ES2931000B2 - Proceso para la preparación de cenobamato - Google Patents
Proceso para la preparación de cenobamato Download PDFInfo
- Publication number
- ES2931000B2 ES2931000B2 ES202230648A ES202230648A ES2931000B2 ES 2931000 B2 ES2931000 B2 ES 2931000B2 ES 202230648 A ES202230648 A ES 202230648A ES 202230648 A ES202230648 A ES 202230648A ES 2931000 B2 ES2931000 B2 ES 2931000B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- obtaining
- cenobamate
- ethan
- tetrazol
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de cenobamato
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la síntesis mecanoquímica de tetrazoles N-sustituidos de forma regioselectiva en la posición 2-N. Esta innovación se aplica al desarrollo novedoso de una síntesis del 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etil carbamato, principio activo del fármaco cenobamato. Así la invención se encuadra en el sector de la química orgánica y de su aplicación a la industria farmacéutica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Como se describe en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n0 2006/0258718A1, los azoles conteniendo un grupo carbamoilo son eficaces como anticonvulsivos y útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, convulsiones, epilepsia, migrañas, trastorno bipolar, dependencia de drogas, tabaquismo, TDAH, obesidad, trastornos del sueño, dolor neuropático, deterioro cognitivo, neurodegeneración, accidentes cerebrovasculares y espasmos musculares.
Un caso particular de estos compuestos bioactivos es el cenobamato, o YKP-3089, fármaco antiepiléptico desarrollado por SK Pharmaceuticals y utilizado para tratar las convulsiones. El mecanismo exacto de acción no ha sido descrito en la literatura, aunque se sabe que es un modulador positivo de los receptores GABAa y que inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje (Latimer DR, Edinoff AN, Ruff RD, Rooney KC, Penny KM, Patel SB, Sabbenahalli S, Kaye AM, Cornett EM, Viswanath O, Urits I, Kaye AD. Cenobamate, a Sodium Channel Inhibitor and Positive Allosteríc Modulator of GABAa Ion Channels, for Partial Onset Seizures in Adults: A Comprehensive Review and Clinical Implications. Neurol Int. 2021 Jun 9;13(2):252-265). Cenobamato, recibió la aprobación para su comercialización el 21 de noviembre
de 2019 por la FDA y el 28 de enero de 2021 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
El principio activo del cenobamato es el (1R)-1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etil carbamato. Su síntesis ha sido descrita en diversas patentes, principalmente en la patente con referencia WO2006112685A1, a través de dos estrategias sintéticas diferenciadas, que tienen como intermedio común los compuestos V y VI del esquema 1. En un típico procedimiento el 2-(2-clorofenil)oxirano II (en una de sus formas enantiomericamente pura o como mezcla racémica) es tratado con tetrazol en una disolución orgánica bajo condiciones básicas, para obtener la mezcla equimolecular (1/1) de los N-regioisómeros V (en lo sucesivo 1-N) y VI (en lo sucesivo 2-N) los cuales deben ser separados. Posteriormente el regioisómero 2-N es trasformado en el cenobamato empleando diversas estrategias sintéticas tales como: tratamiento con 1,1-carbonildiimidazol (CDI) para su activación y posterior adición de hidróxido amónico o por tratamiento con sales alcalinas de cianato en medio acido, todas estas estrategias implican el empleo de disolventes orgánicos para el trascurso de las reacciones, así como para la purificación de los intermedios. En una segunda aproximación a partir de los 2-halo-2'-cloroacetofenona IA, por reacción con tetrazol en medio básico y en disolución orgánica se obtiene la mezcla de los dos posibles N-regioisómeros IVB y IVA, los cuales pueden ser separados en este paso de la secuencia sintética o en pasos posteriores, para obtener de forma exclusiva el isómero 2-N. Así, el intermedio común V y VI al método anteriormente descrito, se obtiene por tratamiento con agentes reductores, tales como borohidruro sódico. Finalmente, la formación del grupo carbamoil se obtiene en las condiciones anteriormente mencionadas.
Esquema 1. Procesos sintéticos descritos para la obtención de cenobamato.
El método clásico para la síntesis de tetrazoles ^-alquilados es mediante reacción de sustitución nucleofílica de un haluro de alquilo por el tetrazol, en presencia de una base. Sin embargo, debido a la existencia de dos posibles formas isoméricas, el tetrazol y el 2H-tetrazol, la alquilación selectiva del tetrazol es un gran desafío, en la síntesis de estos sistemas heterocíclicos, conduciendo a la mezcla de productos regioisoméricos. Así, son muy pocos los métodos que se describen en la literatura para la obtención selectiva de tetrazoles N-sustituidos y especialmente de los 2-N sustituidos. Un ejemplo de ello es la síntesis de tetrazoles de Kakehi que permite la obtención selectiva de tetrazoles 2,5-disustituidos, a partir de aldehidos y que requiere varios pasos de síntesis (Suketaka I, Yumo T, Akikazu K, Ken-ichi K. A Facile Synthesis of 2,5-Disubstituted Tetrazoles by the Reaction of Phenylsulfonylhydrazones with Arenediazonium Salts. Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1976;49(7):1920-3); en este sentido también se han descrito algunos métodos de obtención regioselectiva de tetrazoles 2,5-disustituidos mediante el empleo de catalizadores metálicos como Cu y Pd (P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan and A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941 y I. P. Beletskaya, D. V. Davydov and M. S. Gorovoy, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 6221), sin embargo, estos métodos son poco robustos en el alcance de la reacción, transcurren con bajo rendimiento, generan restos metálicos de compleja purificación en la industria farmacéutica y hasta donde nosotros sabemos no se han descrito para la obtención de tretrazoles sin sustituir en el carbono.
Así, uno de los problemas que presentan las síntesis del cenobamato descritas hasta el momento, es que tanto la reacción de N-alquilación de I como de II con tetrazol conducen a la formación de los dos posibles isómeros posicionales tetrazol-1-il ("1-N tetrazol") y tetrazol-2-il ("2-N tetrazol"), en proporciones equimoleculares. Así, las estrategias sintéticas propuestas dan lugar a una mezcla 1:1 de los dos isómeros posicionales que deben ser aislados individualmente para su uso farmacéutico, conduciendo a una reducción considerable en el rendimiento de las secuencias sintéticas, con el consiguiente coste económico y medioambiental que esto genera. Por otro lado, el concepto de sostenibilidad y el desarrollo de estrategias y procesos sintéticos eficientes desde el punto de vista económico y medioambiental, son un tema de creciente interés en la comunidad química (Hayashi, Y., Pot economy and one-pot
synthesis. Chemical Science 2016, 7 (2), 866-880). En este sentido, los procesos sintéticos orgánicos se han concebido tradicionalmente mediante el ensamblaje de diferentes fragmentos en transformaciones consecutivas, estrategia que implica un gasto de tiempo y recursos en cada paso de reacción, en la purificación y el aislamiento de los compuestos intermedios para continuar con el siguiente paso de la reacción en un proceso denominado "stop-and-go". De tal forma, que las rutas sintéticas convencionales de múltiples pasos, de una molécula objetivo generan una gran cantidad de residuos (especialmente disolventes orgánicos) y muestran bajos valores de eficiencia medioambiental; además, el proceso de purificación y aislamiento tiene un impacto económico significativo en el coste del producto final en las industrias farmacéutica y química (Jiménez-González, C.; Poechlauer, P.; Broxterman, Q. B.; Yang, B.-S.; am Ende, D.; Baird, J.; Bertsch, C.; Hannah, R. E.; Dell’Orco, P.; Noorman, H.; Yee, S.; Reintjens, R.; Wells, A.; Massonneau, V.; Manley, J., Key Green Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufactures. Organic Process Research & Development 2011, 15 (4), 900-911). Así, el desarrollo de nuevos procesos que mejoren la eficiencia y reduzcan el coste medioambiental, minimizando el empleo de disolventes y el coste de fabricación, es un reto para los químicos sintéticos.
En este sentido el desarrollo de procesos en continuo, secuenciales y el empleo de tecnología, con menor huella medioambiental en las síntesis orgánica, como la molienda (mecanoquímica), el calentamiento por microondas y la química de flujo (como alternativa a la reacción por lotes) han surgido como poderosas herramientas para desarrollar procesos sintéticos de menor impacto ambiental para las industrias química y farmacéutica (Leonardi, M.; Villacampa, M.; and Menéndez J. C. Multicomponent mechanochemical synthesis Chem. Sci., 2018, 9, 2042-2064; Rogers, L.; Jensen, K. F., Continuous manufacturing - the Green Chemistry promise? Green Chemistry 2019, 21 (13), 3481-3498 y Tan, D.; Loots, L.; Friscic, T., Towards medicinal mechanochemistry: evolution of milling from pharmaceutical solid form screening to the synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs). Chemical Communications 2016, 52(50), 7760-7781).
En este contexto, entre los diferentes métodos utilizados para desarrollar procesos eco-compatibles, la mecanoquímica ha surgido en los últimos tiempos como una alternativa eficaz y versátil para la síntesis de compuestos orgánicos, mostrando ventajas como la ausencia de disolventes, tiempos cortos de reacción y, en ocasiones, la ausencia de subproductos (evitando o minimizando el uso de columnas cromatográficas en la etapa de purificación).
En la presente invención se propone una alternativa a los procesos actuales de obtención del 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etil carbamato, principio activo del fármaco cenobamato. El proceso descrito es rápido, respetuoso con el medio ambiente y rentable desde el punto de vista económico, ya que se realiza con un alto nivel de regioselección en el proceso mecanoquímico de alquilación del tetrazol, en la posición 2-N y se puede realizar en un solo reactor (one-pot), en tres pasos consecutivos, sin aislar los productos intermedios, bajo molienda de bolas, sin necesidad de termostatación de las reacciones y en ausencia de disolvente.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto la invención se refiere a un proceso novedoso para la síntesis de 1-(aril)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona de fórmula general IV, que se caracteriza por el empleo de la mecanoquímica como fuente de energía en el proceso sintético. El proceso se realiza a partir de los compuestos de fórmula I donde X se refiere a un átomo de cloro, bromo o yodo, Ar se seleccionan entre radicales de hidrocarburos aromáticos cíclicos, preferiblemente fenilos sustituidos; anillos heterocíclicos, preferiblemente radicales furil y tiofenil; el medio básico puede estar formado por sales inorgánicas o bases orgánicas y se realiza con asistentes de molienda líquidos, como disolventes orgánicos y PEG, en concentraciones entre 0.1 y 1.0 M de disolventes orgánicos, preferentemente acetonitrilo y tetrahidrofurano, y/o con asistentes de molienda sólidos como Kl, KCI, Nal, KΒr y NaBr, preferentemente KΒr en cantidades entre 0.1 y l.O e n relación equimolecular con I.
Esquema 2. Síntesis regioselectiva de IV.
En un segundo aspecto la invención se refiere a un proceso novedoso y mejorado para la síntesis de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etil carbamato, principio activo del fármaco cenobamate, (de fórmula Vil). Dicho proceso, representado en el Esquema 3, se puede realizar por pasos o de forma secuencial en un solo paso de reacción a partir de IA, sin necesidad de aislar los intermedios. El proceso se caracteriza por que se realiza mediante un aporte de energía mecánica (mecanoquímica) que es simple, económico y respetuoso con el medio ambiente. El empleo de la mecanoquímica como fuente de energía en el proceso sintético y la obtención del intermedio IV con un alto grado de regioselectividad.
Vil Esquema 3. Síntesis en condiciones mecanoquímicas de cenobamato
Acorde al primer aspecto de la presente invención, que se refiere a la síntesis de 1-(aril)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (IV), la reacción se realiza a partir del 2-halo-1-(2-aril)etan-1-ona de formula I, donde X puede representar un átomo de cloro, de bromo o de yodo, preferentemente de bromo y yodo y más preferentemente bromo. El radical arilo Ar se selecciona entre radicales de hidrocarburos aromáticos cíclicos y anillos heterocíclicos, preferiblemente fenilos sustituidos o no y más preferentemente para el 2-bromo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona y 2-yodo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona. El sistema heterocíclico de tetrazol puede estar sustituido sobre el átomo de carbono o no (R = H), donde R se selecciona entre H, radicales alquilos, donde el término alquilo se refiere a radicales de cadena hidrocarbonada lineales o ramificadas que comprenden entre 1 y 10 átomos de carbono, preferiblemente las que comprenden entre 1 y 4
átomos de carbono y más preferiblemente las de un átomo de carbono; sistemas heterocíclicos, preferiblemente conteniendo nitrógeno; sistemas aromáticos preferiblemente fenilos, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Las condiciones de reacción se refieren al empleo de bases y de asistentes de molienda, donde las bases empleadas pueden ser orgánicas o inorgánicas, preferentemente inorgánicas y se seleccionan entre carbonatos, fosfatos e hidróxidos alcalinos, más preferentemente carbonato potásico. El asistente de molienda empleado permite aumentar la eficiencia y la regioselección de la reacción, el asistente de molienda líquido se eligió entre disolventes orgánicos tales como; diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano o acetato de etilo, preferentemente acetonitrilo y polietilenglicol, y el asistente de molienda sólido entre Kl, KCI, Nal, KΒr o NaBr, preferentemente KΒr. El asistente líquido de molienda se empleó en concentraciones comprendidas entre 0,1 y 1,0 molar, preferentemente 0,3 molar y el asistente sólido de molienda entre 0.1 y 1.0 en relación equimolecular con el compuesto I.
La reacción se realiza de forma mecanoquímica y se lleva a cabo por un sistema mecánico de aporte (“input”) de energía, donde la energía puede ser generada por fricción o por colisión de dos superficies. Preferentemente como input de energía se emplea un molino agitador con vibración horizontal (Figura 1A), o vertical (Figura 1B y 1D), un molino agitador planetario (Figura 1C), un molino de extrusión o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo que permite trabajar en continuo. Preferentemente se elige entre un modelo de vibración y más preferentemente un modelo de agitación con vibración horizontal.
El número de bolas empleadas en los diferentes tipos de molienda es variable y se eligen entre 100 y 1 por cada gramo del 2-halo-1-(2-aril)etan-1-ona de fórmula I, y el tamaño de las bolas tiene un diámetro comprendido entre 100 y 5 mm. Preferentemente se emplean 12 bolas de 5 mm por cada gramo del haluro del correspondiente compuesto de fórmula I y más preferentemente 1 bola de 20 mm por cada gramo. La reacción se lleva a cabo en contenedores de entre 6L y 25 mL y más concretamente en contenedores de 25mL. El material de los contenedores y de las bolas de molienda es variable pudiéndose elegir entre acero, teflón, ágata o distintos oxido de circonio, preferentemente en acero y en óxido de circonio Zr0 2.
Acorde al segundo aspecto de la presente invención, que se refiere a la síntesis del principio activo del cenobamato en su forma racémica de fórmula Vil, cuyo proceso contempla tres etapas de reacción, i: la reacción en condiciones mecanoquímicas del 2-halo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona de formula IA, en el que X es cloro, bromo o yodo, con tetrazol y una base que puede ser orgánica o inorgánica, preferentemente inorgánica y se seleccionan entre carbonatos, fosfatos e hidróxidos alcalinos, más preferentemente carbonato potásico; un asistente líquido de molienda, el cual es elegido entre; diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, éteres alquílicos o aromáticos, polietilenglicol (PEG) ó acetato de etilo, preferentemente acetonitrilo y un asistente sólido de molienda, el cual es elegido entre Kl, KCI, Nal, KΒr y NaBr, preferentemente KΒr. El asistente líquido de molienda se emplea en concentraciones comprendidas entre 0,1 y 1,0 molar, preferentemente 0,3 molar y el asistente sólido en cantidades entre 0.1 y 1.0 en relación equimolecular con I. De esta forma se obtiene de forma regioselectiva el 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona de formula IVA. ii: La reacción en condiciones mecanoquímicas del 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona de formula IVA con un agente reductor como borohidruro de sodio (NaBH4), borohidruro de litio y aluminio, LiBH4, Ca(BH4)2, Mg(BH4)2, Zn(BH4)2, AI(BH4)3, Ce(BH4)3, Na(BH)3CN ó NaBH(OAc)3, o reactivos modificados de ambos, en ausencia de disolvente y de asistente de molienda, para obtener 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol de formula VI. iii: La reacción en condiciones mecanoquímicas del -(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol de formula VI con una fuente precursora del grupo carbamoil, como son la urea, uretanos y cianatos alcalinos, como cianato de cesio, de sodio o potasio, en presencia o no de ácidos. Preferentemente se emplea cianato sódico en presencia de ácidos orgánicos como ácido p-toluensulfónico, ácido metano sulfónico, ácido cítrico o ácido acético, la reacción también puede realizarse mediante el empleo de Silica sulfuric acid (Si02-0 S 03H2, SSA).
La reacción se realiza de forma mecanoquímica y se lleva a cabo por un sistema mecánico de aporte (“input”) de energía, donde la energía puede ser generada por fricción o por colisión de dos superficies. Preferentemente como input de energía se emplea un molino agitador con vibración horizontal (Figura 1A), o vertical (Figura 1B y 1D), un molino agitador planetario (Figura 1C), un molino de atracción o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo que permite trabajar en continuo.
Preferentemente se elige entre un modelo de vibración y más preferentemente un modelo de agitación con vibración horizontal.
El número de bolas empleadas en los diferentes tipos de molienda es variable y se eligen entre 100 y 1 por cada gramo del 2-halo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona de formula IA, y el tamaño de las bolas tiene un diámetro comprendido entre 100 y 5 mm. Preferentemente se emplean 12 bolas de 5 mm por cada gramo del haluro de 2-halo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona de formula IA y más preferentemente 2 bolas de 15 mm por cada gramo de 1-(2-clorofenil)etan-1-ona. La reacción se lleva a cabo en contenedores de entre 6L y 25 mL y más concretamente en contenedores de 100 mLy de 25 mL. El material de los contenedores y de las bolas de molienda es variable pudiéndose elegir entre acero, poliuretano, ágata o distintos óxidos de circonio, preferentemente en acero y en óxido de circonio ZrO2.
La obtención del compuesto de fórmula Vil (cenobamato) puede llevarse a cabo de forma secuencial o en un solo paso desde el compuesto de fórmula IA.
La obtención del compuesto de fórmula Vil (cenobamato) puede llevarse a cabo de forma secuencial o en un solo paso desde el compuesto de fórmula IVA, el cual puede ser obtenido de forma mecanoquímica o no.
La obtención del compuesto de fórmula Vil (cenobamato) puede llevarse a cabo de forma secuencial o en un solo paso desde el compuesto de fórmula VI, el cual puede ser obtenido de forma mecanoquímica o no.
Así, la presente invención es ventajosa ya que proporciona un proceso mejorado para preparar cenobamato cuyo proceso implica el uso de mecanoquímica para todos o parte de los pasos sintéticos del proceso. El empleo de mecanoquímica en la secuencia sintética permite la obtención de forma regioselectiva del compuesto de alquilación del tetrazol en el átomo de nitrógeno de la posición 2, compuesto IVA, en lugar de la mezcla equimolecular 1/1 obtenida en las técnicas anteriores. El empleo de mecanoquímica reduce considerablemente los tiempos de reacción, evita el uso de disolventes y no necesita termostatación externa lo cual conduce a una reducción en
los costes económicos y ambientales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:
Figura 1. Fotografía de un molino agitador con vibración horizontal (Figura 1A), o vertical (Figura 1By1D ),un molino agitador planetario (Figura 1C).
Figura 2. Esquema de un molino vibratorio (A) y un molino planetario (B).
REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN
A continuación, se ilustra la invención con la descripción detallada de algunos ejemplos en relación con algunas de las preferencias detalladas anteriormente, de modo que algunos aspectos de la invención puedan ser apreciados. Estos ejemplos de la invención no pretenden limitar el alcance de la invención.
En un caso particular de la invención, el proceso de obtención de cenobamato se realizó de forma secuencial en un molino de bolas, en tres etapas de reacción y sin aislamiento de los intermedios, a partir de los compuestos de fórmula IA, Esquema 4
Vil Esquema 4. Proceso sintético en un solo paso mediante mecanoquímica de cenobamato a partirde 2-halo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona de formula IA.
Ejemplo 1. Influencia de las variables de proceso en la etapa de alquilación regioselectiva del tetrazol en 2N, compuesto IVA.
Se realiza la etapa de formación de alquilación del tetrazol (IVA) a partir de 1-(2-clorofenil)-2-iodoetan-1-ona (IA) siguiendo el esquema 5, cargando en un reactor de zirconio una mezcla de 100 mg de 1-(2-clorofenil)-2-iodoetan-1-ona (IA) y 30 mg de tetrazol, en proporción estequiométrica 1:1,2; junto con 1,2 equivalentes de la base seleccionada y de un asistente de molienda, y se varían parámetros como la masa de las bolas empleadas en la molienda (número y tamaño), el tipo de molienda, la frecuencia y los tiempos de reacción.
En la Tabla 1, donde se recogen los resultados de este ejemplo, se observa que, cuando la molienda se realiza en un molino vibratorio se realiza a bajas frecuencias de vibración se consigue aumentar la regioselección del proceso al compuesto IVA frente IVB. Los tiempos de reacción óptimos son de 60 min, en los que se consiguen altos valores de conversión. El número de bolas optimo del proceso se consiguió con una bola de un tamaño de entre 15 y 5 mm cuando la reacción se realizó en una jarra de 25 mL y entre 100 y 500 mg de compuesto de partida I. La presencia de asistentes de molienda con efecto de ion común como bromuro o cloruro potásicos mejora tanto las conversiones como la regioselección del proceso, el empleo de asistentes de molienda líquidos como el acetonitrilo, mejoran la regioselección.
Tabla 1
Ejemplo 2.1 Procedimiento mecanoquímico para la obtención 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA
Una mezcla de 121 mg (0.71 mmoles) de1-(2-clorofenil)-2-iodoetan-1-ona, 120 mg (0.85 mmoles) de K2CO3, 53 mg (0.71 mmoles) de KCI, 75 mg (1.1 mmol) tetrazol y 0.5 mL (4^,L/mg) de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de
5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de10m L de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 107 mg de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA (rendimiento 68%). IR vmax (film): 3132.5, 1713.2, 1584.6. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) ó 9.08 (s, 1H), 8.16 -8.08 (m, 1H), 8.01 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.90 -7.78 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H).13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 187.9, 153.6, 135.8, 135.2, 134.9, 130.7, 128.4, 126.3, 58.2. 20 mg de 1-(2-clorofenil)-2-(1H-tetrazol-1-il)etan-1-ona IVB (rendimiento 13%). IR vmax (film): 3129, 1713, 1584. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 59.36 (s, 1H), 8.11 (t, J =1.9 Hz, 1H), 8.02 (dt, J =7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m,1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H). 13CNMR (63 MHz, CDCl3) ó 192.4, 144.0, 137.0, 134.5, 133.9, 130.1, 128.2, 119.7, 55.6.
Ejemplo 2.2 Procedimiento mecanoquímico para la obtención 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0.86 mmoles) de1-(2-clorofenil)-2-bromoetan-1-ona, 132 mg (0.93 mmoles) de K2CO3, 103 mg (0.86 mmoles) de KΒr, 75 mg (1.1 mmol) tetrazol y 1.0 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se disolvió con 20 ml de EtOH caliente y se dejó cristalizar a 4°C , el precipitado obtenido se filtró a vacío para obtener 175 mg de 1- (2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 77%). IR vmax (film): 3132.5, 1713.2, 1584.6. 1H NMR (250 MHz, DMSO-de) 59.08 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H).13C NMR (63 MHz, CDCI3) ó 187.9, 153.6, 135.8, 135.2, 134.9, 130.7, 128.4, 126.3, 58.2.
Ejemplo 2.3. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(3-clorofenil)-2- (2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 100 mg (0.428 mmoles) de 2-bromo-1-(3-clorofenil)etan-1-ona, 70 mg (0.514 mmoles) de K2CO3, 45 mg (0.64 mmoles) tetrazol y 1.49 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado
este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 73 mg de 1-(3-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 75%). IR vmax (film): 3147.8, 1703.3, 1570.8. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 59.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J =1.7 Hz, 2H).13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 187.9, 153.6, 135.8, 135.2, 134.9, 130.7, 128.4, 126.3, 58.1.
Ejemplo 2.4. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(3-bromofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona.
Una mezcla de 100 mg (0.36 mmoles) de 2-bromo-1-(3-bromofenil)etan-1-ona, 60 mg (0.432 mmoles) de K2CO3, 38 mg (0.54 mmoles) tetrazol y 1.2 mL de Acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 60.5 mg de 1-(3-bromofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 62%). IR vmax (film): 3064.4, 1705.7, 1566.2. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) ó 8.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.7, 1H), 7.82 (d, J = 8.0, 1H), 7.45 (t, J = 8.0, 1H), 6.12 (s, 2H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 187.8, 153.6, 137.8, 135.4, 131.3, 130.9, 126.7, 123.7, 58.1
Ejemplo 2.5. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(4-yodofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona.
Una mezcla de 100 mg (0.31 mmoles) de 2-bromo-1-(4-yodofenil)etan-1-ona, 50 mg (0.37 mmoles) de K2CO3, 32 mg (0.46 mmoles) tetrazol y 1.03 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 24.7 mg de 1-(4yodofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 25%). IR vmax (film): 3008.2, 1701.4, 1582.8. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 58.63 (s, 1H), 7.98 -7.88 (m, 2H), 7.74 7.64 (m, 2H), 6.10 (s, 2H). 13C NMR (63 MHz, CDCI3) 5 188.4, 153.6, 138.8, 133.0, 129.4, 103.4, 58.0.
Ejemplo 2.6. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 2-(2H-tetrazol-2-il)-1-(o-tolil)etan-1-ona
Una mezcla de 50 mg (0.235 mmoles) de 2-bromo-1-(o-tolil)etan-1-ona, 40 mg (0.282 mmoles) de K2CO3, 25 mg (0.352 mmoles) tetrazol y 0.78 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 48 mg de 2-(2H-tetrazol-2-il)-1-(o-tolil)etan-1-ona (rendimiento 98%). IR vmax (film): 3141.4, 1699.9, 1600.4. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 58.66 (s, 1H), 7.86 -7.75 (m, 1H), 7.54 (td, J =7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.11 (s, 2H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) 5191.4, 141.0, 133.8, 133.4, 133.3, 129.1, 126.6, 59.8, 22.2.
Ejemplo 2.7. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(3-nitrofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 100 mg (0.41 mmoles) de 2-bromo-4’-nitroacetofenona, 70 mg (0.492 mmoles) de K2CO3, 43 mg (0.615 mmol) tetrazol y 1.43 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 36.1 mg de 1-(4-nitrofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 37%). IR vmax (film): 3008.2, 1710.5, 1599.8. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 59.10 (s, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 2H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 6.78 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5190.7, 153.6, 150.6, 138.3, 129.9, 124.0, 59.0
Ejemplo 2.8. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(2-metoxifenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 100 mg (0.437 mmoles) de 2-bromo-1-(2-metoxifenil)etan-1-ona, 72 mg (0.524 mmoles) de K2CO3, 46 mg (0.655 mmoles) tetrazol y 1.46 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 67,2 mg de 1-(2-metoxifenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 28%). IR vmax (film): 2966.3, 1685.2, 1598.9. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 58.64 (s, 1H), 8.04 -7.93 (m, 1H), 7.70 7.56 (m, 1H), 7.17 — 7.03 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 4.07 (s, 3H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) 5 189.7, 159.8, 153.3, 136.1, 131.6, 123.8, 121.5, 111.9, 62.5, 56.0.
Ejemplo 2.9. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-fenil-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 100 mg (0.5 mmoles) de 2-bromo-acetofenona, 222 mg (1,61 mmoles) de K2CO3, 80.8 mg (0,55 mmoles) 5-fenil-1H-tetrazol y 0,5 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 63.6 mg de 1-fenil-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 24%). IR vmax (film): 1597.3, 1694.3, 2846.8, 2943.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 58.20 - 8.13 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.68 (dd, J =7.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 5 189.0, 165.7, 134.7, 133.8, 130.4, 129.2, 128.9, 128.2, 127.2, 127.0, 58.2.
Ejemplo 2.10. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(4-metoxifenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 100 mg (0.437 mmoles) de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etan-1-ona, 72 mg (0.524 mmoles) de K2CO3, 211 mg (0.48 mmoles) 5-fenil-1H-tetrazol y 1.0 mL de
acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 95 mg de 1-(4-metoxifenil)-2-(5-phenol-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 57%). IR vmax (film): 1595.7, 1705.0, 2926.3, 3057.8. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) ó 8.31 - 8.12 (m, 1H), 7.99 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.02 (d, J =8.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.91 (s, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 187.4, 165.7, 164.8, 130.7, 130.5, 129.0, 127.4, 127.1, 126.9, 114.5, 58.0, 55.8.
Ejemplo 2.11. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(4-nitrofenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0.8195 mmoles) de 2-bromo-4-nitroacetofenona, 135 mg (0,9834 mmoles) de K2CO3, 131.7 mg (0,4804 mmoles) 5-fenil-1H-tetrazol y 1 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 125 mg de 1-(4-nitrofenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 84%). IR vmax (film): 1520.7, 1710.8, 2938.0 1H NMR (250 MHz, CDCl3) ó 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.17 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 6.18 (s, 2H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 188.2, 166.3, 151.6, 138.5, 131.1, 129.8, 129.4, 127.4, 127.3, 124.9, 58.7.
Ejemplo 2.12. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(3-nitrofenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0.8195 mmoles) de 2-bromo-3’-nitroacetofenona, 135.9 mg (0,9834 mmoles) de K2CO3, 131.7 mg (0,9014 mmoles) 5-fenil-1H-tetrazol y 0,5 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60
minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 83.7 mg 1-(3-nitrofenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (27% rendimiento). IR vmax (film): 1526.9, 1699.1, 2923.4, 3088.31H NMR (300 MHz, C D C I3) ó 8.85 (t, J =1.8 Hz, 1H), 8.55 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 8.39-8.30 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.80 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 6.20 (s, 2H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 187.7, 134.1, 131.1, 131.1, 129.4, 129.3, 127.4, 123.5, 58.6.
Ejemplo 2.13. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)-1-(tiofen-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0.9747 mmoles) de 2-bromo-1-(tiofen-2-il)etan-1-ona, 161 mg (1,169 mmoles) de K2CO3, 156,7 mg (1,0722 mmoles) 5-fenil-1H-tetrazol, 1 mL de acetonitrilo y 20 mg de KΒr se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 159,5 mg de 2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)-1-(tiofen-2-il)etan-1-ona (rendimiento 78%). IR vmax (film): 1516.5, 1684.5, 2924.0, 3072.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ó 8.32 - 7.97 (m, 2H), 7.94 - 7.76 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 5.0, 3.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) ó 181.7, 165.7, 140.1, 135.9, 133.0, 130.5, 128.9, 128.7, 127.2, 127.0, 58.0.
Ejemplo 2.14. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(4-clorofenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0,8565 mmoles) de 2-bromo-4’-cloroacetofenona, 142 mg (1,03 mmoles) de K2CO3, 137,7 mg (0,942 mmoles) 5-fenil-1H-tetrazol, 1 mL de acetonitrilo y 20 mg de KΒr se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL
de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 215.5 mg de 1-(4-clorofenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 72%). IR vmax (film): 1572.1, 1687.2, 2943.6, 2986.8. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ó 8.22 -8.1 2 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 3H), 6.10 (s, 2H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 188.3, 166.2, 141.8, 132.5, 130.9, 130.1, 130.0, 129.3, 127.5, 127.4, 58.5.
Ejemplo 2.15. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(4-bromofenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 300 mg (1,079 mmoles) de 2-4’-dibromoacetofenona, 178,9 mg (0,9834 mmoles) de K2CO3, 173,5 mg (1,735 mmoles) 5-fenil-1H-tetrazol, 1 mL de acetonitrilo y 30 de KΒr se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 192,4mg de 1-(4-bromofenil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 72%). IR vmax (film): 1583.2, 1687.2, 2943.1, 2986.5. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ó 8.16 (dd, J =6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.49 (dd, J =4.9, 1.8Hz, 3H), 6.10 (s,2H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 188.3, 165.9, 132.7, 132.6, 130.6, 130.3, 129.7, 129.0, 127.2, 127.1, 58.2.
Ejemplo 2.16. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-1-(4-nitrofenil)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0,8195 mmoles) de 2-bromo-4’-nitroacetofenona, 135,9 mg (0,9834 mmoles) de K2CO3, 75,7 mg (0,9014 mmoles) 5-metil-1H-tetrazol, 1 mL de Acetonitrilo y 40mg de KΒr se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de Etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 59,2 mg de 2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-1-(4-nitrofenil)etan-1-ona (rendimiento 23,3%). IR vmax (film): 1513.4, 1700.6, 2950.7, 2997.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ó 8.39 (d, J =8.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J =9.1 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H), 2.59 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) ó 188.1, 163.9, 151.2, 138.1, 129.4, 124.4, 58.0, 11.0.
Ejemplo 2.17. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(3-nitrofenil)-2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0,8195 mmoles) de 2-bromo-3’-nitroacetofenona, 135,9 mg (0,9834 mmoles) de K2CO3, 75,7 mg (0,9014 mmoles) 5-metil-1H-tetrazol, 1,25 mL de acetonitrilo y 40 mg de KΒr se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para obtener 128 mg de 1-(3-nitrofenil)-2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 63%). IR vmax (film):1526.7, 1709.0, 2491.9, 3084.7. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) ó 8.85 (ddd, J = 2.2, 1.7, 0.5 Hz, 1H), 8.57 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 8.37 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) ó 186.7, 134.8, 133.6, 130.7, 128.9, 123.0, 57.8, 11.0.
Ejemplo 2.18. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(4-metoxifenil)-2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0,8730 mmoles) de 2-bromo-4’-metoxiacetofenona, 144,7 mg (1,047 mmoles) de K2CO3, 80,7 mg (0,9603 mmoles) 5-metil-1H-tetrazol, 1 mL de acetonitrilo y 40 mg de KΒr se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, el crudo de reacción se purificó por cromatografía líquida en columna para
obtener 100,1 mg de 1-(4-metoxifenil)-2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 49%). (IR vmax (film): 1597.5, 1684.9, 2948.4, 2995.6. 1H NMR (300 MHz, C D C I3) 57.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 5 187.5, 164.7, 163.5, 130.6, 126.8, 114.4, 57.6, 55.7, 11.0.
Ejemplo 2.19. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-1-feniletan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (1 mmoles) de 2-bromo-acetofenona, 165,8 mg (1,2 mmoles) de K2CO3, 93 mg (1,1 mmoles) 5-metil-1H-tetrazol, 1 mL de acetonitrilo y 40 mg de KΒr se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de zirconio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo de reacción se cristalizó en etanol y el sólido se filtró a vacío para obtener 132 mg de 2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-1-feniletan-1-ona (rendimiento 65%). IR vmax (film): 1348.6, 1697.4, 2946.5, 2992.7. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 58.16 - 7.98 (m, 2H), 7.82 -7.71 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 191.9, 162.9, 135.0, 134.4, 129.5, 128.8, 58.9, 31.2, 10.9.
Ejemplo 2.20. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-fenil-2-(5-(piridin-3-il)-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (1 mmoles) de 2-bromo-acetofenona, 165,8 mg (1,2 mmoles) de K2CO3, 161 mg (1,1 mmoles) 3-(1H-tetrazol-5-il)piridina, 1 mL de acetonitrilo y 40 mg de KΒr se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo se extrajo con tres fracciones de 10 mL de acetato de etilo y se lavó con 10 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo de reacción se cristalizó en etanol y el sólido se filtró a vacío para obtener 171,9 mg de 1-fenil-2-(5-(piridin-3-il)-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (rendimiento 65%). IR vmax (film): 1417.4, 1697.2, 2951.3, 2991.5. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 59.27 (dd, J =
2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.13 -8.06 (m, 2H), 7.85 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 3H), 6.82 - 6.75 (s, 2H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5191.7, 152.0, 147.6, 135.1, 134.5, 134.2, 129.5, 128.9, 124.9, 59.7, 31.2.
Ejemplo 3. Influencia de las variables de proceso en la etapa de reducción para la obtención de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol VIA.
Se realiza la etapa de formación del alcohol (VIA) a partir de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA siguiendo el esquema 6, cargando en un reactor de zirconio una mezcla de 200 mg (0.9 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA y con cantidades variables de borohidruro sódico u otros agentes reductores y se varían parámetros como la masa de las bolas empleadas en la molienda (número y tamaño), la frecuencia y los tiempos de reacción.
En la Tabla 2, donde se recogen los resultados de este ejemplo, se observa que el proceso mecanoquímico de reducción del carbonilo es compatible con el empleo de diversas fuentes donadoras de hidruros, trascurre de forma preferente con una bola de 20 mm y puede realizarse en tiempos cortos de reacción.
Tabla 2
Ejemplo 3.1 Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol a partir de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0.9 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVAy borohidruro sódico en cantidades equimoleculares, se cargó en un reactor de circonio, junto con una bola del mismo material y de 20 mm de diámetro; y se sometió a molienda en un reactor de vibración horizontal durante 15 min a 20 Hz. La mezcla se disolvió en 10 mL de MeOH, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto VIA en su forma racémica con un rendimiento químico del 100%. 1H NMR (250 MHz, C D C I3) 5.8.55 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 5.72 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) 5153.0, 136.8, 131.9, 129.9, 129.8, 127.6, 127.5, 69.3, 58.1.
Ejemplo 3.2 Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol a partir de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0.9 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
IVA y borohidruro sódico en cantidades equimoleculares, se cargó en un reactor de acero, junto con una bola del mismo material y de15 mm de diámetro; y se sometió a molienda en un reactor de vibración horizontal durante 15 min a 20 Hz. La mezcla se disolvió en 10 mL de MeOH, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto VIA en su forma racémica con un rendimiento químico del 100%. 1H NMR (250 MHz, C D C I3) ó. 8.55 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 5.72 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 153.0, 136.8, 131.9, 129.9, 129.8, 127.6, 127.5, 69.3, 58.1.
Ejemplo 3.3 Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol a partir de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0.9 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA ciano borohidruro sódico en cantidades equimoleculares y 20 mg de cloruro de zinc se cargaron en un reactor de circonio, junto con una bola del mismo material y de 20 mm de diámetro; y se sometió a molienda en un reactor de vibración horizontal durante 15 min a 20 Hz. La mezcla se disolvió en 10 mL de MeOH, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto VIA en su forma racémica con un rendimiento químico del 97%. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) ó. 8.55 (s, 1H), 7.67 -7.5 7 (m, 1H), 7.45 -7.28 (m, 3H), 5.72 (dd, J =8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) ó 153.0, 136.8, 131.9, 129.9, 129.8, 127.6, 127.5, 69.3, 58.1.
Ejemplo 3.4 Procedimiento mecanoquímico para la obtención de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol a partir de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona
Una mezcla de 200 mg (0.9 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA, ciano borohidruro sódico en cantidades equimoleculares y 20 mg de cloruro de zinc se cargaron en un reactor de acero, junto con una bola del mismo material y de 15 mm de diámetro; y se sometió a molienda en un reactor de vibración horizontal durante 15 min a 20 Hz. La mezcla se disolvió en 10 mL de MeOH, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto VIA en su forma racémica
con un rendimiento químico del 92%. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) 5. 8.55 (s, 1H), 7.67 -7.5 7 (m, 1H), 7.45 -7.28 (m, 3H), 5.72 (dd, J =8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 13.9, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H). 13C NMR (63 MHz, CDCl3) 5153.0, 136.8, 131.9, 129.9, 129.8, 127.6, 127.5, 69.3, 58.1.
Ejemplo 4. Influencia de las variables de proceso en la etapa de obtención de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etil carbamato a partir de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol.
Se realiza la etapa de formación del carbamato Vil (cenobamato) a partir de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol VIA siguiendo el esquema 7, cargando en un reactor de circonio una mezcla de 200 mg (0.89 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol VIA y con distintos reactivos que permitan la obtención del carbamato, tales como: urea, uretano o cianato alcalino de cesio, de sodio o potasio, en un proceso que puede ser catalizado o no por la presencia de ácidos como ácido cítrico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico o SÍO2-SO3H. Se varían parámetros como la frecuencia y los tiempos de reacción.
Tabla 3
Ejemplo 4.1 Procedimiento mecano químico para obtención de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etil carbamato (cenobamato) a partir de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol.
Una mezcla de 200 mg (0.9 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol VIA y cianato sódico en cantidades equimoleculares se cargó en un reactor de circonio, junto con una bola del mismo material y de 20 mm de diámetro; y se sometió a molienda en un reactor de vibración horizontal durante 60 min a 20 Hz. La mezcla se disolvió en 10 mL de MeOH, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto Vil en su forma racémica de sal de hidrocianato con un rendimiento químico del 100%.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 510.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H). 5 *103 *15C NMR (63 MHz, DMSO-d6) 5 154.4, 153.8, 153.6, 134.4, 132.2, 131.6, 130.5, 128.8, 128.6, 71.6, 55.6.
Ejemplo 4.2 Procedimiento mecano químico para obtención de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etil carbamato (cenobamato) a partir de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol.
Una mezcla de 200 mg (0.9 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol VIA, cianato sódico en cantidades equimoleculares y 0.1 equivalentes de ácido metanosulfónico se cargó en un reactor de circonio, junto con una bola del mismo material y de 20 mm de diámetro; y se sometió a molienda en un reactor de vibración horizontal durante 30 min a 20 Hz. La mezcla se disolvió en 10 mL de MeOH, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto Vil en su forma racémica de sal de hidrocianato con un rendimiento químico del 95%.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 510.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H). 13C NMR (63 MHz, DMSO-d6) 5 154.4, 153.8, 153.6, 134.4, 132.2, 131.6, 130.5, 128.8, 128.6, 71.6, 55.6.
Ejemplo 5. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de forma secuencial, en dos pasos de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etil carbamato (cenobamato) Vil a partir del compuesto 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA
Partiendo de las condiciones óptimas expuestas en los ejemplos anteriores, en un caso particular de la invención, el proceso de obtención de cenobamato se realizó de forma secuencial en un molino de bolas, en dos etapas de reacción y sin aislamiento de los intermedios, a partir del compuesto de fórmula IVA, según la siguiente secuencia. Una mezcla de 200 mg (0.9 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA y borohidruro sódico en cantidades equimoleculares se cargó en un reactor de circonio, junto con una bola del mismo material y de 20 mm de diámetro; y se sometió a molienda en un reactor de vibración horizontal durante 15 min a 20 Hz. Pasado este tiempo el reactor de reacción se abrió y se añadió cianato sódico en cantidades equimoleculares (0.9 mmoles) y se sometió a molienda durante 30 min más, a 20 Hz. La mezcla se disolvió en 10 mL de MeOH, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto Vil en su forma racémica con un rendimiento químico del 98%. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 510.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49
7.38 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.49 (dd, J= 7.5, 4.5 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H).
13C NMR (63 MHz, DMSO-d6) 5154.4, 153.8, 153.6, 134.4, 132.2, 131.6, 130.5, 128.8, 128.6, 71.6, 55.6.
Esquema 8
Ejemplo 6. Procedimiento mecanoquímico para la obtención de forma secuencial en tres pasos de 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etil carbamato (cenobamato) Vil a partir del compuesto 1-(2-clorofenil)-2-bromo-etan-1-ona IA
Partiendo de las condiciones óptimas expuestas en los ejemplos anteriores, en un caso particular de la invención, el proceso de obtención de cenobamato se realizó de forma secuencial en un molino de bolas, en tres etapas de reacción y sin aislamiento de los intermedios, a partir del compuesto de fórmula IA, según la siguiente secuencia. Una mezcla de 121 mg (0.71 mmoles) de 1-(2-clorofenil)-2-iodoetan-1-ona, 120 mg (0.85 mmoles) de K2CO3, 75 mg (1.1 mmol) tetrazol y 0.5 mL de acetonitrilo se cargó en una jarra de revestimiento de circonio de 25 mL, junto con una bola de óxido de circonio de 20 mm y se sometió a vibración de 5 Hz durante 60 minutos. Pasado este tiempo el reactor de reacción se abrió y se añadió borohidruro sódico en cantidades equimoleculares, y se sometió a molienda en un reactor de vibración horizontal durante 15 min adicionales a 20 Hz. Pasado este tiempo el reactor de reacción se abrió de nuevo y se añadió cianato sódico en cantidades equimoleculares y se sometió a molienda durante 30 min más, a 20 Hz. La mezcla se disolvió en 10 mL de acetato de etilo por tres veces y se lavó con agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo de reacción se purifico por cromatografía de columna, para obtener el compuesto Vil (cenobamato) en su forma racémica con un rendimiento químico del 86%. 1H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5 10.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H),7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (s, 1H),6.96 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H). 13C NMR (63 MHz, DMSO-d6) 5 154.4,
.8, 153.6, 134.4, 132.2, 131.6, 130.5, 128.8, 128.6, 71.6, 55.6.
Esquema 9
Claims (49)
1. Proceso de obtención de compuestos 1-(aril)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona de fórmula general IV a partir de compuestos de fórmula general I, según el esquema 2
Esquema 2
donde X se refiere a un átomo de cloro, bromo o yodo; Ar se selecciona entre radicales de hidrocarburos aromáticos cíclicos, preferiblemente fenilos sustituidos; anillos heterocíclicos, preferiblemente radicales furil y tiofenil; y R se selecciona entre H, radicales alquilos que comprenden entre 1 y 10 átomos de carbono, sistemas heterocíclicos o sistemas aromáticos, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, y caracterizado porque se realiza de forma mecanoquímica en presencia de una base.
2. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula I es 2-bromo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona o 2-yodo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona.
3. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde las bases empleadas son bases orgánicas o inorgánicas.
4. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 3, donde las bases son inorgánicas y se seleccionan entre carbonatos, fosfatos e hidróxidos alcalinos.
5. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según
reivindicación 4, donde la base es carbonato potásico.
6. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde la energía mecánica puede ser generada por fricción o por colisión de dos superficies.
7. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 6, donde la energía es generada por un molino agitador con vibración horizontal o vertical, un molino agitador planetario, un molino de extrusión o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo que permite trabajar en continuo.
8. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 7, donde la vibración es horizontal.
9. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde se emplea como asistente de molienda un disolvente orgánico.
10. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 9, donde el disolvente orgánico es diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano o acetato de etilo.
11. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicaciones 9 y 10, donde el asistente de molienda se emplea en concentraciones comprendidas entre 0,1 y 1,0 molar.
12. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 11, donde el asistente de molienda se emplea en una concentración de 0,3 molar.
13. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde se emplea como asistente de molienda un sólido.
14. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 13, donde el asistente sólido de molienda está presente entre 0,1 y 1,0 en relación equimolecular con el compuesto I.
15. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 14, donde el asistente de molienda sólido es KI, KCl, NaI, KΒr o NaBr.
16. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 15, donde el asistente de molienda es KΒr.
17. Compuestos de fórmula general IV, cuya fórmula se selecciona entre los siguientes compuestos:
18. Proceso de obtención de compuestos de fórmula general IV, según reivindicación 1, donde el compuesto I es 2-halo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona de fórmula IA donde X es yodo, el compuesto IV es 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona de fórmula IVA, según esquema 5, mediante molienda con bolas en molino vibratorio en presencia de K 2 CO 3 , KCl, y acetonitrilo
Esquema 5
19. Proceso de obtención de cenobamato de fórmula VII a partir de compuesto de fórmula IA donde X es cloro, bromo o yodo, según esquema 3,
Esquema 3
caracterizado porque se realiza mediante un aporte de energía mecánica como fuente de energía mediante tres etapas de reacción:
i) : reacción en condiciones mecanoquímicas del 2-halo-1-(2-clorofenil)etan-1-ona de formula IA, en el que X es cloro, bromo o yodo, con tetrazol y una base que puede ser orgánica o inorgánica, en presencia de un asistente de molienda.
ii) : reacción en condiciones mecanoquímicas del 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona de formula IVA con un agente reductor
iii) : reacción en condiciones mecanoquímicas del -(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol de formula VI con una fuente precursora del grupo carbamoil.
20. Proceso de obtención de cenobamato de fórmula VII, según reivindicación 19, donde la base de la etapa i) es preferentemente inorgánica y se selecciona entre carbonatos, fosfatos e hidróxidos alcalinos.
21. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 20, donde la base es carbonato potásico.
22. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde el asistente de molienda en la etapa i) es un líquido seleccionado entre diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, éteres alquílicos o aromáticos, polietilenglicol (PEG) o acetato de etilo.
23. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 22, donde el asistente de molienda es acetonitrilo.
24. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicaciones 22 y 23, donde el asistente líquido de molienda se emplea en concentraciones comprendidas entre 0,1 y 1,0 molar.
25. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 24, donde la concentración de asistente líquido de molienda es 0,3 molar.
26. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde el asistente de molienda en la etapa i) es un sólido seleccionado entre KI, KCl, NaI, KΒr y NaBr.
27. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 26, donde el asistente de molienda es KΒr.
28. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicaciones 26 y 27, donde el asistente sólido está presente en cantidades entre 0,1 y 1,0 en relación equimolecular con IA.
29. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde el agente reductor de la etapa ii) es borohidruro de sodio (NaBH4), hidruro de litio y aluminio o reactivos modificados de ambos, en ausencia de disolvente y de asistente de molienda.
30. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde la fuente precursora del grupo carbamoil en la etapa iii) se elige entre urea, uretanos y cianatos alcalinos en presencia de ácidos.
31. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 30, donde la fuente precursora del grupo carbamoil es cianato sódico en presencia de ácido orgánicos como ácido p-toluensulfónico, ácido metano sulfónico, ácido cítrico o
ácido acético.
32. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 30, donde se emplea Silica sulfuric acid (SiO2-OSO3H2, SSA).
33. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde la energía mecanoquímica se genera mediante un molino agitador con vibración horizontal o vertical, mediante un molino planetario, un molino de tracción o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo.
34. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicaciones 19 a 33, donde el proceso se realiza en un reactor de volumen comprendido entre 25 ml y 6 litros, de óxido de zirconio o acero inoxidable, en presencia de bolas del mismo material de tamaño comprendido entre 5 y 100 mm con un número de bolas entre 1 y 100 por cada gramo de compuesto de fórmula IA.
35. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 34, donde se emplean 12 bolas de 5 mm de diámetro por cada gramo de compuesto de fórmula IA.
36. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 34, donde se emplea 1 bola de 20 mm por cada gramo de compuesto de fórmula IA.
37. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 19, donde el proceso de obtención se realiza en un solo reactor, sin aislamiento de los productos intermedios, según el esquema 1
Esquema 1
38. Proceso de obtención de cenobamato de fórmula VII caracterizado por el empleo de mecanoquímica como fuente de energía, a partir del compuesto 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA, que se puede realizar por pasos o de forma secuencial en un solo reactor sin necesidad de aislar los compuestos intermedios; que comprende una etapa donde el, 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona IVA reacciona con un agente reductor y con un agente formador de carbamatos en una última etapa, según el esquema 8
Esquema 8
39. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 38, donde el agente reductor es un borohidruro metálico como NaBH4 , LiBH4 , Ca(BH4)2 , Mg(BH4)2 , Zn(BH4)2, Al(BH4)3, Ce(BH4)3, Na(BH)3CN, ó NaBH(OAc)3.
40. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 38 y 39, donde el agente reductor es un borohidruro sódico (NaBH4).
41. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 38, donde el agente formador del carbamato se elige entre urea, uretanos o cianatos alcalinos en presencia o no de ácidos, los cuales se pueden elegir entre ácido ptoluensulfónico, ácido metano sulfónico, ácido cítrico o ácido acético; o "silica sulfuric acid” (SiO2-OSO3 H2 , SSA).
42. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 41, donde como agente formador del carbamato se emplea cianato de cesio, de sodio o potasio y se realiza en ausencia de ácido.
43. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 42, donde como agente formador del carbamato se emplea cianato de sodio y se realiza en ausencia de ácido.
44. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 38, donde la energía mecaconquímica se genera mediante un molino agitador con vibración horizontal o vertical, un molino planetario, un molino de tracción, o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo.
45. Un proceso para la obtención de cenobamato de fórmula VII, caracterizado por el empleo de mecanoquímica como fuente de energía, a partir del compuesto 1-(2-clorofenil)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1-ol VI, con un agente formador de carbamato, según el esquema 7.
Esquema 7
46. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 45, donde el agente formador del carbamato se elige entre urea, uretanos o cianatos alcalinos en presencia o no de ácidos, los cuales se pueden elegir entre ácido ptoluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido cítrico o ácido acético; o"silica sulfuric acid” (SiO2-OSO3 H2 , SSA).
47. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 45 y 46, donde como agente formador del carbamato se emplea cianato de cesio, de sodio o potasio y se realiza en ausencia de ácido.
48. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 47, donde como agente formador del carbamato se emplea cianato de sodio y se realiza en ausencia de ácido.
49. Proceso de obtención de cenobamato, según reivindicación 45, donde la energía mecanoquímica se genera mediante un molino agitador con vibración horizontal o vertical, un molino planetario, un molino de tracción, o mediante un sistema de extrusión de doble tornillo.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES202230648A ES2931000B2 (es) | 2022-07-14 | 2022-07-14 | Proceso para la preparación de cenobamato |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES202230648A ES2931000B2 (es) | 2022-07-14 | 2022-07-14 | Proceso para la preparación de cenobamato |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2931000A1 ES2931000A1 (es) | 2022-12-22 |
| ES2931000A9 ES2931000A9 (es) | 2023-06-14 |
| ES2931000B2 true ES2931000B2 (es) | 2023-07-07 |
Family
ID=84532468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES202230648A Active ES2931000B2 (es) | 2022-07-14 | 2022-07-14 | Proceso para la preparación de cenobamato |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2931000B2 (es) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7598279B2 (en) * | 2005-04-22 | 2009-10-06 | Sk Holdings Co., Ltd. | Neurotherapeutic azole compounds |
| BRPI0924997B1 (pt) * | 2009-06-22 | 2024-01-16 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd | Método para preparar um composto de éster do ácido 1-aril-2- tetrazoil etil carbâmico |
| US8404461B2 (en) * | 2009-10-15 | 2013-03-26 | SK Biopharmaceutical Co. Ltd. | Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester |
-
2022
- 2022-07-14 ES ES202230648A patent/ES2931000B2/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2931000A9 (es) | 2023-06-14 |
| ES2931000A1 (es) | 2022-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Colacino et al. | From enabling technologies to medicinal mechanochemistry: an eco-friendly access to hydantoin-based active pharmaceutical ingredients | |
| RU2326119C2 (ru) | 2-циано-4-аминопиримидиновые соединения с ингибирующим действием на катепсин к, фармацевтическая композиция и способы их получения (варианты) | |
| CA2805669C (en) | Therapeutically active compositions and their methods of use | |
| AU2011327903A1 (en) | Drug derivatives | |
| CN109153674B (zh) | 作为疟原虫天冬氨酸蛋白酶v抑制剂的亚氨基噻二嗪烷二氧化物衍生物 | |
| Brinner et al. | A rapid and general method for the asymmetric synthesis of 2-substituted pyrrolidines using tert-butanesulfinamide | |
| Perillo et al. | Cascade reactions of glycine Schiff bases and chiral phase transfer catalysts in the synthesis of α-amino acids 3-substituted phthalides or isoindolinones | |
| CA3190610A1 (en) | Nitrile derivative that acts as inhibitor of dipeptidyl peptidase 1 and use thereof | |
| ES2931000B2 (es) | Proceso para la preparación de cenobamato | |
| JP2023513121A (ja) | Ａｄａｍｔｓ阻害剤、その製造および医薬用途 | |
| Winneroski et al. | Preparation and biological evaluation of BACE1 inhibitors: Leveraging trans-cyclopropyl moieties as ligand efficient conformational constraints | |
| ES2286328T3 (es) | Aroilpirrolheteroaril y metanoles utiles para tratar transtornos del sistema nervioso central. | |
| AU2020413555B2 (en) | PD-L1 antagonist compound | |
| Bachmann et al. | Development of the commercial manufacturing process for ipatasertib | |
| CZ381997A3 (cs) | Způsob výroby N-monosubstituovaných a N, N´- disubstituovaných nesymetrických cyklických močovin | |
| Chamakuri et al. | Practical and scalable synthesis of orthogonally protected-2-substituted chiral piperazines | |
| Li et al. | Process Development of a Second Generation β-Amyloid-Cleaving Enzyme Inhibitor—Improving the Robustness of a Halogen-Metal Exchange Using Continuous Stirred-Tank Reactors | |
| US10131674B2 (en) | Process for preparing Substituted Indole Compounds | |
| JP6023795B2 (ja) | ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメートの調製方法および該方法における中間体 | |
| JP6067700B2 (ja) | アルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法 | |
| ES2904947B2 (es) | Proceso para la preparacion de rufinamida | |
| JP2024537545A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用なジアザビシクロオクタン誘導体 | |
| Tedrow et al. | Design and Enabling Development of Hydroxyethylamine-Derived BACE1 Inhibitor | |
| Durst et al. | The Astounding Chemistry of a 2‐Amino‐1, 2‐dihydroisoquinoline Derivative | |
| Ali Dondas et al. | Synthesis of some novel spiro benzodiazepines including a pyrolidine ring |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA2A | Patent application published |
Ref document number: 2931000 Country of ref document: ES Kind code of ref document: A1 Effective date: 20221222 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2931000 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20230707 |