JP6475368B2 - アミノテトラヒドロピラン類の製造方法 - Google Patents
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Description
の標準的な還元的アミド化条件下での反応と、続く脱保護を含む。
のキラルなtrans−2,3−置換5−オキソテトラヒドロピラン類の製造方法が記載されている。
の化合物の製造方法であって、
a.式
の化合物と式
の化合物を塩基種または触媒存在下で反応させ、式
の化合物を得て;
b)式IVの化合物を式Iの化合物へ変換すること
を含む、方法である。
工程(ii):ニトロアルケンを得るための脱離(脱水);
工程(iii):式IIのニトロアルカンを得るための、共役二重結合の還元。
2,4−ジ−tert−ブチル−6−((E)−((R)−(6−メトキシキノリン−4−イル)((2R,4S,8R)−8−ビニルキヌクリジン−2−イル)メチルイミノ)メチル)フェノール(代替的に、2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−6−[(E)−[[(9R)−6’−メトキシシンコナン−9−イル]イミノ]メチル]−フェノールと称される)(リガンドG);
2,4−ジ−tert−ブチル−6−(((R)−(6−メトキシキノリン−4−イル)((2R,4S,8R)−8−ビニルキヌクリジン−2−イル)メチルアミノ)メチル)フェノール;
6,6’−(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス(アザネジル)ビス(メチレン)ビス(2,4−ジ−tert−ブチルフェノール);
6,6’−(1E,1’E)−(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス(アザン−1−イル−1−イリデン)ビス(メタン−1−イル−1−イリデン)ビス(2−tert−ブチルフェノール);
(1R,2R,N1E,N2E)−N1,N2−ビス(ピリジン−2−イルメチレン)シクロヘキサン−1,2−ジアミン;
(1R,2R)−N1,N2−ビス(ピリジン−2−イルメチル)シクロヘキサン−1,2−ジアミン;
(1R,2R,N1E,N2E)−1,2−ジフェニル−N1,N2−ビス(ピリジン−2−イルメチレン)エタン−1,2−ジアミン;
(1R,2R)−1,2−ジフェニル−N1,N2−ビス(ピリジン−2−イルメチル)エタン−1,2−ジアミン。
(1R,2R)−N1,N2−ビス(4−ピリジニルメチル)−1,2−シクロヘキサンジアミン(リガンドA);
2−(1,1−ジメチルエチル)−6−[[[(1R,2R)−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]シクロへキシル]アミノ]メチル]−フェノール(リガンドB);
2,2’−[(1R,2R)−1,2−シクロヘキサンジイルビス(イミノメチレン)]ビス[6−(1,1−ジメチルエチル)−フェノール(リガンドC);
2−(1,1−ジメチルエチル)−6−[[[(1S,2S)−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]シクロへキシル]アミノ]メチル]−フェノール(リガンドD);および
2,4−ジ−tert−ブチル−6−((E)−((R)−(6−メトキシキノリン−4−イル)((2R,4S,8R)−8−ビニルキヌクリジン−2−イル)メチルイミノ)メチル)フェノール(リガンドG)。
の化合物の製造方法であって、
a.式
と式
を塩基種または触媒の存在下で反応させること
を含む、方法である。
の化合物の製造方法であって、該方法は上記の式IVの化合物の製造を含み、そしてさらに、
c.式
のアミノアルコールを得るための脂肪族ニトロ誘導体の化学選択的還元;
d.式
の化合物を得るためのアミノ基の保護;
e.式
f.式
の化合物を得るための一級ヒドロキシ基の位置選択的活性化;
g.式
の化合物を得るための二級ヒドロキシ基の化学選択的保護;
h.式
i.式Iの化合物を得るための二級ヒドロキシ基の脱保護
を含む。
の化合物の製造方法であって、該方法は上記の式IVの化合物の製造を含み;そしてさらに以下を含む:
c.式
のアミノアルコールを得るための脂肪族ニトロ誘導体の化学選択的還元;
d.式
式の化合物を得るためのアミノおよびヒドロキシ基のビス保護;
e.式
f.式
の化合物を得るための一級ヒドロキシ基の位置選択的活性化;
g.式
の化合物を得るための二級ヒドロキシ基の化学選択的保護;
h.式
i.式Iの化合物を得るための二級ヒドロキシ基の脱保護。
前記中間体は、次に、当業者に周知の技術によって、所望の置換アミノテトラヒドロピランジペプチジルペプチダーゼ−IV酵素阻害剤、特にオマリグリプチンへ変換される。
Arは、場合により1〜5個のR置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Rは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい(C1−C4)−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい(C1−C4)−アルコキシから選択され;そして
R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素および(C1−C4)−アルキルまたは一体となって(C3−C7)−シクロアルキル基である〕
の化合物である。
Arは、場合により1〜5個のR置換基で置換されていてよいフェニルであり、各Rは独立して、ハロゲン、場合によりハロゲンにより置換されていてよい(C1−C4)−アルキル、場合によりハロゲンにより置換されていてよい(C1−C4)−アルコキシから選択され;そして
R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素および(C1−C4)−アルキルまたは一体となって(C3−C7)−シクロアルキル基である〕
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−ニトロ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(IV);
2−アミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(V);
2−アミノ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(V);
ベンジル−(1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート(VI);
N−((1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド(VI);
N−((1R,2S,4S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4,5−トリヒドロキシペンタン−2−イル)アセトアミド(VII);
ベンジル(1R,2S,4S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4,5−トリヒドロキシ−ペンタン−2−イル−カルバメート(VII);
(2S,4S,5R)−4−アセトアミド−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロキシペンチル−4−メチル−ベンゼン−スルホネート(VIII);
(2S,4S,5R)−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロキシ−ペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート(VIII);
N−((2R,3S,5S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド(I);
N−((2R,3S,5S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド(X);および
ベンジル (1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−((S)−オキシラン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート(XI)の化合物である。
(R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−カルバルデヒドの合成
マグネティックスターラーを備えた100mL一口丸底フラスコで、1,2:5,6−ジ−O−シクロヘキシリデン−D−マンニトール(5g;14.60mmol)をCH3CN/H2O(6:4,25ml)に溶解した。
混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、NaIO4(6.246g;29.20mmol)を30分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。
反応時間経過後、沈殿をろ過し、CH3CN/H2Oで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、さらに精製することなく、表題化合物を透明油状物質(26mmol;収率89%)として得た。
(S)−2−(2−ニトロエチル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(II)の合成
工程(i):2−ニトロ−1−((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)エタノール
メカニカルスターラーを備えた100mL二口丸底フラスコで、CH3NO2(1.65g;27mmol)を、実施例1の化合物(4.435g;26mmol)の(12ml)溶液に添加した。
混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、10% NaOH水溶液(2.6ml;1.04g NaOH、26mmol)を滴下添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、その後室温まで昇温させ、一晩撹拌した。続いて、CH3COOH(1.56g;26mmol)を添加した。
生成物をEt2Oで抽出し、有機層を蒸留水で2回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。
シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:ヘキサン/AcOEt=7/3)により精製し、透明油状物質(19.5mmol;収率75%)を得た。
TLC:Rf=0.37(ヘキサン/AcOEt=7/3)。
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた100mLの二口丸底フラスコで、乾燥トリエチルアミン(2.543g;25.18mmol)を、工程(i)の生成物(4.5g;19.46mmol)の乾燥DCM(19ml)溶液に添加した。
混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、MsCl(2.441g;21.31mmol)を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、不活性雰囲気下で2時間撹拌した。反応を飽和Na2CO3でクエンチした。
有機相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。
合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ;溶媒を真空下で除去し、生成物を定量的収率(19.37mmol)で得た。
TLC:Rf=0.55(ヘキサン/AcOEt=9/1)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.24(s,2H);4.82(dd,1H);4.29(dd,1H);3.79(dd,1H);1.75−1.65(m,8H);1.48(m,2H)。
マグネティックスターラー、還流コンデンサおよび窒素注入チューブを備えた25mLの二口丸底フラスコで、N,N’−ジフェニルチオウレア(164mg;0.72mmol)およびHantzschエステル(1.996g;7.88mmol)を、工程(ii)の生成物(1.535g;7.2mmol)の乾燥DCM(7ml)溶液に続けて添加した。
不活性雰囲気下、溶液を還流しながら24時間撹拌した。溶媒を制御真空下(200ミリバール)で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=99/1)により精製した。
表題化合物は、褐色油状物質(5.54mmol;収率79%)として単離された。
TLC:Rf=0.54(CH2Cl2)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.61(dd,2H);4.21(m,1H);4.13(dd,1H);3.63(dd,1H);2.34(m,1H);2.17(m,1H);1.65−1.55(m,8H);1.40(m,2H)。
(S)−2,2−ジメチル−4−(2−ニトロエチル)−1,3−ジオキソランの合成
1,2:5,5−ジ−O−イソプロピリデン−D−マンニトールから出発し、実施例1および2に記載の方法に従って、表題化合物(S)−2,2−ジメチル−4−(2−ニトロエチル)−1,3−ジオキソランは、中間体(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルバルデヒド、1−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−ニトロエタノールおよび(S,E)−2,2−ジメチル−4−(2−ニトロビニル)−1,3−ジオキソランを経由して、80〜90%の収率で製造された。
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ニトロ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(IV):主生成物としてC1、C2がanti−ジアステレオマー(1R,2S)であるジアステレオ混合物の合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた250mLの二口丸底フラスコで、L−(−)−カンファー由来アミノピリジンリガンド(リガンドF)(16mg;0.067mmol)の乾燥ジオキサン(4mL)溶液にCu(OTf)2(20mg;0.056mmol)を添加することにより、Cu(II)のキラル錯体をインサイチュで調製した。
30分後、混合物を外部氷浴で4℃に冷却し、トリエチルアミン(11mg,0.11mmol)を添加した。
窒素雰囲気下で調製した実施例2の化合物[化合物(II)](1.198g;5.56mmol)の乾燥ジオキサン(1.5mL)溶液を添加し;続いて2,5−ジフルオロベンズアルデヒド化合物(III)(157mg;1.05mmol)を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、不活性雰囲気下で48時間撹拌した。
混合物を濃縮し、その後3mLのEtOAcで希釈した。有機層を3mLの蒸留水で3回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2 200mL、CH2Cl2/MeOH=99/1 400mL、CH2Cl2/MeOH=98/2 400mL)により精製した。
以下のフラクションが得られた:
清浄な生成物として回収された出発原料化合物(II)=635mg
表題化合物(IV)(全ての4つのジアステレオマー混合物)=472mg(転化率>95%)
TLC:Rf=0.23(CH2Cl2)
ジアステレオマー過剰率は、キラル固定相(キラルパックIB、流速1mL/分、圧力39バール、ヘキサン/2−プロパノール=98/2)上のHPLCにより決定された。
ジアステレオマー比:45/10/14/31
化合物(IV)、主ジアステレオマー:anti−ジアステレオマー−(1R,2S)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.26(m,1H);7.04(m,2H);5.71(bs,1H);5.05(ddd,1H);4.21(dd,1H);3.60(dd,1H);3.55(m,1h);2.35(m,1H);1.76(m,1H);1.65−1.55(m,8H);1.40(m,2H)。
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ニトロ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(IV)の合成
実施例3に記載の方法に従うことにより、式IVの表題化合物を得るための、式IIの化合物、実施例2の化合物と式IIIの化合物、2,5−ジフルオロベンズアルデヒドのニトロアルドール反応を、リガンドFの存在下、種々の実験条件、化学量論、溶媒、温度、銅塩などを検討しながら実施し、55〜75%収率を得て;データを以下の表1に記載する:
一般式IVのニトロアルドールジアステレオマー比は、キラル固定相上のHPLCにより決定した。
1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−ニトロ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(IV)の合成
実施例3に記載の方法に従うことにより、式IVの表題化合物を得るための、式IIの化合物、実施例2の化合物と式IIIの2,5−ジフルオロベンズアルデヒドのニトロアルドール反応を、キラルリガンド(0.06eq)と酢酸銅Cu(OAc)2(0.05eq.)の存在下で実施し;種々のリガンド、溶媒、温度(反応時間24h)を検討することにより得られた結果を以下の表2に記載する。
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ニトロ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(IV):C1、C2に主生成物としてanti−ジアステレオマー(1R,2S)を有するジアステレオ混合物の合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた250mLの二口丸底フラスコで、キニジン誘導体リガンドG(60mg;0.099mmol)の乾燥THF(3mL)溶液を、Cu(OTf)2(36mg;0.099mmol)に添加した。1時間後、窒素雰囲気下で調製した実施例2の化合物[化合物(II)](2.133g;9.86mmol)の乾燥THF(1.0mL)を添加し;続いて、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド化合物(III)(280mg;1.97mmol)を滴下添加した。混合物を外部氷水浴で−20℃まで冷却し、トリエチルアミン(11mg,0.99mmol)を添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、−20℃で撹拌した。反応を250μLのHCl溶液(水に10%)でクエンチし、5分間撹拌し;その後、10mLのEtOAcおよび10mlの水で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して2.5gの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=99/1)により精製した。
以下のフラクションが得られた:
清浄な生成物として回収された出発原料化合物(II)=1.750g
表題化合物(IV)(全ての4つのジアステレオマー混合物)=694mg(転化率98%)
TLC:Rf=0.23(CH2Cl2)
ジアステレオマー過剰率は、キラル固定相(キラルパックIB、流速1mL/分、圧力39バール、ヘキサン/2−プロパノール=98/2)上のHPLCにより決定された。
ジアステレオマー比:55/23/12/10
化合物(IV)、主ジアステレオマー:anti−ジアステレオマー−(1R,2S)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.26(m,1H);7.04(m,2H);5.71(bs,1H);5.05(ddd,1H);4.21(dd,1H);3.60(dd,1H);3.55(m,1H);2.35(m,1H);1.76(m,1H);1.65−1.55(m,8H);1.40(m,2H)。
マイナー異性体の含有量(10)が低いため、(水素化後アミノアルコールとしての)主要異性体の精製がより容易となることに注目するべきである。
2−アミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(V),主生成物として単離されるanti−ジアステレオマー:(1R,2S)−2−アミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オールの合成
マグネティックスターラーを備えた反応器に、実施例3の化合物[全4ジアステレオマーの化合物(IV)混合物](458mg、1.28mmol)、5%Pd/C(50%水溶液;273mg、6.8mg Pd、0.064mmol)のMeOH(6ml)を仕込んだ。反応器をオートクレーブに入れ、H2圧力(25atm)に付した。混合物を室温で一晩撹拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で除去して化合物(V)を全ての4つのジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオ異性体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=95/5+0.5% TFA)により分離し;考えられる4つのジアステレオ異性体のうち2つを得た:
化合物(V)syn−ジアステレオマー:40mg、および
化合物(V)anti−ジアステレオマー−(1R,2S):97mg。
TLC:Rf=0.38および0.39(CH2Cl2/MeOH=1/1)
化合物(V)、anti−ジアステレオマー−(1R,2S)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.24(m,1H);6.96(m,2H);4.97(d,1H);4.24(m,1H);4.00(dd,1H);3.48(dd,1H);3,36(m,1H);2.66(bs,2H);1.65−1.50(m,10H);1.37(m,2H)。
2−アミノ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(V)の合成
実施例3−3で得られた式IVの化合物から出発して、実施例4に記載の方法に従うことにより、表題化合物2−アミノ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(V)を収率90%で製造した。
ベンジル (1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート(VI):P=Cbzの合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた5mLの二口丸底フラスコ中で、乾燥トリエチルアミン(60.6mg;0.60mmol)を実施例4の化合物[化合物(V)anti−ジアステレオマー−(1R,2S)](97mg;0.30mmol)の乾燥THF(1ml)に添加した。混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(75mg;0.44mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。EtOAcおよびH2Oを添加し;有機相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させた。溶媒を制御真空下で除去して130mgの粗生成物を得て、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:ヘキサン/AcOEt=8/2)により精製した。表題化合物を、透明油状物質(0.18mmol;収率60%)として単離した。
TLC:Rf=0.21(ヘキサン/AcOEt=8/2)
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.40−7.26(m,5H);7.24(m,1H);6.96(m,2H);5.41(bd,1H);5.20(bs,1H);5.15(s,2H);4.249(dd,1H);4.19(m,1H);4.01(dd,1H);3.52(dd,1H);1.76(m,1H);1.68−1.48(m,9H);1.35(m,2H)。
N−((1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド(VI):P=アセチルの合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた25mLの二口丸底フラスコ中で、乾燥トリエチルアミン(297mg;2.94mmol)を化合物(V)[anti−ジアステレオマー−(1R,2S)](162mg;0.49mmol)の乾燥THF(5ml)溶液に添加した。混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、塩化アセチル(154mg;1.97mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、不活性雰囲気下で18時間撹拌した。EtOAcおよびH2Oを添加し;有機相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ;溶媒を真空下で除去し、200mgの粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:ヘキサン/EtOAc=7/3)により精製した。表題化合物を透明油状物質(0.34mmol;収率70%)として単離した。
TLC:Rf=0.16(ヘキサン/AcOEt=7/3)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ 7.30(m,1H);6.96(m,2H);5.20(d,1H);4.30−4.10(m,2H);4.02(dd,1H);3.52(ddd,1H);2(s,3H);1.72(m,1H)、1.65−1.50(m,9H);1.37(m,2H)。
N−((1R,2S,4S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4,5−トリヒドロキシペンタン−2−イル)アセトアミド(VII):P=アセチルの合成
マグネティックスターラーを備えた10mL一口丸底フラスコで、実施例6の化合物(91mg;0.25mmol)をTHF(1ml)に溶解した。混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、HCl水溶液(2.7M;1ml)を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、8時間撹拌した。その後反応をNaHCO3水溶液でクエンチし;有機相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、73mgの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=95/5)により精製した。
表題化合物は、透明油状物質(0.16mmol;収率64%)として単離された。
TLC:Rf=0.13(CH2Cl2/MeOH=95/5)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ 7.27(m,1H);7.04(m,2H);5.06(d,1H);4.38(m,1H);3.62(m,1H);3.44(dd,1H);3.36(m,2H);1.91(s,3H);1.62(ddd,2H)。
(2S,4S,5R)−4−アセトアミド−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロキシペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート(VIII):P=アセチルの合成
マグネティックスターラーを備えたバイアル中で、実施例7の化合物(47mg;0.16mmol)およびBu2SnO(2mg;0.008mmol)をCH2Cl2(1ml)に懸濁し、TEA(18mg;18mmol)を添加した。混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド(TsCl)(34mg;0.18mmol)を少しずつ加えた。
得られた混合物を室温まで昇温させ、18時間撹拌した。その後触媒をろ過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させて75mgの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=99/1)により精製した。表題化合物を透明油状物質(0.07mmol;収率43%)として単離した。
TLC:Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH=98/2)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ 7.76(d,2H);7.35(d,2H);7.20(m,1H);6.98(m,2H);6.37(d,2H);5.18(d,1H);4.34(m,1H);3.92−3.80(m,3H);2.46(s,3H);2.06(s,3H);1.65(ddd,1H);1.31(ddd,1H)。
N−((2R,3S,5S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド(I):P=アセチルおよびN−((2R,3S,5S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド(X):P=アセチル、Z’=THPの混合物の合成
マグネティックスターラーを備えたバイアル中で、N2雰囲気下、実施例8の化合物(20mg;0.045mmol)、3,4−ジヒドロピラン(15mg;0.18mmol)およびp−TsOH.H2O(2mg;0.011mmol)の乾燥CH2Cl2(0.5ml)溶液を調製した。混合物を4時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。粗生成物は直接次工程に使用した。
粗製の混合物をシリカゲル(溶出:CH2Cl2/MeOH=98/2)のプラグに通し、純粋な生成物の単離フラクションを得た。
単離フラクションのLC−MS分析は、以下のピークを示した:
質量(ESI+)m/z=272[M+H]+ 所望の生成化合物(I)に対応;P=Ac
質量(ESI+)m/z=356[M+H]+ ヒドロキシル基が保護されたままの環化生成化合物に対応(X);P=Ac、P’=THP
ベンジル (1R,2S,4S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4,5−トリヒドロキシ−ペンタン−2−イル−カルバメート(VII):P=Cbzの合成
マグネティックスターラーを備えた10mL一口丸底フラスコ中で、実施例5の化合物(97mg;0.26mmol)をTHF(1ml)に溶解した。混合物を外部氷浴0℃に冷却し、HCl(2.7M;1ml)を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、8時間撹拌した。反応をNaHCO3水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、100mgの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=95/5)により精製した。表題化合物(0.20mmol;収率77%)を透明油状物質として得た。
TLC:Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH=95/5)
1H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ 7.40−7.26(m,5H);7.23(m,1H);6.98(m,2H);5.35(bd,1H);5.13(bs,3H);5.15(s,2H);4.13(m,1H);3.77(m,1H);3.63(ddd,1H);3.48(ddd,1H);1.86(m,1H);1.5(m,1H)。
(2S,4S,5R)−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロキシ−ペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート(VIII):P=Cbzの合成
マグネティックスターラーを備えたバイアル中で、実施例10の化合物(70mg;0.18mmol)およびBu2SnO(1mg;0.004mmol)をCH2Cl2(1ml)に懸濁し、TEA(18mg;0.18mmol)を添加した。
混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、TsCl(34mg;0.18mmol)を少しずつ添加した。
混合物を室温まで昇温させ、18時間撹拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を真空下で除去し、118mgの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=95/5)により精製した。表題化合物(0.09mmol;収率50%)を透明油状物質として単離した。
Rf=0.84(CH2Cl2/MeOH=95/5)
1H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ 7.80(dd,2H);7.40−7.21(m,7H);6.96(m,2H);5.41(bd,0,4H);5.30(bd,0,6H);5.18(bs,0,4H);5.11(s,0,8H);5.08(bs,0,60);5.00(s,1,2H);4.16(m,1H);3.93(m,1H);3.65(m,1H);3.21(bs,0,6H);3.07(bs,0,4);2.45(s,3H);1.86−1.54(m,2H)。
ベンジル (1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−((S)−オキシラン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート(XI):P=Cbzの合成
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた25mLの二口丸底フラスコで、NaH(ミネラルオイル中50%;6mg;0.129mmol)をペンタンで3回洗浄した。乾燥THF(1mL)を添加し、その後混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、実施例11の化合物(46mg;0.086mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下添加した。
得られた混合物を室温に昇温させ、18時間撹拌した。その後反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし;有機相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、36mgの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:ヘキサン/EtOAc=7:3)により精製した。表題化合物を透明油状物質(0.026mmol;収率31%)として単離し、22mgの実施例11の化合物を回収した。
Rf=0.17(ヘキサン/EtOAc=6:4)
1H−NMR(300MHz,DMSO,330K):
δ 7.35−7.09(m,8H);4.95(d,2H);4.90(m,1H);3.92(m,1H);2.89(m,1H);2.65(m,1H);2.47(m,1H);1.70(m,2H)。
(1R,2S)−2−アセトアミド−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロピルアセテート(VIbis):P=アセチル;W=アセチルの合成。
マグネティックスターラーを備えた5mL一口丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下、0℃で冷却しながら1:1 ピリジン/Ac2O(0.5ml)混合物を、化合物(V)[anti−ジアステレオマー−(1R,2S)](120mg;0.37mmol)に添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、18時間撹拌した。EtOAcおよびH2Oを添加し;有機相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ;溶媒を真空下で除去し、157mgの粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:ヘキサン/EtOAc=7/3)により精製した。表題化合物を透明油状物質(0.29mmol;収率77%)として得た。
TLC:Rf=0.18(ヘキサン/AcOEt=1/1)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ 7.08(m,1H);6.99(m,2H);6.17(d,1H);6.10(d,1H);4.63(m,1H);4.28(m,2H);4.05(dd,1H);3.51(dd,1H);2.15(s,3H);1.87(s,3H);1.85−1.80(m,2H),1.65−1.50(m,8H);1.44−1.40(m,2H)。
(1R,2S,4S)−2−アセトアミド−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロキシペンチルアセテート(VIIbis):P=アセチル;W=アセチルの合成
マグネティックスターラーを備えた10mL一口丸底フラスコに、化合物VIbis(140mg;0,34mmol)を添加し、THF(1ml)に溶解した。混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、HCl溶液(1ml;2.7M)を添加した。
得られた混合物を室温まで昇温させ、8時間撹拌した。反応をNaHCO3水溶液でクエンチし;有機相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、144mgの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=95/5)により精製した。表題化合物を透明油状物質(0.24mmol;収率71%)として単離した。
TLC:Rf=0.32(CH2Cl2/MeOH=9/1)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ 7.03(m,3H);6.20(d,1H);6.06(d,1H);4.55(m,1H);3.65(m,1H);3.49(m,2H);2.18(s,3H);1.91(s,3H);1.63(m,1H);1.40(m,1H)。
(1R,2S,4S)−2−アセトアミド−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−(トシルオキシ)ペンチルアセテート(VIIIbis):P=アセチル;W=アセチルの合成
マグネティックスターラーを備えたバイアル中で、化合物VIIbis(78mg;0.24mmol)およびBu2SnO(3mg;0.012mmol)をCH2Cl2(1ml)に懸濁し、TEA(24mg;0.24mmol)を添加した。混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、TSCl(45mg;0.24mmol)を少しずつ添加した。
得られた混合物を室温まで昇温し、18時間撹拌した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、108mg(0.22mmol;収率92%)の生成物を得て、これをさらに精製することなく、次工程に使用した。
TLC:Rf=0.22(CH2Cl2/MeOH=98/2)
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ 7.78(d,2H);7.42(d,2H);6.99(m,3H);6.37(d,2H);5.18(d,1H);4.34(m,1H);3.92−3,80(m,3H);2.46(s,3H);2.06(s,3H);1.65(ddd,1H);1.31(ddd,1H)。
(1R,2S,4S)−2−アセトアミド−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−5−(トシルオキシ)ペンチル アセテート(IXbis):P=アセチル;Z’=THP W=アセチルの合成。
マグネティックスターラーを備えた5mL一口丸底フラスコ中で、N2雰囲気下、化合物VIIIbis(108mg;0.22mmol)、3,4−ジヒドロピラン(112mg;1.36mmol)およびp−TsOH(4.2mg;0.022mmol)乾燥CH2Cl2(2ml)溶液を調製した。混合物を室温で5時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。粗製の反応混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=99/1)により精製した。
2つのフラクション(比 50/50)が得られ、1H−NMRにより分析し;それらは保護基により形成された2つのジアステレオマーであると考えられ、従って再度合わせた(IXbisA)。
20当量のDHPおよび僅か5時間の反応時間を使用したとき、主生成物のみ(収率65%、r.d.比 87/13)(IXbisB)が得られた。
N−((2R,3S,5S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド(I):P=アセチルの合成。
化合物IXbis(119mg;0.21mmol)を丸底フラスコに仕込み、MeOH(1mL)に溶解し、飽和K2CO3水溶液(1mL)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。濃縮およびAcOEtでの抽出後、粗生成物をさらに精製することなく、後の工程で使用した。
マグネティックスターラーおよび窒素注入チューブを備えた10mLの二口丸底フラスコ中で、NaH(25mg;0.63mmol)をペンタンで3回洗浄した。乾燥THF(0.5mL)を添加し、その後混合物を外部氷浴で0℃に冷却し、先で得られた粗生成物のTHF(0.5mL)溶液を滴下添加した。
得られた混合物を室温まで昇温し、24時間撹拌した。反応をH2Oでクエンチし、EtOAcで希釈し;相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、21mgの粗生成物を得て、これをさらに精製することなく、次工程に使用した。
生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出:CH2Cl2/MeOH=98/2により精製した)。表題化合物を透明油状物質として単離した。生成物はNMRおよび質量スペクトルにより全て特徴付けられた。
IXbisAから出発して、2つのジアステレオ異性体の50/50混合物を収率43%で得た。
IXbisBから出発して、1つのジアステレオ異性体のみを収率53%で得た。
所望の生成物:XbisBから得られた化合物(I)単一ジアステレオマー(trans−ジアステレオマー)I;P=Ac
質量(ESI+)m/z=294[M+Na]+
1 H−NMR(300MHz,CDCl3):
δ 7.30(m,1H);6.95(m,2H);5.30(bd,1H);4.46(d,1H);4.38−4.31(m,1H);4.07(d,2H);3.70(d,1H);2.39.2.33(m,2H);1.81(s,3H)。
Claims (15)
- 式
の化合物の製造方法であって、
a.式
の化合物を式
の化合物と塩基種または触媒の存在下で反応させ、式
の化合物を得ること;
b)式IVの化合物を式Iの化合物へ変換すること
を含む、方法。 - 前記塩基種がアルカリ水酸化物、アルカリアルコキシド、炭酸塩および三級アミンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記触媒がCu(II)またはCu(I)とキラルリガンドの有機金属錯体である、請求項1に記載の方法。
- 前記キラルリガンドがN−[(1S,2S,4S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−2−ピリジンメタンアミン(リガンドF)または2,4−ジ−tert−ブチル−6−((E)−((R)−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)((2R,4S,8R)−8−ビニル−キヌクリジン−2−イル)−メチル−イミノ)−メチル)−フェノール(リガンドG)である、請求項3に記載の方法。
- 工程aがメタノール、エタノール、アセトニトリル、ジエトキシエタン、2,2−ジメトキシプロパン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、THFおよびトルエンから選択される有機溶媒中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程aが−20℃〜20℃の間の温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- R1およびR2の各々が、独立して、メチルおよび一体となるときはシクロへキシルから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- Arが2,5−ジフルオロフェニルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1または7に記載の方法であって、
c.式
のアミノアルコールを得るための、脂肪族ニトロ誘導体IVの化学選択的還元;
d.式
の化合物を得るための、アミノ基の保護;
e.式
f.式
の化合物を得るための、一級ヒドロキシ基の位置選択的活性化;
g.式
の化合物を得るための、二級ヒドロキシ基の化学選択的保護;
h.式
i.式Iの化合物を得るための、二級ヒドロキシ基の脱保護
をさらに含む、方法。 - Zがトシル基であり、Z’がテトラヒドロピラニル基である、請求項10に記載の方法。
- 請求項1または10に記載の式Iの化合物の合成を含む、オマリグリプチンの製造方法。
- 式:
1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ニトロ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(IV);
1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−2−ニトロ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(IV);
2−アミノ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(V);
2−アミノ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−1−オール(V);
ベンジル−(1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート(VI);
N−((1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−((S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパン−2−イル)アセトアミド(VI);
N−((1R,2S,4S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4,5−トリヒドロキシペンタン−2−イル)アセトアミド(VII);
ベンジル (1R,2S,4S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,4,5−トリヒドロキシ−ペンタン−2−イル−カルバメート(VII);
(2S,4S,5R)−4−アセトアミド−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロキシペンチル−4−メチル−ベンゼン−スルホネート(VIII);
(2S,4S,5R)−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2,5−ジヒドロキシ−ペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート(VIII);
N−((2R,3S,5S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド(I);
N−((2R,3S,5S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド(X);および
ベンジル (1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−((S)−オキシラン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート(XI)
の化合物。
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