ES2587585T3 - Procedimiento para la preparación de intermedios clave de omarigliptina - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde R1 es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina que comprende las siguientes etapas: (a) conversión del compuesto de fórmula (IV):**Fórmula** para proporcionar el compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo:**Fórmula** (b) protección del compuesto de fórmula (III) para proporcionar el compuesto de fórmula (II):**Fórmula** donde P es un grupo protector de amina, (c) alquilación del compuesto de fórmula (II) para proporcionar el compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de intermedios clave de omarigliptina 5 Campo tecnico
[0001] La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para la preparacion de intermedios clave para la smtesis del inhibidor de dipeptidil peptidasa-IV llamado omarigliptina.
10 Tecnica antecedente
[0002] La presente invencion se refiere a un procedimiento conveniente para la preparacion de un intermedio clave para la smtesis de un inhibidor de dipeptidil peptidasa-IV (DP-IV). En particular, el compuesto llamado omarigliptina o (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-
15 2H-piran-3-amina, que tiene la siguiente estructura:
imagen1
es un ingrediente activo farmaceutico que actua como un inhibidor potente de dipeptidil peptidasa-IV, por tanto, es util 20 para tratar la diabetes tipo 2, obesidad e hipertension.
[0003] La publicacion de patente WO2010/056708 a nombre de Merck & Co., describe una clase de aminotetrahidropiranos, que son inhibidores potentes de DP-IV y por tanto utiles para el tratamiento de diabetes Tipo 2 y, en particular, describe espedficamente por primera vez el compuesto anteriormente mencionado.
25
[0004] El compuesto activo (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol- 5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina se prepara en el ejemplo 1 acoplando el intermedio clave 2 llamado [(2R,3S)-2-(2,5-difluorofenil)-5-oxotetrahidro-2H-piran-3-il]carbamato de ferc-butilo y que tiene la siguiente estructura:
30
imagen2
seguido de la retirada del
imagen3
[0005] La preparacion del Intermedio 2 tambien se describe en detalle en la misma publicacion de patente como un metodo sintetico que implica nueve etapas de smtesis, partiendo de 2,5-difluorobenzaldehido y el producto final se
purifico por cromatografia en columna.
[0006] Un procedimiento mas corto para la preparation del Intermedio 2 se describe en el documento US2009/0187028A1 donde este se prepara en cuatro etapas a partir del compuesto llamado "Cetona 5" o 5 [1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-il]carbamato de ferc-butilo y que tiene la siguiente estructura:
imagen4
[0007] Dicha "Cetona 5" se prepara en cuatro etapas partiendo de N-(difenilmetileno)glicinato de etilo e 10 introduciendo el grupo arilo a traves de una reaction de Grignard en el compuesto 2-bromo-1,4-difluorobenceno.
15
[0008] El mismo procedimiento descrito a escala de laboratorio en el documento US2009/0187028A1 se describe a escala industrial en el documento WO2013003249 donde la preparacion del Intermedio 2 se realiza de nuevo a traves de la preparacion del intermedio clave (Cetona 5) de formula:
imagen5
[0009] La publication de patente WO2013003249 tambien describe la preparacion del ingrediente activo (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina 20 usando los mismos sintones que se describen en el documento WO2010/056708, como se ha dicho anteriormente, pero a escala de varios kilos.
25
[0010] Por tanto, esta claro de la tecnica anterior que el compuesto [1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in- 2-il]carbamato de ferc-butilo y que tiene la siguiente estructura:
imagen6
asi como derivados del mismo, son utiles como intermedios para la preparacion del ingrediente farmaceutico activo llamado (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-
30 piran-3-amina, es decir omarigliptina.
[0011] Ambos metodos descritos en la tecnica anterior para la preparacion de [1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-il]carbamato de ferc-butilo requieren muchas etapas sinteticas, el uso de materiales de partida bastante caros, tales como 2,5-difluorobenzaldehido o 2-bromo-1,4-difluorobenceno, la
35 preparacion de la amida de Weinreb y el uso del Carbonildiimidazol (GDI).
[0012] Ademas, el rendimiento molar del procedimiento industrial descrito en el documento WO2013003249 para la preparacion del compuesto [1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-il]carbamato de ferc-butilo, cuando se realiza a escala de laboratorio, es aproximadamente del 70 % y, particularmente la etapa A consume mucho tiempo, que son
40 dos factores no optimos para una production industrial del ingrediente activo omarigliptina.
Resumen de la invencion
[0013] Por tanto, el problema al que va dirigido la presente invencion es el de proporcionar un procedimiento 45 mejorado para la preparacion de [1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-il]carbamato de ferc-butilo y analogos del
mismo que permita superar los inconvenientes indicados anteriormente con referencia a la tecnica anterior conocida.
[0014] Este problema se resuelve mediante un procedimiento para la preparation de un intermedio clave para la smtesis de omarigliptina como se indica en las reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones son parte integral de la presente description.
5
[0015] De la descripcion de mas adelante indicada con ejemplos de realization de la invention, proporcionados como una indication y no como una limitation de la invencion, resultaran caractensticas y ventajas adicionales del procedimiento de acuerdo con la invencion.
10 Descripcion de realizaciones
[0016] Es objeto de la presente invencion un procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I):
imagen7
15
en donde R1 es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina que comprende las siguiente etapas:
(a) conversion del compuesto de formula (IV):
20
imagen8
para proporcionar el compuesto de formula (III) o sal del mismo:
imagen9
25
(b) protection del compuesto de formula (III) para proporcionar el compuesto de formula (II):
imagen10
30 donde P es un grupo protector de amina,
(c) alquilacion del compuesto de formula (II) para proporcionar el compuesto de formula (I):
imagen11
1
donde R es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina.
5
[0017] P es un grupo protector de amina que puede seleccionarse dentro del grupo que comprende formilo, acetilo, benzoflo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, metilsulfonilo, (CO)OR2 o (CO)R2 donde R2 es alquilo C1-5 lineal o ramificado o R2 es aril-alquilo C0-4 o alquil Co-4-(arilo sin sustituir o sustituido).
2
10 [0018] El grupo alquilo C1-5 lineal o ramificada alquilo de R tambien puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo de hidroxilo y alcoxi C1-5.
[0019] La definition de alquilo C1-5 lineal o ramificado alquilo tambien incluye por tanto metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, neopentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
15 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo.
[0020] Son grupos P preferidos, pivaloflo, t-butiloxicabonilo o ferc-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicabonilo (Z o Cbz).
20 [0021] El sustituyente R es un propargilo, es decir propin-2-ilo, o es un grupo alilo.
[0022] El compuesto de formula (III) puede estar en forma de una base libre o en forma de una sal. Son sales preferidas aquellas que tienen haluros como contraiones, por tanto, se prefieren particularmente la sal formada con acido clorhidrico o acido bromhidrico (es decir compuesto (III) clorhidrato o bromhidrato).
25
[0023] De hecho, se ha descubierto sorprendentemente que el procedimiento de la presente invention permite la preparation del compuesto de formula (I) con un rendimiento molar muy alto, en torno al 80 % que es mayor que el rendimiento molar de los procedimientos conocidos.
30 [0024] Ademas, el procedimiento de acuerdo con la presente invencion implica unicamente tres reacciones qmmicas en lugar de mas de seis de los procedimientos conocidos, simplificando asi la totalidad del procedimiento y reduciendo drasticamente el tiempo de ciclo.
[0025] Finalmente, el procedimiento de la presente invencion evita la formation de la amida de Weinreb y emplea 35 como material de partida 1,4-dlflurobenceno que es menos caro que los compuestos mas complejos
2-bromo-1,4-difluorobenceno y 2,5-difluorobenzaldehido usados en los procedimientos conocidos (vease el ejemplo 1 de los documentos US20090187028 o WO2013003249 "INTERMEDIO I", etapa B).
[0026] Todos los factores anteriores contribuyen a hacer el procedimiento de la presente invencion mas barato, en 40 terminos de coste del compuesto de formula (I) o del compuesto de formula (X), en comparacion con los costes de los
procedimientos conocidos para la preparacion del compuesto de formula (I) o (X).
[0027] Desde un punto de vista qmmico, el procedimiento de la presente invencion es bastante sorprendente puesto que la alquilacion del compuesto de formula (II):
imagen12
proporciona exclusivamente el compuesto de formula (I) en lugar del compuesto que tiene el grupo alquilo en el atomo
de nitrogeno. Esta etapa de alquilacion es la etapa clave de los procedimientos de la presente invention.
[0028] De acuerdo con una realization preferida, la etapa (a) de preparation del compuesto (III) se consigue a traves de una reaction de aminacion hexamina (es dedr, hexametilentetramina (HMTA)) puesto que la aminacion 5 directa con amoniaco acuoso en dimetilformamida no proporciona el compuesto de formula (III) si no los siguientes subproductos:
imagen13
10 [0029] Sin embargo, la reaccion de aminacion de la etapa a) puede realizarse tambien en condiciones diferentes (por ejemplo, en ausencia de agua y/o un disolvente diferente, temperatura, etc.) o con otros reactivos de aminacion, no solo con hexamina, que es el reactivo preferido.
[0030] Otros reactivos para la reaccion de aminacion conocidos para el experto en la materia pueden usarse para 15 realizar la reaccion de aminacion de la etapa (a).
[0031] De acuerdo con una alternativa de los procedimientos de la presente invencion, la etapa (a) se realiza a traves de las siguientes etapas:
20 (a1) conversion del compuesto de formula (IV):
imagen14
25
para proporcionar el compuesto de formula (V):
imagen15
30
(a2) reaccion de reduction del compuesto de formula (V) para proporcionar el compuesto de formula (III) o una sal del mismo:
imagen16
[0032] Otros tipos de reacciones de aminacion tambien son adecuados para realizar la etapa (a), por ejemplo Gabriel o t-BuNH2, etc.
35
[0033] De acuerdo con una realizacion preferida, el procedimiento de la presente invencion es aquel donde R es
propin-2-ilo, es decir, propargilo.
[0034] De acuerdo con una realizacion preferida, el procedimiento de la presente invencion es aquel donde P es t-butiloxicarbonilo (Boc).
5
[0035] De acuerdo con una realizacion mas preferida, el procedimiento de la presente invencion es aquel donde R1 es propin-2-ilo, es decir propargilo y P es t-butiloxicarbonilo (Boc).
[0036] La etapa (c) de los procedimientos de la presente invencion puede realizarse por reaccion del compuesto 10 de formula (II) con un agente de alquilacion de formula R1-X donde R1 es propargilo o alilo mientras que X es un grupo
saliente seleccionado en el grupo que comprende haluros, aril sulfonatos o alquil sulfonatos.
[0037] Son compuestos preferidos de formula R -X para realizar la etapa (c), bromuro de propargilo o bromuro de alilo o bencenosolfonato de propargilo.
15
[0038] La etapa (c) se realiza en un disolvente organico, preferiblemente en DMF.
[0039] La etapa (c) se realiza a una temperatura comprendida entre -20 °C y 50 °C, preferiblemente entre -10 °C y 10 °C, preferiblemente se realiza at aproximadamente 0 °C.
20
[0040] El compuesto de formula (I) donde R1 es alilo puede convertirse en el compuesto llamado "Intermedio 2" y analogos del mismo a traves del siguiente esquema de reaccion y usando la ensenanza del documento US2009/0187028:
25
imagen17
[0041] El rendimiento molar de la etapa (a) de procedimiento de la presente invencion es aproximadamente 90 %, el de la etapa (b) es cuantitativo y el de la etapa (c) esta comprendido entre un 87 % y un 90 %. Por lo tanto, el rendimiento molar de todo el procedimiento esta comprendido entre un 78 % y un 81 %.
30
[0042] Los siguientes compuestos son por tanto intermedios de los procedimientos de la presente invencion:
- la sal clorhidrato o bromhidrato del compuesto de formula (III):
- el compuesto de formula (II):
imagen18
imagen19
donde P es un grupo protector de amina.
5 [0043] De acuerdo con una realization de la presente invention, se prefiere el compuesto de formula (II) donde P es t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
[0044] El compuesto de formula (I):
10
imagen20
1 1 donde R es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina, con la exception del compuesto donde R
es propin-2-ilo y P es t-butiloxicarbonilo, es un nuevo intermedio utiles para la preparation del ingrediente activo
omarigliptina.
15
[0045] De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, los compuestos de formula (I):
imagen21
20 que se prefieren son aquellos elegidos entre el grupo de:
1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-ilcarbamato de bencilo,
1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent- 4-en-2-ilcarbamato de bencilo,
1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de ferc-butilo.
25
[0046] Finalmente, el compuesto de formula (IV), (III) o sal del mismo, o el compuesto de formula (II) puede por tanto usarse para la preparacion del compuesto de formula (I):
imagen22
donde R1 es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina, o para la preparacion del compuesto de
formula (X):
imagen23
5 donde P es un grupo protector de amina,
o para la preparation del ingrediente activo omarigliptina, como se describe en la presente invention. El compuesto de formula (I) preparado de acuerdo con los procedimientos de la presente invencion puede de hecho convertirse en omarigliptina usando los procedimientos conocidos en la tecnica anterior.
10 [0047] De acuerdo con una realization preferida de la presente invencion, el compuesto de formula (IV), (III) o sal del mismo, o el compuesto de formula (II) se usan para la preparacion del compuesto preferido de formula (I) donde el sustituyente R1 es propargilo y P es t-butiloxicarbonilo, o para la preparacion del compuesto de formula (X) donde P es t-butiloxicarbonilo.
15 [0048] El compuesto de formula (I):
imagen24
11 donde R es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina, con la exception del compuesto donde R
20 es propin-2-ilo y P es t-butiloxicarbonilo, puede usarse para la preparacion del compuesto de formula (X):
imagen25
donde P es un grupo protector de amina, o para la preparacion del ingrediente activo omarigliptina.
25
[0049] De acuerdo con una realizacion preferida, los compuestos seleccionados entre el grupo de:
1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-ilcarbamato de bencilo,
1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de bencilo,
30 1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de ferc-butilo,
pueden usarse adecuadamente para la preparacion del compuesto de formula (X) o para la preparacion del ingrediente activo omarigliptina.
35 [0050] El esquema posterior resume los procedimientos de la invencion para la preparacion del compuesto de formula (I), incluyendo el procedimiento alternativo para realizar la etapa (a) a traves de las etapas (a1) y (a2).
imagen26
[0051] El esquema posterior muestra una realization preferida de la invention, es decir, la preparation del compuesto de formula (I) donde R1 es propargilo y P es t-butiloxicarbonilo:
5
imagen27
[0052] El esquema posterior muestra la conversion del compuesto de formula (I), donde R1 es, respectivamente, en la primera lmea propargilo y en la segunda lmea es alilo, en el compuesto clave de formula (X) y despues, en el 10 ingrediente activo omarigliptina de formula (XIV).
imagen28
[0053] El esquema posterior muestra una realizacion preferida de la invencion, es decir, la preparacion del compuesto de formula (X) y la preparaciOn de omarigliptina, partiendo del compuesto de formula (I) donde R1 es 5 propargilo y P es t-butiloxicarbonilo:
imagen29
[0054] Otro aspecto de la invencion es el procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (X):
imagen30
donde P es un grupo protector de amina, que comprende la siguientes etapas: A. preparacion del compuesto de formula (I):
5
imagen31
donde R es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina, de acuerdo con los procedimientos de la presente invencion, como se ha descrito anteriormente,
B. conversion del compuesto de formula (I) preparado en la etapa A en el compuesto de formula (X).
[0055] En detalle, la etapa B incluye las siguientes etapas:
(d) Conversion del compuesto de formula (I):
5
10
donde R es un grupo propargilo y P en el compuesto de formula (VI):
imagen32
15
imagen33
donde P es un grupo protector de amina;
(e) Conversion del compuesto de formula (VI):
imagen34
en el compuesto de formula (VII):
imagen35
5
donde P es un grupo protector de amina,
(f) Conversion del compuesto de formula (VII):
imagen36
donde P es un grupo protector de amina, en el compuesto de formula (X):
imagen37
10
donde P es un grupo protector de amina,
o, como alternativa, procedimiento donde las etapas (d), (e), (f) se sustituyen por las siguientes etapas (j), (k), (I): (j) Conversion del compuesto de formula (I):
imagen38
15
donde R1 es un grupo alilo y P es un grupo protector de amina, en el compuesto de formula (VIII):
imagen39
20 donde P es un grupo protector de amina;
(k) Conversion del compuesto de formula (VIII):
imagen40
5
donde P es un grupo protector de amina, en el compuesto de formula (IX):
imagen41
10
donde P es un grupo protector de amina,
(I) Conversion del compuesto de formula (IX):
imagen42
donde P es un grupo protector de amina, en el compuesto de formula (X):
imagen43
15
donde P es un grupo protector de amina.
[0056] El compuesto de formula (X):
imagen44
donde P es un grupo protector de amina, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente,
puede convertirse en el ingrediente activo omarigliptina de formula (XIV):
imagen45
5 por un procedimiento que comprende las siguientes etapas adicionales:
(g) Conversion del compuesto de formula (X):
imagen46
10
15
donde P es un grupo protector de amina, en el compuesto de formula (XI):
imagen47
(h) Reaccion del compuesto de formula (XI):
imagen48
con el compuesto de formula (XII) o una sal del mismo:
5
imagen49
para proporcionar el compuesto de formula (XIII):
imagen50
donde P es un grupo protector de amina,
(i) Conversion del compuesto de formula (XIII):
10
imagen51
en omarigliptina de formula (XIV):
imagen52
15
[0057] La etapa (d) puede realizarse de acuerdo con la ensenanza del documento WO2013/003249, ejemplo "INTERMEDIO 1", Etapa C-F, es decir usando 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanoy el catalizador complejo de rutenio quiral, o de acuerdo con la ensenanza del documento US2009/0187028, etapa 3.
20 [0058] La etapa (e) puede realizarse de acuerdo con la ensenanza del documento WO2013/003249, ejemplo
17
"INTERMEDIO 1", Etapa G-J, es decir usando un catalizador de rutenio o de acuerdo con la ensenanza del documento US2009/0187028, etapa 4 o etapa alternativa 4.
[0059] La etapa (f) puede realizarse de acuerdo con la ensenanza de WO2013/003249, ejemplo "INTERMEDIO 1", 5 Etapa K-N, es decir, usando NaBO3 o de acuerdo con la ensenanza de US2009/0187028, etapa 5, usando BH3-SMe2,
preparando asf el compuesto de formula (X).
[0060] De acuerdo con la ruta de smtesis alternativa para la prepararon del compuesto de formula (X), usando compuesto (I), donde R1 es alilo, la etapa (j) puede realizarse en las mismas condiciones descritas anteriormente para
10 realizar la etapa (d). Como alternativa, la conversion de la etapa (d) puede realizarse mediante hidrogenacion con un catalizador enantioselectivo (por ejemplo, Ru(BINAP)) o usando borano quiral o una enzima cetorreductasa.
[0061] La etapa (k) puede realizarse usando los reactivos tfpicos conocidos para convertir un doble enlace en un epoxido, por tanto, la etapa (k) puede realizarse usando, por ejemplo, acido meta-cloroperbenzoico u OXONE o
15 dimetildioxiirano.
[0062] La etapa (I) acorde puede realizarse mediante las ensenanzas de un experto con respecto a la ciclacion de tipo 6-endo de epoxidos que tambien incluye que tambien incluye ciclaciones catalizadas por rutenio segun se devela en J. Am. Chem. Soc., 2004, 126(22), 6895-9, ciclaciones realizadas en agua segun se describe en Chem. Soc. Rev.,
20 2009, 38, 3175-3192, y transformaciones biocatalfticas usando, por ejemplo, Epoxido Hidrolasa Lsd19 segun se describe porY. Shichijo et al., J. Am. Chem. Soc., 130, 12230-12231 (2008), o ciclacion en medio acido (por ejemplo, mediante HCl, H2SO4, BF3, TFA), o ciclacion en medio basico (por ejemplo, con NEt3, K2CO3).
[0063] La preparacion de omarigliptina, partiendo del compuesto de formula (X) preparado de acuerdo con los 25 procedimientos de las invenciones, puede realizarse usando las ensenanzas de los documentos WO2013003249,
US20090187028 y WO2013003250.
[0064] En particular, la etapa (g) puede realizarse de acuerdo con la ensenanza del documento WO2013/003249, ejemplo "INTERMEDIO 1", Etapa O, o de acuerdo con la ensenanza del documento US2009/0187028, etapa 6, es
30 decir, usando NaBO3 y RuCI3.
[0065] El compuesto de formula (XII) y sales del mismo, tambien como sal de bencenosulfonato, puede prepararse de acuerdo con la ensenanza del documento WO2013/003249, "INTERMEDIO 2", etapas de la A a la F o de acuerdo con el documento WO2013003250, ejemplos 1-3 o ejemplo 6.
35
[0066] La etapa (h) e (i) puede realizarse de acuerdo con la ensenanza del documento WO2013/003249 pag.15-16, etapa A y etapa By el documento WO2013003250, Ejemplo 7, etapa I y etapa II o Ejemplo 9, etapa C y etapa D.
40 [0067] La etapa (I) de desproteccion de amina de omarigliptina, dependiendo de la naturaleza del grupo protector P, puede realizarse de un modo diferente, usando el conocimiento general comun de la persona experta con respecto a la retirada del grupo protector de amina, prueba de lo cual puede encontrarse en el libro de Theodora W. Greene con el tttulo "Protective Groups in Organic Synthesis" o en el libro de Anthony J. Pearson con el tttulo " Handbook of Reagents for Organic Synthesis -Activating Agents and Protecting Groups".
45
[0068] De acuerdo con una realizacion preferida de los procedimientos de la presente invencion, los procedimientos para la preparacion del compuesto de formula (X) y/o el procedimiento para la preparacion del ingrediente activo omarigliptina se realizan empleando compuestos de formula (I), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) en los que el grupo protector de amina P es t-butiloxicarbonilo.
50
[0069] Mediante la descripcion de la invencion dada anteriormente, los procedimientos de la presente invencion permiten la preparacion del ingrediente activo omarigliptina acortando la smtesis, es decir, acortando el tiempo de ciclo, aumentando los rendimientos molares y materiales de partida mucho mas baratos, reduciendo asf el coste para la fabricacion completa del producto final omarigliptina o intermedios del mismo.
55
SECCION EXPERIMENTAL
Ejemplo 1: Smtesis del compuesto de formula (I) donde P es Boc y R1 es propargilo de acuerdo con el siguiente esquema:
5
Sintesis del material de partida 2-cloro-1-(2.5-difluorofenil)etanona [0071]
imagen53
imagen54
[0072] A una suspension de AICI3 (34.59 g. 259 mmol) en 1,4-difluorobenceno (20 g. 18.18 ml. 175.3 mmol) a 10 0 °C. se anadio gota a gota cloruro de cloroacetilo (21.778 g. 192.83 mmol) en 20 min con agitacion. Despues de 1 h a
0 °C. la mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante una hora mas. tiempo durante el cual se formo una solucion transparente. La solucion se vertio en aprox. 400 ml de HCI 1 M enfriado con hielo. El solido incoloro que precipito y la solucion se extrajeron con Et2O (3 x 50 ml) y la fase organica se lavo con NaHCO3 saturado (40 ml). se seco (MgSO4) y se concentro en el evaporador rotatorio para formar 27.93 g (rendimiento del 84 %) de cristales incoloros.
15
ETAPA (a) - parte 1: Sintesis de cloruro de 1-(2.5-difluorofenil)etanona-2-hexametilentetramonio
[0073]
imagen55
20
[0074] A una solucion de 2-cloro-1-(2.5-difluorofenil)etanona (1 g. 5.247 mmol) en CHCI3 (12 ml). se anadio mientras hexamina (tambien nombrada hexametilenotetramina o HMTA) (736 mg. 5.247 mmol) mientras se agitaba. Despues de someter a reflujo durante una noche. se formo un solido incoloro que filtro y se seco al vacfo para producir rendimientos virtualmente cuantitativos de producto.
ETAPA (a) - parte II: Smtesis de cloruro de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetanamonio [0075]
imagen56
5
[0076] Una solucion de etanol (3,2 ml), HCl conc. (0,4 ml) y cloruro de 1-(2,5-difluorofenil)etanona-2-hexametilentetramonio (450 mg, 1,36 mmol) se calento a reflujo durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y los licores madre se evaporaron a sequedad. El residuo solido se trituro con agua y la solucion acuosa se evaporo a sequedad para obtener 260 mg de cloruro de
10 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetanamonio (rendimiento del 92 %).
ETAPA (b): Smtesis de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil carbamato de ferc-butilo
[0077]
imagen57
[0078] A una suspension enfriada con hielo de cloruro de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetanamonio (8,937 g, 43,15 mmol) en CH3CN (90 ml), se anadio gota a gota trietilamina (4,336 g, 6,01 ml, 43,15 mmol). Despues de agitar a 0 °C durante 20 min, se anadio Boc2O (9,417 g, 43,15 mmol). Despues de 40 min a 0 °C, el acetonitrilo se retiro en el
20 evaporador rotatorio. Se anadio agua (200 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml) y se concentraron en el evaporador rotatorio para dejar 11,7 g de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetilcarbamato de f-butilo en forma de un solido de color ligeramente amarillo (rendimiento cuantitativo).
25 [0079] RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 5 = 7,60-7,69 (m, 1 H), 7,09-7,32 (m, 2 H), 5,44 (s, a, 1 H), 4,58 (t, J = 4,0 Hz, 2 H), 1,46 (s, 9 H) ppm.
ETAPA (c): Smtesis de 1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-ilcarbamato de ferc-butilo usando bencenosolfonato de propargilo.
30
[0080]
imagen58
[0081] A una solucion enfriada con hielo de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetilcarbamato de f-butilo (381 mg, 35 1,404 mmol) en DMF anhidra (5,8 ml), se anadio NaH (al 60% en aceite mineral, 68 mg, 1,685 mmol) en una atmosfera de Ar. Despues de 20 min a 0 °C, se anadio bencenosolfonato de propargilo (276 mg, 222 ^il, 1,404 mmol) a la solucion resultante de color rojo. La mezcla de reaccion se dejo alcanzar temperatura ambiente en 2 h. Se anadio agua (100 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron en el evaporador rotatorio para dar 380 mg (rendimiento del 87 %) de 40 1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-il carbamato de ferc-butilo.
Ejemplo 2: Smtesis del compuesto de formula (III) a traves del intermedio de azida de formula (V). ETAPA (a1): Smtesis de 2-azido-1-(2,5-difluorofenil)etanona 5 [0082]
imagen59
[0083] A una solucion enfriada con hielo de 2-cloro-1-(2,5-difluorofenil)etanona (13,13 g, 68,89 mmol) en acetonitrilo (217 ml), se anadio azida sodica NaN3 (13,44 g, 206,7 mmol) mientras se agitaba. Se dejo que la mezcla
10 de reaccion alcanzara t.a. y se mantuvo en agitacion durante 26 h. El solido se filtro y el filtro se lavo con eter (2 x 30 ml). La solucion resultante se concentro a sequedad (evaporador rotatorio) para obtener 13,39 g (rendimiento del 99 %) de un solido de color rojo que se sometio directamente a hidrogenacion sin purificacion adicional.
ETAPA (a2): Smtesis de cloruro de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetanamonio 15
[0084]
imagen60
[0085] Una solucion metanolica (200 ml) de 2-azido-1-(2,5-difluorofenil)etanona (13,39 g, 67,92 mmol) que 20 contema Pd al 5 %/C (1,34 g), HCl conc. (8,6 ml) se dejo en agitacion en una atmosfera de hidrogeno a temperatura
ambiente (ta) durante 24 h. La mezcla de reaccion resultante se filtro a traves de Celite y se concentro en el evaporador rotatorio. El solido resultante se suspendio en AcOEt (50 ml), se filtro y se lavo con AcOEt (50 ml) para obtener 11,09 g de un producto incoloro (rendimiento del 79 %).
25 Ejemplo 3: Smtesis del compuesto de formula (I) donde P es Boc y R1 es propargilo, es decir, 1 -(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-ilcarbamato de ferc-butilo, usando bromuro de propargilo.
[0086]
imagen61
30
[0087] A una solucion enfriada con hielo de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil carbamato de t-butilo (100 mg, 0,360 mmol) en DMF anhidra (1,5 ml) (DMF = dimetilformamida), se anadio t-BuOK (49 mg, 0,432 mmol) en una atmosfera de Ar. Se anadio bromuro de propargilo (43 mg, 0,36 mmol) a la solucion de color rojo resultante mientras se agitaba. Se dejo que la mezcla de reaccion alcanzara temperatura ambiente en 2 h, se anadio agua (100 ml) y la 35 mezcla se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron a presion reducida para dar 100 mg (rendimiento del 90%) de 1 -(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-il carbamato de ferc-butilo.
Ejemplo4: Smtesis del compuesto de formula (I) donde P es Boc (t-butiloxicatbonilo) o Cbz (Benciloxicarbonilo) y R1 es propargilo o alilo.
Esquema comprensivo de smtesis:
5
[0088]
imagen62
10
[0089]
imagen63
[0090] Una solucion de 2-cloro-1-(2,5-difluorofenil)etanona (5 g, 26,2 mmol), Hexamina (tambien nombrada 15 Hexametilentetramina o HMTA) (4,05 g, 28,9 mmol), en 50 ml de diclorometano, se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 18 horas y despues el disolvente se retiro por concentracion a sequedad con el evaporador rotatorio. El solido residual se recogio con acetona y la suspension se filtro lavando el solido con acetona con acetona. Se recogieron 6,97 de cloruro de 1-(2,5-difluorofenil)etanona-2-hexametilentetramonio en forma de un solido de color blanco. Rendimiento molar 80 %.
ETAPA (a) - parte II: Smtesis de cloruro de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetanamonio o clorhidrato de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetanamina
[0091]
5
[0092] Una solucion de cloruro de 1-(2,5-difluorofenil)etanona-2-hexametilentetramonio (3,5 g, 10,6 mmol) en etanol (60 ml) y HCl conc. 37 % (7,5 ml) y se dejo en agitacion durante 72 horas, despues la solucion se concentro a sequedad con el evaporador rotatorio. La mezcla se recogio con isopropanol caliente y se filtro en caliente. El filtrado 10 se concentro a sequedad y el solido residual se lavo con 20 ml de dicloromentano y 20 ml de acetona. Se obtuvieron 1,51 g de un solido de color ligeramente amarillo. Rendimiento molar del 85 %.
imagen64
ETAPA (b): Smtesis del compuesto de formula (II) donde P es Cbz, es decir, smtesis de 2-(2,5-difluorofenil)-2- oxoetilcarbamato de bencilo 15
[0093]
imagen65
[0094] A una solucion de cloruro de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetanamonio (0,63 g, 3,03 mmol) y NaHCO3 (0,64 g, 20 7,59 mmol) en H2O (30 ml) mantenida en una atmosfera de argon, se anadio lentamente cloroformiato de bencilo
(0,65 ml, 4,55 mmol) y la mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). Las fases organicas se reunieron y despues se lavaron con salmuera (50 ml), se anhidrificaron en MgSO4 anhidro y se concentraron con el evaporador rotatorio. El producto en bruto asf obtenido se purifico adicionalmente por medio de cromatograffa sobre sflice (eluyente ciclohexano/eter con gradiente de 9:1 a 6:4) obteniendo asf el producto 25 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetilcarbamato de bencilo en forma de un solido de color blanco (0,49 g, rendimiento molar del 53 %). RMN 1H (200 MHz, CDCI3): 6 = 7,61-7,70 (m, 1 H), 7,11-7,40 (m, 7 H), 5,69 (s, a, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,65 (t, J = 4,0 Hz, 2 H) ppm.
ETAPA (c): Smtesis del compuesto de formula (I) donde R1 es propargilo y P es Cbz, es decir, smtesis de 1-(2,5- 30 difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-ilcarbamato de bencilo
[0095]
imagen66
35 [0096] A una solucion de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetilcarbamato de bencilo (122 mg, 0,40 mmol) en dimetilformamida anhidra (DMF) (2 ml) mantenida en una atmosfera de argon a 0 °C, se anadio t-BuOK (54 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion durante 20 minutos. A la solucion de color rojo resultante, a 0 °C, se anadio bromuro de propargilo (a 80 % en una solucion de tolueno, 54 pl, 0,48 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion durante 2 horas. Despues, se anadio Et2O (5 ml) y la suspension se filtro en celite y el filtrado se concentro al vacm. El producto 40 en bruto asf preparado se purifico adicionalmente por medio de cromatograffa sobre silice (eluyente ciclohexano/eter en gradiente de 10:0 a 8:2) obteniendo el producto en forma de un solido de color blanco (112 mg, rendimiento molar del 82 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 6 = 7,54-7,59 (m, 1 H), 7,22-7,37 (m, 6 H), 7,11-7,18 (m, 1 H), 6,00 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,28-5,35 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 2,96 (dm, J = 17,4 Hz, 1 H), 2,70 (dm, J = 17,4 Hz, 1 H), 1,99 (t, J = 2,6 Hz, 1 H) ppm.
ETAPA (c): Smtesis del compuesto de formula (I) donde R es alilo y P es Cbz, es decir smtesis de 1-(2,5- difluorofenil)-1-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de bencilo
[0097]
5
[0098] A una solucion de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetilcarbamato de bencilo (122 mg, 0,40 mmol) en DMF anhidra (2 ml) mantenida en una atmosfera de argon a 0 °C, se anadio t-BuOK (54 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion durante 20 minutos. A la solucion de color rojo resultante, a 0 °C, se anadio bromuro de alilo (42 ^m, 10 0,48 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion durante 2 horas. Despues se anadio Et2O (5 ml) y la mezcla se filtro en celite y se concentro al vado. El producto en bruto asi obtenido se purifico por medio de cromatografia sobre sflice (eluyente ciclohexano/eter con gradiente de 10:0 a 8:2) obteniendo el producto en forma de un solido de color blanco (119 mg, rendimiento molar del 86 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 = 7,53-7,59 (m, 1 H), 7,22-7,37 (m, 6 H), 7,11-7,19 (m, 1 H), 5,58-5,72 (m, 2 H), 5,26-5,32 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,99-5,10 (m, 2 H), 2,69-2,78 (m, 1 H), 2,33-2,42 (m, 1 H) 15 ppm.
imagen67
1
ETAPA (c): Smtesis del compuesto de formula (I) donde R es propargilo y P es Boc, es decir smtesis de 1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-ilcarbamato de ferc-butilo
[0099]
20
[0100] A una solucion de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetilcarbamato de ferc-butilo (136 mg, 0,50 mmol) (segun se preparo en el Ejemplo 1 Etapa (b)) en DMF anhidra (2 ml) mantenida en una atmosfera de argon a 0 °C, se anadio t-BuOK (67,3 mg, 0,60 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion durante 20 minutos. A la solucion de color rojo 25 resultante, a 0 °C, se anadio bromuro de propargilo (solucion al 80 % en tolueno, 67 ^l, 0,60 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion durante 2 h. Despues, se anadio Et2O (5 ml) y la suspension se filtro sobre celite y se concentro al vado. El producto en bruto asi obtenido se purifico adicionalmente por medio de cromatografia sobre sflice (eluyente ciclohexano/eter con gradiente de 10:0 a 8:2) obteniendo el producto en forma de un solido de color blanco (133 mg, rendimiento molar del 86 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 = 7,50-7,56 (m, 1 H), 7,20-7,28 (m, 1 H), 7,09-7,16 (m, 1 H), 30 5,68 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,22-5,27 (m, 1 H), 2,88 (dm, J = 17,3 Hz, 1 H), 2,65 (dm, J = 17,3 Hz, 1 H), 1,98 (t, J = 2,6 Hz, 1 H), 1,42 (s, 9 H) ppm.
imagen68
ETAPA (c): Smtesis del compuesto de formula (I) donde R1 es alilo y P es Boc, es decir smtesis de 1 -(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de ferc-butilo 35
[0101]
imagen69
[0102] A una solucion de 2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetilcarbamato de ferc-butilo (136 mg, 0,50 mmol) (segun se 40 preparo en el Ejemplo 1 Etapa (b)) en DMF anhidra (2 ml) mantenida en una atmosfera de argon a 0 °C, se anadio t-BuOK (67,3 mg, 0,60 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion durante 20 minutos. A la solucion de color rojo resultante, a 0 °C, se anadio bromuro de alilo (52 ^l, 0,60 mmol) y la mezcla se dejo en agitacion durante 2 horas. Se anadio Et2O (5 ml) y la mezcla se filtro sobre celite y se concentro al vado. El producto en bruto asi obtenido se purifico adicionalmente por medio de cromatografia sobre sflice (eluyente ciclohexano/eter en gradiente de 10:0 a 8:2) 45 obteniendo el producto en forma de un aceite incoloro (129 mg, rendimiento molar 83 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 = 7,52-7,57 (m, 1 H), 7,21-7,28 (m, 1 H), 7,10-7,18 (m, 1 H), 5,59-5,73 (m, 1 H), 5,37 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,17-5,23 (m, 1 H), 5,00-5,10 (m, 2 H), 2,65-2,74 (m, 1 H), 2,26-2,39 (m, 1 H), 1,43 (s, 9H) ppm.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparation del compuesto de formula (I):
    imagen1
    10
    donde R1 es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina que comprende las siguientes etapas:
    (a) conversion del compuesto de formula (IV):
    imagen2
    15
    imagen3
    (b) protection del compuesto de formula (III) para proporcionar el compuesto de formula (II):
    imagen4
    donde P es un grupo protector de amina,
    (c) alquilacion del compuesto de formula (II) para proporcionar el compuesto de formula (I):
    5
    imagen5
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la etapa (a) se realiza mediante reaccion de aminacion con hexametilentetramina.
    5
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la etapa (a) se realiza a traves de las siguientes etapas:
    (a1) conversion del compuesto de formula (IV):
    10
    imagen6
    para proporcionar el compuesto de formula (V):
    imagen7
    15
    (a2) reaccion de reduccion del compuesto de formula (V) para proporcionar el compuesto de formula (III) o una sal del mismo:
    imagen8
    20 4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R es propargilo.
  4. 5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde P es t-butiloxicarbonilo.
  5. 6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R es propargilo y P es 25 t-butiloxicarbonilo.
  6. 7. Los siguientes compuestos:
    - el compuesto de formula (III) como una sal clorhidrato o bromhidrato:
    imagen9
    - compuesto de formula (II):
    imagen10
    5
    donde P es un grupo protector de amina.
  7. 8. Compuesto de formula (II) de acuerdo con la reivindicacion 7, donde P es t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. 10 9. Compuesto de formula (I):
    imagen11
    donde R1 es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina, con la excepcion del compuesto donde R1 es propin-2-ilo y P es t-butiloxicarbonilo.
    15
  8. 10. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 9, seleccionado entre el grupo de:
    1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-ilcarbamato de bencilo,
    1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de bencilo,
    20 1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-en-2-ilcarbamato de ferc-butilo.
  9. 11. Uso del compuesto de formula (IV), (III) o una sal del mismo, o del compuesto de formula (II), para la preparacion del compuesto de formula (I):
    25
    1
    donde R es un grupo propargilo o alilo y P formula (X):
    imagen12
    es un grupo protector de amina, o para la preparacion del compuesto de
    imagen13
    donde P es un grupo protector de amina o para la preparation del ingrediente activo omarigliptina.
    5
  10. 12. Uso de acuerdo con la revindication 11, donde en el compuesto de formula (I) el sustituyente R es propargilo y P es t- butiloxicarbonilo, o en el compuesto de formula (X) P es t-butiloxicarbonilo.
  11. 13. Uso del compuesto de formula (I) como se ha definido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 10 para la preparacion del compuesto de formula (X):
    imagen14
    donde P es un grupo protector de amina,
    15 o para la preparacion del ingrediente activo omarigliptina.
  12. 14. Procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (X):
    imagen15
    20
    donde P es un grupo protector de amina, que comprende la siguientes etapas: A. preparacion del compuesto de formula (I):
    25
    donde R es un grupo propargilo o alilo y P es un grupo protector de amina, de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    B. conversion del compuesto de formula (I) preparado en la etapa A en el compuesto de formula (X) mediante las 30 siguientes etapas:
    imagen16
    (d) conversion del compuesto de formula (I):
    imagen17
    5
    10
    15
    donde R1 es un grupo propargilo y P es un grupo protector de amina, en el compuesto de formula (VI):
    imagen18
    donde P es un grupo protector de amina;
    (e) conversion del compuesto de formula (VI):
    imagen19
    imagen20
    donde P es un grupo protector de amina,
    (f) conversion del compuesto de formula (VII):
    imagen21
    donde P es un grupo protector de amina, en el compuesto de formula (X):
    imagen22
    5 o, alternativamente, procedimiento donde las etapas (d), (e), (f) se sustituyen por las siguientes etapas (j), (k), (l): (j) conversion del compuesto de formula (I):
    10
    15
    imagen23
    donde R1 es un grupo alilo y P es un grupo protector de amina, en el compuesto de formula (VIN):
    imagen24
    (k) conversion del compuesto de formula (VIII):
    imagen25
    en el compuesto de formula (IX):
    imagen26
    donde P es un grupo protector de amina,
    (I) conversion del compuesto de formula (IX):
    10
    imagen27
    en el compuesto de formula (X):
    imagen28
    donde P es un grupo protector de amina.
  13. 15. Procedimiento para la preparation del ingrediente activo omarigliptina de formula (XIV):
    imagen29
    imagen30
    donde P es un grupo protector de amina,
    20 de acuerdo con el procedimiento de la revindication 14, y las siguientes etapas adicionales:
    (g) conversion del compuesto de formula (X):
    imagen31
    5
    10
    donde P es un grupo protector de amina, en el compuesto de formula (XI):
    imagen32
    (h) reaccion del compuesto de formula (XI):
    imagen33
    con el compuesto de formula (XII) o sal del mismo:
    imagen34
    15 para proporcionar el compuesto de formula (XIII):
    imagen35
    donde P es un grupo protector de amina,
    (i) conversion del compuesto de formula (XIII):
    imagen36
    en omarigliptina de formula (XIV):
    imagen37
    5
  14. 16. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, donde en los compuestos de formula (I), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) el grupo protector de amina P es t-butiloxicarbonilo.
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