RU2508290C2 - Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты - Google Patents

Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2508290C2
RU2508290C2 RU2012102051/04A RU2012102051A RU2508290C2 RU 2508290 C2 RU2508290 C2 RU 2508290C2 RU 2012102051/04 A RU2012102051/04 A RU 2012102051/04A RU 2012102051 A RU2012102051 A RU 2012102051A RU 2508290 C2 RU2508290 C2 RU 2508290C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chemical formula
alcohol
asymmetric
carbon atoms
asymmetric reduction
Prior art date
Application number
RU2012102051/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012102051A (ru
Inventor
Санг Чул ЛИМ
Моо Ионг УХМ
Нахм Риуне ЧО
Дае Вон ЛИ
Дзу Йоунг ЛИ
Хои Хо КИМ
Донг Хо Ли
Хиун Сеок ЛИ
Се Ил ЛИ
Original Assignee
ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. filed Critical ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД.
Publication of RU2012102051A publication Critical patent/RU2012102051A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2508290C2 publication Critical patent/RU2508290C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, представленного химической формулой 1,
Figure 00000019
включающему асимметрическое восстановление арилкетона и карбамирование спирта. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 8 табл., 50 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается способа получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты. В частности, данное изобретение касается способа получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, включающего асимметрическое восстановление арилкетона.
Предшествующий уровень техники
Как описано в опубликованной патентной заявке США № 2006/0258718 A1, (R)-1-арил-2-тетразолилэтиловые эфиры карбаминовой кислоты (здесь далее называемые "карбаматные соединения") с противосудорожной активностью полезны для лечения нарушений центральной нервной системы, в особенности, включающих, состояние тревоги, депрессию, конвульсию, эпилепсию, мигрени, биполярное расстройство, лекарственную и наркотическую зависимость, курение, ADHD, ожирение, расстройства сна, невропатическую боль, инсульт, когнитивное нарушение, нейродегенерацию и мышечные спазмы.
В зависимости от положения N в тетразольной группе, карбаматные соединения подразделяют на два позиционных изомера: тетразол-1-ил (здесь далее называемый "1N-тетразол") и тетразол-2-ил (здесь далее называемый "2N-тетразол"). Введение тетразола при получении карбаматных соединений приводит к смеси 1:1 двух позиционных изомеров, для фармацевтического применения которых требуется индивидуальное выделение.
По причине наличия хиральности, карбаматные соединения должны обладать высокой оптической чистотой, равно как химической чистотой, при использовании в качестве лекарственных средств.
В связи с этим, в опубликованной патентной заявке США № 2006/0258718 A1 используется чистый энантиомер, (R)-арилоксиран, в качестве исходного материала, который превращают в спиртовое промежуточное соединение по реакции раскрытия цикла с тетразолом в присутствии подходящего основания, в растворителе, с последующим введением карбамоильной группы в спиртовое промежуточное соединение. Для выделения и очистки полученных таким образом 1N- и 2N- позиционных изомеров, после образования спиртового промежуточного соединения или карбамата предусмотрена колоночная хроматография.
Описание изобретения
Техническая проблема
Для использования в получении (R)-2-арилоксиран может быть синтезирован из оптически активного вещества, такого как замещенное производное (R)-миндальной кислоты, различными путями, или получен по реакции асимметрического восстановления -образования цикла α-галогенарилкетона или разделением рацемической смеси 2-арилоксирана на индивидуальные энантиомеры. По этой причине, (R)-2-арилоксиран является дорогостоящим соединением.
Вдобавок, реакцию раскрытия цикла (R)-2-арилоксирана с тетразолом осуществляют при сравнительно высоких температурах, по причине низкой нуклеофильности тетразола. При этом реакция раскрытия цикла связана с высоковероятным риском неконтролируемой реакции, поскольку тетразолы начинают спонтанно разлагаться при 110-120°C.
Относительно выбора реакции, поскольку существует два реакционных центра в каждом соединении, (R)-2-арилоксиране и тетразоле, реакция раскрытия цикла между указанными соединениями позволяет замещение 1N- или 2N-тетразолом по бензилу или концевому положению, что приводит к смеси всех 4 позиционных изомеров. Поэтому, индивидуальные позиционные изомеры характеризуются низким выходом получения и трудно поддаются выделению и очистке.
Решение проблемы
Таким образом, при выполнении данного изобретения учтены вышеуказанные проблемы, известные из уровня техники, и цель данного изобретения состоит в разработке нового способа получения нового сложного (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира.
Для достижения вышеуказанной цели данное изобретение предлагает способ получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, представленного химической структурой 1, включающий: (R)-селективное асимметрическое восстановление арилкетона, представленного химической структурой 2, с образованием спиртового соединения (R)-конфигурации, представленного химической структурой 5; и карбамирование указанного спирта:
Химическая структура 1
Figure 00000001
Химическая структура 2
Figure 00000002
Химическая структура 5
Figure 00000003
где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и
один из A1 и A2 означает CH, тогда как другой является N.
Полезные эффекты изобретения
Экономическое преимущество дает синтез арилкетона химической структуры 2 из соединений, представленных химическими структурами 8 и 9, поскольку указанные соединения являются коммерчески доступными, дешевыми соединениями. Кроме того, реакция замещения может быть проведена в сравнительно мягких условиях, по сравнению с реакцией раскрытия цикла между (R)-2-арилоксираном и тетразолом. Таким образом, способ по данному изобретению надежен в отношении безопасности процесса, несмотря на использование потенциально взрывоопасного тетразола, и гарантирует высокий выход продукции и легкую очистку, при отсутствии образования ненужных позиционных изомеров по положениям бензила.
Наилучший способ осуществления изобретения
Согласно варианту осуществления данного изобретения, способ, включающий (R)-селективное асимметрическое восстановление арилкетона, представленного следующей химической структурой 2, и карбамирование спиртового соединения, представленного следующей химической структурой 5, предложен для получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, представленной следующей химической структурой 1.
Химическая структура 1
Figure 00000004
Химическая структура 2
Figure 00000005
Химическая структура 5
Figure 00000006
где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и
один из A1 и A2 означает CH, тогда как другой является N.
Осуществление изобретения
Арилкетон химической структуры 2, полезный в качестве исходного вещества в препаративном способе по данному изобретению, может быть синтезирован, например, по реакции замещения между арилкетоном химической структуры 8 и тетразолом химической структуры 9:
Химическая структура 8
Figure 00000007
Химическая структура 9
Figure 00000008
где
R1 и R2 являются такими, как указано выше; и
X означает уходящую группу, такую как галогенид или сульфонат.
Экономическое преимущество дает синтез арилкетона химической структуры 2 из соединений, представленных химическими структурами 8 и 9, поскольку указанные соединения являются коммерчески доступными, дешевыми соединениями. Кроме того, реакция замещения может быть проведена в сравнительно мягких условиях, по сравнению с реакцией раскрытия цикла между (R)-2-арилоксираном и тетразолом. Таким образом, способ по данному изобретению надежен в отношении безопасности процесса, несмотря на использование потенциально взрывоопасного тетразола, и гарантирует высокий выход продукции и легкую очистку, при отсутствии образования ненужных позиционных изомеров по положениям бензила.
Арилкетон, представленный химической структурой 2, который можно синтезировать реакцией замещения с тетразолом, может быть смесью позиционных изомеров, включающих 1N-арилкетон следующей химической структуры 3 и 2N-арилкетон следующей химической структуры 4, которые могут быть выделены и очищены применимой в промышленных масштабах кристаллизацией.
Химическая структура 3
Figure 00000009
Химическая структура 4
Figure 00000010
Кристаллизация, полезная по данному изобретению, может включать добавление солюбилизирующего агента к продукту реакции замещения, то есть смеси позиционных изомеров, и затем добавление осаждающего агента. Необязательно, кристаллизация может дополнительно включать, после осаждения, фильтрование осадка, концентрирование фильтрата и введение дополнительного осаждающего агента.
Иллюстративные, неограничивающие примеры солюбилизирующего агента включают ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан и низшие спирты с 1-4 атомами углерода, и комбинацию указанных веществ. Солюбилизирующий агент может быть использован в количестве от 0 до 20 мл (о/м), из расчета на массу (г) смеси позиционных изомеров. Как использовано здесь, подразумевается, что добавление солюбилизирующего агента в количестве ноль мл (о/м) означает добавление сразу же следующей добавки без разбавления фильтрата.
Примеры осаждающего агента включают такие вещества, как вода, C1-C4-низший спирт, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептан и комбинацию указанных веществ, но не ограничиваются указанным. Осаждающий агент может быть медленно добавлен в количестве от нуля 40 мл (о/м), из расчета на массу (г) смеси позиционных изомеров. Как использовано здесь, подразумевается, что добавление осаждающего агента в количестве ноль мл (о/м) означает оставление или охлаждение, что дает осадки без добавления осаждающего агента.
Таким образом, фильтрование осадков, полученных добавлением осаждающего агента, дает 1N-арилкетон химической структуры 3 в виде кристаллического вещества высокой чистоты.
С другой стороны, полученный таким образом фильтрат, после стадии фильтрования, может быть концентрирован для повышения соотношения осаждающего агента и солюбилизирующего агента, что тем самым дает 2N-арилкетон химической структуры 4 высокой чистоты. Степень концентрирования фильтрата может быть соответственно установлена средним специалистом в данной области. Например, концентрирование осуществляют до тех пор, пока растворитель не будет полностью удален, затем солюбилизирующий агент и осаждающий агент добавляют, как указано выше.
В отличие от колоночной хроматографии, такая кристаллизация легко может быть применена в промышленных масштабах.
(R)-Селективное асимметрическое восстановление обеспечивает конверсию арилкетона химической структуры 2 в спиртовое соединение с (R)-конфигурацией, представленное следующей химической структурой 5.
Химическая структура 2
Figure 00000011
Химическая структура 5
Figure 00000012
где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и
один из A1 и A2 означает CH, тогда как другой является N.
(R)-селективное асимметрическое восстановление может быть достигнуто, например, биологически или химически.
В способе получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты согласно варианту осуществления данного изобретения, арилкетоновое соединение химической структуры 2 превращают в спиртовое соединение (R)-конфигурации высокой оптической чистоты биологическим асимметрическим восстановлением.
Биологическое асимметрическое восстановление может быть выполнено в буфере, содержащем штамм микроорганизма, способный к продуцированию оксидоредуктазы, арилкетоновое соединение химической структуры 2 и косубстрат, при соответствующей температуре. Примеры штамма микроорганизма, способного к продуцированию оксидоредуктазы, включают дрожжи рода Candida, такие как Candida parapsilosis или Candida rugosa; дрожжи рода Pichia, такие как Pichia anomala или Pichia jadinii; дрожжи рода Saccharomyces, такие как Baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae или Saccharomyces pastorianus; другие дрожжи, такие как Rhodotorula mucilaginosa или Trigonopsis variabilis; бактерии, такие как Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Erwinia herbicola, Micrococcus luteus, Bacillus stearothermophilus, Rhodococcus erythropolis или Rhodococcus rhodochrous; грибы, такие как Mucor racemosus или Geotrichum candidum, и прочее.
Штамм микроорганизма, способный к продуцированию оксидоредуктазы, может быть использован в количестве приблизительно от 0,1 до 10 г на грамм арилкетона химической структуры 2.
Для повышения скорости биологического асимметрического восстановления, дополнительный кофермент, такой как никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ) или никотинамидадениндинуклеотид (НАД), может быть добавлен к буферу с используемым количеством приблизительно от 0,1 до 1 мг на грамм арилкетона химической структуры 2.
Кофермент, НАДФ или НАД, может быть превращен в соответствующую восстановленную форму, НАДФН или НАДН, соответственно, с помощью оксидоредуктазы и/или косубстрата.
Примеры косубстрата включают сахариды, такие как глюкоза, глицерин или сахароза; и спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-пентанол, 2-метилпентанол, 2-гексанол, 2-гептанол, 2-октанол, циклопентанол, циклогексанол, 2-метил-2-бутанол и прочие. Из числа вышеупомянутых спиртов, предпочтительными являются метанол, 1-пропанол, 1-бутанол и 2-метил 2-бутанол.
Буфером, используемым в биологическом асимметрическом восстановлении, может быть PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) или раствор натрия фосфата, фосфата калия или триэтаноламина в воде, например, при pH 6-8.
Биологическое асимметрическое восстановление может быть выполнено при 10-45°C.
В дополнение к тому, что является экономичным и благоприятным для окружающей среды, биологическое селективное восстановление допускает очень высокую энантиоселективность. Итак, спиртовое соединение (R)-конфигурации высокой оптической чистоты может быть получено в присутствии фермента в вышеуказанных реакционных условиях.
В способе получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты по другому варианту осуществления настоящего изобретения, арилкетоновое соединение химической структуры 2 химически превращают в спиртовое соединение (R)-конфигурации высокой оптической чистоты в условиях асимметрии.
Химическое асимметрическое восстановление может быть выполнено, например, с хиральным борановым восстановителем, при соответствующей температуре, в органическом растворителе, или асимметрической каталитической гидрогенизацией или асимметрической каталитической гидрогенизацией с переносом.
Что касается использования хирального боранового восстановителя, 1-4 эквивалента натрий- (-)-B-хлордиизопинокамфеилборана (здесь далее называемого
"(-)-DIP-Cl") или (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/борана (здесь далее называемого "(R)-CBS/BH3") добавляют к раствору арилкетонового соединения химической структуры 2 в органическом растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ или смесь указанных растворителей, и взаимодействие может быть проведено приблизительно при -10-60°C.
Асимметрическая каталитическая гидрогенизация может быть проведена следующим образом: 0,0004-0,2 эквивалента неорганического основания может быть добавлено к раствору с 0,0002-0,1 эквивалентами комплексного катализатора (R)-бисфосфонорутений(II)-(R,R)-хиральный диамин, растворенного в органическом растворителе, таком как изопропанол, метанол, этанол или трет-бутиловый спирт. Арилкетоновое соединение химической структуры 2 может быть добавлено, и образовавшийся раствор выдержан приблизительно при -10-60°C, под давлением водорода 1-20 атм. Неограничивающим примером катализатора, полезного в асимметрической каталитической гидрогенизации, является дихлор-[(R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфоно)-1,1'-бинафтил][(1R,2R)-(+)-1,2-дифенилэтилендиамин]рутений(II), представленный следующей химической структурой 10.
Химическая структура 10
Figure 00000013
Обращаясь к асимметрической каталитической гидрогенизации с переносом, указанная гидрогенизация может быть выполнена добавлением 0,001~0,1 эквивалентов комплексного катализатора [S,S]-моносульфонатдиамин-M(II)арен (где M означает рутений или родий) к раствору арилкетонового соединения химической структуры 2 в азеотропе 5:2 муравьиная кислота-триэтиламин или изопропаноле приблизительно при -10-60°C. Неограничивающим примером катализатора, полезного для асимметрической каталитической гидрогенизации с переносом, может являться хлор-{[(1S,2S)-(+)-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(п-цимен)рутений(II), представленный следующей химической структурой 11.
Химическая структура 11
Figure 00000014
Спиртовое соединение, полученное асимметрическим восстановлением, может существовать в виде смеси позиционных изомеров 1N-спирта химической структуры 6 и 2N-спирта химической структуры 7, которые могут быть выделены и очищены в виде индивидуальных позиционных изомеров высокой чистоты путем кристаллизации:
Химическая структура 6
Figure 00000015
Химическая структура 7
Figure 00000016
Кристаллизация может включать добавление солюбилизирующего агента к смеси позиционных изомеров, образующейся при асимметрическом восстановлении; и добавление осаждающего агента, и, необязательно, фильтрование осадка; и концентрирование фильтрата, и введение дополнительного осаждающего агента.
Примеры солюбилизирующего агента, полезного при кристаллизации, включают ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, низший спирт с 1-4 атомами углерода, и смесь указанных веществ, но не ограничиваются указанным. Солюбилизирующий агент может быть добавлен в количестве от нуля до 20 мл (о/м), из расчета на массу (г) смеси позиционных изомеров.
Неограничивающие примеры осаждающего агента включают такие вещества, как вода, низший спирт с 1-4 атомами углерода, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептан, и смесь указанных веществ. Осаждающий агент может быть медленно добавлен в количестве от нуля до 40 мл (о/м), из расчета на массу (г) смеси позиционных изомеров.
После добавления осаждающего агента, фильтрование может давать 1N-спирт (6) в виде осадка высокой чистоты.
Кроме того, 2N-спирт (7) может быть получен в кристаллической форме очень высокой чистоты концентрированием фильтрата и повышением соотношения осаждающего агента и солюбилизирующего агента.
Такие стадии кристаллизации могут быть опущены, когда позиционные изомеры арилкетона химической структуры 2 являются уже выделенными и очищенными.
Введение карбамоильной группы в спиртовое соединение (R)-конфигурации химической структуры 5 приводит к карбамату (R)-конфигурации, представленной химической структурой 1:
Химическая структура 5
Figure 00000017
Химическая структура 1
Figure 00000018
где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и
один из A1 и A2 означает CH, тогда как другой является N.
На стадии карбамирования, например, неорганический цианат-органическая кислота, изоцианат-вода или карбонильное соединение-аммиак могут быть использованы для введения карбамоильной группы.
Для карбамирования с помощью неорганического цианата-органической кислоты, спиртовое соединение (R)-конфигурации химической структуры 5 растворяют в органическом растворителе, например, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ смесь указанных растворителей, и смешивают с 1-4 эквивалентами неорганического цианата, такого как цианат натрия, и органической кислотой, такой как метансульфоновая кислота или уксусная кислота, с последующим осуществлением взаимодействия приблизительно при -10-70°C.
Относительно использования смеси изоцианат-вода, 1-4 эквивалента изоцианата, например хлорсульфонового изоцианата, трихлорацетилизоцианата, триметилсилилизоцианата, добавляют к раствору спиртового соединения (R)-конфигурации, химической структуры 5 в органическом растворителе, например, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ или смесь указанных растворителей, и осуществляют взаимодействие приблизительно при -50-40°C. Впоследствии, без очистки, 1-20 эквивалентов воды добавляют, чтобы индуцировать гидролиз.
Относительно использования смеси карбонильное соединение-аммиак,
1-4 эквивалента карбонильного соединения, например, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, карбамоилхлорид, дисукцинилкарбонат, фосген, трифосген или хлорформиат, добавляют к раствору спиртового соединения (R)-конфигурации химической структуры 5 в органическом растворителе, например, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ или смесь указанных растворителей, и осуществляют взаимодействие приблизительно при -10-70°C, с последующим добавлением 1-10 эквивалентов аммиака без очистки.
После карбамирования, полученное таким образом карбаматное соединение химической структуры 1 может быть очищено до более высокой оптической или химической чистоты последующей кристаллизацией. Кристаллизация включает добавление солюбилизирующего агента к продукту карбамирования и последующее добавление осаждающего агента, и, необязательно, фильтрование осадка и введение дополнительного осаждающего агента. Для фармацевтического применения, предпочтительно, чтобы всегда была конечная очистка карбамированного продукта перед применением, но в способе может присутствовать более ранняя стадия кристаллизации.
Неограничивающие примеры солюбилизирующего агента включают ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, низший спирт с 1-4 атомами углерода, и смесь указанных веществ. Из расчета на массу (г) реакционного продукта, солюбилизирующий агент может быть использован в количестве от нуля до 20 мл (о/м).
Неограничивающие примеры осаждающего агента включают воду, низшие спирты с 1-4 атомами углерода, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептан и смесь указанных веществ. Из расчета на массу (г) реакционного продукта, осаждающий агент может быть медленно добавлен в количестве от нуля до 40 мл (о/м). Включающий биологическое или химическое асимметрическое восстановление, способ по данному изобретению может давать карбаматные соединения высокой оптической чистоты. Вдобавок, мягкие реакционные условия, которых требует способ по данному изобретению, гарантируют безопасность процесса. Кроме того, стадия кристаллизации, применимая для крупномасштабного производства, до или после асимметрического восстановления или после карбамирования приводит к высокой химической чистоте карбаматных соединений.
Как демонстрируется последующими примерами, карбаматные соединения, полученные согласно данному изобретению, весьма полезны для лечения нарушений ЦНС, таких как судорога.
Лучшее понимание данного изобретения может быть достигнуто с помощью последующих примеров, которые приведены для иллюстрации, и не могут рассматриваться, как ограничивающие данное изобретение.
ПРИМЕРЫ
Получение тетразоларилкетонов
Препаративный пример 1: Получение 1-(2-хлорфенил)-2-(l,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-она
К суспензии 2-бром-2'-хлорацетофенона (228,3 г, 0,978 моль) и карбоната калия (161,6 г, 1,170 моль) в ацетонитриле (2000 мл) добавляют 35 масс./масс.% раствор 1H-тетразолдиметилформамида (215,1 г, 1,080 моль) при комнатной температуре. Указанные реагенты перемешивают 2 ч при 45°C и перегоняют при пониженном давлении, удаляя около 1500 мл растворителя. Концентрат разбавляют этилацетатом (2000 мл) и промывают 10% солевым раствором (3x2000 мл). Разделенный таким образом органический слой перегоняют при пониженном давлении, получая 216,4 г маслянистого твердого остатка. К раствору твердого остатка в этилацетате (432 мл) медленно добавляют гептан (600 мл). Полученный таким образом осадок фильтруют при комнатной температуре и промывают, получая 90,1 г (0,405 моль) 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-она (здесь далее называемого "1N-кетон").
1Н ЯМР (CDCl3) д8,87(с, 1Н), д7,77(д, 1Н), д7,39-7,62(м, 3Н), д5,98(с, 2Н).
Препаративный пример 2: Получение 1-(2-хлорфенил)-2-(l,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-она
После фильтрования по препаративному примеру 1, фильтрат концентрируют и растворяют в изопропаноле (100 мл), и затем добавляют гептан (400 мл) для завершения кристаллизации. Фильтрование и промывка при 5°C дают 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-он (здесь далее называемый "2N-кетон") в виде твердого вещества. 94,7 г (0,425 моль).
1Н ЯМР (CDCl3) д8,62(с, 1Н), д7,72(д, 1Н), д7,35-7,55(м, 3Н), д6,17(с, 2Н).
Получение спиртового соединения (R)-конфигурации
биологическим асимметрическим восстановлением
Приемлемым для биологического асимметрического восстановления является штамм, экспрессирующий оксидоредуктазу. Например, baker's yeast (Jenico), штамм, коммерчески доступный в лиофилизированной форме, соответственно отвешивают для осуществления взаимодействия. Подобно другим штаммам микроорганизмов, штамм, сохраняемый в морозильном аппарате для глубокого замораживания (Revco), может быть нанесен на LB среду для пластинчатых разводок (Bactotrypton: 1%, дрожжевой экстракт: 0,5%, NaCl: 0,5%, глюкоза: 0,1%, агар: 1,5%) для формирования колонии. Одну из колоний затем инокулируют в 3 мл LB среды в пробирке и преинкубируют при 30°C в течение 1 дня. После завершения преинкубации, колонию масштабно увеличивают до 300 мл LB среды в IL колбе Эрленмейера, с последующей инкубацией при 30°C в течение 2 дней. Центрифугированием осаждают штамм в осадок, который оценивают количественно для использования во взаимодействии.
Препаративный пример 3: Получение 1N-спирта с Rhodotorula mucilaginosa
1-(2-Хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-он (100 мг, 0,449 ммоль), полученный в препаративном примере 1, инкубируют при комнатной температуре в течение 4 дней с никотинамидадениндинуклеотидом (NAD, 0,5 мг) в присутствии Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117 (500 мг), штамма микроорганизма, продуцирующего оксидоредуктазу, в PBS (10 мл, pH 7,0), содержащем 5% (м/о) глицерин, после чего экстракция этилацетатом (1 мл) дает спирт R-конфигурации, представляющий собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-ол (здесь далее называемый "1N-спирт"). Степени конверсии и оптическая чистота продуктов приведены в таблице 1, ниже. Степени конверсии (%), чистоту (%) и оптическую чистоту продуктов оценивают, используя ВЭЖХ, и рассчитывают, используя следующие уравнения.
Степень конверсии (%) = [(площадь продукта)/(площадь реагента + площадь продукта)] x 100
Чистота (%) = (площадь продукта)/(площадь AU пиков на ВЭЖХ)] x 100
Оптическая чистота (%) = [(площадь R-конфигурации или площадь S-конфигурации)/(площадь R-конфигурации + площадь S-конфигурации)] x 100
1Н ЯМР (CDCl3) д8,74(с, 1Н), д7,21-7,63(м, 4Н), д5,57(м, 1Н), д4,90(д, 1Н), д4,50(д, 1Н), д3,18(д, 1Н).
Препаративный пример 4:
Получение 2N-спирта с Rhodotorula mucilaginosa
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-он, полученный в препаративном примере 2, вместо 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-она, что дает (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-ол (здесь далее называемый "2N-спирт"). Степень конверсии и оптическая чистота продукта приведены в таблице 1, ниже.
1Н ЯМР (CDCl3) д8,55(с, 1Н), д7,28-7,66(м, 4Н), д5,73(д, 1Н), д4,98(д, 1Н), д4,83(д, 1Н), д3,38(ушир., 1Н).
Препаративный пример 5:
Получение 1N-спирта с Trigonopsis variabilis
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Trigonopsis variabilis KCTC7263 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 1, ниже.
Препаративный пример 6:
Получение 2N-спирта с Trigonopsis variabilis
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Trigonopsis variabilis KCTC7263 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 1, ниже.
Таблица 1
Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%]
3 Rhodotorula mucilaginosa KCTC 7117 1N-спирт 54,1 98,9
4 Rhodotorula mucilaginosa KCTC 7117 2N-спирт 78,5 97,4
5 Trigonopsis variabilis KCTC 7263 1N-спирт 11,9 99,9
6 Trigonopsis variabilis KCTC 7263 2N-спирт 28,3 99,9
Препаративные примеры 7 и 8:
Получение 1N-спирта с дрожжами рода Candida
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Candida parapsilosis ATCC20179 или Candida rugosa KCTC7292 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 2, ниже.
Препаративные примеры 9 и 10:
Получение 2N-спирта с дрожжами рода Candida
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Candida parapsilosis ATCC20179 или Candida rugosa KCTC7292 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 2, ниже.
Таблица 2
Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%]
7 Candida parapsilosis ATCC 20179 1N-спирт 46,5 98,5
8 Candida rugosa KCTC 7292 1N-спирт 27,6 99
9 Candida parapsilosis ATCC 20179 2N-спирт 70,1 97,9
10 Candida rugosa KCTC 7292 2N-спирт 65,4 99
Препаративные примеры 11 и 12:
Получение 1N-спирта с дрожжами рода Pichia
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Pichia anomala KCTC1206 или Pichia jadinii KCTC7008 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 3, ниже.
Препаративные примеры 13 и 14:
Получение 2N-спирта с дрожжами рода Pichia
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Pichia anomala KCTC1206 или Pichia jadinii KCTC7008 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 3, ниже.
Таблица 3
Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%]
11 Pichia anomala KCTC 1206 1N-спирт 23,8 99,9
12 Pichia jadinii KCTC 7008 1N-спирт 56,1 99,9
13 Pichia anomala KCTC 1206 2N-спирт 53,8 98,2
14 Pichia jadinii KCTC 7008 2N-спирт 78,3 98,9
Препаративные примеры 15-20:
Получение 1N-спирта с дрожжами рода Saccharomyces
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae KCTC7108, Saccharomyces cerevisiae KCTC1205, Saccharomyces cerevisiae KCTC7107, Saccharomyces cerevisiae KCTC1552 или Saccharomyces pastorianus KCTC1218 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 4, ниже.
Препаративные примеры 21-26:
Получение 2N-спирта с дрожжами рода Saccharomyces
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae KCTC7108, Saccharomyces cerevisiae KCTC1205, Saccharomyces cerevisiae KCTC7107, Saccharomyces cerevisiae KCTC1552 или Saccharomyces pastorianus KCTC1218 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 4, ниже.
Таблица 4
Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%]
15 Baker's yeast 1N-спирт 74,6 99,9
16 Saccharomyces cerevisiae KCTC 7108 1N-спирт 32,7 93,8
17 Saccharomyces cerevisiae KCTC 1205 1N-спирт 36,6 89,9
18 Saccharomyces cerevisiae KCTC 7107 1N-спирт 18,2 94,6
19 Saccharomyces cerevisiae KCTC 1552 1N-спирт 19,8 91,8
20 Saccharomyces pastorianus KCTC 1218 1N-спирт 20,4 92,5
21 Baker's yeast 2N-спирт 85,1 98,1
22 Saccharomyces cerevisiae KCTC 7108 2N-спирт 57,4 90,5
23 Saccharomyces cerevisiae KCTC 1205 2N-спирт 64,8 86,5
24 Saccharomyces cerevisiae KCTC 7107 2N-спирт 36 87,7
25 Saccharomyces cerevisiae KCTC 1552 2N-спирт 38,5 83,3
26 Saccharomyces pastorianus KCTC 1218 2N-спирт 33,8 77,2
Препаративные примеры 27-30:
Получение 1N-спирта с бактериями
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Klebsiella pneumoniae IFO3319, Bacillus stearothermophilus KCTC1752, Rhodococcus erythropolis KCCM40452 или Rhodococcus rhodochrous ATCC21197 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степени конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 5, ниже.
Препаративные примеры 31-37:
Получение 2N-спирта с бактериями
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Klebsiella pneumoniae IFO3319, Enterobacter cloacae KCTC2361, Erwinia herbicola KCTC2104, Micrococcus luteus KCTC1071, Bacillus stearothermophilus KCTC1752, Rhodococcus erythropolis KCCM40452 или Rhodococcus rhodochrous ATCC21197 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степени конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 5, ниже.
Таблица 5
Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%]
27 Klebsiella pneumoniae IFO 3319 1N-спирт 1,3 99,9
28 Bacillus stearothermophilus KCTC 1752 1N-спирт 14 94,9
29 Rhodococcus erythropolis KCCM 40452 1N-спирт 42 90,1
30 Rhodococcus rhodochrous ATCC 21197 1N-спирт 14,1 92,9
31 Klebsiella pneumoniae IFO 3319 2N-спирт 3,4 99,9
32 Enterobacter cloacae KCTC 2361 2N-спирт 11,8 89,2
33 Erwinia herbicola KCTC 2104 2N-спирт 6 87,7
34 Micrococcus luteus KCTC1071 2N-спирт 13,3 92,6
35 Bacillus stearothermophilus KCTC 1752 2N-спирт 40,1 88,2
36 Rhodococcus erythropolis KCCM 40452 2N-спирт 69,8 80,6
37 Rhodococcus rhodochrous ATCC 21197 2N-спирт 25,4 74,8
Препаративные примеры 38 и 39:
Получение 1N-спирта с грибами
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Mucor racemosus KCTC6119, Geotrichum candidum KCTC6195, Geotrichum candidum IFO5767 или Geotrichum candidum IFO4597 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степени конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 6, ниже.
Препаративные примеры 40-42:
Получение 2N-спирта с грибами
Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Mucor racemosus KCTC6119, Geotrichum candidum KCTC6195, Geotrichum candidum IFO5767 или Geotrichum candidum IFO4597 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степени конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 6, ниже.
Таблица 6
Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%]
38 Mucor racemosus KCTC 6119 1N-спирт 10,2 97,1
39 Geotrichum candidum IFO 4597 1N-спирт 18,2 99,9
40 Mucor racemosus KCTC 6119 2N-спирт 32,7 95,1
41 Geotrichum candidum KCTC 6195 2N-спирт 25,3 96,3
42 Geotrichum candidum IFO 4597 2N-спирт 32 96,3
Получение спиртового соединения (R)-конфигурации химическим асимметрическим восстановлением
Препаративные примеры 43 и 44:
Получение 1N-спирта с хиральным борановым восстановителем
К раствору 1N-кетона (100 мг, 0,449 ммоль), полученного по препаративному примеру 1, в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 2 эквивалента хирального боранового восстановителя, такого как (-)-B-хлордиизопинокамфеилборан или (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран, при 0°C. Перемешивание при комнатной температуре в течение 24 ч, с последующей экстракцией этилацетатом (1 мл) приводит к результатам, приведенным в таблице 7, ниже.
Препаративные примеры 45 и 46:
Получение 2N-спирта с хиральным борановым восстановителем
К раствору 2N-кетона (100 мг, 0,449 ммоль), полученного по препаративному примеру 2, в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 2 эквивалента хирального боранового восстановителя, такого как (-)-B-хлордиизопинокамфеилборан или (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран, при 0°C. Перемешивание при комнатной температуре в течение 24 ч, с последующей экстракцией этилацетатом (1 мл) приводит к результатам, приведенным в таблице 7, ниже.
Таблица 7
Пример № Хиральный борановый восстановитель Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%]
43 (-)-B-хлордиизопинокамфеилборан 1N-спирт 99,0 83,0
44 (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран 1N-спирт 99,0 14,1
45 (-)-B-хлордиизопинокамфеилборан 2N-спирт 99,0 84,6
46 (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран 2N-спирт 99,0 31,5
Препаративные примеры 47 и 48: Получение 1N- и 2N-спиртов асимметрической каталитической гидрогенизацией с переносом
1N-кетон, полученный по препаративному примеру 1 или 2N-кетон, полученный по препаративному примеру 2 (222 мг, 1,0 ммоль), растворяют в азеотропе 5:2 муравьиная кислота-триэтиламин (1,4 мл) и помещают в атмосферу аргона. После охлаждения раствора до 0°C в атмосфере аргона, добавляют хлор-{[(1S,2S)-(+)-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(п-цимен)рутений(II) (2 мг, 0,003 ммоль), химической структуры 11. Перемешивание при комнатной температуре в течение 48 ч, с последующей экстракцией этилацетатом (2 мл) приводит к результатам, приведенным в таблице 8, ниже.
Таблица 8
Пример № Реагент Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%]
47 1N-кетон 1N-спирт 99,0 91,4
48 2N-кетон 2N-спирт 99,0 87,8
Получение карбамата
Препаративный пример 49: Получение (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(тетразол-1-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты
К PBS (100 мл, pH 7,0), содержащему 5% (м/о) глицерин, добавляют baker's yeast (50 г) и 1N-кетон (10 г, 44,9 ммоль), полученный по препаративному примеру 1, вместе с никотинамидадениндинуклеотидом (NAD, 1 мг). Образовавшуюся реакционную суспензию перемешивают при 30°C 4 дня и смешивают с этилацетатом (500 мл). После разделения, полученный таким образом органический слой промывают 10% солевым раствором (3 x 500 мл). К органическому слою добавляют сульфат магния, с последующим фильтрованием образовавшейся суспензии. Фильтрат перегоняют при пониженном давлении, что дает 8,5 г твердого остатка, который затем растворяют при 45°C в этилацетате (10 мл) и охлаждают до комнатной температуры. Медленное добавление гептана (20 мл) приводит к кристаллизации. Полученный таким образом осадок фильтруют и промывают, получая 7,32 г (32,6 ммоль) 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-ол (оптическая чистота 99,9%). Осадок растворяют в дихлорметане (73 мл), к которому добавляют при 10°C метансульфоновую кислоту (5,5 мл, 84,7 ммоль), с последующим медленным добавлением цианата натрия (4,24 г, 65,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 10°C 12 ч и промывают 10% солевым раствором (3x100 мл). Полученный таким образом органический слой концентрируют при пониженном давлении, и концентрат растворяют в изопропаноле (14 мл). Нагревание раствора до 45°C и охлаждение до комнатной температуры приводит к завершению кристаллизации. Полученный таким образом осадок фильтруют и промывают, что дает 7,84 г (29,3 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(тетразол-1-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты (чистота >99,0%, оптическая чистота >99,0%).
1Н ЯМР (Ацетон-d6) д9,14(с, 1Н), д7,31-7,59(м, 4Н), 6,42(м, 1Н), д6,0-6,75(ушир., 2Н), д5,03(м, 2Н).
Препаративный пример 50: Получение (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты
2N-кетон (15,5 г, 69,6 ммоль), полученный по препаративному примеру 2, растворяют в азеотропе 5:2 муравьиная кислота-триэтиламин (60 мл) и помещают в атмосферу аргона. К указанному раствору добавляют хлор-{[(1S,2S)-(+)-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(п-цимен)рутений(II), химической структуры 11, (140 мг, 0,220 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают 10% солевым раствором (3x100 мл). Полученный таким образом органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют, и фильтрат перегоняют при пониженном давлении, получая 14,8 г (65,9 ммоль) 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-ола (оптическая чистота 87,8%) в виде маслянистого остатка. К полученному остатку добавляют тетрагидрофуран (150 мл). После охлаждения до -15°C, медленно добавляют хлорсульфонилизоцианат (6,9 мл, 79,2 ммоль) и перемешивают при -10°C в течение 2 ч. Медленное добавление воды (10 мл) вызывает прекращение взаимодействия. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении до удаления около 100 мл растворителя. Концентрат разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают 10% солевым раствором (3x150 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении, и концентрат растворяют в изопропаноле (30 мл), куда медленно добавляют гептан (90 мл), что приводит к завершению кристаллизации. Полученный таким образом осадок фильтруют и промывают, получая 15,4 г (57,5 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты (чистота >99,0%, оптическая чистота >99,0%).
1Н ЯМР (Ацетон-d6) д8,74(с, 1Н), д7,38-7,54(м, 4Н), д6,59(м, 1Н), д6,16(ушир., 1Н), д4,50 (д, 1Н), д5,09(м, 2Н).
Как описано здесь, карбаматные соединения высокой оптической и химической чистоты могут быть получены, с экономическим эффектом, согласно данному изобретению.
Хотя предпочтительные варианты осуществления данного изобретения раскрыты в иллюстративных целях, специалисту в данной области понятно, что возможны разнообразные модификации, дополнения и замены, не выходящие за рамки объема и сущности изобретения, как раскрыто в приложенной формуле изобретения.

Claims (15)

1. Способ получения арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, представленного химической формулой 1, включающий: (R)-селективное асимметрическое восстановление арилкетона, представленного химической формулой 2, с образованием спиртового соединения (R)-конфигурации, представленного химической формулой 5; и карбамирование указанного спирта:
Химическая формула 1
Figure 00000019

Химическая формула 2
Figure 00000020

Химическая формула 5
Figure 00000021

где
R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и
один из А1 и А2 означает СН, тогда как другой является N, где (R)-селективное асимметрическое восстановление достигается биологическим асимметрическим восстановлением или химическим асимметрическим восстановлением.
2. Способ по п.1, где биологическое асимметрическое восстановление выполняют в буфере, содержащем арилкетон химической формулы 2, штамм микроорганизма, способный к продуцированию оксидоредуктазы, и косубстрат.
3. Способ по п.2, где штамм микроорганизма выбирают из группы, включающей дрожжи рода Candida, включая Candida parapsilosis и Candida rugosa; дрожжи рода Pichia, включая Pichia anomala и Pichia jadinii; дрожжи рода Saccharomyces, включая Baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae и Saccharomyces pastorianus; дрожжи, включающие Rhodotorula mucilaginosa или Trigonopsis variabilis; бактерии, включая Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Erwinia herbicola, Micrococcus luteus, Bacillus stearothermophilus, Rhodococcus erythropolis и Rhodococcus rhodochrous; грибы, включая Mucor racemosus и Geotrichum candidum, и соответствующие комбинации.
4. Способ по п.1, где химическое асимметрическое восстановление осуществляют с помощью хирального боранового восстановителя или асимметрической каталитической гидрогенизацией, или асимметрической каталитической гидрогенизацией с переносом.
5. Способ по п.4, где хиральным борановым восстановителем является (-)-В-хлордиизопинокамфеилборан или (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран.
6. Способ по п.4, где асимметрическую каталитическую гидрогенизацию осуществляют путем взаимодействия арилкетона химической формулы 2 с газообразным водородом в присутствии комплексного катализатора (R)-бисфосфонорутений(II)-(R,R)-хиральный диамин.
7. Способ по п.4, где асимметрическую каталитическую гидрогенизацию с переносом осуществляют путем взаимодействия арилкетона химической формулы 2 с комплексом муравьиная кислота-триэтиламин или изопропанол-неорганическое основание, в присутствии системы комплексного катализатора [S,S]-моносульфонатдиамин-М(II)-арен, где М означает рутений или родий.
8. Способ по п.1, где стадию карбамирования выполняют, осуществляя взаимодействие спиртового соединения (R)-конфигурации химической формулы 5 с неорганическим цианатом и органической кислотой.
9. Способ по п.1, где стадию карбамирования выполняют, осуществляя гидролиз продукта, образующегося при взаимодействии между спиртовым соединением (R)-конфигурации химической формулы 5 и изоцианатным соединением, выбираемым из группы, включающей хлорсульфоновый изоцианат, трихлорацетилизоцианат и триметилсилилизоцианат.
10. Способ по п.1, где стадию карбамирования выполняют введением аммиака в продукт, образующийся при взаимодействии спиртового соединения (R)-конфигурации химической формулы 5 и карбонильного соединения, включающего 1,1'-карбодиимидазол, карбамоилгалогенид, дисукцинилкарбонат, фосген, трифосген или хлорформиат.
11. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию кристаллизации после, по меньшей мере, одной из стадий: стадии (R)-селективного асимметрического восстановления и стадии карбамирования.
12. Способ по п.11, где стадия кристаллизации включает: добавление к реакционному продукту солюбилизирующего агента, выбираемого из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, низший спирт с 1-4 атомами углерода и смесь указанных соединений; и
добавление осаждающего агента, выбираемого из группы, включающей воду, низший спирт с 1-4 атомами углерода, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептан и смесь указанных соединений.
13. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию получения арилкетона химической формулы 2, получаемого по реакции замещения между арилкетоном следующей химической формулы 8 и тетразолом следующей химической формулы 9:
Химическая формула 8
Figure 00000022

Химическая формула 9
Figure 00000023

где
R1 и R2 являются такими, как указано в п.1; и
X означает уходящую группу, выбранную из галогенида или сульфоната.
14. Способ по п.13, дополнительно включающий стадию кристаллизации, включающую:
добавление солюбилизирующего агента, выбираемого из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, низший спирт с 1-4 атомами углерода и смесь указанных соединений, к продукту, полученному по реакции замещения; и
добавление осаждающего агента, выбираемого из группы, включающей воду, низший спирт с 1-4 атомами углерода, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептаны и смесь указанных соединений.
15. Способ получения спиртового соединения, представленного следующей химической формулой 5, через (R)-селективное асимметрическое восстановление арилкетона, представленного следующей химической формулой 2, где (R)-селективное асимметрическое восстановление достигается биологическим асимметрическим восстановлением или химическим асимметрическим восстановлением:
[Химическая формула 2]
Figure 00000024

[Химическая формула 5]
Figure 00000025

где,
R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода;
один из A1 и А2 означает СН, тогда как другой является N;
где
биологическое асимметрическое восстановление выполняют в буфере, содержащем арилкетон химической формулы 2, штамм микроорганизма, способный к продуцированию оксидоредуктазы, и косубстрат; и
химическое асимметрическое восстановление осуществляют с помощью хирального боранового восстановителя или асимметрической каталитической гидрогенизацией, или асимметрической каталитической гидрогенизацией с переносом.
RU2012102051/04A 2009-06-22 2009-10-14 Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты RU2508290C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090055576 2009-06-22
KR10-2009-0055576 2009-06-22
PCT/KR2009/005906 WO2010150946A1 (en) 2009-06-22 2009-10-14 Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012102051A RU2012102051A (ru) 2013-07-27
RU2508290C2 true RU2508290C2 (ru) 2014-02-27

Family

ID=43354688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012102051/04A RU2508290C2 (ru) 2009-06-22 2009-10-14 Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8501436B2 (ru)
EP (1) EP2445890B1 (ru)
JP (1) JP5683580B2 (ru)
KR (1) KR101708433B1 (ru)
CN (1) CN102803233B (ru)
AU (1) AU2009348523B2 (ru)
BR (1) BRPI0924997B1 (ru)
CA (1) CA2765566C (ru)
CL (1) CL2011003244A1 (ru)
ES (1) ES2541590T3 (ru)
IL (1) IL216786A (ru)
MX (1) MX2011013982A (ru)
MY (1) MY155662A (ru)
PL (1) PL2445890T3 (ru)
RU (1) RU2508290C2 (ru)
WO (1) WO2010150946A1 (ru)
ZA (1) ZA201109362B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2539983C2 (ru) * 2009-10-15 2015-01-27 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты
RU2793742C2 (ru) * 2017-11-14 2023-04-05 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Применение карбаматного соединения для снижения или лечения нарушений развития, включая синдром хрупкой x-хромосомы, синдром ангельмана или синдром ретта

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102421006B1 (ko) 2016-05-19 2022-07-14 에스케이바이오팜 주식회사 두통의 예방학적 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
KR102489052B1 (ko) * 2016-05-19 2023-01-16 에스케이바이오팜 주식회사 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
KR102421013B1 (ko) * 2016-05-19 2022-07-14 에스케이바이오팜 주식회사 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
IL267195B2 (en) 2016-12-14 2024-05-01 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Use of carbamate compounds to prevent, alleviate, or treat bipolar disorder
CA3046296A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Orally disintegrated tablet comprising carbamate compound
MX2019006941A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Uso de compuesto de carbamato para prevenir, aliviar o tratar temblores o el sindrome de temblor.
KR102635931B1 (ko) 2016-12-14 2024-02-13 에스케이바이오팜 주식회사 가려움증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2018111006A1 (ko) 2016-12-14 2018-06-21 에스케이바이오팜 주식회사 탈수초성 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
US12070447B2 (en) 2016-12-14 2024-08-27 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Parenteral liquid preparation comprising carbamate compound
PL3711758T3 (pl) 2017-11-14 2024-07-01 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Zastosowanie związku karbaminianowego do zapobiegania, łagodzenia lub leczenia napadów nieświadomości lub padaczki wykazującej napady nieświadomości
ES2973111T3 (es) 2017-11-14 2024-06-18 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Uso de un compuesto de carbamato para prevenir o tratar enfermedades asociadas con el aumento de la corriente tardía de sodio
AU2018367733B2 (en) 2017-11-14 2024-06-20 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Blend containing carbamate compound for prevention, mitigation, or treatment of schizophrenia
US11389429B2 (en) 2017-11-14 2022-07-19 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Use of carbamate compound for preventing, alleviating or treating myotonia
WO2019098633A1 (ko) 2017-11-14 2019-05-23 에스케이바이오팜 주식회사 내장통 또는 내장 질환에서 기인한 통증을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
CA3081224A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Use of carbamate compound for reducing or treating developmental disorders including fragile x syndrome, angelman syndrome or rett syndrome
CA3112166A1 (en) * 2018-09-21 2020-03-26 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder
CN113242735A (zh) 2018-09-21 2021-08-10 爱思开生物制药株式会社 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作
KR20210062029A (ko) 2018-10-19 2021-05-28 에스케이바이오팜 주식회사 카바메이트 화합물의 당뇨병성 말초 신경병증 또는 화학요법 유발 말초 신경병증의 예방, 완화 또는 치료를 위한 용도
MX2022004740A (es) * 2019-10-24 2022-05-16 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Metodo para preparar aril 2-tetrazol-2-il cetona con selectividad mejorada.
US10611737B1 (en) * 2019-10-24 2020-04-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Method for preparing aryl 2-tetrazol-2-yl ketone with improved selectivity
IL293096A (en) 2019-11-22 2022-07-01 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd A pharmaceutical preparation for oral administration containing a carbamate compound and a method for its preparation
CN110982757B (zh) * 2019-12-30 2021-04-06 浙江工业大学 阴沟肠杆菌zjph1903及应用
WO2022031099A1 (ko) 2020-08-06 2022-02-10 에스케이바이오팜 주식회사 카바메이트 화합물을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법
CN111778198B (zh) * 2020-08-18 2021-12-10 杭州医学院 一种藤黄细球菌hmc01及其在不对称还原制备手性醇中的应用
WO2023152711A1 (en) * 2022-02-12 2023-08-17 Metrochem Api Pvt Ltd Process for the preparation of cenobamate and intermediates thereof
ES2931000B2 (es) * 2022-07-14 2023-07-07 Univ Madrid Complutense Proceso para la preparación de cenobamato

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2117664C1 (ru) * 1991-08-22 1998-08-20 Варнер-Ламберт Компани Производные тетразолсодержащего амида, смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли
JPH10287634A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
RU2007143073A (ru) * 2005-04-22 2009-05-27 Ск Холдингс Ко., Лтд. (Kr) Азольные соединения с нейтротерапевтической активностью

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61134339A (ja) 1984-12-05 1986-06-21 Seitetsu Kagaku Co Ltd α−ジケトンの立体特異的還元による光学活性アルコ−ルならびにその製造方法
JPH054943A (ja) 1990-08-30 1993-01-14 Sagami Chem Res Center 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体
EP0538693A3 (en) 1991-10-23 1994-08-17 Squibb & Sons Inc Stereoselective preparation of halophenyl alcohols
JP3672307B2 (ja) 1992-03-13 2005-07-20 フォルシュングスツェントルム・ユーリッヒ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 新規ケトエステル‐還元酵素，その製造方法及びこれを酵素酸化還元反応に使用する方法
WO1994007888A1 (en) 1992-09-25 1994-04-14 Chiroscience Limited Chiral compounds and their use
CA2103932A1 (en) 1992-11-05 1994-05-06 Ramesh N. Patel Stereoselective reduction of ketones
JPH0759592A (ja) 1993-08-25 1995-03-07 Osaka City 光学活性ジオールの製造方法
JP3574682B2 (ja) 1993-09-24 2004-10-06 ダイセル化学工業株式会社 新規な酵素、該酵素を製造する方法、該酵素をコードするｄｎａ、該ｄｎａを含む形質転換体、該酵素による光学活性アルコール等の製造方法
PL177372B1 (pl) 1995-03-30 1999-11-30 Akad Rolnicza Sposób otrzymywaniaoptycznie czynnych alkoholi aromatycznych
DE19610984A1 (de) 1996-03-21 1997-09-25 Boehringer Mannheim Gmbh Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen
JPH1094399A (ja) 1996-09-24 1998-04-14 Fukui Pref Gov Sangyo Shinko Zaidan 酵素を用いる光学活性アルコールの製造法
AU4032997A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Kaneka Corporation Novel carbonyl reductase, gene that encodes the same, and method of utilizing these
DE19707008A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen
JPH10248591A (ja) 1997-03-06 1998-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性アルコールの製造方法
JPH11130761A (ja) * 1997-10-24 1999-05-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾール誘導体
JP2000236883A (ja) 1998-12-21 2000-09-05 Daicel Chem Ind Ltd 新規なカルボニル還元酵素、該酵素の製造方法、該酵素をコードするｄｎａおよびこれを利用したアルコールの製造方法
KR20010102198A (ko) 1999-02-16 2001-11-15 후루타 타케시 치환 아세틸피리딘 유도체 및 그를 이용하는 광학활성 β3작용제 중간체의 제조 방법
CA2360376C (en) 1999-12-03 2005-04-26 Noriyuki Kizaki Novel carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same
DE10037101A1 (de) 2000-07-27 2002-02-07 Degussa Rekombinant hergestellte Enzyme mit verbesserter NAD(H)-Akzeptanz
MXPA03008437A (es) 2001-03-22 2004-01-29 Bristol Myers Squibb Co Reduccion estereoselectiva de acetofenona substituida.
DE10119274A1 (de) 2001-04-20 2002-10-31 Juelich Enzyme Products Gmbh Enzymatisches Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von Ketoverbindungen
JP4630486B2 (ja) 2001-05-28 2011-02-09 ダイセル化学工業株式会社 新規な（ｒ）−２，３−ブタンジオール脱水素酵素、その製造方法、及びこれを利用した光学活性アルコールの製造方法
JP2003230398A (ja) 2001-12-07 2003-08-19 Daicel Chem Ind Ltd 光学活性アルコールの製造方法
TW200305645A (en) 2002-03-19 2003-11-01 Mitsubishi Chem Corp Novel carbonyl reductase, gene encoding the same and process for producing optically active alcohols using the same
JP2003289895A (ja) 2002-04-03 2003-10-14 Sumitomo Chem Co Ltd メチレンジオキシフェニル基を有するケトン化合物の不斉還元による光学活性アルコール化合物の製造方法
AU2003235980A1 (en) 2002-04-30 2003-11-17 Kaneka Corporation Novel carbonyl reductase, gene thereof and use of the same
US7056540B2 (en) 2002-10-29 2006-06-06 Council Of Scientific And Industrial Research Enzymatic process for the preparation of optically active alcohols from ketones using tuberous root Daucus carota
JP4366097B2 (ja) 2003-02-28 2009-11-18 住友化学株式会社 還元酵素遺伝子及びその利用
JP4295531B2 (ja) 2003-03-10 2009-07-15 三菱化学株式会社 新規カルボニル還元酵素及びこれをコードするｄｎａ、ならびにこれらを利用した光学活性アルコールの製造方法
DE10315760A1 (de) 2003-04-07 2004-10-21 Basf Ag L-Carnitin Dehydrogenasen, deren Derivate und ein Verfahren zur Herstellung von substituierten (S)-Alkanolen
JP2004313033A (ja) 2003-04-14 2004-11-11 Daiichi Fine Chemical Co Ltd 新規なカルボニル還元酵素及びそれをコードする遺伝子並びにその用途
JP4213524B2 (ja) 2003-04-17 2009-01-21 ダイセル化学工業株式会社 新規なカルボニル還元酵素、その酵素をコードするｄｎａを含むポリヌクレオチド、その製造方法、およびこれを利用した光学活性アルコールの製造方法
JP4294382B2 (ja) 2003-06-06 2009-07-08 ダイセル化学工業株式会社 （２ｓ，３ｓ）−２，３−ブタンジオール脱水素酵素
DE10327454A1 (de) 2003-06-18 2005-01-20 Juelich Enzyme Products Gmbh Oxidoreduktase aus Pichia capsulata
JP4205496B2 (ja) 2003-06-19 2009-01-07 三菱化学株式会社 新規カルボニル還元酵素及びこれをコードするｄｎａ、ならびにこれらを利用した光学活性アルコールの製造方法
DE102004037669A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Juelich Enzyme Products Gmbh (R)- und (S)-1,4-Dichlor-butan-2-ol und Verfahren zu deren Herstellung durch enantioselektive enzymatische Reduktion von 1,4-Dichlor-butan-2-on
SG128683A1 (en) 2003-10-31 2007-01-30 Daiichi Fine Chem Co Ltd Novel plasmids and utilization thereof
DE10354779A1 (de) 2003-11-21 2005-06-23 Juelich Enzyme Products Gmbh Oxidoreduktase aus Metschnikowia zobellii
EP1712630A4 (en) 2004-02-04 2008-04-16 Api Corp PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE ALCOHOL AND OPTICALLY ACTIVE CARBOXYLIC ACID
JP2005218348A (ja) 2004-02-05 2005-08-18 Daicel Chem Ind Ltd 光学活性α−ヒドロキシアミドの製造方法
DE102004022686A1 (de) 2004-05-05 2005-11-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
AT413541B (de) 2004-05-10 2006-03-15 Iep Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-butanol
JP2007274901A (ja) 2004-05-12 2007-10-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd 光学活性プロパルギルアルコールの製造方法
DE102004029112B4 (de) 2004-06-11 2007-06-21 Julich Chiral Solutions Gmbh Alkoholdehydrogenase zur stereoselektiven Gewinnung von Hydroxyverbindungen
WO2006046455A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Kaneka Corporation 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、およびその利用法
AT501928B1 (de) 2004-10-27 2010-09-15 Iep Gmbh Verfahren zur herstellung von chiralen alkoholen
DE102004059376A1 (de) 2004-12-09 2006-06-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH GDH-Mutante mit verbesserter chemischer Stabilität
US20060177913A1 (en) 2005-02-08 2006-08-10 Consortium Fur Elektrochemische Industrie Gmbh Process for enantioselective enzymatic reduction of keto compounds
AT501496B1 (de) 2005-02-21 2007-03-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von ketoverbindungen
US20080038803A1 (en) 2005-02-25 2008-02-14 Akira Iwasaki Process for Producing Optically Active Secondary Alcohol
DE102005010804A1 (de) 2005-03-07 2006-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
AT502395B1 (de) 2005-07-27 2007-03-15 Iep Gmbh Oxidoreduktasen zur stereoselektiven reduktion von ketoverbindungen
JP4745762B2 (ja) 2005-09-02 2011-08-10 住友化学株式会社 還元酵素及びその利用
DE102005044736A1 (de) 2005-09-19 2007-03-22 Basf Ag Neue Dehydrogenasen, deren Derivate und ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkanolen
AT502185B1 (de) 2005-09-23 2007-02-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von ketoverbindungen
AT503017B1 (de) 2005-12-19 2007-07-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen
WO2007099764A1 (ja) 2006-02-28 2007-09-07 Kaneka Corporation 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、およびそれらを利用した光学活性アルコールの製造方法
WO2007099994A1 (ja) 2006-03-02 2007-09-07 Kaneka Corporation 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、ベクター、形質転換体、およびそれらを利用した光学活性アルコールの製造方法
DE102006010994A1 (de) 2006-03-09 2007-09-13 Wacker Chemie Ag Verfahren zur enzymatischen Herstellung von chiralen Alkoholen
ATE529507T1 (de) 2006-03-31 2011-11-15 Kaneka Corp Verfahren zur produktion von erythro- oder threo- 2-amino-3-hydroxypropionsäureester, neuartige carbonylreduktase, gen für die reduktase, vektor, transformante und verfahren zur produktion von optisch aktivem alkohol unter verwendung dieser
CN101501202A (zh) 2006-06-05 2009-08-05 大赛璐化学工业株式会社 光学活性醇的制造方法
JP4903512B2 (ja) 2006-07-13 2012-03-28 住友化学株式会社 還元酵素遺伝子を含む発現ベクター
WO2008035187A2 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Dow Global Technologies Inc. Alcohol dehydrogenase from agromyces sp. and a method of producing a chiral secondary alcohol using same
DE102006055047A1 (de) 2006-11-22 2008-05-29 Wacker Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von Dihydroxy-Verbindungen aus Diketo-Verbindungen durch enzymkatalysierte enantioselektive Reduktion
DE102006056526A1 (de) 2006-11-30 2008-06-05 Archimica Gmbh Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung
AT504542B1 (de) 2006-12-07 2008-09-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von secodionderivaten
JP5503534B2 (ja) 2007-06-20 2014-05-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア アゾアルクス（Ａｚｏａｒｃｕｓ）ＳｐＥｂＮ１脱水素酵素を用いる光学活性アルコールの製造方法
TWI601825B (zh) 2007-09-27 2017-10-11 Ｉｅｐ有限公司 對映異構選擇性酶催化還原中間產物之方法
DE102007052112A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Chiracon Gmbh Pflanzliche Biokatalysatoren zur Herstellung optisch aktiver Hydroxyverbindungen
WO2009070822A2 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Angewandte Biokatalyse Kompetenzzentrum Gmbh Recombinant pichia pastoris cell
CN101314787A (zh) 2008-06-24 2008-12-03 江苏华荣生物科技有限公司 用红酵母还原酶制剂制备光学活性手性仲醇的方法
CN101319236A (zh) 2008-07-01 2008-12-10 江南大学 水/离子液体两相体系中生物催化不对称还原羰基化合物的方法
CN101358183B (zh) 2008-09-03 2010-07-14 华东理工大学 红豆羰基还原酶、制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2117664C1 (ru) * 1991-08-22 1998-08-20 Варнер-Ламберт Компани Производные тетразолсодержащего амида, смесь их изомеров, отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли
JPH10287634A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
RU2007143073A (ru) * 2005-04-22 2009-05-27 Ск Холдингс Ко., Лтд. (Kr) Азольные соединения с нейтротерапевтической активностью

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2539983C2 (ru) * 2009-10-15 2015-01-27 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты
RU2793742C2 (ru) * 2017-11-14 2023-04-05 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Применение карбаматного соединения для снижения или лечения нарушений развития, включая синдром хрупкой x-хромосомы, синдром ангельмана или синдром ретта
RU2808087C1 (ru) * 2019-10-24 2023-11-23 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Способ получения арил-2-тетразол-2-илкетона c улучшенной селективностью

Also Published As

Publication number Publication date
IL216786A (en) 2014-09-30
ES2541590T3 (es) 2015-07-22
MX2011013982A (es) 2013-01-29
AU2009348523A1 (en) 2012-01-12
JP2012530513A (ja) 2012-12-06
KR101708433B1 (ko) 2017-02-22
EP2445890B1 (en) 2015-05-06
US20100323410A1 (en) 2010-12-23
US8501436B2 (en) 2013-08-06
MY155662A (en) 2015-11-13
RU2012102051A (ru) 2013-07-27
EP2445890A4 (en) 2012-11-21
CA2765566C (en) 2016-04-12
BRPI0924997A2 (pt) 2015-08-11
WO2010150946A1 (en) 2010-12-29
CL2011003244A1 (es) 2012-08-10
EP2445890A1 (en) 2012-05-02
AU2009348523B2 (en) 2015-02-26
BRPI0924997B1 (pt) 2024-01-16
CA2765566A1 (en) 2010-12-29
JP5683580B2 (ja) 2015-03-11
CN102803233A (zh) 2012-11-28
CN102803233B (zh) 2017-03-01
IL216786A0 (en) 2012-02-29
PL2445890T3 (pl) 2016-02-29
KR20100137389A (ko) 2010-12-30
ZA201109362B (en) 2012-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2508290C2 (ru) Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты
RU2539983C2 (ru) Способ получения (r)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты
US11767292B2 (en) Process for making beta 3 agonists and intermediates
JP2016074712A (ja) エノン化合物
US20050014818A1 (en) Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
RU2808087C1 (ru) Способ получения арил-2-тетразол-2-илкетона c улучшенной селективностью
JP4303117B2 (ja) ２−アミノテトラリン誘導体の製造方法およびその中間体