包含于本发明范围内。
本发明范围内包括本发明化合物的前药。一般这样的前药是该化合物的功能性衍生物，它们在体内容易转变成所需的化合物。因此，本发明治疗方法中“给予”应包括用合成物治疗所述各种疾病，这些合成物可以是明确公开的，也可以是没有明确公开，但给予患者后，在体内可以转变成明确公开的化合物。选择和制备适当的前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985。
用于药物时，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。但其它盐可能用于制备本发明化合物或本发明化合物药学上可接受的盐。化合物适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，酸加成盐例如可通过将该化合物溶液与药学上可接受的酸的溶液混和进行制备，所述药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
另外，本发明化合物带有酸性基团时，其适当的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(如钠盐或钾盐)；碱土金属盐(如钙盐或镁盐)；和与适当有机配体形成的盐(如季铵盐)。因而，代表性的药学上可接受的盐包括以下：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙乙二胺四乙酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇氨苯砷酸(glycollylarsanilate)盐、己基间苯二酚盐、羟钴胺(hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括以下的酸和碱，酸包括：醋酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、脂肪酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、黏酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟基乙酸、
马尿酸(hipuric acid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、巴莫酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、sebaic acid、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；碱包括：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、羟钴胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
这里的动词“治疗”或名词“治疗”是指使损伤、病变、症状或病情的防止或改善方面出现任何成功迹象的行为，所述成功迹象包括任何客观或主观迹象，例如症状减轻、缓和、消失，或使损伤、病变或病情对患者而言更能忍受；退化或衰变的速度减慢；使衰变终点的衰弱程度减轻；或改善患者的身体或精神状态。
因而，本文定义和使用的名词性或动词性的“治疗”，意指包括改善、防止、逆转、停止或抑制癫痫发生的病理过程的任何行为。症状的治疗或改善可基于客观或主观的参数，包括体检、神经学检查和/或精神病学评价的结果。
相应地。名词性或动词性“治疗”包括给予本发明化合物或药物，以治疗、防止、逆转、停止或抑制癫痫发生过程。一些情况中，用本发明化合物治疗，将防止、抑制或停止癫痫相关的脑功能障碍或兴奋过度的发展。
这里的“治疗效果”是指治疗、抑制、减轻、逆转或防止患者的癫痫发生、癫痫发生的结果或症状、或者癫痫发生的副作用。
这里“治疗有效量”或“治疗有效剂量”可互换使用，是指本发明一种或多种化合物或组合物的足够的量或剂量，这样的量或剂量足以对需要的患者或病人产生上述治疗效果；足以治疗、抑制、减轻、逆转或防止癫痫发生、癫痫发生的结果或症状、或癫痫发生副作用。这些不同的治疗效果所需的剂量范围根据患者或病人的特点和待治疗病情的确切性质而有所不同。
这里的“药物剂型”是指一种或多种本发明的化合物或组合物连同药学上可接受的赋形剂的形式，该形式产生适合给予患者的制剂。可根据任何适当的给药途径调整所述剂型，包括但不限于：口服、速释和缓释、静脉内(IV)给药、透皮给药、肌内给药、心室内给药或经鼻给药，可包括片剂、丸剂、胶囊剂、半固体制剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂或其它任何适合的组合物。
                       给药方案
本发明提供了方法，用本发明的氨基甲酸酯化合物或组合物治疗人类患者或病人的癫痫发生和癫痫或其它发作疾病和类似的发作相关疾病。治疗癫痫发生所必须的氨基甲酸酯化合物的量定义为治疗有效或药学有效的量或剂量。在对癫痫或其它发作疾病或类似的发作相关疾病的治疗中，本发明方法能抑制发作、惊厥或类似的发作相关疾病的症状，同时防止癫痫发生过程，从而防止潜在疾病的发展或恶化，或者通过癫痫发生过程蔓延到非发作易感的神经组织。为达到这一目的，必须如下所述，以适当的治疗有效量或剂量使用本发明的化合物或组合物。
为该用途的给药计划和有效量(即给药方案或剂量方案)依赖于多种因素，包括疾病或损伤的确切性质、患者的身体状况、体重、年龄等。计算患者的给药方案时，还要考虑给药方式。
对类似于实施例2中的锂-毛果芸香碱大鼠模型，处于严重和急性临床状况之下的患者，期望能有效地产生抗癫痫发生作用所需的剂量范围，通过比较大鼠和人类已知的有效剂量和血液浓度加以确定。
对于人类，已知本发明化合物之一(本文称为试验化合物(TC))，即式7化合物，在对健康成年男性进行单次口服给药和重复口服给药之后，其药代动力学是线性的(见实施例4)。
人类的血药浓度：
人类毒理学研究中，以不同的剂量口服给予试验化合物7天，Cmax和AUC(0-24)如下：
1)一日2次，每次100毫克(24小时服用200毫克或对于体重70千克的人剂量为2.85毫克/千克/日)，Cmax为3.6-微克/毫升，AUC为42.2微克-小时/毫升；
2)一日2次，每次250毫克(24小时服用500毫克或对于体重70千克的人剂量为7.14毫克/千克/日)，Cmax为8.2-微克/毫升，AUC为102.3微克-小时/毫升；
3)一日2次，每次500毫克(24小时服用1000毫克或对于体重70千克的人剂量为14.28毫克/千克/日)，Cmax为17.2-微克/毫升，AUC为204.1微克-小时/毫升；
4)一日2次，每次750毫克(24小时服用1500毫克或对于体重70千克的人剂量为21.4毫克/千克/日)，Cmax为28.2-微克/毫升，AUC为322.7微克-小时/毫升；
大鼠的血药浓度：
大鼠毒理学研究中，口服给予试验化合物(TC)8天，Cmax和AUC如下：
1)对于30毫克/千克/日的剂量，Cmax为9.33微克/毫升，AUC为97.32微克-小时/毫升；
2)对于100毫克/千克/日的剂量，Cmax为20.63微克/毫升，AUC为230.33微克-小时/毫升；
3)对于300毫克/千克/日的剂量，Cmax为70.34微克/毫升，AUC为525.95微克-小时/毫升；
实施例2中对大鼠进行抗癫痫发生作用的试验所用的剂量范围是30毫克/千克/日至120毫克/千克/日。该实施例中试验的最低剂量，即30毫克/千克/日产生了可测定的保护性作用，而实施例1中试验的最低剂量为10毫克/千克/日，产生了极微的保护性作用或者没有产生保护性作用(见以下实施例1和2)。对于大鼠，30毫克/千克/日的试验化合物(TC)的剂量有望产生Cmax为9.33微克/毫升且AUC为97.32微克-小时/毫升的血液浓度。对于70千克的人，有望用约500毫克/日至约600毫克/日，或约7.1毫克/千克/日至约8.6毫克/千克/日的剂量，产生这些血药浓度。
但是，实施例1和2中，因为使用了急性且很严重的动物模型，并需要产生明显而快速的抗癫痫发生作用，所以需要较高的剂量和血药浓度。另外，这些严重的急性动物模型中，所述化合物的给予是在创伤性事件或损伤已经出现之后，也就是通过给予锂-毛果芸香碱诱发了癫痫持续状态之后。该损伤后模型的类型有可能与人类患者类似的急性严重临床状况相关联，所述状况包括但不限于在CNS损伤已经出现之后才开始药物治疗。这样的情况下，预计为产生抗癫痫发生作用所需要的剂量将高于以下情况所需的剂量：紧急性或严重性较低的情况或慢性状况下，尤其是当为预防目的使用药物时。
在一级预防或预治疗中，为预防目的而使用药物的情况下，为产生临床上显著的抗癫痫发生作用而需要的剂量和血药浓度预计稍低于实施例2中所用的30毫克/千克/日剂量的人类当量。
因而，预计在临床实践中治疗有效的剂量在多数情况下低于该严重的癫痫发生动物模型中所确定的剂量。试验化合物防止大鼠发作的ED50为大约4毫克/千克至大约30毫克/千克(根据时间和试验类型)，因此癫痫发生的大鼠模型中30毫克/千克的最低有效剂量不是意料之外的。基于该数据，人类预期的抗癫痫发生有效剂量会高于对人类产生抗惊厥效果所需的最低剂量。在一级预防中，如果在任何损伤或病变过程开始之前很好地进行用药，人类有效的剂量或血药浓度预计会稍低于实施例1和2中锂-毛果芸香碱大鼠模型中最低有效剂量30毫克/千克的人类当量。
对于人类患者，在一级预防中，在对人类神经系统的任何损伤或破坏之前开始用药，抗癫痫发生有效剂量的下限预计为大约400毫克/日至大约500毫克/日，或约5.7毫克/千克/日至约7.14毫克/千克/日。如果在已经经受损伤之后开始进行药物治疗，在此情况下的剂量范围预计稍高，例如对于70千克的人，大约500毫克/日至大约600毫克/日，或约7.14毫克/千克/日至约8.6毫克/千克/日。
本发明的化合物和组合物的临床有效剂量范围没有理论上限。因此，治疗有效剂量范围的上限由患者可耐受的最大量确定。但是，在以上数据的基础上，预计对大鼠试验的最大剂量，即120毫克/千克(该剂量表现出很显著的神经保护作用和抗癫痫发生)具有的Cmax和AUC类似于或低于对人类以每日2次，每次750毫克的剂量(1500毫克/日或约21.4毫克/千克/日)给药所产生的Cmax和AUC。该剂量容易被人类耐受，对于许多患者，最大耐受剂量比这高得多，对于70千克的人，可能是2500至3000毫克/日，或约35.7毫克/千克/日至约42.9毫克/千克/日。
因而，本发明药物化合物和组合物给予的剂量可以是约5.7毫克/千克/日至约43.0毫克/千克/日(对于70千克的人，为400-3000毫克/日)，优选约6.4毫克/千克/日至约35.7毫克/千克/日(对于70千克的人，为450-2500毫克/日)，更优选约7.1毫克/千克/日至约28.6毫克/千克/日(对于70千克的人，为500-2000毫克/日)，或更优选约7.8毫克/千克/日至约21.4毫克/千克/日(对于70千克的人，为550-1500毫克/日)，或最优选约8.6毫克/千克/日至约17.1毫克/千克/日(对于70千克的人，为600-1200毫克/日)。但这些剂量可以随各人特点和患者耐受性的不同，以及待治疗疾病确切性质的不同而改变。
根据本说明书，本领域一般技术人员无需过多的试验，只要根据一般技能，就能确定本发明特定的取代的氨基甲酸酯化合物用于治疗癫痫和用于产生临床显著的抗癫痫发生作用所需的治疗有效剂量或治疗有效量(见例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(1-3卷，1992)；Lloyd，1999，The art，Science and Technology ofPharmaceutical Compounding；和Pickar，1999，Dosage Calculations)。
治疗有效剂量也是活性药物在临床上的治疗有益作用优于任何毒副作用或不良副作用的剂量。还要进一步说明的是，对于各个特定的患者，应该根据各人需要以及实施或指导所述化合物给予的人的专业判断，随时间评价并调整具体的给药方案。还预计，本发明组合物开始时可以低剂量或中等剂量给予，然后在一段时间内增加到完全的治疗有效剂量及血药浓度。
为治疗目的，本说明书公开的组合物或化合物可以以单剂量，在较长时间内连续地给予患者，或者以重复的给药方案(例如每小时、每日或每周的重复给药方案)给予患者。本发明的药物制剂可以例如每日给予1次或多次，每周给予3次，或者每周给药。本发明一个实施方案中，每日口服本发明的药物制剂1次或2次。
一些实施方案中，可以对已经经历过发作的患者或病人开始进行采用本发明化合物的治疗方案，所述发作足以证明癫痫诊断。该实施方案中，用本发明的化合物作为AED，以抑制确认的发作疾病或癫痫患者的发作。但是，这种情况下，根据本发明的方法，这些化合物可以以适当的剂量范围使用，以便再提供抗癫痫发生效果(AEGD效果)并防止易于产生发作活动的神经组织蔓延或扩展，以致疾病恶化。
一些实施方案中，可以在例如患者经受脑部破坏性损伤或其它初始损伤之后，但在该患者被诊断为患有癫痫之前(例如患者第一次或第二次发作之前)开始进行采用本发明化合物的治疗方案。一个实施方案中，正在接受具有致癫痫潜能的化合物(如精神药物)治疗的患者，或者与产生癫痫的风险相关的疾病的患者，可以开始进行采用本发明氨基甲酸酯化合物的治疗方案。
其它实施方案中，可以在对神经系统的任何伤害或损伤出现之前，但这样的伤害或损伤可以预计或者可能出现之时，开始进行采用本发明化合物的治疗方案。例如，可以在患者经受神经外科手术或者可能受到其它形式的头部或脑部创伤(例如战斗、强烈运动或赛跑、复发的中风、TIA等)之前，开始这样的治疗方案。
某些实施方案中，可以在脑部破坏性损伤或最初损伤发生之后，每日给予氨基甲酸酯化合物，维持一段规定的时间(周、月、年)。主治医生了解如何确定氨基甲酸酯化合物已经达到治疗有效浓度，例如通过对患者进行临床测试，或通过测定血液或脑脊液中的药物浓度进行确定。本领域一般技术人员能够通过体检的方式确定副作用(如言语不清、嗜睡或协调性下降)的存在及严重性，从而确定最大耐受剂量。
在此情况中，生物学活性物质的治疗有效剂量可包括延长的治疗方案中的重复剂量，该剂量能产生临床显著的防止、逆转、停止或抑制癫痫发生的结果。此情况中有效剂量的确定一般是基于动物模型研究及接下来的人体临床试验；确定使所针对的患者显露症状或病情的出现次数或严重性显著降低而需要的有效剂量和给药方案，从而指导有效剂量的确定。这方面适合的模型包括例如鼠类、大鼠、猪、猫、非人灵长类动物及本领域已知的其它常规的动物模型受试体。或者，可用体外模型(例如免疫学和组织病理学测定)确定有效剂量。用这样的模型，一般仅需要普通的计算和调整，以确定适当的浓度和剂量，从而给予治疗有效量的生物学活性物质(例如引起所需反应的鼻内有效、透皮有效、静脉内有效或肌内有效的量)。
本发明例证性的实施方案中，为标准给药方案，制备化合物的单位剂型。这样，可在医生指导下将组合物轻易地细分成较小剂量。例如，单位剂量可以制成包装粉末、管瓶或安瓿的形式，优选制成胶囊或片剂形式。
这些单位剂型组合物中的活性化合物的量可为例如约25毫克至约800毫克，或优选单位剂量为约50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、450mg、500mg和600mg一种或多种本发明氨基甲酸酯活性化合物，根据患者特别的需要，每日单次或多次给药。
作为药物的氨基甲酸酯化合物：
本发明提供了作为药物的式1和/或式2的对映体混合物及分离的对映体。将氨基甲酸酯化合物制成药物，以治疗癫痫发生，例如防止、抑制、逆转或停止患者的癫痫发展。
药物组合物：
治疗本发明所述的癫痫、癫痫发生和相关疾病的方法，也可以用包含任何所述化合物和药学上可接受载体的药物组合物来实现。因此，本发明进一步包括含有一种或多种式1或式2化合物及药学上可接受载体的药物组合物。
含有一种或多种本发明所述化合物作为活性成分的药物组合物，可以通过将所述一种或多种化合物与药学上可接受的载体按常规的药物配制技术充分混合进行制备。所述载体可以根据希望的给药途径(如口服、肠胃外)而采取多种形式。因而，对于液体口服制剂，如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，如散剂、胶囊剂和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可以用糖等物质包衣，或者包肠溶衣，以便调整主要吸收位置。对于肠胃外给药，所述载体通常由无菌水组成，也可加入其它成分以增加溶解度或防腐性。注射用混悬液或溶液也可用水性载体及适当的添加剂制备。
为制备本发明药物组合物，将作为活性成分的一种或多种本发明化合物，与药学上可接受的载体按常规的药物配制方法充分混合，根据给药(如口服给药，或者肌内给药等肠胃外给药)所需的剂型，载体可采用多种形式。制备口服剂型组合物，可采用任何常用的药物介质。因而，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易给药，片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型，该情况下，显然采用固体的药物载体。
如果需要，可用标准方法将片剂包糖衣或肠溶衣。对于肠胃外应用，载体通常包含无菌水，也可包含其它成分，如为助溶或防腐目的所用的成分。也可制备注射用混悬液，可采用适当的液体载体、混悬剂等。
这里的药物组合物的每个剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙等)包含给予所述有效剂量所必须的一定量活性成分。所述药物组合物的每个剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙等)包含约10mg至约1000mg一种或多种式1或式2化合物，优选包含约25mg至约800mg，更优选约50mg、100mg、250mg、400mg、450mg、500mg和600mg。
所述药物化合物的给予剂量可为约5.7毫克/千克/日至约43.0毫克/千克/日(对于70千克的人，为400-3000毫克/日)，优选约6.4毫克/千克/日至约35.7毫克/千克/日(对于70千克的人，为450-2500毫克/日)，更优选约7.1毫克/千克/日至约28.6毫克/千克/日(对于70千克的人，为500-2000毫克/日)，或更优选约7.9毫克/千克/日至约21.4毫克/千克/日(对于70千克的人，为550-1500毫克/日)或最优选约8.6毫克/千克/日至约17.1毫克/千克/日(对于70千克的人，为600-1200毫克/日)。但是，剂量可以随患者的需要、待治疗病情的严重性和所用化合物的不同而改变。
有利地，本发明化合物可以以单一的每日剂量给予，或者总的每日剂量可以分成每日2次、3次或4次的剂量给予。另外，本发明化合物可以通过局部使用适当的鼻内载体，以鼻内剂型给予，或者以本领域一般技术人员已知的透皮贴片形式给予。要以透皮给药系统的形式给药，整个给药方案中，药物的给予当然将是连续地，而不是间断的。
优选这些组合物以单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂，用于口服、肠胃外、鼻内、舌下、或直肠给药，或者用于吸入或吹入给药。或者，所述组合物可以以适合每周1次或每月1次给药的形式提供；例如，活性成分的不溶性盐，如癸酸盐，可能适合制成供肌内注射用的贮库制剂。为制备固体组合物，如片剂，将主要的活性成分与药物载体和其它药物稀释剂混合，制成含有本发明化合物或其药学上可接受盐的均一混合物的固体制剂前组合物，药物载体如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，其它药物稀释剂如水。提到这些均一的制剂前组合物，是指活性成分平均地分散于全部组合物中，使组合物容易分成等效的剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将固体制剂前组合物分成上述种类的单位剂型，所述单位剂型含有25.0mg至约800mg本发明活性成分。
该新型组合物的片剂或丸剂可以包衣或者混合，形成具有长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者作为前者的外膜。这两种组分可用肠溶层分隔，肠溶层能够防止在胃内的崩解，使内部组分完好地进入十二指肠或者延缓释放。多种材料可用于制成这样的肠溶层或肠溶衣，这样的材料包括许多聚合酸，又如虫胶、十六醇和醋酸纤维素。
包含本发明的新型组合物，用于口服给药或注射给药的液体剂型包括水性溶液、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(例如绵子油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂及类似的药物载体。用于水性混悬剂的适当的分散剂或混悬剂包括合成或天然胶，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、褐藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
例如，以片剂或胶囊剂形式用于口服，活性药物组分可以与口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体混合，如乙醇、甘油、水等。另外，如果需要或必须，混合物中也可包含适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然的糖(如葡萄糖或β乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶)或者油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
适当调味的液体制剂中，混悬剂或分散剂例如合成或天然胶，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，需要用无菌的混悬液和溶液。需要静脉给药时，采用常包含适当防腐剂的等渗制剂。
最佳给药剂量可以由本领域技术人员轻易地确定，并且随所用特定化合物、给药方式、制剂效力、给药方式和病情发展的不同而改变。另外，与具体待治疗患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致剂量调整的需要。
本领域一般技术人员公认，利用适合的、已知的、公认的细胞和/或动物模型进行体内和体外试验，可预测试验化合物治疗或防止特定疾病的能力。
本领域一般技术人员进一步承认，按照临床和医学领域已知的方法，可以对健康患者和/或患有特定疾病的患者完成人体临床试验，包括首次用于人体的试验、剂量范围试验和效果试验。
一般，可以通过本领域任何已知的治疗药物给药方法，给予本发明的氨基甲酸酯化合物，这些方法包括口服给药、口腔给药、局部给药、全身给药(如透皮给药、鼻内给药或通过栓剂给药)或肠胃外给药(如肌内给药、皮下给药或静脉内注射)。将化合物直接给予神经系统，包括例如用颅内或脊椎内的针或导管，用泵装置或不用泵装置，经大脑内、心室内、脑室内、膜内、脑池内、脊柱内或近脊柱途径给药。
组合物可采用片剂、丸剂、胶囊剂、半固体制剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂或其它任何合适的组合物形式；可包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。适合的赋形剂是本领域一般技术人员已知的，在标准参考文献，如Alfonso AR：Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton PA，1985中，可找到这些赋形剂以及制备组合物的方法，该文献的全文为所有目的，以引用的方式并入本文。适合的液体载体，尤其是适合于注射溶液的液体载体包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液和乙二醇。
氨基甲酸酯化合物可以以水性混悬剂提供。本发明的水性混悬剂可包含氨基甲酸酯化合物，并与适于生产水性混悬剂的赋形剂混合。这样的赋形剂包括例如混悬剂和分散剂或润湿剂，混悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂例如天然的磷脂(如卵磷脂)、烯烃氧化物和脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合物(如十七烷乙烯氧十六醇(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物(如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。
水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂(如对羟苯酸正丙酯)，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。可以调整制剂的渗透压。
用于本发明的油混悬液可通过将氨基甲酸酯化合物混悬于植物油或矿物油或油的混合物中制备，植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油例如液体石蜡。油混悬液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入甜味剂，使口服制剂合口味，甜味剂例如甘油、山梨醇或蔗糖。可通过加入抗氧剂，以保存这些制剂，抗氧剂如抗坏血酸。注射用油载体的实例参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。本发明的药物制剂也可以是水包油形式的乳剂。油相可以是上述植物油或矿物油或油的混合物。
适合的乳化剂包括天然的胶(如阿拉伯胶和西黄蓍胶)、天然的磷脂(如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如山梨醇酐单油酸酯)以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合物(如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。这些乳剂也可以如糖浆剂和酏剂一样，包含甜味剂和调味剂。这样的制剂也可包含润滑剂、防腐剂或着色剂。
所选的化合物单独，或与其它适当组分结合，可制成气雾剂(即这些制剂可以“喷雾”)，经吸入给药。气雾剂可置于加压的、可接受的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
本发明适于肠胃外给药(如关节内(在关节内)、静脉内、肌内、真皮内、腹膜内、心室内和皮下途径给药)的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液以及水性和非水性的无菌混悬液，所述注射溶液可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使该制剂与预期受体的血液等渗的溶质；所述混悬液可包含混悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。可采用的可接受的载体和溶剂有水和Ringer溶液(等渗的氯化钠溶液)。另外，一般可用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可以采用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)可同样用于制备注射剂。这些溶液是无菌的，一般不含不需要的物质。
如果化合物具有足够的溶解性，可直接溶解于常规的生理盐水中，可使用或不用适当的有机溶剂，如丙二醇或聚乙二醇。化合物细粉的分散剂可以在水性淀粉溶液或水性羧甲基纤维素钠溶液中，或者在适当的油(如花生油)中制备。这些制剂可以用常规的，已知的灭菌方法灭菌。这些制剂可含有药学上可接受的用于达到近似生理条件的辅剂，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如醋酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
这些制剂中氨基甲酸酯化合物的浓度可以在大范围内改变，其浓度的选择主要基于液体体积、粘度、体重等，并根据选用的特定给药方式和患者的需要。对于静脉内给药，制剂可以是无菌注射制剂，如无菌注射用水性或油性混悬液。可以根据已知技术，用适当的分散剂或润湿剂及混悬剂制备该混悬液。所述无菌注射制剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射用溶液或混悬液，如1，3-丁二醇溶液。
这些制剂可于单剂量或多剂量密封容器中提供，这些容器如安瓿和管瓶。注射溶液和注射混悬液可以由无菌的粉末、颗粒和上述片剂制得。
适用于本发明的氨基甲酸酯化合物可以口服并优选口服。本发明化合物在组合物中的量可以随组合物的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类和本领域一般技术人员已知的其它因素的不同，在很大范围内变化。一般，最终浓度可包含例如1.0％重量(％w)至90％重量的氨基甲酸酯化合物，优选10％重量至75％重量，余量为一种或多种赋形剂。
可用本领域已知的药学上可接受的载体，制成剂量适于口服的口服用药物制剂。这样的载体使药物制剂能够制成适合患者摄入的单位剂型，如片剂、丸剂、散剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体制剂、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、栓剂等。
适合口服的制剂由以下组成：(a)液体溶液剂，如有效量的包装核苷酸混悬于如水、生理盐水或PEG 400等稀释剂中；(b)胶囊剂、小袋剂或片剂，各含有预定量的活性成分，如液体、固体、颗粒或凝胶；(c)用适当溶液制成的混悬剂；和(d)适当的乳剂。
可通过以下方法获得口服药物制剂：将本发明化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得的混合物，将颗粒状混合物制成片剂或糖衣丸剂核心，如果需要，可在加入适当附加化合物之后再将颗粒状混合物制成片剂或糖衣丸剂核心。适当的固体赋形剂是糖类或蛋白质填充剂，包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)；来自玉米、小麦、稻、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素(如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和胶(包括阿拉伯胶和西黄蓍胶)；以及蛋白质(如明胶和胶原)。
如果需要，可加入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或它们的盐，例如褐藻酸钠。片剂可包含以下一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、染色剂、崩解剂及药学上可相容的载体。
锭剂可包含活性成分于调味剂(如蔗糖)中，锭剂也可包含活性成分于惰性基质中，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶乳液，凝胶，类似的，锭剂除含有活性成分外，还含有本领域已知的载体。
本发明化合物也可以栓剂给予，供直肠给药。可将药物与适当的非刺激性赋形剂混合，制备这些制剂，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此，它们在直肠中会熔化，以释放药物。这样的材料有可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物也可通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹入剂、散剂和气雾剂(例如类固醇吸入剂，见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy AsthmaImmunol.75：107-111，1995)。
本发明化合物可以透皮局部给药，可制成敷药棒、溶液、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、涂布剂、散剂和气雾剂。
包封材料也可与本发明化合物一起使用，“组合物”可包括活性成分与包封材料组成的制剂，可以有其它载体或无其它载体。例如，本发明化合物也可制成微球给药，在体内缓释。一个实施方案中，微球可经过皮内注射含药物(如米非司酮)微球给予，所述微球在皮下缓慢释放药物(见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；微球可以是可生物降解并可注射的凝胶制剂(见例如Gao，Pharm.Res.12：857-863，1995)；或者微球可供口服(见例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。通过透皮和皮内途径都能在几周或几月内稳定地给药。也可使用扁胶囊剂给予本发明的化合物。
本发明组合物可以多种适合缓释或控释的口服剂型给药。例如，组合物可置于不溶性的胶囊内，该胶囊的一端有一个孔，在胶囊内、穿孔端对面，具有可吸收液体并可膨胀的组合物。给药后，所述可吸收液体的组合物从患者胃肠道吸收水分，并膨胀，以已知的可控的速度，将活性药物通过孔推出。本领域已知的许多其它的缓释或控释剂型也可与本发明所述方法和组合物结合使用。
另一实施方案中，可用脂质体给予本发明化合物，脂质体与细胞膜融合或者被细胞吞噬，也就是采用附于脂质体上的配体，该配体与细胞的表面膜蛋白受体结合，导致细胞吞噬。通过使用脂质体，尤其是当脂质体表面带有针对靶细胞的配体，或者脂质体优先指向特定器官时，可以集中地将氨基甲酸酯化合物传递至体内的靶细胞内(见例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
本发明药物制剂可以以盐的形式提供，可以与许多酸成盐，酸包括但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐比相应的游离碱形式在水性溶剂或其它质子性溶剂中的溶解度更大。
其它情况中，优选制剂可为冻干粉，所述冻干粉可包含例如以下任何或所有成分：1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇，pH范围是4.5到5.5，使用前与缓冲液混合。
药学上可接受的盐和酯是指药学上可接受，并具有所需药理活性的盐和酯。这样的盐包括当化合物中存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应的情况下可以形成的盐。适合的无机盐包括与碱金属形成的盐，碱金属如钠、钾、镁、钙和铝。适合的有机盐包括与有机碱形成的盐，有机碱例如胺，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N甲基葡糖胺等。
药学上可接受的盐也可包括母体化合物中的胺部分与无机酸(如盐酸和氢溴酸)和有机酸(如醋酸、柠檬酸、马来酸、以及烷烃和芳烃磺酸，如甲磺酸和苯磺酸)反应形成的酸加成盐。药学上可接受的酯包括由化合物中的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基(phosphonoxy)形成的酯。当有2个酸性基团存在时，药学上可接受的盐或酯可以是单酸单盐或单酸单酯，或者是二盐或二酯；类似的，当有2个以上酸性基团存在时，这些基团中的一些或全部可以成盐或酯化。
本发明中所称的化合物可以是未成盐或未酯化的形式，或者是成盐和/或酯化形式，对这些化合物的命名包括原型(未成盐并未酯化)化合物及其药学上可接受的盐和酯。本发明化合物包括式1和式2药学上可接受的盐和酯的形式。式1或式2的对映体可能存在一种以上晶型，因而这些晶型也包含于本发明内。
本发明的药物组合物除含有氨基甲酸酯化合物以外，可任选含有至少一种其它的治疗药物，该药物可用于治疗与癫痫或癫痫发生相关的疾病或病情，或类似的发作相关疾病。
制备药物组合物的方法已经描述于许多出版物中，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第二版，修订并扩充，1-3卷，Lieberman等编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteralMedications.1-2卷，Avis等编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems.1-2卷，Lieberman等编辑；Marcel Dekker，Inc出版，以上全文为任何目的以引用的方式并入本文。
所述药物组合物一般制成无菌、基本等渗的制剂，并完全符合美国食品与药品管理局的药品生产质量管理规范(GMP)的所有规定。
        用于治疗癫痫或癫痫发生的药盒
用适当的载体制成含有氨基甲酸酯化合物的药剂后，可将药剂置于适当容器中，并标注用于治疗癫痫或癫痫发生。另外，可将含有至少一种其它治疗药物的另一种药剂也置于容器中，并标注用于治疗适应的疾病，所述至少一种其它治疗药物可用于治疗癫痫发生、癫痫或与癫痫发生相关的另一种疾病或病情。这样的标注可包括例如有关各种药剂用量、给药频率和给药方法的说明。
尽管为了清楚的理解，已经以举例方式详细描述了前面的发明，但对于技术人员，显然某些变化和修改也包含于公开内容中，并且不需要过多的试验就可以实施，这些变化和修改属于所附权利要求的范围，对权利要求的说明是例证性的，不是限定性的。以下实施例进一步帮助理解本发明，不是为了，也不应解释为以任何方式限制随后的权利要求书中提出的本发明。
实施例
以下试验中评价了式1分离的S-对映体(如式7)(这里称为“试验化合物”或“TC”)的活性，以确定该化合物对于由锂和毛果芸香碱诱导的大鼠颞叶癫痫模型的神经保护效果和治疗癫痫发生方面的效果。
实施例1
              颞叶癫痫的锂-毛果芸香碱模型
由毛果芸香碱及锂(Li-Pilo)诱导的大鼠模型再现了大多数人类颞叶癫痫的临床和神经生理学特征(Turski等，1989，Synapse 3：154-171；Cavalheiro，1995，Ital J Neurol Sci 16：33-37)。对于成年大鼠，全身性地给予毛果芸香碱导致癫痫持续状态(SE)。第一天内的致死率达到30-50％。存活的动物中，海马结构、梨状皮质和内嗅皮质、丘脑、杏仁核复合体、新皮层和黑质内，神经元损伤为主。急性发作期之后是“安静的”无发作期，无发作期平均持续14-25天，之后，所有动物显示出自发性复发惊厥发作，通常的频率为每周2到5次(Turski等，1989，Synapse 3：154-171；Cavalheiro，1995，Ital J Neurol Sci 16：33-37；Dube等，2001，Exp Neurol 167：227-241)。
              锂-毛果芸香碱和用试验化合物治疗
将Janvier Breeding中心(Le Genest-St-lste，France)提供的重225-250g的雄性Wistar大鼠饲养于控制的标准条件下(光照/黑暗循环，7.00a.m.-7.00p.m.开灯)，食物和水随意供给。所有动物试验均按欧盟委员会1986年11月24日的指令(86/609/EEC)以及法国农业部(License N°67-97)的规则进行。为植入电极，通过i.p.注射2.5mg/kg的安定(DZP，Valium，Roche，France)和1mg/kg的氯胺酮盐酸盐(Imalgene 1000，Rhone Merrieux，France)，将大鼠麻醉。将4个单接触式记录电极放在头骨上，置于顶叶皮层上方，每侧2个。
                   癫痫持续状态的诱导
    用试验化合物的治疗和自发复发性发作的出现(SRS)
所有大鼠接受氯化锂(3meq/kg，i.p.，Sigma，St Louis，Mo，U.S.A.)；约20小时后，将动物置于胶质玻璃箱内，以便记录基线的皮层脑电图。给予溴化甲基东莨菪碱(1mg/kg，s.c.，Sigma)，以抑制外周惊厥作用。在给予甲基东莨菪碱之后30分钟，注射盐酸毛果芸香碱(25mg/kg，s.c.，Sigma)，诱导SE。在整个SE期间记录双侧脑电图皮质活动，记录行为变化。
对3个大鼠试验组研究增加试验化合物剂量的效果。第一组动物在SE发作后1小时，i.p.注射10mg/kg的试验化合物(pilo-TC10)，而第二组和第三组动物分别接受30mg/kg和60mg/kg的试验化合物(pilo-TC30和pilo-TC60)。
另一组在SE发作1小时后注射2mg/kg安定(DZP，i.m.)，这是在SE后改善动物存活率的标准方法(pilo-DZP)。对照组接受生理盐水而不接受毛果芸香碱和试验化合物(生理盐水-生理盐水)。SE后存活的“Pilo-试验化合物”试验组的大鼠在第一次注射试验化合物后约10小时，再第二次i.p.注射相同剂量的试验化合物，并维持每日2次的试验化合物的治疗，再治疗6天。Pilo-DZP大鼠在SE发作当天，第一次注射后约10小时，第二次注射1mg/kg的DZP。因此，Pilo-DZP组和生理盐水生理盐水组的大鼠每日接受2次等量的生理盐水。
对动物每天进行10小时视频记录，每周记录2次8小时的电图活动，以研究试验化合物对于脑电图的作用和对于发生SRS的潜伏期的作用。
                   细胞密度的量化
对于8只pilo-DZP组大鼠、8只pilo-TC10组大鼠、7只pilo-TC30组大鼠、7只pilo-TC60组大鼠和6只生理盐水-生理盐水组大鼠，在SE后6天，进行细胞密度量化。在SE后14天，用1.8g/kg戊巴比妥(Dolethal，Vetoquinol，Lure，France)对动物进行深度麻醉。然后取出大脑并冷冻。在低温恒温器中切成连续的20μm的薄片，在硫堇染色前几天内风干。
■按照大鼠大脑图谱立体定位坐标(见Paxinos G，Watson C(1986)脑功能区定位坐标内的大鼠脑部(The Rat Brain in StereotaxicCoordinates)，第二版Academic Press，San Diego)，用10×10boxes 1cm2的显微栅格(microscopic grid)，在冠状面上进行细胞密度量化。
■以盲法方式(blind manner)进行2次细胞计数，细胞计数是来自各个动物2个相邻切片的至少3个数值的平均值。计数仅包含大于10μm的细胞，更小的细胞被看作是神经胶质细胞。
                      Timm染色
在发复发性发作开始后2个月，检查长期使用试验化合物或DZP的大鼠，和3只生理盐水-生理盐水大鼠的苔藓纤维出芽。将动物深度麻醉，并经颈动脉(transcardially)灌注生理盐水，再灌注100毫升1.15％(w/v)的Na2S/0.1M磷酸盐缓冲液，和100毫升4％(v/v)的甲醛/0.1M磷酸盐缓冲液。将脑从颅骨取出，在3到5小时内于4％的甲醛中后固定，在滑动的振动切片机上切成40μm的薄片，并安装在涂有明胶的玻片上。
第二天，在40-45分钟内，将这些切片于暗处、在26℃的50％(w/v)阿拉伯胶溶液(160ml)、柠檬酸钠缓冲液(30ml)、5.7％(w/v)氢醌(80ml)和10％(w/v)硝酸银(2.5ml)溶液中显色。然后在40℃下将这些切片用自来水漂洗至少45分钟，用蒸馏水迅速漂洗，然后干燥。使它们在乙醇中脱水，然后盖上盖玻片。
按之前所述的标准评价背侧海马的苔藓纤维出芽(Cavazos等，1991，J Neurosci 11：2795-2803.)，0表示在DG的尖端和顶部之间没有颗粒；1表示在DG的尖端和顶部之间颗粒区内有稀少的颗粒散落分布；2表示在DG的尖端和顶部之间有更多的颗粒连续分布；3表示在尖端和顶部之间主要是连续分布的颗粒，尖端和顶部之间偶尔有散落汇合的颗粒；4表示尖端和顶部之间主要是颗粒形成汇合的致密层区带；5表示颗粒的汇合的致密层区带延伸至内分子层。
                       数据分析
为比较pilo-生理盐水组和pilo-试验化合物组动物SE的特征，使用非配对斯氏t检验。通过Chi平方试验的方式，进行两组中大鼠发作数之间的比较。对于神经元损害，用ANOVA，继而用Fisher检验，使用Statview软件(Fisher RA，1946a，Statistical Methods forResearch Workers(第10版)Oliver & Boyd，Edinburgh；Fisher RA，1946b，The Design of Experiments(第4版)Oliver & Boyd，Edinburgh)作多重比较，进行组间统计分析。
     锂-毛果芸香碱癫痫持续状态的行为特点和EEG特点
所有重250-330g的Sprague-Dawley大鼠经历了Li-pilo诱导的SE。pilo-生理盐水组和pilo-试验化合物组的SE的行为特征相同。注射毛果芸香碱之后5分钟内，大鼠出现腹泻、竖毛和其它胆碱能兴奋迹象。接下来的15到20分钟内，大鼠显示出头部上下摆动、抓挠、咀嚼和探究行为。大约在给予毛果芸香碱15到20分钟后，复发性发作开始。这些发作既有间断性头部和双侧前肢肌阵挛现象，又有直立和跌倒现象，如前所述，在给予毛果芸香碱之后大约35至40分钟，发展为SE(Turski等，1983，Behav Brain Res 9：315-335.)。
                 SE期间的脑电图模式
SE的第一个小时内，没有药物治疗的情况下，EEG的振幅逐渐增加，而频率减小。注射毛果芸香碱后5分钟内，皮质内正常的本底EEG活动被低电压快速活动所代替，而海马内出现了θ节律(5-7Hz)。15到20分钟时，高电压快速活动重叠于海马θ节律之上，仅在海马内记录了孤立的高电压尖峰信号，而皮质的活动没有实质上的变化。
注射毛果芸香碱后35到40分钟，动物出现典型的电记录的发作，在海马和皮质内都存在高电压快速活动，在发作前活动爆发时首先出现，接着是一连串高电压尖峰和多峰，一直持续到给予DZP或试验化合物。在大约SE的3至4小时，在pilo-DZP组和pilo-10组的海马和皮质内，海马EEG的特征为周期性的电记录放电(PED，约1次/秒)。pilo-TC60动物的EEG本底活动的振幅低。SE的6至7小时，DZP治疗的大鼠和TC10治疗的大鼠皮质和海马内的尖峰活动仍然存在，而TC30治疗的大鼠的海马内和TC60治疗的大鼠的两种结构内，EEG的振幅均下降并回到了基线水平。TC10、TC30和TC60组之间没有差异。在SE的9小时，试验化合物治疗的大鼠海马内仍记录了孤立的尖峰，偶尔在皮质内记录到孤立尖峰。两种结构内，本底活动当时的振幅很低。
                   SE诱导的死亡率
SE后第一个48小时内，pilo-DZP大鼠(23％，5/22)、pilo-TC10大鼠(26％，6/23)和pilo-TC30大鼠(20％，5/25)的死亡率相近，pilo-TC60大鼠的死亡率大大下降，只有4％(1/23)。该差异具有统计学意义(p＜0.01)。
       安静期内EEG的特征和自发复发性发作的出现
pilo-DZP、pilo-TC10、pilo-TC30或pilo-TC60大鼠在安静期内的EEG模式相似。SE后24小时和48小时，基线EEG的特征仍然是PED的出现，PED上可能叠加大的波形或峰形。注射试验化合物或载体后1小时和8小时之间，pilo-DZP组或pilo-TC10组都没有变化。TC30和TC60组大鼠，PED的频率和振幅在注射10分钟后即减小，在TC30组中，代以大振幅的尖峰信号，在TC60组中，代以小振幅的尖峰信号。注射后4小时，后2个组的EEG回到了基线水平。SE后6天，EEG的振幅仍然低于毛果芸香碱注射之前，大多组仍然能记录到，pilo-DZP、pilo-TC10和pilo-TC30组的大鼠偶尔能记录到。pilo-TC60组大鼠，大振幅尖峰的频率高于其它所有组。
注射试验化合物或载体后，pilo-DZP组和pilo-TC10组的EEG记录没有受注射的影响。pilo-TC30组大鼠，注射引发海马和皮质的EEG的慢波，使pilo-TC60大鼠尖峰频率下降。
所有使用DZP、TC10和TC30，并一直研究到慢性期的大鼠，都出现了SRS，潜伏期相近。pilo-DZP大鼠潜伏期为18.2±6.9天(n＝9)，pilo-TC10大鼠潜伏期为15.4±5.1天(n＝7)，pilo-TC30大鼠潜伏期为18.9±9.0天(n＝10)。接受TC60的组中，一个亚组的大鼠出现癫痫的潜伏期与其它组大鼠相近，即17.6±8.7天(n＝7)，而另一组大鼠出现癫痫的时延要长得多，为SE后109至191天(149.8±36.0天，n＝4)，一只大鼠在SE后9个月仍没有出现癫痫。pilo-DZP、pilo-TC10、pilo-TC30和pilo-TPM60的第一个亚组之间SRS潜伏期的差异没有统计学意义。生理盐水-生理盐水大鼠(n＝5)都没有出现SRS。
为计算使用毛果芸香碱的大鼠SRS的频率，测定发作严重性和突出的III期(面肌和前肢的阵挛性发作)及IV-V期(直立和跌落)发作。pilo-DZP组和pilo-试验化合物组大鼠每周的III期SRS的频率在这些组中是不定的。前3周内，该频率在pilo-DZP组和pilo-TC60(SRS开始早)组中是低的、不变的；对于pilo-DZP组，该频率在第4周内消失。pilo-TC10组内III期SRS的频率更高，在第3周和第4周内，该频率相比于pilo-DZP的值显著增加。对于多数组，更严重的IV-V期SRS的频率在第一周内最高，pilo-TC30组和pilo-TC60组除外，这两组发作开始较迟，TC30组整个4周内SRS频率恒定而pilo-TC60组前2周内SRS频率恒定(发作开始较迟)，没有IV-V期发作，第二周之后没有发作被记录。第一周内，TC10、TC30和TC60组(SRS开始早)IV-V期SRS的频率(每周2.3-6.1次SRS)与pilo-DZP组的频率(每周11.3次SRS)相比，明显下降。第2到4周内，所有组IV-V期SRS的频率与第一周相比下降，达到每周2-6次发作，pilo-TC60组除外(SRS开始早)，pilo-TC60组的发作频率与pilo-DZP组相比，显著下降至每周0.6-0.9次，pilo-DZP组SRS的频率为3.3到5.8。
              海马、丘脑和皮质内的细胞密度
pilo-DZP组大鼠与生理盐水-生理盐水组大鼠相比，海马CA1区内的细胞数量明显减少(锥体细胞层损失70％细胞)，而CAS区受到重度以下的损伤的范围较小(CA3a损失54％细胞，CA3b损失31％细胞)。在齿状脑回，pilo-DZP大鼠门内损失了大量细胞(73％)，而颗粒细胞层没有可见的损伤。在腹侧海马观察到了类似的损伤，但该区域没有进行细胞计数。外侧丘脑核也记录了重度的损伤(91％细胞损失)，而背中部丘脑核受到中度以上的损伤(56％)。梨状皮质内，pilo-DZP大鼠III-IV层内细胞全部损失，不再观察得到，II层内损失达到53％。背侧内嗅皮质内，II层和III-IV层损伤轻微(分别为9％和15％)。腹侧内嗅皮质的II层完全被保护，而III-IV层损失44％细胞。
pilo-试验化合物动物的海马内，CA1锥体层的细胞损失与pilo-DZP组大鼠相比减少，pilo-DZP组细胞损失达到75％，pilo-TC30组和pilo-TC60组动物分别达到35％和16％。试验化合物两个剂量组之间的差异有统计学意义。在CAS锥体层，试验化合物在CA3a区没有提供任何保护，而60mg/kg的试验化合物剂量在CA3b区产生了明显的神经保护作用。在齿状脑回，pilo-试验化合物和pilo-DZP组动物门内的细胞损失相近，前者为69-72％，后者为73％。两丘脑核内，60mg/kg剂量也具有保护作用，将外侧核和内侧背核的神经元损伤分别减少了65％和42％。在大脑皮质，用试验化合物治疗，仅最高剂量60mg/kg，与DZP相比产生了神经元保护作用。两个最低剂量10mg/kg和30mg/kg，对于pilo-DZP组大鼠和pilo-试验化合物组大鼠，梨状核的III-IV层观察到的细胞总损失和组织破坏相同，任何组都未进行任何计数。对于梨状皮质的II层和III-IV层，TC60的治疗分别比pilo-DZP大鼠中记录的神经元损伤减少了41％和44％。在腹侧内嗅皮质区，给予TC60在III-IV层产生了神经保护，与pilo-DZP大鼠相比达到了31％。对于内嗅皮质，pilo-TC10大鼠与pilo-DZP大鼠相比出现了细胞损失的轻微恶化，背侧内嗅皮质的III-IV层损伤多28％，腹侧内嗅皮质的III-IV层损伤多35％。其它剂量的试验化合物，内嗅皮质细胞损失与pilo-DZP大鼠相近。
                  海马内的苔藓纤维出芽
pilo-DZP组和pilo-TPM组内所有出现SRS的大鼠在齿状脑回的内分子层显示出相似的Timm染色强度(2-4分)。Timm染色存在于齿状脑回的上片和下片。上片Timm染色的平均值，pilo-DZP大鼠达到2.8±0.8(n＝9)，pilo-TC10大鼠达到1.5±0.6(n＝7)，pilo-TC30大鼠达到2.6±1.0(n＝10)，pilo-TC60大鼠全组达到1.5±0.7(n＝11)。将60mg/kg剂量pilo-试验化合物组按照SRS潜伏期进一步分成亚组，SRS出现早的亚组Timm得分为1.8±0.6(n＝6)，SRS出现迟或不出现的亚组Timm得分为1.2±0.6(n＝5)。pilo-DZP大鼠与pilo-TC10大鼠记录的数值之间有具统计学意义的差异(p＝0.032)，pilo-DZP大鼠与pilo-TC60迟发作或不发作亚组大鼠记录的数值之间有具统计学意义的差异(p＝0.016)。
                    讨论与结论
本研究的结果表明，用试验化合物治疗7天(SE开始后1小时开始计算)能保护脑部的一些区域，使其免于神经元损伤，例如CA1和CA3b区的锥体细胞层，背中部丘脑，梨状皮质的II层和II MV层，以及腹侧内嗅皮质的III-IV层，但只在试验化合物的最高剂量下，即60mg/kg达到保护作用。60mg/kg的试验化合物剂量也能延迟SRS的发生，至少在出现癫痫的动物亚组，平均延时比其它动物组长约9倍，有一个动物在SE后9个月的延时期间都未出现癫痫。
这些结果表明，具有抗发作性质(是多数市售抗癫痫药的典型性质)的化合物也能延迟癫痫发生，即具有抗癫痫发生作用。本研究的数据也表明，用试验化合物治疗，无论所用剂量如何，都能减轻癫痫的严重性，因为它减少了IV-V期发作的次数，主要是在发生的第一周内减少IV-V期发作的次数，但对于60mg/kg剂量的试验化合物，在整个4周的观察期内减少IV-V期发作的次数。另外，TC10组中，转向较不严重的III期发作增加，较不严重的III期发作多于pilo-DZP组。
                        实施例2
该扩展研究的目的是接着以上实施例1，继续研究同样的试验化合物(TC)在颞叶癫痫的锂-毛果芸香碱(Li-Pilo)模型中潜在的神经保护和抗癫痫发生性质。第一项研究表明TC能保护海马的CA1和CA3区，梨状区和腹侧内嗅皮质区，使其免于Li-Pilo癫痫持续状态(SE)诱导的神经元损伤。这些神经保护作用多发生于最高剂量研究，即60mg/kg，对于36％(11只中有4只)的大鼠，该治疗能延迟自发性发作的出现。本实施例中，研究用更高剂量TC治疗，对于神经元损伤和癫痫发生的作用。
              颞叶癫痫的锂-毛果芸香碱模型
毛果芸香碱和锂(Li-Pilo)诱导的大鼠癫痫模型再现了人类颞叶癫痫多数的临床和神经生理学特征(见Turski L，Ikonomidou C，TurskiWA，Bortolotto ZA，Cavalheiro EA(1989)综述：胆碱能机制和癫痫发生，毛果芸香碱诱导的发作：难治性癫痫的一种新的试验模型(Review：Cholinergic mechanisms and epileptogenesis.The seizures induced bypilocarpine：a novel experimental model of intractable epilepsy)，Synapse3：154-171；Cavalheiro EA(1995)The pilocarpine model of epilepsy.Ital JNeurol Sci 16：33-37)。
对成年大鼠，全身给予毛果芸香碱导致SE，SE可持续最多24小时。最初几天内的致死率达到30-50％。存活的动物中，海马结构、梨状皮质和内嗅皮质、丘脑、杏仁核复合体、新皮层和黑质内，神经元损伤为主。急性发作期之后是“安静的”无发作期，无发作期平均持续14-25天，之后，所有动物显示出自发性复发惊厥发作，通常的频率为每周2到5次(见Turski L，Ikonomidou C，Turski WA，Bortolotto ZA，Cavalheiro EA(1989)综述：胆碱能机制和癫痫发生，毛果芸香碱诱导的发作：难治性癫痫的一种新的试验模型Synapse3：154-171；Cavalheiro EA(1995)癫痫的毛果芸香碱模型.Ital J NeurolSci 16：33-37；DubéC，Boyet S，Marescaux C，Nehlig A(2001)未成年大鼠和成年大鼠锂-毛果芸香碱癫痫模型的慢性期内神经损失和发作间葡萄糖代谢之间的关系(Relationship between neuronal loss andinterictal glucose metabolism during the chronic phase of the lithium-pilocarpine model of epilepsy in the immature and adult rat.)Exp Neurol167：227-241))。
目前的抗癫痫药(AED)不能防止癫痫发生，只能暂时对复发性发作起效。
我们前面的研究中，研究了增加单一疗法中试验化合物(TC)的剂量后，潜在的神经保护作用和抗癫痫发生作用，并与为防止高死亡率而常用的标准的安定(DZP)治疗进行了对比。这些数据表明，在SE开始后1小时，用10mg/kg、30mg/kg或60mg/kg的TC治疗7天，能够保护一些脑部区域，使其免于神经元损伤。在CA1区和CA3b区的锥体细胞层、背中部丘脑、梨状皮质的II层和III-IV层以及腹侧内嗅皮质的III-IV层，这些效果具有统计学意义，但仅在最高TC剂量下，即60mg/kg剂量，才有这样的效果。另外，看来也只有60mg/kg的TC剂量才能延迟SRS的出现，至少在出现癫痫的动物亚组，平均延时比其它动物组长约9倍，有一个动物在SE后9个月的延时期间都未出现癫痫。
本研究中，用与前面的研究相同的设计，试验不同剂量试验化合物(TC)的作用，所用剂量为30mg/kg、60mg/kg、90mg/kg和120mg/kg(TC30、TC60、TC90和TC120)。在SE开始后1小时，开始进行治疗，并对动物第二次注射相同剂量的药物进行治疗。SE的早期治疗之后，进行6天的TC治疗。本报道涉及四种不同剂量TC对于神经元损伤的效果，在SE后14天，对海马、海马旁皮质、丘脑和扁桃体进行评价，还涉及自发性癫痫发作的潜伏期和频率。
                          方法
动物
将Janvier Breeding中心(Le Genest-St-Isle，France)提供的成年雄性Sprague-Dawley大鼠饲养于20-22℃、控制的、不拥挤的标准条件下(光照/黑暗循环，7.00a.m.-7.00p.m.开灯)，食物和水随意供给。所有动物试验均按欧盟委员会1986年11月24日的指令(86/609/EEC)以及法国农业部(License N°67-97)的规则进行。
癫痫持续状态的诱导、用试验化合物(TC)的治疗和SRS的出现
所有大鼠接受氯化锂(3meq/kg，i.p.，Sigma，St Louis，Mo，U.S.A.)；约20小时后，所有动物接受溴化甲基东莨菪碱(1mg/kg，s.c.，Sigma)，以抑制外周惊厥作用。在给予甲基东莨菪碱之后30分钟，注射盐酸毛果芸香碱(25mg/kg，s.c.，Sigma)，诱导SE。用5组大鼠研究增加TC剂量的作用。SE开始后1小时，这些动物接受2.5mg/kgDZP(肌内)，或接受30mg/kg、60mg/kg、90mg/kg或120mg/kgTC(TC30，TC60，TC90，TC120)(腹膜内)。对照组接受载体，而不接受毛果芸香碱和TC。对于SE后存活的大鼠，在第一次注射TC后约10小时，再对DZP组存活大鼠第二次腹膜内注射1.25mg/kg DZP，对其它存活大鼠第二次注射与早晨相同剂量的TC，对这些大鼠维持每天2次的TC治疗(皮下)，再治疗6天，而DZP大鼠接受载体注射。
每天对这些动物视频记录10小时，研究DZP和4种剂量TC对于癫痫发生的作用。视频记录进行4周，期间记录第一次发作的出现，以及整个其间发作总数。然后将动物脱离视频记录系统，并在我们的动物实验室中再保留4周，然后于癫痫出现共8周后将这些动物处死。没有出现发作的大鼠在视频记录5个月后处死。
                   细胞密度的量化
细胞密度的量化在SE后进行2次：第一组在SE后14天研究，这一组包括7只DZP大鼠、8只TC30大鼠、11只TC60大鼠、10只TC90大鼠、8只TC120大鼠和8只没有经历SE的对照大鼠。第二组用于研究SRS潜伏期的大鼠在第一次SRS后8周处死，或者在5个月的延时期间没有发现SRS的情况下，在5个月时处死，这一组包括14只DZP大鼠、8只TC30大鼠、10只TC60大鼠、11只TC90大鼠、9只TC120大鼠。此时，第二组用于研究癫痫发生的动物，神经元计数仍在进行，长期计数和涉及该部分研究的数据不包含于本报道中。
为进行神经元计数，用1.8g/kg戊巴比妥(Dolethal，Vétoquinol，Lure，France)将动物深度麻醉。然后将脑取出并冷冻。在低温恒温器中切成连续的20μm的薄片，在硫堇染色前几天内风干。按照大鼠大脑图谱立体定位坐标(见Paxinos G，Watson C(1986)The Rat Brain inStereotaxic Coordinates，2nd ed.Academic Press，San Diego)，用10×10盒式(boxes)1cm2的显微栅格(microscopic grid)，在冠状面上进行细胞密度量化。将计数栅格置于关注的脑结构的适当界定的区域上，对于各个单独的脑结构，用200倍或400倍的显微放大倍数进行计数。对各个区域，由一个观测者，在对动物治疗不了解的情况下，在3个相邻切片的每一侧进行2次细胞计数。各个脑部结构的12个计数区域内得到的细胞数取平均值。用该方法使可能的误差最小化，这样的误差可能由重复计数导致，重复计数会导致细胞计数偏高。接触栅格下边缘和右边缘的神经元不被计数。计数仅包含细胞体大于10μm的神经元，细胞体更小的细胞被看作是神经胶质细胞，不被计数。
                        数据分析
对于神经元损伤和癫痫发生，通过单向方差分析法，再用Statistica软件进行post-hoc Dunnett检验或Fisher检验，从而进行组间统计分析。
                          结果
        锂-毛果芸香碱癫痫持续状态的行为特征
共143只重250-330g的Sprague-Dawley大鼠经历了锂-毛果芸香碱(Li-pilo)诱导的SE。其中，10只没有出现SE，133只出现了Li-pilo SE的全部特征。li-pilo-DZP组和li-pilo-TC组SE的行为特征相同。注射毛果芸香碱之后5分钟内，大鼠出现腹泻、竖毛和其它胆碱能兴奋迹象。接下来的15到20分钟内，大鼠显示出头部上下摆动、抓挠、咀嚼和探究行为。大约在给予毛果芸香碱15到20分钟后，复发性发作开始。这些发作既有间断性头部和双侧前肢肌阵挛现象，又有直立和跌落现象，如前所述，在给予毛果芸香碱之后大约35至40分钟，发展为SE(Turski L，Ikonomidou C，Turski WA，Bortolotto ZA，Cavalheiro EA(1989)综述：胆碱能机制和癫痫发生。毛果芸香碱诱导的发作：难治性癫痫的一种新的试验模型。Synapse3：154-171；DubéC，Boyet S，Marescaux C，Nehlig A(2001)未成年大鼠和成年大鼠锂-毛果芸香碱癫痫模型的慢性期内神经损失和发作间葡萄糖代谢之间的关系(Relationship between neuronal loss andinterictal glucose metabolism during the chronic phase of the lithium-pilocarpine model of epilepsy in the immature and adult rat.)Exp Neurol167：227-241；AndréV，Rigoulot MA，Koning E，Ferrandon A，Nehlig A(2003)对于大鼠锂-毛果芸香碱模型的长期普瑞巴林治疗可保护基底皮质并延迟自发性发作的出现(Long-term pregabalin treatmentprotects basal cortices and delays the occurrence of spontaneous seizuresin the lithium-pilocarpine modelin the rat.)Epilepsia 44：893-903)。对照组没有经历SE，接受锂和生理盐水的有20只大鼠。
在SE后14天进行细胞计数的57只动物中，共13只大鼠在SE后前48小时内死亡。死亡率随治疗不同而变化：DZP大鼠死亡率为36％(4/11)，TC30大鼠死亡率为33％(4/12)，TC60大鼠死亡率为8％(1/12)，TC90大鼠死亡率为0％(0/10)，TC120大鼠死亡率为33％(4/12)。DZP组中，SE后前24小时内有4只大鼠死亡。TC30组大鼠中，有一只大鼠在SE发生当天死亡，一只在SE后24小时死亡，2只在SE后48小时死亡。TC60组中，一只大鼠在SE后48小时死亡。TC120组中，2只大鼠在SE后24小时死亡，2只在SE后48小时死亡。
用于研究SRS潜伏期，之后进行细胞计数的55只大鼠中，SE后前48小时的死亡率如下：DZP大鼠7％(1/14)、TC30大鼠27％(3/11)、TC60大鼠0％(0/10)、TC90大鼠0％(0/11)、TC120大鼠0％(0/9)。DZP组中，一只大鼠在SE后前24小时内死亡。TC30组中，2只大鼠在SE后24小时死亡，1只在SE后48小时死亡。
      早期海马和皮质内的细胞密度(SE后14天)
DZP大鼠与对照大鼠相比，海马CA1区内的神经元数量大大减少(锥体细胞层中减少85％)，而CA3区受损害的程度为重度以下(损失40％)(表1和图1)。在齿状脑回，DZP大鼠在门内经受了重度的神经元损失(65％)，而颗粒细胞层未显示出过度损伤。腹侧海马观察到了相同的损伤分布，但该区域没有进行细胞计数。
在丘脑，背中部中央核和背中部外侧核、背外侧内侧背核以及中央内侧核的神经元损失为中度(分别损失18％、24％、40％和34％)，内侧背核的神经元损失更为显著(49％)，背外侧核的腹侧外侧部分神经元损失严重(90％)(表1和图2)。在扁桃体，内侧腹后核的神经元损失为中度(38％)，底外侧核和内侧背侧前核的神经元损失更显著(分别损失73％和53％)。中央核没有神经元损伤(表1和图3)。
在梨状皮质，DZP大鼠与用生理盐水治疗的对照大鼠相比，III层的神经元几乎全部损失(94％)，不再看得到，在背侧和腹侧II层，神经元损失分别达到66％和89％。在背侧内嗅皮质，II层和III-IV层经历了轻微的损伤(分别为18％和24％)，在腹侧层II和III/IV，损伤分别达到22％和74％(以下表1和图4)。
表1：增加试验化合物(TC)剂量对经历li-pilo SE的大鼠海马、丘脑、扁桃体和大脑皮质内神经元细胞体数量的影响
  对照(n＝10)   pilo-DZP(n＝7)   pilo-TC30(n＝8)   pilo-TC60(n＝11)   pilo-TC90(n＝10)   pilo-TC120(n＝8)
  海马
CA1区 74.8±1.5   10.9±1.9** 39.3±4.4**○○   31.9±4.4**○○ 47.7±6.6*○ 65.5±2.9○○
CA3区 52.1±2.7   31.3±2.9** 35.7±1.8** 31.6±1.4** 35.1±2.9** 39.8±1.5**
门 96.4±3.5   33.5±3.0** 33.0±3.2** 32.8±3.3** 37.5±3.1** 44.8±2.9**
  丘脑
背中部内侧 31.9±0.9   16.4±1.9** 11.5±2.5** 19.1±2.6** 23.1±2.8○○ 28.6±0.8○○
背中部中央 31.9±1.2   26.3±1.8** 26.9±0.6* 24.1±1** 27.4±1.5 29.9±1.7○
背中部外侧 25.9±0.6   19.6±0.8** 20.5±0.7** 18.9±0.6** 22±1.2*○ 24.4±1.1○○
  背外侧，内侧，背侧   102.2±2.5   61±6.3**   64.2±9.3**○○   77.5±3.9**○○   79.4±3.1**○○ 89.8±3.7*○
  背外侧，腹侧外侧   97.8±1.7   9.7±2.5**   8.8±2.8**   56.7±8.7**   71.8±5.3○○*   79.0±4.7○○
  中央内侧   113.1±5.9   74.2±7.4*   75.6±7.7*   83.7±9.6*   88.2±8.5   108.2±6.6○
  扁桃体
基底外侧 46.7±1.2   12.8±5.3** 27.3±4.9**○   27.8±4.3**○○ 40.7±1.6○○ 42.7±1.3○○
  内侧，背侧前部   84.3±3.8   40.0±2.5**   46.8±5.0**   58.4±2.8**○   72.2±5.7○○   80.2±2.6○○
内侧，腹侧后部 35.1±1.7   21.8±2.4** 22.3±1.8** 26.2±2.9** 30.7±3.7○○ 34.7±1.7○○
  大脑皮质
梨状，II层，背侧 36.6±0.8   12.6±4.2** 15.7±2.9**   27.5±2.8**○○ 32.4±1.1○○ 35.2±1.1○○
  梨状，II层，腹侧   33.0±0.8   3.6±0.7**   7.2±3.8**   13.7±4.2**   18.4±4.0○○   30.5±1.3○○
  梨状，III层   19.2±0.7   1.2±1.2**   1.8±1.8**   6.4±2.3**   9±3.0○○   15±2.2○○
内嗅区，II层，背侧 29±0.6   23.5±0.7** 23.4±0.6** 23.9±0.5** 26.3±0.9** 27.3±0.5○○
内嗅区，II层，腹侧 26.8±0.7   21.7±1.3** 22.7±0.9 23.3±0.8** 25.4±1.1○ 25.1±0.6
  内嗅区，III/IV层，背侧   29.2±0.9   22.3±0.5**   22.3±0.5**   23.2±0.8**   26.7±0.8*   26.4±0.7○○
  内嗅区，III/IV层，腹侧   28.7±1.7   7.7±2.3**   13.2±1.9**   16.5±2.2**   23.7±1.5○○   24.5±1.4○○
*p＜0.05，**p＜0.01，pilo-TC组大鼠和li-生理盐水对照组大鼠之间的差异具有统计学意义
○p＜0.05，○○p＜0.01，pilo-TC组大鼠和pilo-DZP组大鼠之间的差异具有统计学意义
在用TC治疗的动物的海马内，CA1锥体细胞层的细胞损失相比于DZP大鼠显著减少。这样的减少在TC30、TC 60或TC90大鼠中较明显(36-47％的细胞损失)，在TC120组大鼠中更为突出(12％细胞损失)。所有TC剂量之间的差异具有统计学意义(表1和图1)。CA3锥体层内，仅在120mg/kg的剂量下，具有试验化合物引起的微小神经保护作用的趋势，但与DZP组之间的差异没有统计学意义。在齿状脑回，DZP组和TC30组、TC60组与TC90组的门内细胞损失类似(损失61-66％)，TC120组动物与DZP组动物相比，前者神经元损失为53％，后者神经元损失为66％，前者具有减小损伤的微小趋势。这些差异都没有统计学意义。
在海马，DZP组和TC30组和TC60组大鼠神经元损失类似。60mg/kg剂量下，TC对于背外侧内侧背核具有明显的保护作用，在两个最高剂量下，即90mg/kg和120mg/kg剂量下，TC对所有丘脑核具有明显保护作用，尽管TC90组大鼠中，在背中部中央核和中央内侧核造成的差异不显著。TC120组大鼠，神经元损失与DZP组大鼠相比明显减少。神经元损失为4％-19％，除背外侧内侧背核外，神经元数量与对照组动物相比不再有显著差异(表1和图2)。在扁桃体，TC在30mg/kg剂量时，对基底外侧核具有明显保护作用，在60mg/kg剂量时，对内侧背侧前核也具有明显保护作用。在最高剂量下，TC具有很大的神经保护作用；所有扁桃体核，神经元数量与对照组水平相比不再有显著差异，达到了对照组水平的86％至99％(表1和图3)。
在大脑皮质，以30mg/kg的剂量用TC治疗，与用DZP治疗相比，没有对任何皮质区域产生明显的保护作用。在60mg/kg的剂量下，TC仅在背侧梨状皮质的II层明显减少了神经元损失(25％损失，在DZP组，为66％损失)。90mg/kg和120mg/kg的剂量下，TC治疗与DZP治疗相比，明显保护了梨状皮质的所有三个区域；在TC的最高剂量下，即120mg/kg剂量下，甚至是在梨状皮质、背侧II层和背侧III层，神经元密度达到了对照水平的78-96％，而在DZP组，这些区域的神经元几乎全部消亡。在所有背侧和腹侧内嗅皮质层，TC在两种最低剂量下，即30mg/kg和60mg/kg剂量下，没有产生任何神经保护作用。TC在90mg/kg剂量下明显保护了腹侧内嗅皮质的II层和III/IV层(在背侧的II层和II/IV层以及腹侧的II层还有4％和17％的损伤，而DZP组的损伤为19％和73％)。在最高剂量，即120mg/kg剂量下，TC保护了内嗅皮质的所有部分，包括背侧和腹侧，这些区域内神经元的数量与对照水平相比不再有显著差异(85-94％的神经元存活，而DZP组仅27-81％的神经元存活)。
              复发性发作的潜伏期和频率
DZP组(14只大鼠)自发性发作的潜伏期平均为15.5±2.3天，TC30组(8只大鼠)与DZP组类似(11.6±2.5天)。在更高浓度下，动物可进一步分为潜伏期短和潜伏期长的亚组。短潜伏期是指SE后潜伏期短于40天。一些大鼠第一次自发性发作的潜伏期与DZP组和TC组大鼠相似，但显示出短潜伏期的大鼠的数量随着TC浓度的增加而逐渐减少。因而在30mg/kg剂量下，70％大鼠(7/10)发作潜伏期短，而在90mg/kg和120mg/kg剂量下，这一比例分别达到了36％(4/11)和11％(1/9)(以下表2和图5)。
        表2：增加TC剂量对于自发性发作潜伏期的作用
  治疗   动物数   第一次自发性发作的潜伏期(天)
  DZP   14   15.5±2.34
pilo-TC30 8   11.6±2.5
  pilo-TC60   10   2组
  短潜伏期(n＝7)   长潜伏期(n＝3)
  17.4±5.4   76.7±15.6**○○
  pilo-TC90   11   3组
  短潜伏期(n＝4)   长潜伏期(n＝2) 非癫痫(n＝5)
  14.8±5.7   52.0±1.0*○ 150**○○
  pilo-TC120   9   3组
  短潜伏期(n＝1)   长潜伏期(n＝4) 非癫痫(n＝4)
  13.0   84.5±16.7**○○ 150**○○
**p＜0.01，*p＜0.05，与pilo-DZP组的差异具有统计学意义
○○p＜0.01，○p＜0.05，与短潜伏期组的差异具有统计学意义
TC60组、TC90组和TC120组，长潜伏期大鼠的平均潜伏期相近，为52天到85天。最终，在TC的两个最高剂量下，能够确定一定比例的大鼠在SE后150天内没有出现任何发作。TC的这两个剂量下，无癫痫大鼠的比例都达到了45％。
所记录的四周内，自发性发作的频率相似。自发性发作的频率具有以下趋势：在DZP组和TC30组较高，而在TC60组、TC90组和TC120组较低(图6)。从各个周的频率来看，不同组间的这些差异没有统计学意义，但从4周的总发作数或平均发作数来看，不同组间的这些差异具有统计学意义。
也能根据第一次自发性发作潜伏期的长短对发作的次数作图。潜伏期短的大鼠一般比潜伏期长的大鼠在所记录的4周内多2-3次发作。没有统计学分析可做，因为ANOVA没有显示任何意义，很可能是因为TC120动物的短潜伏期亚组内只有一个动物(图7)。但是，当根据发作次数对所有的潜伏期数值作图时，显著的负相关产生了一条直线，相关系数为-0.4(图8)。
要结束该分析，还要进行2项测定。第一项是对视频记录的动物进行细胞计数，这些动物在第一次自发性发作之后被跟踪2个月，或者在5个月时被处死，以研究脑损伤的程度和位置与自发性发作的出现和/或潜伏期之间可能的关系。第二项是对一组大鼠的发作出现进行一年的跟踪，以研究我们称为在5个月时“无癫痫”的这些动物是否一直没有发作。
本研究的结果表明，在Li-pilo诱导的SE出现后1小时开始用TC治疗，对于海马的CA1锥体细胞层，以及腹侧和背侧梨状和内嗅皮质的所有层具有神经保护作用。TC也保护丘脑核和扁桃体核。但是，在30mg/kg剂量下，除对于CA1、一处丘脑核和一处扁桃体核以外，TC没有保护作用。在60mg/kg剂量下，背侧梨状皮质的II层和另一个扁桃体核也被保护。在90mg/kg和120mg/kg的剂量下，所研究的脑部区域大多数被药物保护，除了海马CA3和齿状脑回的门。在120mg/kg剂量下使用TC，仅在后两个结构以及背外侧腹侧背侧丘脑核，神经元数量仍与对照组动物有显著性差异。从这些数据看，TC显示了极强的神经保护作用。药物分子看上去防止了Li-pilo诱导的边缘癫痫回路内多数区域的神经元死亡，这些区域即海马、丘脑、扁桃体和海马旁皮质。对Li-pilo治疗的大鼠，我们在所有区域检测了癫痫发生过程的MRI信号(Roch C，Leroy C，Nehlig A，Namer IJ(2002a)磁共振成像对于研究成年大鼠颞叶癫痫的锂-毛果芸香碱模型的作用(Contribution of magnetic resonance imaging to the study of thelithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats.)Epilepsia 43：325-335)。只有两个区域没有被TC有效地保护，这两个区域是CA3锥体细胞层和齿状脑回的门。后一区域经历了快速而严重的细胞损伤(AndréV，Marescaux C，Nehlig A，Fritschy JM(2001)颞叶癫痫的锂-毛果芸香碱模型中海马GABA能系统的改变有助于自发复发性发作的发展。(Alterations of the hippocampal GABAergic systemcontribute to the development of spontaneous recurrent seizures in thelithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy.)Hippocampus11：452-468.；Roch C，Leroy C，Nehlig A，Namer IJ(2002a)磁共振成像对于研究成年大鼠颞叶癫痫的锂-毛果芸香碱模型的作用(Contribution of magnetic resonance imaging to the study of the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats.)Epilepsia43：325-335)，我们在以前的研究中所用的神经保护方法均未能保护该结构。我们还在早期研究的基础上将该结构确定为在Li-pilo模型中开始和维持癫痫发作的关键区域(DubéC，Marescaux C，Nehlig A(2000)理解未成熟和成熟大鼠在锂-毛果芸香碱诱导的癫痫发生其间脑内出现的可塑性变化的代谢和神经病理途径(A metabolic andneuropathological approach to the understanding of plastic changesoccurring in the immature and adult rat brain during lithium-pilocarpineinduced epileptogenesis.)Epilepsia 41(Suppl 6)：S36-S43)。
显然，目前的数据证明，尽管该区域损伤仍很明显，但癫痫发生可以防止。对于已视频记录的动物组进行长期的细胞计数，将能够表明，这种模型中，该区域的损伤程度对于癫痫发生是否关键。
以30mg/kg的剂量治疗，没有影响第一次自发性发作的潜伏期。在3种较高的剂量下，一部分动物产生癫痫的速度与DZP组或TC30组大鼠相同，但是这一亚组的相对比重与所用TC的剂量成反比。另一亚组，一定数量(每组2-4只动物)的大鼠在长4-6倍的潜伏期后出现癫痫，而两种最高药物剂量下，有4-5只大鼠在5个月后仍未出现癫痫，5个月大约相当于短潜伏期的10倍，长潜伏期的2-3倍。动物出现癫痫的延时可能与基底皮质内被保护的神经元数量相关。这一假设是基于：我们发现，在SE后14天接受短期神经元计数的动物，基底皮质的神经保护程度有一些不均匀。但是，当时我们没有对用于癫痫发生研究的动物进行神经元计数，因此，无法得出基底皮质中存活的神经元数量与癫痫发生的比率之间存在潜在联系的结论，甚至与有没有癫痫发生之间的潜在联系，也没有结论可以得出。
本研究中得到的数据与该组前面的研究结果相符，60mg/kg剂量的试验化合物(TC)能保护海马和基底皮质，使其免于神经元损伤，并能延缓复发性发作的出现(见实施例1)。这些结果证实了，对于锂-毛果芸香碱癫痫模型，基底皮质的保护可能是引起疾病调节作用的关键因素。基底皮质作为癫痫过程的引发因素，这一关键作用之前已被我们用锂-毛果芸香碱模型证明(AndréV，Rigoulot MA，Koning E，Ferrandon A，Nehlig A(2003)对于大鼠锂-毛果芸香碱模型的长期普瑞巴林治疗可保护基底皮质并延迟自发性发作的出现(Long-termpregabalin treatment protects basal cortices and delays the occurrence ofspontaneous seizures in the lithium-pilocarpine model in the rat.)Epilepsia44：893-903；Roch C，Leroy C，Nehlig A，Namer IJ(2002a)磁共振成像对于研究成年大鼠颞叶癫痫的锂-毛果芸香碱模型的作用(Contribution of magnetic resonance imaging to the study of the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats.)Epilepsia43：325-335；Roch C，Leroy C，Nehlig A，Namer IJ(2002b)P21-day-old大鼠的皮质损伤对于颞叶癫痫发展的预示作用：使用锂-毛果芸香碱模型的MRI方法(Predictive value of cortical injury for thedevelopment of temporal lobe epilepsy in P21-day-old rats：a MRIapproach using the lithium-pilocarpine model.)Epilepsia 43：1129-1136)。
实施例2的参考文献
AndréV，Marescaux C，Nehlig A，Fritschy JM(2001)颞叶癫痫的锂-毛果芸香碱模型中海马GABA能系统的改变有助于自发复发性发作的发展。(Alterations of the hippocampal GABAergic system contributeto the development of spontaneous recurrent seizures in the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy.)Hippocampus 11：452-468.
■AndréV，Rigoulot MA，Koning E，Ferrandon A，Nehlig A(2003)对于大鼠锂-毛果芸香碱模型的长期普瑞巴林治疗可保护基底皮质并延迟自发性发作的出现(Long-term pregabalin treatmentprotects basal cortices and delays the occurrence of spontaneousseizures in the lithium-pilocarpine model in the rat.)Epilepsia 44：893-903.
■Cavalheiro EA(1995)癫痫的毛果芸香碱模型(Thepilocarpine model of epilepsy.)Ital J Neurol Sci 16：33-37.
■DubéC，Marescaux C，Nehlig A(2000)理解未成熟和成熟大鼠在锂-毛果芸香碱诱导的癫痫发生其间脑内出现的可塑性变化的代谢和神经病理途径(A metabolic and neuropathologicalapproach to the understanding of plastic changes occurring in theimmature and adult rat brain during lithium-pilocarpine inducedepileptogenesis.)Epilepsia 41(Suppl 6)：S36-S43.
■DubéC，Boyet S，Marescaux C，Nehlig A(2001)未成年大鼠和成年大鼠锂-毛果芸香碱癫痫模型的慢性期内神经损失和发作间葡萄糖代谢之间的关系(Relationship between neuronal loss andinterictal glucose metabolism during the chronic phase of the lithium-pilocarpine model of epilepsy in the immature and adult rat.)ExpNeurol 167：227-241.
■Paxinos G，Watson C(1986)脑功能区定位坐标内的大鼠脑部(The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates)，第二版AcademicPress，San Diego.
■Roch C，Leroy C，Nehlig A，Namer IJ(2002a)磁共振成像对于研究成年大鼠颞叶癫痫的锂-毛果芸香碱模型的作用(Contribution of magnetic resonance imaging to the study of thelithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats.)Epilepsia 43：325-335.
■Roch C，Leroy C，Nehlig A，Namer IJ(2002b)P21-day-old大鼠的皮质损伤对于颞叶癫痫发展的预示作用：使用锂-毛果芸香碱模型的MRI方法(Predictive value of cortical injury for thedevelopment of temporal lobe epilepsy in P21-day-old rats：a MRIapproach using the lithium-pilocarpine model.)Epilepsia 43：1129-1136.
■Turski L，Ikonomidou C，Turski WA，Bortolotto ZA，Cavalheiro EA(1989)综述：胆碱能机制和癫痫发生，毛果芸香碱诱导的发作：难治性癫痫的一种新的试验模型(Review：Cholinergicmechanisms and epileptogenesis.The seizures induced by pilocarpine：a novel experimental model of intractable epilepsy.)Synapse 3：154-171.
以下实施例所指的试验化合物(TC)是式7化合物，是与以上实施例1和实施例2中相同的化合物。
                       实施例3
本研究的目的是以临床相关剂量对健康成年男性单次口服给药及重复口服给药之后，评价试验化合物(TC)的药物代谢动力学(PK)。
                         方法：
对≥18岁且≤45岁的健康男性进行2项单中心、安慰剂对照、双盲、上升剂量的研究。研究1中(N＝70)，随机指定患者服用单剂量试验化合物(TC)或安慰剂。逐渐增加的剂量为100mg、250mg、400mg、750mg、1000mg、1250mg和1500mg。在给药后至第3天，收集血浆样品和尿样，由此估计PK参数。研究2(N＝53)评价了4个剂量组(100mg、250mg、500mg或750mg)试验化合物(TC)重复剂量的PK。各组内，指定12名患者用药物或安慰剂进行1周的q12h治疗，14天的清除期之后，使这些患者交叉。在第1天和第7天，通过血浆样品和尿样估计PK参数。
                        结果：
单剂量：试验化合物(TC)口服后很快被吸收。Cmax和AUC0-∞随着100-1500mg范围内的剂量成比例地增加。平均tmax为1.3-2.7h。所有7个剂量组的平均t1/2(11.5-13.9h)、平均CL/F(2.87-3.67L/h)和平均Vd/F(52.1-66.3L/h)近似。
重复剂量：3-4天后，试验化合物(TC)的血浆浓度达到稳定状态，与通过其单剂量半衰期预测的结果一致。给药后1.3-1.8h出现平均tmax。稳定状态的平均t1/2(11.9-12.8h)和平均CL/F(3.40-3.78L/h)与研究1中单剂量给药之后第1天的PK参数相当。稳定状态的Cmax和AUC0-12随剂量成比例地增加。
如所预料的一样，存在适度的试验化合物(TC)蓄积；第7天的Cmax和AUC0-12大约是第1天的2倍(P＜0.001)。估计试验化合物(TC)的平均CLR小于平均口服清除率的5％，说明非肾清除是试验化合物(TC)消除的主要机制。
                       结论：
试验化合物(TC)在单次给药(100-1500mg)和重复给药(100-750mg，每天2次)后，显示出线性的PK。试验化合物快速吸收，平均消除半衰期为11.5-13.9小时，因而可以每日2次给药。q12h给药后，试验化合物(TC)积蓄了2倍，主要通过非肾途径清除。
                      实施例4
       采用试验化合物(TC)的治疗方案的预示性实施例
医院收治了一名52岁的男性进行检查，该患者在家中发作时被发现。这是该患者第二次发作。发作的特点是强直阵挛性运动和意识丧失，还有一些尿失禁现象。EEG显示发作疾病阳性。在医院进行的MRI表明，CNS没有明显的结构异常。患者的医生将其诊断为特发性癫痫，并立即启动了试验化合物(TC)的治疗方案，以防止再次发作，并提供足够剂量的试验化合物，防止患者癫痫的蔓延和恶化，该给药方案为每日两次，每次250mg。该患者对该治疗方案耐受良好，并且在接下来随访的6个月内没有再次发作。随访EEG没有发现该疾病发展的迹象。
                        实施例5
       采用试验化合物(TC)的治疗方案的预示性实施例
医院收治了一名23岁的男性军人，该患者的头部被弹片造成穿透性创伤。该弹片进入脑右额叶，刺入脑部约1英寸。该弹片通过外科手术除去，该患者恢复良好，神经功能障碍极小。该患者个人和家庭都没有发作疾病史，在手术后没有显示出任何发作疾病的迹象，EEG显示发作活动阴性。该患者的医生立即启动了试验化合物(TC)的治疗方案，以防止外伤引起发作疾病的发展，该治疗方案为每天2次，每次500mg。该预防性治疗持续1年，随访时，该患者没有显示任何发作疾病发展的迹象。再对该患者随访1年，没有显示任何发作疾病发展的迹象。
                        实施例6
       采用试验化合物(TC)的治疗方案的预示性实施例
医院收治了一名37岁的女性，该患者在车祸中头部受到钝性损伤。该患者没有任何类型发作疾病史，个人和家庭医疗史基本为阴性。该患者头部撞击到汽车的仪表板，这场事故后，丧失意识(conciseness)30分钟。CT扫描显示脑的左额区有小的挫伤，该患者被诊断为患有头部钝性创伤，并有脑震荡。患者的医生担心患者将来可能由于额叶的损伤而产生发作疾病。该患者的医生立即启动了试验化合物(TC)的治疗方案，以防止发作疾病的发展，该方案为每日2次，每次300mg。对该患者随访1年，没有发作发展的迹象。逐渐减少试验化合物的剂量，直至停药，2年后随访，患者仍没有发作。
                       实施例7
      采用试验化合物(TC)的治疗方案的预示性实施例：
医院收治了一名74岁的女性患者，该患者在家中出现一段时间右侧无力，并且不能说话。MRI显示左中脑动脉中风。该患者个人或家庭都没有发作疾病或其它神经学疾病的病史。除常规的支持性医护以外，患者的医生立即启动了试验化合物(TC)的治疗方案，以防止中风后恢复期发作疾病的发展，该方案为每日2次，每次250mg。对该患者随访1年，没有发作发展的迹象。逐渐减少药物剂量，直至停药，2年后随访，患者仍没有发作。
                       实施例8
      采用试验化合物(TC)的治疗方案的预示性实施例：
医生收治了一名7岁的男孩，这名男孩以前健康状况良好，但由于病毒性上呼吸道感染继发105度高烧，导致在家中出现了重复发作。该患者已由病毒性感染恢复，没有显示发作疾病的迹象。医生诊断为发热性惊厥。这名男孩重27千克，医生决定启动试验化合物(TC)的治疗方案，剂量为7.1毫克/千克/日，因此，该男孩开始接受每日2次，每次100毫克的治疗，以防止发作疾病的发展。对该患者随访1年，没有出现发作。继续服药2年，并逐渐减少药物剂量。3年后随访时，患者没有发作疾病的迹象。
                       实施例9
      采用试验化合物(TC)的治疗方案的预示性实施例：
医院收治了一名47岁的女性患者，进行右前额AVM切除。该患者个人或家庭没有发作疾病史。在神经手术之前，该患者的医生启动了使用试验化合物的治疗方案，剂量为每天2次，每次200mg，以使手术后发作疾病发展的风险降至最低。手术后对该患者随访1年，逐渐减少药物剂量至停药。患者一直状况良好，3年后随访时没有发作疾病发展的迹象。
本发明不会被本申请所述的具体实施方案或实施例所限制，这些实施方案或实施例是对本发明各个方面的单独的例证。本发明可进行许多修改和变化，而不脱离本发明的精神和范围，这样的修改和变化对本领域技术人员是显而易见的。除了本文列举的以外，在前面的描述、实施例和附图的基础上，本发明范围内功能上等同的方法和组合对于本领域技术人员是显而易见的。这样的修改和变化将落入所附权利要求的范围。本发明仅以所附权利要求，以及这些权利要求可等同的全部范围进行限制。
                  引用的参考文献
本文以任何目的引用的所有参考文献的全文，均以引用的方式并入本文，如同具体、个别地指明各个出版物或专利或专利申请的全文以任何目的而通过引用并入本文。
本文中关于参考文献的讨论，仅是为了概括其作者的论述，没有承认任何参考文献构成了先前技术。申请人保留质疑所引用参考文献的准确性和相关性的权利。

Claims (87)

1、一种治疗癫痫发生的方法，包括给予需要用抗癫痫发生药物(AEGD)治疗的患者治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物选自以下式(I)和式(II)：
式(I)                                                  式(II)
其中
苯基在X被1至5个卤原子取代，所述卤原子选自氟、氯、溴和碘；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。
2、权利要求1的方法，其中X是氯。
3、权利要求1的方法，其中X取代在苯环的邻位。
4、权利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
5、一种治疗癫痫发生的方法，包括给予需要用抗癫痫发生药物(AEGD)治疗的患者治疗有效量的对映体或其药学上可接受的盐或酯，所述对映体选自式(I)和式(II)；或者给予需要用抗癫痫发生药物(AEGD)治疗的患者治疗有效量的对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势：
Figure A2005800387410003C1
式(I)                                                   式(II)
其中
苯基在X被1至5个卤原子取代，所述卤原子选自氟、氯、溴和碘；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。
6、权利要求5的方法，其中X是氯。
7、权利要求5的方法，其中X取代在苯环的邻位。
8、权利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
9、权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势，其比例为大约90％或更多。
10、权利要求5的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势，其比例为大约98％或更多。
11、权利要求5的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ia)和式(IIa)的对映体：
式(Ia)                                                     式(IIa)
其中
苯基在X被1至5个卤原子取代，所述卤原子选自氟、氯、溴和碘；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。
12、权利要求11的方法，其中X是氯。
13、权利要求11的方法，其中X取代在苯环的邻位。
14、权利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
15、权利要求11的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占优势，其比例为大约90％或更多。
16、权利要求11的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占优势，其比例为大约98％或更多。
17、权利要求5的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ib)和式(IIb)的对映体或其药学上可接受的盐或酯：
Figure A2005800387410005C1
式(Ib)                                                    式(IIb)
18、权利要求17的方法，其中选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映体占优势，其比例为大约90％或更多。
19、权利要求17的方法，其中选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映体占优势，其比例为大约98％或更多。
20、权利要求1或5的方法，其中使患者需要用抗癫痫发生药物(AEGD)治疗的诱病因素选自：对CNS的任何种类的损伤或创伤；神经外科手术；可能造成CNS损伤的活动，如战斗活动、赛车或赛马以及包括拳击的身体接触性运动；脊髓创伤；CNS感染；缺氧症；中风(CVA)；暂时局部缺血性发作史(TIA)；颈动脉狭窄；动脉粥样硬化血管病史；肺栓塞史；外周血管疾病；影响CNS的自身免疫疾病，如狼疮；产伤，如围产期窒息；心搏停止；治疗性或诊断性血管手术，如颈动脉内膜切除术或脑血管造影术；低血压；栓塞、血流灌注过多或不足对CNS造成的损伤；缺氧；已知对AEGD有反应的疾病已知的遗传诱因；CNS的占位性病变；脑瘤，如成胶质细胞瘤；CNS内或CNS周围的流血或出血，如脑内流血或硬膜下血肿；脑水肿；高热惊厥；高热症；接触有毒或毒性物质；药物中毒或戒断症，如可卡因、甲基苯丙胺或酒精；发作疾病或癫痫相关发作样神经学疾病或发作相关疾病的家族史、癫痫持续状态史；当前降低发作阈的药物治疗，如碳酸锂、氯丙嗪或氯氮平的治疗；证明患者需要用抗癫痫发生药物治疗的代用标记物或生物标记物的证据，如显示海马硬化的MRI扫描、神经元降解产物的血清浓度升高、睫状神经营养因子(CNTF)的水平升高或表示发作疾病或癫痫相关发作样神经学疾病或类似的发作相关疾病的EEG。
21、权利要求20的方法，其中所述使患者需要用抗癫痫发生药物(AEGD)治疗的诱病因素选自闭合性或贯穿性头部创伤；神经外科手术、颈动脉狭窄、中风或其它脑血管意外(CVA)；癫痫持续状态和CNS的占位性病变。
22、权利要求21的方法，其中所述诱病因素是闭合性头部创伤或贯穿性头部创伤或神经外科手术。
23、权利要求21的方法，其中所述诱病因素是中风、其它脑血管意外(CVA)、存在颈动脉狭窄或暂时局部缺血性发作。
24、权利要求23的方法，其中所述诱病因素是癫痫持续状态。
25、权利要求1或5的方法，其中所述化合物(或对映体)或其药学上可接受的盐或酯与一种或多种其它化合物或治疗药物联合给予。
26、权利要求25的方法，其中所述一种或多种其它化合物或治疗药物选自具有一种或多种以下性质的化合物：抗氧化活性；NMDA受体拮抗作用；能放大内源性GABA抑制；NO合酶抑制活性；结合铁的能力，如铁螯合剂；结合钙的能力，如Ca(II)螯合剂；结合锌的能力，如Zn(II)螯合剂；阻断钠离子通道或钙离子通道的能力；开放钾离子通道或氯离子通道的能力；用于药物滥用治疗的治疗药物。
27、权利要求25的方法，其中所述一种或多种化合物选自抗癫痫药物(AED)。
28、权利要求27的方法，其中所述抗癫痫药物(AED)选自卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯二氮类、巴比妥类或镇静催眠药。
29、一种药物组合物，包含药学有效量的对映体或其药学上可接受的盐或酯，所述对映体选自式(I)和式(II)；或者包含药学有效量的对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势；还包含药学上可接受的载体或赋形剂：
Figure A2005800387410007C1
式(I)                                                    式(II)
其中
苯基在X被1至5个卤原子取代，所述卤原子选自氟、氯、溴和碘；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。
30、一种药盒，包含装在适当的包装或容器中的权利要求29中所述的药物组合物的治疗有效的剂型，以及正确使用该剂型的信息或说明书。
31、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约5.7毫克/千克/日至约42.9毫克/千克/日。
32、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约6.4毫克/千克/日至约35.7毫克/千克/日。
33、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约7.1毫克/千克/日至约28.6毫克/千克/日。
34、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约7.9毫克/千克/日至约21.4毫克/千克/日。
35、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约8.6毫克/千克/日至约17.1毫克/千克/日。
36、权利要求1或5的方法，其中所述患者在所述给予药物之时没有出现癫痫。
37、权利要求1或5的方法，其中所述患者在所述给予药物之时有产生癫痫的风险。
38、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约400毫克/日至约3000毫克/日。
39、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约450毫克/日至约2500毫克/日。
40、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约500毫克/日至约2000毫克/日。
41、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约550毫克/日至约1500毫克/日。
42、权利要求1或5的方法，其中所述治疗有效量为约600毫克/日至约1200毫克/日。
43、权利要求1或5的方法，其中所述治疗量随着对所述患者癫痫发生过程的治疗的进展而逐渐减少。
44、权利要求25、26、27或28的方法，其中与所述化合物(或对映体)或其药学上可接受的盐或酯联合给予的所述一种或多种其它化合物或治疗药物的量，随着对所述患者癫痫发生过程的治疗的进展而逐渐减少。
45、一种治疗癫痫的方法，包括给予需要用抗癫痫药物(AED)治疗的患者约5.7毫克/千克/日至约43.0毫克/千克/日的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物选自式(I)和式(II)：
Figure A2005800387410009C1
式(I)                                                  式(II)
其中
苯基在X被1至5个卤原子取代，所述卤原子选自氟、氯、溴和碘；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。
46、权利要求45的方法，其中X是氯。
47、权利要求45的方法，其中X取代在苯环的邻位。
48、权利要求45的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
49、一种治疗癫痫的方法，包括给予需要用抗癫痫药物(AED)治疗的患者约5.7毫克/千克/日至约43.0毫克/千克/日的对映体或其药学上可接受的盐或酯，或者对映体混合物；其中所述对映体选自式(I)和式(II)，所述对映体混合物中，选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势：
Figure A2005800387410009C2
式(I)                                                    式(II)
其中
苯基在X被1至5个卤原子取代，所述卤原子选自氟、氯、溴和碘；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。
50、权利要求49的方法，其中X是氯。
51、权利要求49的方法，其中X取代在苯环的邻位。
52、权利要求49的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
53、权利要求49的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势，其比例为大约90％或更多。
54、权利要求49的方法，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势，其比例为大约98％或更多。
55、权利要求49的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的对映体是选自式(Ia)和式(IIa)的对映体：
式(Ia)                                               式(IIa)
其中
苯基在X被1至5个卤原子取代，所述卤原子选自氟、氯、溴和碘；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。
56、权利要求55的方法，其中X是氯。
57、权利要求55的方法，其中X取代在苯环的邻位。
58、权利要求55的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自氢。
59、权利要求55的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占优势，其比例为大约90％或更多。
60、权利要求55的方法，其中选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映体占优势，其比例为大约98％或更多。
61、权利要求45或49的方法，其中所述癫痫以选自以下的发作为特征：部分癫痫发作、全身癫痫发作和无类别的癫痫发作。
62、一种药物组合物，包含药学有效量的对映体或其药学上可接受的盐或酯，所述对映体选自式(I)和式(II)；或者包含药学有效量的对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势；还包含药学上可接受的载体或赋形剂：
Figure A2005800387410011C1
式(I)                                                  式(II)
其中
苯基在X被1至5个卤原子取代，所述卤原子选自氟、氯、溴和碘；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。
63、一种成套用具，包含装在适当的包装或容器中的权利要求62中所述的药物组合物的治疗有效的剂型，以及正确使用该剂型的信息或说明书。
64、权利要求45或49的方法，其中给予的剂量为约6.4毫克/千克/日至约35.7毫克/千克/日。
65、权利要求45或49的方法，其中给予的剂量为约7.1毫克/千克/日至约28.6毫克/千克/日。
66、权利要求45或49的方法，其中给予的剂量为约7.9毫克/千克/日至约21.4毫克/千克/日。
67、权利要求45或49的方法，其中给予的剂量为约8.6毫克/千克/日至约17.1毫克/千克/日。
68、权利要求45或49的方法，其中给予的剂量为约400毫克/日至约3000毫克/日。
69、权利要求45或49的方法，其中给予的剂量为约450毫克/日至约2500毫克/日。
70、权利要求45或49的方法，其中给予的剂量为约500毫克/日至约2000毫克/日。
71、权利要求45或49的方法，其中给予的剂量为约550毫克/日至约1500毫克/日。
72、权利要求45或49的方法，其中给予的剂量为约600毫克/日至约1200毫克/日。
73、权利要求45或49的方法，其中所述化合物(或对映体)或其药学上可接受的盐或酯与一种或多种其它化合物或治疗药物联合给予。
74、权利要求73的方法，其中所述一种或多种其它化合物或治疗药物选自具有一种或多种以下性质的化合物：抗氧化活性；NMDA受体拮抗作用；能增加内源性GABA抑制；NO合酶活性；结合铁的能力，如铁螯合剂；结合钙的能力，如Ca(II)螯合剂；结合锌的能力，如Zn(II)螯合剂；阻断钠离子通道或钙离子通道的能力；开放钾离子通道或氯离子通道的能力；用于药物滥用治疗的治疗药物。
75、权利要求73的方法，其中所述一种或多种化合物选自抗癫痫药物(AED)。
76、权利要求75的方法，其中所述抗癫痫药物(AED)选自卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯二氮类、巴比妥类或镇静催眠药。
77、权利要求45或49的方法，其中所述治疗量随时间推移逐渐减少。
78、权利要求73的方法，其中与所述化合物(或对映体)或其药学上可接受的盐或酯联合给予的所述一种或多种其它化合物或治疗药物的量随时间逐渐减少。
79、一种药物剂型，包含约50mg选自式(I)和式(II)的一种或多种化合物，或者包含约50mg对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势。
80、一种药物剂型，包含约50mg选自式(I)和式(II)的一种或多种化合物，或者包含约50mg对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势。
81、一种药物剂型，包含约100mg选自式(I)和式(II)的一种或多种化合物，或者包含约100mg对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势。
82、一种药物剂型，包含约200mg选自式(I)和式(II)的一种或多种化合物，或者包含约200mg对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势。
83、一种药物剂型，包含约250mg选自式(I)和式(II)的一种或多种化合物，或者包含约250mg对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势。
84、一种药物剂型，包含约400mg选自式(I)和式(II)的一种或多种化合物，或者包含约400mg对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势。
85、一种药物剂型，包含约450mg选自式(I)和式(II)的一种或多种化合物，或者包含约450mg对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势。
86、一种药物剂型，包含约500mg选自式(I)和式(II)的一种或多种化合物，或者包含约500mg对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势。
87、一种药物剂型，包含约600mg选自式(I)和式(II)的一种或多种化合物，或者包含约600mg对映体混合物，其中选自式(I)和式(II)的一种对映体占优势。
CN2005800387418A 2004-09-16 2005-09-15 2-苯基-1,2-乙二醇-(二)氨基甲酸酯在制备治疗癫痫发生的药物中的用途 Active CN101056629B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61027604P 2004-09-16 2004-09-16
US60/610,276 2004-09-16
US69862505P 2005-07-12 2005-07-12
US60/698,625 2005-07-12
US70724205P 2005-08-11 2005-08-11
US60/707,242 2005-08-11
PCT/US2005/032861 WO2006033947A2 (en) 2004-09-16 2005-09-15 Use of 2-phenyl-1, 2-ethanediol- (di) carbamates for treating epileptogenesis and epilepsy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101056629A true CN101056629A (zh) 2007-10-17
CN101056629B CN101056629B (zh) 2012-01-11

Family

ID=36087909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800387418A Active CN101056629B (zh) 2004-09-16 2005-09-15 2-苯基-1,2-乙二醇-(二)氨基甲酸酯在制备治疗癫痫发生的药物中的用途

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20060194873A1 (zh)
JP (1) JP2008513466A (zh)
KR (1) KR20070057939A (zh)
CN (1) CN101056629B (zh)
AT (1) ATE464044T1 (zh)
AU (1) AU2005287174B2 (zh)
BR (1) BRPI0515374A (zh)
CA (1) CA2580640A1 (zh)
CO (1) CO6382111A2 (zh)
CR (1) CR9053A (zh)
DE (1) DE602005020667D1 (zh)
DK (1) DK1809273T3 (zh)
EA (1) EA200700642A1 (zh)
ES (1) ES2342185T3 (zh)
HK (1) HK1105583A1 (zh)
HR (1) HRP20100304T1 (zh)
IL (1) IL181910A0 (zh)
MX (1) MX2007003278A (zh)
NO (1) NO20071921L (zh)
NZ (1) NZ553813A (zh)
PT (1) PT1809273E (zh)
RS (1) RS51269B (zh)
WO (1) WO2006033947A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109071424A (zh) * 2016-02-29 2018-12-21 生物药品解决方案有限公司 氨基磺酸酯衍生物化合物、其制备方法及用途
CN109310670A (zh) * 2016-05-19 2019-02-05 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防性治疗头痛的用途

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL148052A0 (en) * 1999-08-10 2002-09-12 Uab Research Foundation Use of gaba antagonists for treatment of spastic disorders, convulsions, and epilepsy
EA200700871A1 (ru) * 2004-10-15 2007-10-26 Янссен Фармацевтика Н. В. Способы нейропротекции
PE20070325A1 (es) * 2005-06-29 2007-05-12 Alza Corp Formas de dosificacion oral que comprenden compuestos derivados de carbamato
US20070021500A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-25 Twyman Roy E Methods for neuroprotection
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EA027836B1 (ru) * 2006-06-15 2017-09-29 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение
CN101657195A (zh) * 2006-10-06 2010-02-24 詹森药业有限公司 氨基甲酸(s)-(+)-2-(2-氯代苯基)-2-羟基乙酯的新型晶体
CN101568333A (zh) * 2006-10-31 2009-10-28 詹森药业有限公司 广泛性发育障碍的治疗
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
US8609849B1 (en) 2010-11-30 2013-12-17 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use
JP2015504054A (ja) 2011-12-27 2015-02-05 バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド 多発性硬化症の治療または予防に使用されるフェニルカルバメート化合物
CN109939092B (zh) 2013-03-12 2022-03-22 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物
KR102014615B1 (ko) * 2013-03-12 2019-08-27 (주)바이오팜솔루션즈 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경보호용 조성물
CN106053510A (zh) * 2016-05-16 2016-10-26 山东省分析测试中心 一种基于氢核磁共振快速测定普瑞巴林原料药纯度的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313692A (en) * 1958-04-21 1967-04-11 Armour Pharma Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates
US3265728A (en) * 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates
US5698588A (en) * 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US20010034365A1 (en) * 1996-01-16 2001-10-25 Choi Yong Moon Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US6104956A (en) * 1996-05-31 2000-08-15 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Methods of treating traumatic brain injury by vagus nerve stimulation
AU771936B2 (en) * 1999-02-09 2004-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Felbamate derived compounds
ES2304969T3 (es) * 1999-07-26 2008-11-01 Sk Holdings Co., Ltd. Composiciones anticonvulsivas transnasales.
DK1408953T3 (da) * 2001-02-27 2006-08-21 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamatforbindelser til anvendelse til forebyggelse eller behandling af bipolær sygdom
CN1235579C (zh) * 2001-02-27 2006-01-11 奥索-麦克尼尔药品公司 用于预防或治疗神经变性疾病的氨基甲酸酯化合物
WO2002067924A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109071424A (zh) * 2016-02-29 2018-12-21 生物药品解决方案有限公司 氨基磺酸酯衍生物化合物、其制备方法及用途
CN109071424B (zh) * 2016-02-29 2022-01-14 生物药品解决方案有限公司 氨基磺酸酯衍生物化合物、其制备方法及用途
CN109310670A (zh) * 2016-05-19 2019-02-05 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防性治疗头痛的用途
CN109310670B (zh) * 2016-05-19 2022-03-29 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防性治疗头痛的用途

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007003278A (es) 2007-10-08
DE602005020667D1 (de) 2010-05-27
CO6382111A2 (es) 2012-02-15
ES2342185T3 (es) 2010-07-02
DK1809273T3 (da) 2010-08-02
AU2005287174B2 (en) 2012-01-12
IL181910A0 (en) 2007-07-04
ATE464044T1 (de) 2010-04-15
HRP20100304T1 (hr) 2010-09-30
AU2005287174A1 (en) 2006-03-30
CN101056629B (zh) 2012-01-11
RS51269B (sr) 2010-12-31
US20060194873A1 (en) 2006-08-31
NO20071921L (no) 2007-06-12
JP2008513466A (ja) 2008-05-01
BRPI0515374A (pt) 2008-07-22
WO2006033947A2 (en) 2006-03-30
NZ553813A (en) 2010-09-30
US20110152362A1 (en) 2011-06-23
CR9053A (es) 2009-10-30
KR20070057939A (ko) 2007-06-07
WO2006033947A3 (en) 2006-06-29
HK1105583A1 (en) 2008-02-22
CA2580640A1 (en) 2006-03-30
EA200700642A1 (ru) 2007-10-26
PT1809273E (pt) 2010-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101056629A (zh) 2－苯基－1,2－乙二醇－(二)氨基甲酸酯治疗癫痫发生和癫痫的用途
US11524935B2 (en) Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
CN1149204C (zh) 1-杂环取代的二芳基胺
CN1216599C (zh) 神经紊乱的多元胺治疗
CN1671391A (zh) 用于缓解疼痛的新方法及组合物
CN1231468C (zh) 化合物
KR101785072B1 (ko) 하지 불안 증후군의 치료방법
CN1486180A (zh) 用nmda受体拮抗物治疗神经精神病紊乱的方法
CN1898201A (zh) 可抑制胆碱酯酶和释放药理学活性试剂的氨基甲酸酯
CN1655784A (zh) 有效的选择性阿片受体调制剂化合物的用途
CN101060839A (zh) 抑制α－突触核蛋白毒性的化合物、组合物和方法
CN1358095A (zh) 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
CN1893952A (zh) 用于治疗移植排斥的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
CN1726015A (zh) 不同药物用途的α2δ配体
CN1636572A (zh) 治疗线粒体性疾病的组合物和方法
CN1794981A (zh) 治疗抑郁症和其它情绪障碍的nmda受体拮抗剂和选择性5－羟色胺重摄取抑制剂的组合
KR20080031951A (ko) 신경 변성 장애를 치료하는데 사용되는 카바메이트 화합물
CN1678325A (zh) 皂苷元衍生物,其合成与用途,以及采用该皂苷元衍生物的方法
TW201103914A (en) Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US20160317541A1 (en) Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large b-cell lymphoma
CN1878546A (zh) 治疗抑郁症和焦虑症的包括α－2δ配体和SSRI和/或SNRI的联用药物
CN101309680A (zh) 2-苯基-1,2-乙二醇-(di)氨基甲酸酯治疗癫痫发生和癫痫的用途
CN1869002A (zh) 一类非甾体雄激素受体调节剂、其制备方法和用途
CN1596141A (zh) 共轭的精神抑制药及其用途
CN1787821A (zh) 一种治疗焦虑症的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1111339

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1111339

Country of ref document: HK

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180102

Address after: Rui Lin cave of Zhong Lu District, Seoul, South Korea 99

Patentee after: SK Biopharmaceuticals Co., Ltd.

Address before: Beals Belgium

Patentee before: Janssen Pharmaceutica N. V.