CN109310670A - 氨基甲酸酯化合物用于预防性治疗头痛的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防性治疗头痛的药物组合物，其包含：化学式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；以及药学上可接受的载体。根据本发明，所述药物组合物可有效地预防头痛，更特别是由皮质扩散性抑制引起的头痛，且特别是慢性头痛，包括偏头痛。

Description

氨基甲酸酯化合物用于预防性治疗头痛的用途
[技术领域]
本发明涉及为预防头痛(包括偏头痛)的发生的目的，下式1的氨基甲酸酯化合物的用途，这通过给予包含所述氨基甲酸酯化合物的药物组合物实现：
[式1]
其中，
R1、R2、A1和A2如本文所定义。
[背景技术]
偏头痛是一种常见疾病，全世界流行率为8-18%。女性比男性更频繁发生此病，且可发生于儿童和成人二者。偏头痛的症状不仅包括头痛，而且还伴有症状诸如恶心、呕吐、光敏性、对声音的超敏性和对气味的超敏性，这妨碍身体活动。这样的偏头痛-相关的病症在全世界造成社会经济损失并严重损害生活质量(Krymchantowski等，New and emergingprophylactic agents for migraine, CNS Drugs, 2002; Jackson等，A comparativeeffectiveness meta-analysis of drugs for the prophylaxis of migraineheadaches, PLOS ONE, 2015)。
尽管偏头痛的病理机制直到现在尚未完全了解，相信由于由各种环境和内在因素引起的过度的颅神经兴奋，脑中的电化学失衡将作为偏头痛的原因。电化学失衡诱导皮质扩散性抑制(CSD)，以刺激三叉神经系统，导致神经外周的炎症和脑膜的血管舒张，这被认为引起头痛(Noseda等，Migraine pathophysiology: anatomy of thetrigeminovascular pathway and associated neurological symptoms, corticalspreading depression, sensitization, and modulation of Pain. Pain, 2013;Edvinsson等，Basic mechanisms of migraine and its acute treatment, PharmacolTher., 2012)。
对于偏头痛的药物治疗被分为急性顿挫疗法(急性期治疗)和预防性治疗(预防治疗)。使用急性顿挫疗法是为了在偏头痛发生时缓解症状的目的。急性顿挫疗法所用的药物包括在轻微偏头痛发作的情况下的简单镇痛药，如非甾体抗炎药(NSAID)，而在患者对简单镇痛药没有反应的情况下应考虑使用偏头痛特异性药物，例如曲坦类药物(Triptan)。
当使用急性顿挫疗法的药物时，应注意避免用药过量。曲坦类药物收缩心血管系统，因而对心血管疾病的患者很难开具这类药物的处方。使用预防性治疗的目的是在给予药物期间减少偏头痛发作的发生频率或强度。预防性治疗应适用于下列情况：尽管有急性顿挫疗法，但日常生活仍被反复的偏头痛发作打断时；由于头痛以一周两次或两次以上的频率发生或经常头痛导致的急性期药物滥用的顾虑存在时；当患者对急性期药物表现出严重的副作用时，或如果急性期药物被禁忌；当患者更喜欢预防性治疗时；当患者具有长持续时间的头痛时；和当患者患有不常见的偏头痛，例如偏瘫偏头痛、基底型偏头痛、有持续先兆的偏头痛或偏头痛型脑梗死时(J.L. Jackson等，A comparative effectiveness meta-analysis of drugs for the preohylaxis of migraine headaches, PLOS ONE, 2015)。丙戊酸盐已被用来预防偏头痛，但已知其具有副作用诸如肝脏损伤和先天性畸形。
多种药物已被用于治疗或预防偏头痛，但由于缺乏令人满意的水平的药物反应或副作用，它们的使用仍有局限性。因此，对具有改进的功效和副作用的新药物仍有需要。特别是，在具有频繁偏头痛发作和严重症状的患者中，更有必要通过彻底消除或持续预防偏头痛的额外发作来预防偏头痛，而不是减轻出现的症状，和预防偏头痛而无严重的副作用是需要的。
[本发明的公开内容]
[要解决的问题]
本发明意欲提供一种用于预防性治疗头痛，更特别是慢性头痛，包括由于皮质扩散性抑制(CSD)所致的头痛，特别是偏头痛的方法。
本发明还意欲提供下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在预防性治疗头痛，更特别是慢性头痛，包括由于皮质扩散性抑制(CSD)所致的头痛，特别是偏头痛中的用途：
[式1]
其中，
R1、R2、A1和A2如本文所定义。
[问题的技术解决方案]
本发明提供一种用于预防性治疗头痛的药物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，而另一个是N。
此外，本发明提供一种用于预防性治疗头痛的药物组合物，其包含治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，和一种或多种药学上可接受的载体。
此外，本发明提供一种用于预防性治疗受试者的头痛的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。在一个实施方案中，本发明提供一种用于减轻或消除受试者的头痛的频率或强度的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
此外，本发明提供上式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在预防性治疗头痛中的用途。
在本发明的一个实施方案中，在上式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
在一个实施方案中，卤代C1-C8烷基是全氟烷基。
根据本发明的另一个实施方案，上式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯代苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：
[式2]
。
化合物合成领域的普通技术人员使用已知的化合物或可容易从其中制备的化合物，可容易地制备上式1和2的氨基甲酸酯化合物。特别是，制备上式1的化合物的方法被详细描述于PCT公布号WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380 A2中，其公开内容通过引用并入本文。本发明的化合物可用上述文件中描述的任何方法进行化学合成，但所述方法仅仅是示例性方法，并且如果有必要，可以有选择地更改单元操作的顺序等。因此，以上方法无意限制本发明的范围。
根据本发明的一个实施方案，本发明的化合物可用于预防(防止)与皮质扩散性抑制(CSD)有关的和/或由皮质扩散性抑制(CSD)引起的头痛和/或病症，特别是慢性头痛，例如偏头痛。
皮质扩散性抑制(CSD)是颅神经过度兴奋引起的一种继发现象并已知为引起慢性头痛包括偏头痛的触发现象。因此，抑制皮质扩散性抑制(CSD)可预防慢性头痛包括偏头痛的发生，并且数份报告已证实，在实验动物中可预防人工诱导的皮质扩散性抑制(CSD)的药物可预防人偏头痛，特别是有先兆的偏头痛和慢性头痛(Ayata等, Suppression ofcortical spreading depression in migraine prophylaxis, Ann Neurol. 2006；Mathew, Pathophysiology of chronic migraine and mode of action of preventivemedications, Headache. 2011；Akerman & Goadsby, Topiramate inhibits corticalspreading depression in rat and cat: impact in migraine aura, Neuroreport.2005；Hoffmann等, Oxcarbazepine does not suppress cortical spreadingdepression, Cephalalgia. 2011)。
“慢性每日头痛(CDH)”由两个主要类别组成，即长期持续头痛(持久头痛)和短期持续头痛(短期头痛)，其各自包括以下临床亚型。持久头痛(即，疾病的持续时间超过4小时或更长)包括变形性偏头痛(TM)、慢性紧张型头痛、新的每日持续头痛、连续性偏头痛和镇痛性周围头痛。短期头痛(即，疾病的持续时间少于4小时)包括慢性簇集头痛、慢性阵发性偏头痛、睡眠头痛和特发性针刺头痛(Mathew, Cephalalgia 13 (suppl 12):78-83(1993))。
根据国际头痛学会定义的偏头痛的医学定义，术语“偏头痛”在这里以其最广泛的意义用来指头痛疾病、病症和/或病况。因此，该术语包括所谓的一般偏头痛(通常与先兆无关的偏头痛)；典型偏头痛(有先兆的偏头痛)；慢性偏头痛(经历较长的时间间隔发生的偏头痛)；所谓的血管性头痛；严重偏头痛；簇集头痛；偏瘫偏头痛；基底型偏头痛；慢性每日头痛；所有的偏头痛综合征(如，疼痛、恶心、恐音症、恐光症)；视网膜性偏头痛；小儿偏头痛；偏头痛持续状态(status migrainosus)；变形性偏头痛；药物滥用性头痛；偏头痛前驱症状；和本领域技术人员通常已知的任何其它复发性和/或慢性头痛或头痛症状。偏头痛是复发性头痛，其可以是单侧或双侧的。
本文所用的术语“预防或防止”或“预防性治疗”意指通过给予头痛或偏头痛的患者药物来减少或消除头痛或偏头痛的频率或强度，或意指在容易患上所述疾病或病况的人中抑制这样的疾病或病况的发生。
这种预防性疗法降低偏头痛患者中敏感性脑和血管的兴奋性，因而提高偏头痛发作的阈值，以防止皮质扩散性抑制(CSD)的发生，稳定神经系统，抑制三叉神经系统的激活，加强抗-疼痛系统，阻断神经炎症和防止中枢致敏作用。这些机制可减少偏头痛发作的频率、疼痛的强度和持续时间，改进对急性期药物的反应，和改善患者的生活质量。
用于预防性治疗疾病的本发明化合物的剂量通常可根据所述受试者的疾病严重性、体重和代谢状况而变化。对于个体患者的“治疗有效量”指足以达到所需的药理作用，即如上所述的预防性治疗效果的活性化合物或药物制剂的量。基于每日一次给予人，本发明的化合物的治疗有效量优选地为10-500 mg，更优选20-300 mg、50-500 mg、50-400 mg，或50-300 mg，更优选50-200 mg。
本发明的化合物可通过用于给予治疗剂的常规方法给予，例如口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或直肠给予。
根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可包含治疗有效量的选自本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物及其组合的化合物。
上式1的氨基甲酸酯化合物的药学上可接受的盐的实例独立地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐或半-琥珀酸盐、硫酸盐或半-硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半-酒石酸盐、茶氯酸盐、三乙基碘化物、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二乙烯胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、铵、四甲基铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
根据本发明的一个实施方案，所述药物或药物组合物可经口服或胃肠外给予。胃肠外给予可包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹腔内注射、内皮给予、局部给予、鼻内给予、阴道内给予、肺内给予、直肠给予等。在口服给予的情况下，根据本发明的一个实施方案的药物组合物可经配制，使得活性剂被涂覆或被保护免于在胃中降解。此外，组合物可通过任何能够将活性物质转移到靶细胞的装置给予。给药途径可取决于要治疗的受试者的一般状况和年龄，治疗状况的性质和所选择的活性成分而变化。
根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物的合适剂量可取决于因素诸如配制方法，给予方法，患者的年龄、体重和性别，病理状况，饮食，给药次数，给药途径，排泄率和反应敏感性而变化，具有普通技能的医生可容易地确定对所需治疗或预防有效的剂量并对该剂量开具处方。根据一个实施方案的药物或药物组合物可以一或多个剂量给予，例如，每天1-4次。根据一个实施方案的药物组合物可含有50-500 mg，优选50-400 mg，更优选50-300 mg，和更优选50-200 mg的式1化合物。
根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可根据本领域具有普通技能的人员可容易地进行的方法，使用药学上可接受的载体和/或赋形剂配制，从而以单位剂量形式制备，或包含在多剂量容器中。以上制剂可以是在油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液(乳化的溶液)、提取物、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊，并可进一步包含分散剂或稳定剂。此外，药物组合物可以栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、吸入剂或皮肤贴剂的形式给予。药物组合物还可经制备用于给予哺乳动物，更优选用于给予人类。
药学上可接受的载体可以是固体或液体，且可以是选自填充剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂、助悬剂和润滑剂的一种或多种。此外，药学上可接受的载体可选自盐水、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
在一个实施方案中，合适的填充剂包括，但不限于糖(如，葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉(如，玉米淀粉)、糖醇(如，甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和木糖醇)、淀粉水解产物(如，糊精和麦芽糊精)、纤维素或纤维素衍生物(如，微晶纤维素)或其混合物。
在一个实施方案中，合适的粘合剂包括，但不限于聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、树胶、蔗糖、淀粉或其混合物。
在一个实施方案中，合适的防腐剂包括，但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁羟茴醚、丁羟甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、EDTA或其混合物。
在一个实施方案中，合适的崩解剂包括，但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素或其混合物。
在一个实施方案中，合适的甜味剂包括，但不限于三氯蔗糖、糖精、糖精钠、糖精钾、糖精钙、乙酰舒泛钾或环拉酸钠、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖或其混合物。
在一个实施方案中，合适的助流剂包括，但不限于二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石等。
在一个实施方案中，合适的润滑剂包括，但不限于长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡或其混合物。
如本文所用的，术语“受试者”指作为预防或治疗对象的动物，优选哺乳动物(如，灵长类动物(如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)，最优选人。
[发明效果]
根据本发明的药物和药物组合物可有效地预防头痛，更特别是与皮质扩散性抑制(CSD)有关的慢性头痛，包括偏头痛。此外，根据本发明的药物和药物组合物不影响正常的脑血管循环或突触传输。
[附图简述]
图1显示在给予合成实施例中制备的氨基甲酸(R)-1-(2-氯代苯基)-2-四唑-2-基)乙酯(此后称为“试验化合物”)和阳性对照化合物托吡酯持续3周的大鼠中诱导皮质扩散性抑制(CSD)后，测量与媒介-给予的阴性对照组比较的脑血流量(CBF)增加事件的数量变化的结果。
图2显示在给予试验化合物和阳性对照化合物托吡酯持续3周的大鼠中诱导皮质扩散性抑制(CSD)后，测量与媒介-给予的阴性对照组比较的脑血流量增加程度的变化的结果。
图3显示在给予试验化合物和阳性对照化合物托吡酯持续3周的大鼠中诱导皮质扩散性抑制(CSD)后，测量与媒介-给予的阴性对照组比较的直流电(DC)电位事件的数量变化的结果。
图4显示在给予试验化合物和阳性对照化合物托吡酯持续3周的大鼠中诱导皮质扩散性抑制(CSD)后，测量与媒介-给予的阴性对照组比较的直流电(DC)电位的振幅幅度的程度的结果。
图5显示在给予试验化合物和阳性对照化合物托吡酯持续3周的大鼠中诱导皮质扩散性抑制(CSD)后，测量与媒介-给予的阴性对照组比较的直流电(DC)电位的事件持续时间的结果。
[实施本发明的特定实施方案]
在下文中，本发明将通过有效实施例得到更详细解释。然而，以下有效实施例仅意欲说明一个或多个实施方案，而不打算限制本发明的范围。
合成实施例：氨基甲酸(R)-1-(2-氯代苯基)-2-四唑-2-基)乙酯的合成
氨基甲酸(R)-1-(2-氯代苯基)-2-四唑-2-基)乙酯根据PCT公布号WO 2010/150946的合成实施例50中描述的方法制备。
实施例：使用由皮质扩散性抑制(CSD)所致的偏头痛疾病的动物模型的皮质扩散性抑制(CSD)的抑制效果和偏头痛-预防药理学效果实验
所有的动物实验根据国家卫生研究院(NIH)对实验室动物保护和使用的指南进行，并得到了芬兰国家动物实验委员会的批准。总共48只体重250-350 g的成年雄性Wistar大鼠购自Charles River (德国)并用于这个实验。动物在环境温度(22 ± 1℃)下，在其中食物和水可以任意消费和灯光受控制(从7 am至8 pm照明)的环境下饲养。动物被分成以下4组：
• 12只大鼠作为阴性对照组，其仅腹腔内给予30% PEG400 (5 ml/kg)，给予媒介，一天一次，持续3周。
• 12只大鼠，其经腹腔内给予10 mg/kg剂量的试验化合物，一天一次，持续3周。
• 12只大鼠，其经腹腔内给予30 mg/kg剂量的试验化合物，一天一次，持续3周。
• 12只大鼠作为阳性对照，其经腹腔内给予80 mg/kg剂量的托吡酯，一天一次，持续3周。
在给予化合物和媒介(30% PEG 400)的3周的最后一天，用5%异氟烷(包含70% N2O和30% O2，给予速率为300 ml/min)麻醉大鼠，然后固定在一个立体定位框架上进行下面的手术。在手术期间，麻醉剂的浓度减少至1-1.5%，使用恒温毯系统使直肠温度维持于37.0± 1.0℃。
切开大鼠头部皮肤并向两侧倾斜，打开的颅骨的右半球用钻头钻出三个洞，其位置如下，并以离开前囟的"mm"距离表示：(1) 在枕叶皮质中，在背面4.5和在侧面2.0；(2)在顶叶皮质中，在背面0.5和在侧面2.0；(3) 在额叶皮质中，在前面2和在侧面2。用于监测脑血流量(CBF)的激光多普勒流量探测器(Oxyflow, Oxford Optronics, UK)和用于测量直流电(DC)电位变化的侵入式Ag/AgCl电极分别置于顶叶和额叶皮质中钻的洞的未受伤的硬脑膜上，和皮质内。
激光多普勒流量探测器放置在没有大的软脑膜血管和硬脑膜血管的区域以尽量减少大血管对信号的干扰。为了测量DC电位差，一个参考电极固定在颈部。枕叶皮质上的硬脑膜被小心清除，并注意尽量减少出血。手术后，用盐水洗涤15分钟，恢复皮质区域。用1 MKCl溶液浸湿球状(2 mm直径)原棉并置于软脑膜上，每15分钟向其中加入5 μl KCl溶液以防止干燥。测量KCl-诱导的皮质扩散性抑制(CSD)的发生，持续2小时。
在KCl处理前5分钟开始连续监测脑血流量(CBF)和DC电位。最后的药物给予发生在KCl溶液处理前30分钟。分析的参数是(1) DC电位的事件数量、事件的持续时间、振幅幅度，和(2) 脑血流量变化的事件数量和变化幅度的大小。所有值表示为平均数 ± 平均数的标准误差(SEM)，当数据具有P <0.05的差异时，认为有统计学意义。使用StatsDirect统计学软件的未配对t-检验，进行统计学分析。
在给予以上化合物和媒介的大鼠中诱导皮质扩散性抑制(CSD)后，测量脑血流量(CBF)的变化和DC电位的变化，CBF测量的结果示于图1和图2中，而DC电位测量的结果示于图3、图4和图5中。
与媒介处理组(阴性对照)比较，剂量30 mg/kg的试验化合物显著地减少脑血流量增加的事件数量(图1)。该效果的水平与高剂量80 mg/kg的托吡酯对脑血流量增加的事件数量所示的减少效果相似。然而，试验化合物未显示出对脑血流量增加程度的显著影响，表明它对正常的脑循环没有影响(图2)。此外，与媒介处理组比较，剂量30 mg/kg的试验化合物显著地减少DC-电位事件的数量，该效果的水平与80 mg/kg的托吡酯所示的效果相似(图3)。然而，试验化合物对DC-电位事件的振幅幅度和持续时间没有显著影响，表明它不影响正常的突触传输(图4和图5)。
以上结果显示，本发明的化合物(试验化合物)显示出在偏头痛疾病模型中，与托吡酯比较，在低剂量时改善偏头痛指示物和预防皮质扩散性抑制(CSD)现象的充分的药理作用，因而可证实本发明的化合物可用作预防偏头痛的药物。

Claims (40)

1.一种用于预防性治疗头痛的药物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，而另一个是N。
2.依据权利要求1的药物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
3.依据权利要求1的药物，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯代苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：
[式2]
。
4.依据权利要求1的药物，其中所述头痛是与皮质扩散性抑制(CSD)有关的头痛。
5.依据权利要求1的药物，其中所述头痛是慢性头痛。
6.依据权利要求1的药物，其中所述头痛是偏头痛。
7.依据权利要求6的药物，其中所述偏头痛是具有先兆的偏头痛。
8.依据权利要求1-7的任一项的药物，其中所述药物用于给予哺乳动物。
9.依据权利要求8的药物，其中所述哺乳动物是人。
10.依据权利要求1-7的任一项的药物，其中基于每日一次给药，式1的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量是10-500 mg。
11.依据权利要求1-7的任一项的药物，其中所述药物用于口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或直肠给予。
12.一种用于预防性治疗头痛的药物组合物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；以及药学上可接受的载体：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，而另一个是N。
13.依据权利要求12的药物组合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
14.依据权利要求12的药物组合物，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯代苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：
[式2]
。
15.依据权利要求12的药物组合物，其中所述头痛是与皮质扩散性抑制(CSD)有关的头痛。
16.依据权利要求12的药物组合物，其中所述头痛是慢性头痛。
17.依据权利要求12的药物组合物，其中所述头痛是偏头痛。
18.依据权利要求17的药物组合物，其中所述偏头痛是具有先兆的偏头痛。
19.依据权利要求12-18的任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于给予哺乳动物。
20.依据权利要求19的药物组合物，其中所述哺乳动物是人。
21.依据权利要求12-18的任一项的药物组合物，其中基于每日一次给药，式1的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量是10-500 mg。
22.依据权利要求12-18的任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或直肠给予。
23.一种用于预防性治疗受试者的头痛的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，而另一个是N。
24.依据权利要求23的方法，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
25.依据权利要求23的方法，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯代苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：
[式2]
。
26.依据权利要求23的方法，其中所述头痛是与皮质扩散性抑制(CSD)有关的头痛。
27.依据权利要求23的方法，其中所述头痛是慢性头痛。
28.依据权利要求23的方法，其中所述头痛是偏头痛。
29.依据权利要求28的方法，其中偏头痛是具有先兆的偏头痛。
30.依据权利要求23-29的任一项的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
31.依据权利要求30的方法，其中所述哺乳动物是人。
32.依据权利要求23-29的任一项的方法，其中基于每日一次给药，式1的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量是10-500 mg。
33.下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物用于预防性治疗头痛的用途：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，而另一个是N。
34.依据权利要求33的用途，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
35.依据权利要求33的用途，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯代苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：
[式2]
。
36.依据权利要求33的用途，其中所述头痛是与皮质扩散性抑制(CSD)有关的头痛。
37.依据权利要求33的用途，其中所述头痛是慢性头痛。
38.依据权利要求33的用途，其中所述头痛是偏头痛。
39.依据权利要求38的用途，其中偏头痛是具有先兆的偏头痛。
40.依据权利要求33-39的任一项的用途，其中基于每日一次给药，式1的氨基甲酸酯化合物的用量是10-500 mg。
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