JP6329631B2 - オマリグリプチンの重要な中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、オマリグリプチンと称するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤を合成するための重要な中間体の改善された製造方法に関する。
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤(DP-IV)を合成するための重要な中間体の簡便な製造方法に関する。具体的には、オマリグリプチンまたは(2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-[2-(メチルスルホニル)-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンという名称であって、次の構造:
を有する化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ-IVの強力な阻害剤として作用する医薬品有効成分であり、そのため2型糖尿病、肥満および高血圧の処置に有用である。
を有する重要な中間体2を、2-(メチルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ [3,4-c]ピラゾールと称される次の構造:
を有する中間体5とカップリングし、その後Boc保護基を除去することにより製造する。
を有する化合物から4工程で製造される。
を有する化合物およびその誘導体が、(2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-[2-(メチルスルホニル)-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン、すなわちオマリグリプチンと称する医薬品有効成分を製造するための有用な中間体であることは先行技術から明らかである。
したがって、本発明の解決する課題は、tert-ブチル[1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル]カルバメートおよびその類似体の改善された製造方法を提供することであり、これにより公知の先行技術に関して上記の報告されている問題を回避できる。
本発明の目的は、式(I):
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物の製造方法であり、次の工程:
(a) 式(IV):
で示される化合物の、式(III):
で示される化合物またはその塩を提供するための変換、
(b) 式(III)で示される化合物の、式(II):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物を提供するための保護、
(c) 式(II)で示される化合物の、式(I):
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物を提供するためのアルキル化、
を含む。
で示される化合物のアルキル化が、窒素原子にアルキル基を有する化合物の代わりに、式(I)で示される化合物を専ら提供するため、化学的な観点で非常に驚くものである。このアルキル化の工程は、本願に製法の重要な工程である。
を提供するため、化合物(III)で示される化合物の製造のうちの工程(a)は、ヘキサミン(すなわちヘキサメチレンテトラアミン(HMTA))とのアミノ化反応により達成される。
(a1) 式(IV):
で示される化合物の、式(V):
で示される化合物を提供するための変換、
(a2) 式(V)で示される化合物の、式(III):
で示される化合物またはその塩を提供するための還元反応、
により行われる。
によりおよび米国特許出願公開第2009/0187028号の教示を用いて、「中間体2」と称する化合物およびその類似体に変換させることができる。
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物であって、R1はプロピン-2-イルであり、Pはt-ブチルオキシカルボニルである化合物を除いた該化合物が、有効成分オマリグリプチンの製造に有用な新規の中間体である。
で示される好ましい化合物は、ベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イルカルバメート、ベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメート、tert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメートの群より選択されるものである。
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物の製造のために、式(X):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の製造のために、または有効成分オマリグリプチンの製造のために、本発明に記載のとおり用いられることができる。本願に製法に従い製造される式(I)で示される化合物は、先行技術で公知の製法を用いてオマリグリプチンへ実際に変換されることができる。
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物であって、R1はプロピン-2-イルであり、Pはt-ブチルオキシカルボニルである化合物を除いた該化合物を、式(X):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の製造のため、または有効成分オマリグリプチンの製造のために用いることができる。
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の製造方法であり、次の工程:
A. 上記の本願に製法による式(I):
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物の製造であって、該製法、
B. 工程Aにおいて製造される式(I)で示される化合物の、式(X)で示される化合物への変換
を含む。
(d) 式(I):
で示され、式中R1はプロパルギル基であり、Pはアミン保護基である化合物の、式(VI):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(e) 式(VI):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(VII):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(f) 式(VII):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(X):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
または代わりに、工程(d)、(e)、(f)が次の工程(j)、(k)、(l):
(j) 式(I):
で示され、式中R1はアリル基であり、Pはアミン保護基である化合物の、式(VIII):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(k) 式(VIII):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(IX):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(l) 式(IX):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(X):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
で置き換えられる製法、を含む。
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物は、式(XIV):
で示される有効成分オマリグリプチンに、次の更なる工程:
(g) 式(X):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(XI):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物への変換、
(h) 式(XI):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(XII):
で示される化合物またはその塩との、式(XIII):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物を提供するための反応、
(i) 式(XIII):
で示され、式中Pはアミン保護基である化合物の、式(XIV):
で示されるオマリグリプチンへの変換、
を含む製法により、変換されることができる。
AlCl3 (34.59 g、259 mmol) の1,4-ジフルオロベンゼン (20 g、18.18 mL、175.3 mmol) 中の0℃の懸濁液に、クロロアセチルクロライド (21.778 g、192.83 mmol) を20分間以内に撹拌下滴下した。0℃で1時間後、反応混合物を無色の溶液を形成する間の追加の時間60℃で加熱した。該溶液を約400 mLの氷冷した1M HClへ注いだ。無色固体が沈殿し、該溶液をEt2O (3 x 50 mL) で抽出し、有機層を飽和NaHCO3 (40 mL) で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、ロータリーエバポレーターで濃縮して、27.93 g (84%収率) の無色結晶を得た。
2-クロロ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン (1 g、5.247 mmol) のCHCl3 (12 mL) 中の溶液に、ヘキサミン (ヘキサメチレンテトラミンまたはHMTAとも呼ばれる) (736 mg、5.247 mmol) を撹拌中加えた。一晩還流後、無色固体が形成し、これをろ過し、真空下乾燥して、ほとんど定量的収率で生成物を得た。
エタノール (3.2 mL)、濃HCl (0.4 mL) および1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン-2-ヘキサメチレンテトラアンモニウム クロライド (450 mg、1.36 mmol) の溶液を、一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、母液を蒸発乾固した。固体残渣を水で粉砕し、水溶液を蒸発乾固して、260 mgの2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンモニウム クロライドを得た (92%収率)。
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンモニウム クロライド (8.937 g、43.15 mmol) のCH3CN (90 mL) 中の氷冷した懸濁液に、トリエチルアミン (4.336 g、6.01 mL、43.15 mmol) を滴下した。0℃で20分間撹拌後、Boc2O (9.417 g、43.15 mmol) を加えた。0℃で40分間後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。水 (200 mL) を加え、Et2O (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (3 x 100 mL) で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、11.7 gのt-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメートを淡黄色固体として得た (定量的収率)。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 7.60-7.69 (m, 1 H), 7.09-7.32 (m, 2 H), 5.44 (s, br, 1 H), 4.58 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 1.46 (s, 9 H) ppm.
t-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (381 mg、1,404 mmol) の無水DMF (5.8 mL) 中の氷冷した溶液に、NaH (鉱油中60%、68 mg、1,685 mmol) をAr下加えた。0℃で20分間後、プロパルギルベンゼンスルホネート (276 mg、222μL、1,404 mmol) を、得られた赤色の溶液に加えた。反応混合物を放置して、2時間以内に室温に到達させた。水 (100 mL) を加え、Et2O (3 x 20 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (3 x 20 mL) で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、ロータリーエバポレーターでエバポレートして、380 mg (87%収率) のtert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル カルバメートを得た。
2-クロロ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン (13.13 g、68.89 mmol) のアセトニトリル (217 mL) 中の氷冷した溶液に、ナトリウムアジド NaN3 (13.44 g、206.7 mmol) を撹拌中加えた。反応混合物を室温に到達させ、26時間撹拌させた。該固体をろ過し、ろ液をエーテル (2 x 30 mL) で洗浄した。得られた溶液を濃縮乾固して(ロータリーエバポレーター)、13.39 g (99%収率) の赤色固体を得て、これをさらに精製することなく直接水素化させた。
5%Pd/C (1.34g)、濃HCl (8.6 mL) を含む、2-アジド-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン (13.39 g、67.92 mmol) のメタノール溶液 (200 mL) を水素下室温 (rt) で24時間撹拌させた。得られた反応混合物をセライトでろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた固体をAcOEt (50 mL) に懸濁させ、ろ過し、AcOEt (50 mL) で洗浄して、11,09 gの無色の生成物を得た (79%収率)。
t-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル カルバメート (100 mg、0.360 mmol) の無水DMF (1.5 mL) (DMF=ジメチルホルムアミド) 中の氷冷した溶液に、t-BuOK (49 mg、0.432 mmol) をAr下加えた。プロパルギルブロマイド (43 mg、0.36 mmol) を、得られた赤色の溶液に撹拌中加えた。反応混合物を2時間以内に室温に到達させ、水 (100 mL) を加え、該混合物をEt2O (3 x 20 mL) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (3 x 20 mL) で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、減圧下エバポレートして、100 mg (90%収率) のtert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-イン-2-イル カルバメートを得た。
2-クロロ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン (5 g、26.2 mmol)、ヘキサミン (ヘキサメチレンテトラミンまたはHMTAとも呼ばれる) (4.05 g、28.9 mmol) のジクロロメタン (50 mL) 中の溶液を、室温で18時間撹拌させ、その後溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮乾固することにより除去した。固体残渣をアセトンで処理し、懸濁液を固体をアセトンで洗浄しながらろ過した。6.97の1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン-2-ヘキサメチレンテトラアンモニウム クロライドを白色固体として収集した。モル収率80%。
1-(2,5-ジフルオロフェニル)エタノン-2-ヘキサメチレンテトラアンモニウム クロライド (3.5 g、10.6 mmol) のエタノール (60 mL) および濃HCl 37% (7.5 mL) 中の溶液を72時間撹拌させ、その後該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。該混合物を加熱したイソプロパノールで処理し、熱ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、固体残渣を20 mlのジクロロメタンおよび20 mlのアセトンで洗浄した。1.51gの淡黄色固体を得た。モル収率85%。
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエタンアンモニウム クロライド (0.63 g、3.03 mmol) およびNaHCO3 (0.64 g、7.59 mmol) のH2O (30 mL) 中の溶液にアルゴン雰囲気下、クロロギ酸ベンジル(0.65 mL、4.55 mmol) をゆっくり加え、混合物を18時間室温で撹拌した。該混合物をEt2O (3 x 50 mL) で抽出した。有機層を再び合わせ、その後食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (9:1から6:4でグラジェントしたシクロヘキサン/エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物ベンジル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメートを白色固体として得た (0.49 g、53%モル収率)。1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 7.61-7.70 (m, 1 H), 7.11-7.40 (m, 7 H), 5.69 (s, br, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.65 (t, J = 4.0 Hz, 2 H) ppm.
ベンジル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (122 mg、0.40 mmol) の無水ジメチルホルムアミド (DMF) (2 mL) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でt-BuOK (54 mg、0.48 mmol) を加え、混合物を20分間撹拌させた。得られた赤色の溶液に、0℃でプロパルギルブロマイド (トルエン溶液中80%、54μL、0.48 mmol) を加え、混合物を2時間撹拌させた。Et2O (5 mL) をその後加え、該懸濁液をセライトでろ過し、ろ液を真空下濃縮した。調製した粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (10:0から8:2でグラジェントしたシクロヘキサン/エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物を白色固体として得た (112 mg、82%モル収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 7.54-7.59 (m, 1 H), 7.22-7.37 (m, 6 H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.28-5.35 (m, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 2.96 (dm, J = 17.4 Hz, 1 H), 2.70 (dm, J = 17.4 Hz, 1 H), 1.99 (t, J = 2.6 Hz, 1 H) ppm.
ベンジル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (122 mg、0.40 mmol) の無水DMF (2 mL) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でt-BuOK (54 mg、0.48 mmol) を加え、混合物を20分間撹拌させた。得られた赤色の溶液に、0℃でアリルブロマイド (42μL、0.48 mmol) を加え、混合物を2時間撹拌させた。Et2O (5 mL) をその後加え、該混合物をセライトでろ過し、真空下濃縮した。得られた粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (10:0から8:2でグラジェントしたシクロヘキサン/エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物を白色固体として得た (119 mg、86%モル収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.22-7.37 (m, 6 H), 7.11-7.19 (m, 1 H), 5.58-5.72 (m, 2 H), 5.26-5.32 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.99-5.10 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 1 H), 2.33-2.42 (m, 1 H) ppm.
tert-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (136 mg、0.50 mmol) (実施例1工程(b)で製造される) の無水DMF (2 mL) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でt-BuOK (67.3 mg、0.60 mmol) を加え、混合物を20分間撹拌させた。得られた赤色の溶液に、0℃でプロパルギルブロマイド (トルエン溶液中80%、67μL、0.60 mmol) を加え、混合物を2時間撹拌させた。Et2O (5 mL) をその後加え、該懸濁液をセライトでろ過し、真空下濃縮した。得られた粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (10:0から8:2でグラジェントしたシクロヘキサン/エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物を白色固体として得た (133 mg、86%モル収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 7.50-7.56 (m, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 5.68 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.22-5.27 (m, 1 H), 2.88 (dm, J = 17.3 Hz, 1 H), 2.65 (dm, J = 17.3 Hz, 1 H), 1.98 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H) ppm.
tert-ブチル 2-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチルカルバメート (136 mg、0.50 mmol) (実施例1工程(b)で製造される) の無水DMF (2 mL) 中の溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でt-BuOK (67.3 mg、0.60 mmol) を加え、混合物を20分間撹拌させた。得られた赤色の溶液に、0℃でアリルブロマイド (52μL、0.60 mmol) を加え、混合物を2時間撹拌させた。Et2O (5 mL) を加え、該混合物をセライトでろ過し、真空下濃縮した。得られた粗生成物を、さらにシリカクロマトグラフィー (10:0から8:2でグラジェントしたシクロヘキサン/エーテルの溶出液) を用いて精製して、生成物を無色の油状物として得た (129 mg、83%モル収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 7.52-7.57 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.10-7.18 (m, 1 H), 5.59-5.73 (m, 1 H), 5.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.17-5.23 (m, 1 H), 5.00-5.10 (m, 2 H), 2.65-2.74 (m, 1 H), 2.26-2.39 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H) ppm.
Claims (16)
- 式(I):
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造方法であって、次の工程:
(a) 式(IV):
で示される化合物の、式(III):
(b) 式(III)で示される化合物またはその塩の、式(II):
で示され、式中Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物を提供するための保護、
(c) 式(II)で示される化合物の、式(I):
で示される化合物を提供するためのアルキル化、
を含む該製造方法。 - 工程(a)が、ヘキサメチレンテトラアミンとのアミノ化反応により行われる請求項1に記載の製造方法。
- R1がプロパルギルである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の製造方法。
- Pがt-ブチルオキシカルボニルである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の製造方法。
- R1がプロパルギルであり、Pがt-ブチルオキシカルボニルである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の製造方法。
- Pがt-ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである、請求項7に記載の式(II)で示される化合物。
- ベンジル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメート、tert-ブチル 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペンタ-4-エン-2-イルカルバメートの群より選択される、請求項9に記載の式(I)で示される化合物。
- 式(I):
で示され、式中R1はプロパルギルまたはアリル基であり、Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造のための、式(IV):
で示される化合物、式(III):
で示される化合物もしくはそれらの塩、または式(II):
で示され、式中Pはアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR 2 および(CO)R 2 からなる群より選択され、ここで該R 2 は、直鎖または分岐鎖のC 1-5 アルキルであるか、あるいは該R 2 は、アリール-C 0-4 アルキルまたはC 0-4 アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の使用。 - 式(I)で示される化合物において、置換基R1がプロパルギルであり、Pがt-ブチルオキシカルボニルである、請求項11に記載の使用。
- 式(X):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造方法であって、次の工程:
A. 請求項1〜6のいずれか1つに記載の製造方法による式(I):
で示され、式中R1がプロパルギルまたはアリル基であり、Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造、
B. 工程Aにおいて製造される式(I)で示される化合物の、式(X)で示される化合物への変換
を含む該製造方法。 - 工程Bが、次の工程:
(d) 式(I):
で示され、式中R1がプロパルギル基であり、Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(VI):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(e) 式(VI):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(VII):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(f) 式(VII):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(X):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
または代わりに、工程(d)、(e)、(f)が次の工程(j)、(k)、(l):
(j) 式(I):
で示され、式中R1がアリル基であり、Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(VIII):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(k) 式(VIII):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(IX):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(l) 式(IX):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(X):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
で置き換えられる製造方法、を含む請求項13に記載の製造方法。 - 請求項13〜14のいずれかに記載の製造方法に従って、式(X):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の製造を含む、式(XIV):
で示される有効成分オマリグリプチンの製造方法であって、次の更なる工程:
(g) 式(X):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(XI):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物への変換、
(h) 式(XI):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(XII):
で示される化合物またはその塩との反応により、式(XIII):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物を提供すること、
(i) 式(XIII):
で示され、式中Pがアミン保護基であり、ここで該保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、メチルスルホニル、(CO)OR2および(CO)R2からなる群より選択され、ここで該R2は、直鎖または分岐鎖のC1-5アルキルであるか、あるいは該R2は、アリール-C0-4アルキルまたはC0-4アルキル-(非置換もしくは置換のアリール)である化合物の、式(XIV):
で示されるオマリグリプチンへの変換、
を含む該製造方法。 - 式(I)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)で示される化合物において、アミン保護基Pがt-ブチルオキシカルボニルである、請求項13〜15のいずれか1つに記載の製造方法。
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