KR20140034861A - 디펩티딜 펩티다제-iv 억제제의 신규한 결정질 형태 - Google Patents

디펩티딜 펩티다제-iv 억제제의 신규한 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

(2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민의 신규한 결정질 형태는 디펩티딜 펩티다제-IV의 강력한 억제제이고 비-인슐린 의존형 (제2형) 진성 당뇨병의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이들 신규한 형태를 함유하는 제약 조성물, 이들 형태의 제조 방법 및 그의 제약 조성물 뿐만 아니라 제2형 당뇨병의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

디펩티딜 펩티다제-IV 억제제의 신규한 결정질 형태 {NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR}
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제의 신규한 결정질 형태에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV의 강력한 장기 작용 억제제인 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민의 신규한 결정질 형태에 관한 것이다. 이러한 신규한 결정질 형태는, 디펩티딜 펩티다제-IV의 억제제가 필요한 질병 및 질환, 특히 제2형 당뇨병, 비만, 및 고혈압의 치료 및 예방에 유용하다. 또한 본 발명은 제2형 당뇨병, 비만, 및 고혈압을 치료하는데 유용한 본 발명의 신규한 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라 그러한 형태 및 그의 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
글루코스-의존형 인슐린자극 펩티드 (GIP) 및 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 둘 다를 불활성화시키는 효소인 디펩티딜 펩티다제-IV (DP-IV)의 억제제는, 또한 비-인슐린 의존형 진성 당뇨병 (NIDDM)으로 알려진 제2형 당뇨병의 치료 및 예방에 대한 새로운 접근법을 제시한다. 제2형 당뇨병의 치료에 있어서 DP-IV 억제제의 치료학적 잠재력은 문헌 [C. F. Deacon and J.J. Holst, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historical perspective," Biochem . Biophys . Res . Commun ., 294: 1-4 (2000)]; [K. Augustyns, et. al., "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes," Expert . Opin . Ther . Patents, 13: 499-510 (2003)]; [D.J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes," Expert Opin . Investig . Drugs, 12: 87-100 (2003)]; 및 [M.A. Nauck et. al., "Incretins and Their Analogues as New Antidiabetic Drugs," Drug News Perspect., 16: 413-422 (2003)]에서 검토되었다.
머크 앤드 컴파니(Merck & Co.)에 양도된 WO 2010/056708 (2010년 5월 20일 공개)에는, DP-IV의 강력한 억제제이고 따라서 제2형 당뇨병의 치료에 유용한 아미노테트라히드로피란의 부류가 기재되어 있다. (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민은 WO 2010/056708에 구체적으로 개시되어 있다.
그러나, 출원인은 이제 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (화합물 I)의 신규한 결정질 형태를 발견하였다.
<발명의 개요>
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV (DP-IV) 억제제 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (화합물 I)의 신규한 결정질 형태에 관한 것이다. 특정 결정질 형태는, (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민의 제약 조성물의 제조 방법에 있어서, 가공처리와 결정화, 취급, 응력에 대한 안정성 및 투여의 용이함과 같은 이점을 갖는다. 특히, 개선된 물리화학적 성질, 예컨대 응력에 대한 안정성을 나타내어, 다양한 제약 투여 형태의 제조 방법에 특히 적합하게 된다. 본 발명은 또한 그의 신규한 형태를 함유하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 DP-IV 억제제로서 이들을 사용하는 방법, 특히 제2형 당뇨병, 비만, 및 고혈압의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다.
도 1은 화합물 I의 결정질 형태 I의 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 화합물 I의 결정질 형태 I의 열중량 분석 (TGA) 곡선이다.
도 3은 화합물 I의 결정질 형태 I의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이다.
도 4는 화합물 I의 결정질 형태 I의 고체 상태 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 화합물 I의 결정질 형태 II의 IR 스펙트럼이다.
도 6은 화합물 I의 결정질 형태 II의 X-선 회절 패턴이다.
도 7은 화합물 I의 결정질 형태 II의 열중량 분석 (TGA) 곡선이다.
도 8은 화합물 I의 결정질 형태 II의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이다.
도 9는 화합물 I의 결정질 형태 II의 고체 상태 NMR 스펙트럼이다.
도 10은 화합물 I의 결정질 형태 II의 IR 스펙트럼이다.
도 11은 화합물 I의 결정질 형태 III의 X-선 회절 패턴이다.
도 12는 화합물 I의 결정질 형태 III의 열중량 분석 (TGA) 곡선이다.
도 13은 화합물 I의 결정질 형태 III의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이다.
도 14는 화합물 I의 결정질 형태 IV의 X-선 회절 패턴이다.
도 15는 화합물 I의 결정질 형태 IV의 열중량 분석 (TGA) 곡선이다.
도 16은 화합물 I의 결정질 형태 IV의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 화합물 I의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민에 관한 것이다.
Figure pct00001
특정 형태 명칭이 주어지지 않는 한, 용어 "결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민"은 본원에 기재된 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민의 모든 결정질 형태를 지칭한다. 본원에 기재된 결정질 형태는 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민의 무수 유리 염기로서 존재한다.
본원에 기재된 결정질 형태의 한 실시양태는 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 I)이다. 형태 I은 하기에 추가로 기재되어 있다.
본원에 기재된 결정질 형태의 또 다른 실시양태는 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 II)이다. 형태 II는 하기에 추가로 기재되어 있다.
본원에 기재된 결정질 형태의 또 다른 실시양태는 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 III)이다. 형태 III은 하기에 추가로 기재되어 있다.
본원에 기재된 결정질 형태의 또 다른 실시양태는 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 IV)이다. 형태 IV는 하기에 추가로 기재되어 있다.
본 발명의 추가 실시양태는 본원에 기재된 결정질 형태 중 적어도 하나를 포함하는 특정 약물 물질을 제공한다. "약물 물질"이란 활성 제약 성분을 의미한다. 상기 약물 물질에서 결정질 형태의 양은 X-선 분말 회절, 고체-상태 플루오린-19 매직-각 스피닝 (MAS) 핵 자기 공명 분광법, 고체-상태 탄소-13 교차-편파 매직-각 스피닝 (CPMAS) 핵 자기 공명 분광법, 고체 상태 푸리에-변환(Fourier-transform) 적외선 분광법, 및 라만(Raman) 분광법과 같은 물리적 방법의 사용에 의해 정량될 수 있다.
이 실시양태의 부류에서, 본 발명의 결정질 형태는 약물 물질의 약 5 중량% 내지 약 100 중량%로 존재한다. 이 실시양태의 제2 부류에서, 본 발명의 결정질 형태는 약물 물질의 약 10 중량% 내지 약 100 중량%로 존재한다. 이 실시양태의 제3 부류에서, 본 발명의 결정질 형태는 약물 물질의 약 25 중량% 내지 약 100 중량%로 존재한다. 이 실시양태의 제4 부류에서, 본 발명의 결정질 형태는 약물 물질의 약 50 중량% 내지 약 100 중량%로 존재한다. 이 실시양태의 제5 부류에서, 본 발명의 결정질 형태는 약물 물질의 약 75 중량% 내지 약 100 중량%로 존재한다. 이 실시양태의 제6 부류에서, 실질적으로 모든 약물 물질은 본 발명의 결정질 형태이고, 즉, 약물 물질은 실질적으로 순수 상 결정질이다.
이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 5 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 10 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 15 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 20 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 25 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 30 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 35 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 40 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 45 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 50 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 55 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 60 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 65 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 70 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 75 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 80 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 85 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 90 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 95 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다. 이 실시양태의 또 다른 부류에서, 약물 물질의 적어도 100 중량%는 본 발명의 결정질 형태이다.
본 발명의 결정질 형태는 약리학상 활성 성분을 함유하는 제약 약물 제품의 제조시 WO 2010/056708에 기재된 바와 같은 화합물 I의 무정형 유리 염기에 비해 제약적 이점을 나타낸다. 특히, 결정질 형태의 개선된 화학적 및 물리적 안정성은 약리학상 활성 성분을 함유하는 고체 제약 투여 형태의 제조시 유리한 특성을 이룬다.
장기 작용, 강력 DP-IV 억제 특성을 나타내는, 본 발명의 결정질 형태는, 제2형 당뇨병, 비만, 및 고혈압의 예방 또는 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 또 다른 측면은 DP-IV의 억제제가 필요한 임상 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 예방 또는 치료 유효량의 본 발명의 결정질 형태, 또는 그의 수화물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 임상 질환에는 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 및 비만이 포함된다.
본 발명은 또한 DP-IV의 억제제가 필요한 포유동물에서 임상 질환, 특히 제2형 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 및 비만의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 화합물 I의 결정질 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 DP-IV의 억제제가 필요한 포유동물에서 임상 질환, 특히 제2형 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 및 비만의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조 방법에 있어서 본 발명의 화합물 I의 결정질 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 본원에 기재된 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서 제약 조성물은 활성 제약 성분이 검출가능한 양의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함하는 치료 유효량의 활성 제약 성분을 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함한다.
제2 실시양태에서 제약 조성물은 활성 제약 성분이 약 1 중량% 내지 약 100 중량%의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함하는 치료 유효량의 활성 제약 성분을 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함한다. 이 제2 실시양태의 부류에서, 이러한 조성물 중 활성 제약 성분은 약 5 중량% 내지 약 100 중량%의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함한다. 이 실시양태의 제2 부류에서, 이러한 조성물 중 활성 제약 성분은 약 10 중량% 내지 약 100 중량%의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함한다. 이 실시양태의 제3 부류에서, 이러한 조성물 중 활성 제약 성분은 약 25 중량% 내지 약 100 중량%의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함한다. 이 실시양태의 제4 부류에서, 이러한 조성물 중 활성 제약 성분은 약 50 중량% 내지 약 100 중량%의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함한다.
제3 실시양태에서 제약 조성물은 활성 제약 성분이 1 중량% 이상의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함하는 치료 유효량의 활성 제약 성분을 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함한다. 이 제2 실시양태의 부류에서, 이러한 조성물 중 활성 제약 성분은 약 5 중량%의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함한다. 이 실시양태의 제2 부류에서, 이러한 조성물 중 활성 제약 성분은 10 중량% 이상의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함한다. 이 실시양태의 제3 부류에서, 이러한 조성물 중 활성 제약 성분은 25 중량% 이상의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함한다. 이 실시양태의 제4 부류에서, 이러한 조성물 중 활성 제약 성분은 50 중량% 이상의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 적절히 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 멸균 용액제 또는 현탁제, 정량 에어로졸 또는 액체 분무제, 점적제, 앰플제, 자기-주사기 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태으로 존재한다. 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하, 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해 의도된다. 본 발명에 따른 조성물의 제제화는, 예를 들면 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1995]에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
정량 요법은 환자의 타입, 인종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 질환의 중증도; 투여 경로; 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 각종 인자에 따라 선택된다. 통상적으로 숙련된 의사, 수의사, 또는 임상의는 질환을 예방하거나, 호전시키거나 또는 진행을 억제하는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 경구 정량은, 필요한 효과를 위해 사용된 경우, 약 0.01 ㎎/㎏/일 (1일 당 체중 1 ㎏ 당 ㎎) 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎎/㎏/일, 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 5.0 ㎎/㎏/일의 범위일 것이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료할 환자의 징후에 맞게 정량을 조정하기 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 의약은 통상적으로 약 0.01 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 활성 성분, 바람직하게는 약 1 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정한 속도로 주입하는 동안 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏/분의 범위일 것이다. 본 발명의 결정질 형태는 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 정량을 하루에 2, 3 또는 4회로 나눈 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민은 장기 작용 DPP-IV 억제제이다. 유리하게, 본 발명의 결정질 형태는 주 1회 용량으로 투여될 수도 있다.
또한, 본 발명의 결정질 형태는 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치의 형태를 이용한 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달계의 형태로 투여되기 위해, 정량 투여는, 물론 정량 요법 내내 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
본 발명의 방법에서, 본원에 기재된 결정질 형태는 활성 제약 성분을 형성할 수 있거나, 통상적으로는 의도하는 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 따라 적절히 선택되고, 통상의 제약 관행과 일치하는 적절한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서는 총칭하여 '담체' 물질로 지칭함)와의 혼합물로 투여된다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용, 비-독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있으며; 액체 형태의 경구 투여의 경우, 경구 약물 성분은 임의의 경구용, 비-독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제로는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함되나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물 I의 결정질 형태는 물에서 비교적 높은 용해도 (약 2 ㎎/㎖)를 가져, 활성 제약 성분의 비교적 진한 수용액을 요하는 제제, 특히 비강내 및 정맥내 제제의 제조 방법에 특별히 잘 순응하게 만들어지는 것으로 밝혀졌다.
또 추가의 측면에서, 본 발명은 DP-IV 억제제가 필요한 임상 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 이 방법은 제2형 당뇨병, 비만, 및 고혈압의 치료에 유용한 또 다른 제제와 조합하여 상기 정의한 바와 같은 예방 또는 치료 유효량의 화합물 I의 결정질 형태를 그러한 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 케토-에놀 호변이성질체와 같은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 각각의 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물도 구조식 I의 화합물과 함께 포함된다.
용어 "% 거울상이성질체 잉여" (약어 "ee")는 마이너 거울상이성질체의 %를 뺀 메이저 거울상이성질체의 %를 의미한다. 따라서, 70% 거울상이성질체 잉여는 한 거울상이성질체 85%와 다른 거울상이성질체 15%의 형성에 해당된다. 용어 "거울상이성질체 잉여"는 용어 "광학 순도"와 동의어이다.
화합물 I은 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
중간체 1
Figure pct00002
tert -부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2H-피란-3-일]카르바 메이트
단계 A: tert -부틸 (1-[메톡시( 메틸 )아미노]-1- 옥소펜트 -4-인-2-일)카르바 메이트
불활성 용기에 N,N-디페닐 글리신 에틸 에스테르 (105.45 ㎏, 394.5 mol), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (14 ㎏, 43.4 mol), 및 프로파르길 벤젠술포네이트 (94.45 ㎏, 481 mol)를 채운 후 MTBE (750 ㎏)를 채웠다. 그 다음에 탄산세슘 (미세 메시 등급, 390 ㎏, 1197 mol)을 첨가하고 반응물을 50-60℃에서 1일 동안 교반하였다. 이어서 배치를 0-5℃로 냉각하고 물 (422 ㎏)을 서서히 첨가하였다. 그 다음에, tert-부틸 메틸 에테르 (170 ㎏)를 첨가하고 배치를 473-578 L로 농축시켰다. 이어서, 462 ㎏ HCl 용액 (420 ㎏ 물 중 43 ㎏ 진한 HCl)을 실온에서 pH=1-2 아래에 도달하도록 첨가하였다. 7h의 교반 후, pH는 1.5였고 유기 층을 분리하여 폐기시켰다.
수성 층을 이어서 5-10℃로 냉각하고 pH가 13이 될 때까지 28% 수성 NaOH (151 ㎏)를 서서히 첨가하였다. 그 다음에, Boc2O의 용액 (136 ㎏, 243 ㎏의 tert-부틸 메틸 에테르 중 624 mol)을 5-10℃에서 첨가하였다. 용액을 이어서 실온에서 4h 동안 교반하고 (pH=8) 17% 수성 NaOH (126 ㎏)를 서서히 첨가한 후 Boc2O 용액 (30.7 ㎏, 60 ㎏ tert-부틸 메틸 에테르 중 141 mol)을 더 첨가하였다. 이어서 용액을 실온에서 4h 동안 교반하고 (pH=9) 17% 수성 NaOH (98 ㎏)를 서서히 첨가하고 (pH=13) 추가 12h 교반하고 (pH=10) 이어서 Boc2O (11 ㎏, 50 mol)을 더 첨가하였다. 실온에서 4h 교반한 후, 층을 분리하고 (수성 층을 보유하고) 유기 층을 3% 수성 NaOH (136 ㎏)으로 추출하였다. 수성 층을 모아 tert-부틸 메틸 에테르 (338 ㎏)에 첨가하였다. 그 다음에, pH=2가 될 때까지 수성 17% HCl (362 ㎏)을 첨가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (420 ㎏)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 염수 (139 ㎏)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 105-158 L로 농축시켰다. KF=0.4%가 될 때까지 tert-부틸 메틸 에테르를 사용한 일정 부피 증류를 계속하였다.
카르보닐디이미다졸 (90 ㎏, 548 mol)을 이 용액에 첨가하고 2h 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 (MeO)MeNH2Cl (48 ㎏, 492 mol)을 첨가하고 반응물을 6h 동안 교반하였다. 배치를 이어서 0-5℃로 냉각하고 물 (80 ㎏)을 첨가하였다. 배치를 이어서 100g 시드로 시딩하고 물 (450 ㎏)을 첨가하였다. 슬러리를 0-5℃에서 3h 동안 교반한 후 여과하였다. 케이크를 진공 하에 45-60℃에서 2일 동안 건조시켜 tert-부틸 (1-[메톡시(메틸)아미노]-1-옥소펜트-4-인-2-일)카르바메이트를 제공하였다.
단계 B: tert -부틸 [1-(2,5- 디플루오로페닐 )-1- 옥소펜트 -4-인-2-일]카르바 메이트
불활성 용기에 디클로로메탄 (866 ㎏)을 채우고 -20 내지 -10℃로 냉각시켰다. 그 다음에 THF 중 이소-프로필마그네슘 클로라이드 용액 (2M, 326.1 ㎏, 669 mol)을 서서히 첨가한 후 1-브로모-2,5-디플루오로벤젠 (120.1 ㎏, 622 mol)을 첨가하였다. 이 온도에서 2h 후, THF 중 이소-프로필마그네슘 클로라이드 용액의 추가 충전물을 서서히 첨가하고 (2M, 58.65 ㎏, 121 mol) 반응물을 1h 노화시켰다. 그 다음에, tert-부틸 (1-[메톡시(메틸)아미노]-1-옥소펜트-4-인-2-일)카르바메이트의 디클로로메탄 용액 (70.8 ㎏, 292 ㎏ 디클로로메탄 중 276 mol)의 적하 첨가를 2h에 걸쳐 -20 내지 -20℃에서 수행하였다. 혼합물을 이어서 실온으로 가온하고 10h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 5-10℃에서 수성 암모늄 클로라이드 (1550 ㎏의 물 중 175.6 ㎏)로 서서히 역 켄칭하였다. 이어서 용액 pH를 68 ㎏의 진한 HCl을 첨가하여 ∼7로 조정하였다. 이어서 층을 분리하고 디클로로메탄 (414 ㎏)으로 수성 추출하였다. 합한 유기 층을 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 활성탄 (10 ㎏)으로 처리하고, 여과하고, 71-141 L로 농축시켰다. 이어서 n-헵탄으로의 일정 부피 (71-141 L) 진공 증류 용매 전환을 수행하여 생성물을 결정화하였다. 슬러리를 이어서 0℃로 냉각하고 2h 교반하였다. 슬러리를 여과하고 케이크를 n-헵탄, 2-프로판올, 및 이어서 물로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 40-50℃에서 밤새 건조시켜 tert-부틸 [1-(2,5-디플루오로페닐)-1-옥소펜트-4-인-2-일]카르바메이트를 제공하였다.
단계 C: tert -부틸 [(1S,2S)-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-히드록시펜트-4- 인 -2-일]카르바 메이트
질소 스위핑 하에 교반되는 용기에 tert-부틸 [1-(2,5-디플루오로페닐)-1-옥소펜트-4-인-2-일]카르바메이트 (35.0 ㎏, 113 mol), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (38.0 ㎏, 339 mol), 및 THF (465 ㎏)를 채웠다. 용해 후, 클로로{[(1R,2R)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](펜타플루오로페닐술포닐)아미도}-(p-시멘) 루테늄 (II) (410 g, 576 mmol)을 첨가하였다. 용기를 진공 스파징하고 질소로 세 번 후방-충전하였다. 그 다음에, 포름산 (26.7 ㎏, 580 mol)을 첨가하고 반응물을 45℃로 밤새 가열하였다.
혼합물을 이어서 진공 하에 210-280 L로 농축시키고 tert-부틸 메틸 에테르를 이어서 첨가했다 (210 ㎏). 0-10℃로 냉각시킨 후, pH=4-6이 될 때까지 0.4% 수성 HCl을 첨가했다 (52 ㎏). 교반 및 층의 분리 후, 수성 층을 다시 tert-부틸 메틸 에테르 (87 ㎏)로 추출하였다. 합한 유기 층을 이어서 4% 수성 NaHCO3 (291 ㎏), 및 이어서 염수 (216 ㎏)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카의 플러그를 통해 여과하고, 70-105 L로 농축시켰다. 그 다음에, tert-부틸 메틸 에테르 (132 ㎏)를 첨가하고, 이어서 KF=0.1%가 될 때까지 추가 배치 농축을 실시하였다. 그 다음에, DMF (133 ㎏)를 첨가하고 배치를 70-105 L까지 추가 농축시켰다. 생성된 DMF 용액은 19.4% tert-부틸 [(1S,2S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-히드록시펜트-4-인-2-일]카르바메이트 (8.1/1 부분입체이성질체 비율 및 97.9% ee)를 함유하는 165.6 ㎏이었다.
단계 D: tert -부틸 [(1S,2R)-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-1- 히드록시펜트 -4- 인 -2-일]카르바 메이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 C에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 E: tert -부틸 [(1R,2R)-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-히드록시펜트-4- 인 -2-일]카르바 메이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 D에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 F: tert -부틸 [(1R,2S)-1-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-히드록시펜트-4- 인 -2-일]카르바 메이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 E에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 G: tert -부틸 [(2R,3S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-3,4- 디히드로 -2H-피란-3-일]카르바 메이트
tert-부틸 [(1S,2S)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-히드록시펜트-4-인-2-일]카르바메이트 (DMF 중 19.4w/w%, 103 mol)의 165.6 ㎏ 용액에 DMF (70 ㎏), 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (5.95 ㎏, 51 mol), 테트라부틸암모늄 헥사플루오로포스페이트 (5.20 ㎏, 13 mol), 및 NaHCO3 (4.50 ㎏, 54 mol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소 후방-충전 3회 하에 진공 스파징한 후 30-40분 동안 교반하였다. 그 다음에, 클로로(시클로펜타디에닐)비스(트리페닐포스핀) 루테늄 (II) (823 g, 1.13 mol) 및 트리페닐포스핀 (892 g, 3.40 mol)을 첨가하고 반응물을 질소 후방-충전 3회 하에 진공 퍼징하였다. 반응물을 이어서 75-85℃로 밤새 가열하였다. 반응을 완료하기 위해, 추가의 클로로(시클로펜타디에닐)비스(트리페닐포스핀) 루테늄 (II) (826 g, 1.14 mol) 및 트리페닐포스핀 (892 g, 3.40 mol)을 첨가하고 반응물을 75-85℃에서 추가 12-16h 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 물 (250 ㎏) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (210 ㎏)를 첨가하였다. 교반 후, 층을 분리하고 생성된 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 150 ㎏)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 × 220 ㎏)로 세척하였다. 유기 층을 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질은 tert-부틸 메틸 에테르 및 n-헵탄을 사용하여 실리카의 플러그를 통과시켰다. 생성된 용액을 이어서 진공 증류 및 n-헵탄 공급에 의해 n-헵탄 중 64-128 L의 슬러리로 용매 전환시켰다. 이 슬러리를 가열하여 90-110℃에서 용해시켰다. 이어서 이를 2-3h에 걸쳐 0-10℃로 냉각시켰다. 슬러리를 이어서 여과하고 생성된 습윤 케이크를 40-50℃ 및 진공에서 건조시켜 tert-부틸 [(2R,3S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 제공하였다.
단계 H: tert -부틸 [(2R,3R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-3,4-디히드로-2H-피란-3-일]카르바 메이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 G에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 I: tert -부틸 [(2S,3S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-3,4- 디히드로 -2H-피란-3-일]카르바 메이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 H에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 J: tert -부틸 [(2S,3R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-3,4-디히드로-2H-피란-3-일]카르바 메이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 I에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 K: tert -부틸 [(2R,3S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-3-일]카르바 메이트
교반되는 용기 내의 64.0 ㎏ (206 mol)의 tert-부틸 [(2R,3S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트에 tert-부틸 메틸 에테르 (500 ㎏)를 첨가하였다. 용해시킨 후, 용액을 0-5℃로 냉각하고 10M 보란-디메틸 술파이드 착체 용액을 첨가했다 (39 ㎏, 515 mol). 이 온도에서 1-3h 교반한 후, 물 (35 ㎏)을 서서히 첨가하고 용액을 2h 동안 0-10℃에서 교반하였다. 그 다음에, 3% 수성 NaHCO3 (900 ㎏) 및 1% 수성 NaOH (582 ㎏)을 첨가하였다. 그 다음에, NaBO3·4H2O (115.6 ㎏, 751 mol)를 1h에 걸쳐 0-10℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 추가의 NaBO3·4H2O (25.7 ㎏, 167 mol)을 1h에 걸쳐 0-10℃에서 소량씩 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 추가 6h 교반하였다.
반응물을 이어서 에틸 아세테이트 (230 ㎏)로 추출하고 생성된 유기 층을 3% 수성 NaHCO3 (500 ㎏), 이어서 염수 (376 ㎏)로 세척하였다. 합한 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 × 325 ㎏)로 추출하였다. 이어서 유기 층을 활성탄 (14.4 ㎏)으로 50-60℃에서 2h 동안 처리하였다. 여과 후, 유기 층을 이어서 농축시키고 n-헵탄으로 용매 전환하여 결정질 슬러리를 형성하였다. 이 슬러리를 이어서 여과하고 케이크를 n-헵탄으로 세척하였다. 이 습윤 케이크를 이어서 50-60℃에서 에틸 아세테이트 (99 ㎏)에 용해시켰다. n-헵탄 (251 ㎏)을 이어서 첨가하고 배치를 0℃로 냉각시켰다. 이어서 생성된 슬러리를 여과하고 케이크를 n-헵탄으로 세척하였다. 고형물을 이어서 40-50℃에서 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 [(2R,3S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 제공하였다.
단계 L: tert -부틸 [(2R,3R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바 메이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 K에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 M: tert -부틸 [(2S,3R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바 메이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 L에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 N: tert -부틸 [(2S,3S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-3-일]카르바 메이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 M에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 O: tert -부틸 [(2R,3S)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바 메이트
교반되는 용기 내의 46.8 ㎏ (142 mol)의 tert-부틸 [(2R,3S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트에 아세토니트릴 (150 ㎏), 아세트산 (50 ㎏), 및 물 (25 ㎏)을 첨가하였다. 실온에서 용해시킨 후, 용액을 0℃로 냉각하고 물 (50 ㎏) 중 RuCl3·3H2O (250 g, 956 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 그 다음에, NaBrO3 (11.7 ㎏, 77.5 mol)을 질소 하에 6개 분량으로 나누어 1.5h마다 첨가하였다. 0℃에서 6h 동안 교반한 후, 2-프로판올 (31 ㎏)을 30 분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 그 다음에, 물 (720 ㎏)을 이 온도에서 5h에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반하고, 여과하고, 케이크를 물로 세척하였다. 고형물을 이어서 진공 하에 40-60℃에서 건조시켜 tert-부틸 [(2R,3S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 제공하였다.
중간체 2
Figure pct00003
2-( 메틸술포닐 )-2,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 -5- 이움 벤젠술포네이트
단계 A: tert -부틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸렌]-4- 옥소피롤리딘 -1- 카르복실레이트
THF (133 ㎏) 중 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (53.4 ㎏, 288 mol)의 용액을 THF (472 ㎏) 중 DMF-DMA (103 ㎏, 864 mol)로 처리하고 질소 하에 65-70℃에서 20h 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 감압 하에 증발시키고 증류 하에 시클로헥산으로 용매 전환하였다. 생성된 슬러리를 이어서 여과하고, 케이크를 시클로헥산, 및 이어서 물로 세척하였다. 고형물을 이어서 진공 하에 35-40℃에서 건조시켜 tert-부틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 B: tert -부틸 6a-히드록시-3a,4,6,6a- 테트라히드로피롤 [3,4-c]피라졸-5(1H)-카 르복실 레이트
35-45℃에서 톨루엔 (251 ㎏) 중 tert-부틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (58.2 ㎏, 242 mol)의 용액에 히드라진 수화물 (14.6 ㎏, 290 mol)을 적하 첨가를 통해 2h에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 이어서 이 온도에서 10h 동안 교반하였다. 배치를 이어서 0-10℃로 냉각하고 슬러리를 6h 동안 교반하였다. 이 슬러리를 이어서 여과하고 케이크를 n-헵탄으로 세척하였다. 고형물을 이어서 진공 하에 35-50℃에서 밤새 건조시켜 tert-부틸 6a-히드록시-3a,4,6,6a-테트라히드로피롤[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 C: tert -부틸 4,6- 디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 -5(1H)- 카르복실레이트
0℃에서 디클로로메탄 (669 ㎏) 중 tert-부틸 6a-히드록시-3a,4,6,6a-테트라히드로피롤[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트 (47.0 ㎏, 207 mol)의 용액에 톨루엔-4-술폰산 일수화물의 메탄올 용액 (3.7 ㎏, 38 ㎏ MeOH 중 20 mol)을 2h에 걸쳐 적하 첨가하였다. 반응물을 이어서 4h 동안 이 온도에서 노화시켰다. 그 다음에, 5% 수성 NaHCO3 (91 ㎏)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 (312 ㎏)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% 염수 (190 ㎏ 이어서 483 ㎏)로 세척하고, 활성탄 (2.7 ㎏)으로 처리하고 여과하였다. 생성된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 71-118 L로 농축시켰다. n-헵탄을 이어서 첨가하고 (238 ㎏) 배치를 188-235 L로 추가 농축시켰다. 슬러리를 10-20℃로 냉각하고, 여과하고, 케이크를 n-헵탄으로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 40-50℃에서 밤새 건조시켜 tert-부틸 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 D: tert -부틸 2-( 메틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로 [3,4-c]피라졸-5(4H)-카 르복실 레이트
2-메틸테트라히드로푸란 (384 mg) 중 tert-부틸 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트 (30.0 ㎏, 143 mol)의 용액을 질소 후방-충전 3회 하에 진공 퍼징하였다. 트리에틸아민 (25.0 ㎏, 247 mol)을 첨가하고 배치를 -10-5℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 메탄술포닐 클로라이드 (21.4 ㎏, 187 mol)를 2h에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 실온에서 1h 동안 교반한 후, 물 (150 ㎏)을 5-15℃에서 적하 첨가하였다. 이후에 pH가 7이 될 때까지 1N HCl 용액을 첨가하였다. 생성된 층을 분리하고 수성 층을 2-메틸테트라히드로푸란 (106 ㎏)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (2 × 150 ㎏)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 60-90 L로 농축시켰다.
생성된 조물질을 2-메틸테트라히드로푸란 (381 ㎏)에 용해시키고 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (6.6 ㎏ THF 중 805 g)으로 채웠다. 질소 하에 실온에서 1h 교반한 후, THF 중 칼륨 tert-부톡시드 (3.0 ㎏ THF 중 329 g)를 더 첨가하고 1h 동안 교반하였다. 분석적 분석은 tert-부틸 2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트가 메이저 구조이성질체(regioisomer)임을 보여주었고, 그래서 포화 염수 (154 ㎏)를 이어서 첨가하였다. 짧은 교반 후, 층을 분리하고 유기 층을 포화 염수 (2 × 155 ㎏)로 세척하였다. 이어서 합한 수성 폐기 층을 2-메틸테트라히드로푸란 (103 ㎏)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 활성탄 (8.75 ㎏)으로 처리하고, 여과하고, Na2SO4로 건조시켰다. 그 다음에 이를 여과하고 60-90 L로 농축시켰다. 이어서 고형물을 용해시키기 위해 이 슬러리를 40-50℃로 가열하고 n-헵탄을 첨가했다 (34 ㎏). 2-4h 동안 실온으로 냉각시킨 후, n-헵탄 (156 ㎏)을 첨가하고 이어서 슬러리를 2-4h 동안 0-5℃에서 노화시켰다. 슬러리를 여과하고 케이크를 n-헵탄으로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 45-55℃에서 건조시켜 tert-부틸 2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 E: tert -부틸 1-( 메틸술포닐 )-4,6- 디히드로피롤로 [3,4-c]피라졸-5(1H)-카 르복실 레이트
이 화합물은 중간체 1, 단계 D에 기재된 것과 동일한 방법을 수행하여 제조되었다.
단계 F: 2-( 메틸술포닐 )-2,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 -5- 이움 벤젠술포네이트
이소-프로필아세테이트 (289 ㎏) 중 tert-부틸 2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-카르복실레이트 (32.1 ㎏, 111 mol)의 용액에 벤젠술폰산 (35.35 ㎏, 223 mol)을 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 실온에서 교반한 후 0-10℃로 냉각하고 추가 1h 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 케이크를 이소-프로필아세테이트로 세척하였다. 고형물을 밤새 진공 하에 실온에서 건조시켜 2-(메틸술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-이움 벤젠술포네이트를 제공하였다.
(2R,3S,5R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 메틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 -5(4H)-일] 테트라히드로 -2H-피란-3-아민
Figure pct00004
단계 A: tert -부틸 {(2R,3S,5R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 메틸술포닐 )-2,6-디 히드로피롤로[3,4-c]피 라졸-5(4H)-일] 테트라히드로 -2H-피란-3-일}카르바 메이트
용기를 N,N-디메틸아세트아미드 (520.6 ㎏), 2-(메틸술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-이움 벤젠술포네이트 (중간체 2, 30.0 ㎏, 86.8 mol), 및 tert-부틸 [(2R,3S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (중간체 1, 31.2 ㎏, 95.3 mol)로 채웠다. 실온에서 용해시킨 후, 용액을 0-10℃로 냉각하고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (24 ㎏, 113 mol)를 4개의 동일한 분량으로 나누어 40분 마다 첨가하였다. 이어서 반응물을 방치하여 실온으로 가온시키고 추가 5h 교반하였다. 용액을 이어서 5-15℃로 냉각하고 물 (672 ㎏)을 1-2h에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 케이크를 N,N-디메틸아세트아미드로, 물로 두 번, 그리고 이어서 n-헵탄으로 연속하여 세척하였다. 고형물을 진공 하에 40-60℃에서 건조시켜 tert-부틸 {(2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-일}카르바메이트를 제공하였다.
단계 B: (2R,3S,5R)-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 메틸술포닐 )-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)- 일 ]테트라히드로-2H-피란-3-아민
벤젠술폰산 (32.95 ㎏, 271 mol)을 질소 하에 디클로로메탄 (1020 ㎏)에 용해시켰다. 그 다음에, 880g의 물을 가해 용액 KF가 0.2%가 되었다. 그 다음에, tert-부틸 {(2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-일}카르바메이트 (38.4 ㎏, 100 mol)를 3개의 동일한 분량으로 나누어 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 반응물을 밤새 실온에서 노화시켰다. 그 다음에, 물 (733 ㎏)을 1h에 걸쳐 첨가하고 반응물을 1h 동안 급속히 교반하였다. 이어서 층을 분리하고, 얻은 유기 층을 폐기시켰다. 수성 층에 디클로로메탄 (510 ㎏), 이어서 트리에틸아민 (22.4 ㎏, 592 mol)을 넣었다. 교반 후, 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 (510 ㎏)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 7% 수성 NaHCO3 (2 × 410 ㎏) 및 5% 염수 (386 ㎏)로 세척하였다. 유기 층을 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 활성탄 (6.2 ㎏의 C-941)으로 처리하였다. 탄소를 여과해내고 여과물을 진공 하에 154-193 L로 농축시켰다. 이어서 이 용액을 30-35℃로 가온시켜 고형물을 용해시켰다 (추가 디클로로메탄을 가해 고형물을 용해시킬 수도 있다). 그 다음에, 이소-프로필아세테이트 (338 ㎏)를 첨가하고 용액을 실온에서 1.5h 동안 교반하였다. 그 다음에, n-헵탄 (159 ㎏)을 소량씩 용기에 채우고 3h 동안 교반하였다. 슬러리를 이어서 여과하고 케이크를 n-헵탄으로 세척하였다. 이어서 이 습윤 케이크를 상기에서와 같이 디클로로메탄에 용해시키고 이소-프로필아세테이트 및 n-헵탄을 첨가하고, 여과하고, n-헵탄으로 세척함으로써 다시 재결정하였다. 고형물을 진공 하에 40-50℃에서 밤새 건조시켜 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민을 제공하였고 찬 2:1 EtOAc/헥산으로 세척하여 표제 화합물을 황백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00005
형태 I
형태 I은 에틸 아세테이트에서 화합물 I의 무정형 유리 염기의 직접 결정화에 의해 생성되었다. XRPD, ssNMR, DSC, TGA 및 IR에 대한 특성화 결과는 하기에 나타나 있다.
형태 II
결정질 형태 II는 실온에서 이소프로필 아세테이트 및 헵탄 1:1 중 형태 I의 재결정화에 의해 생성되었다. 형태 II는 XRPD, ssNMR, DSC, TGA 및 IR을 사용하여 특징지어졌다. 형태 II에서 형태 I로의 전환은 느리지만 25℃에서 2일에 걸쳐 DCM-헵탄, 25℃에서 17 hr 동안 IPAc, 60℃에서 1일 동안 IPAc, 60℃에서 2주 3일에 걸쳐 H2O, 35℃에서 3일에 걸쳐 NMP-물 1-1을 비롯한 50-50 시드를 사용하는 모든 전환 실험에서 관측되었다. 형태 I와 형태 II 간의 관계는 13℃ 초과에서 가장 안정적인 상으로서 형태 I를 갖는 거울상이성질 관계이다.
형태 III
형태 III은 형태 I를 MeOH에 용해시키고 용매를 증발시킨 후, 140℃로 가열하고 10분 동안 등온으로 유지함으로써 생성되었다. 이 상은 형태 I 및 II에 비해 준안정적이고 그의 특성화는 입수가능한 샘플의 양으로 한정되었다. 형태 III은 XRPD 및 DSC에 의해 분석되었다.
형태 IV
형태 IV는 형태 I를 1:1 THF-물에 용해시키고 용매를 증발시킴으로써 생성되었다. 무수 형태 IV는 형태 I 및 II에 비해 준안정적이고 따라서 특성화는 입수가능한 샘플의 양으로 한정되었다. 형태 IV는 XRPD, DSC 및 TGA를 사용하여 분석되었다.
X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 연구는 분자 구조, 결정성, 및 다형성(polymorphism)을 특징짓는데 광범위하게 사용된다. 화합물 I의 결정질 형태의 경우 고체 상에 대한 X-선 분말 회절 패턴은 PW3040/60 콘솔이 구비된 필립스 어낼리티컬 엑스퍼트 프로 (Philips Analytical X'Pert PRO) X-선 회절 시스템 상에서 생성되었다. PW3373/00 세라믹 Cu LEF X-선 튜브 K-알파 조사를 공급원으로서 사용하였다. 회절 피크 위치는 28.443 도의 2 세타 값을 갖는 실리콘 (내부 기준물질)을 기준으로 하였다. 실험은 주변 조건에서 분석되었다.
본원에 기재된 결정질 형태는 상기 X-선 분말 회절 및 DSC 물리적 특징을 갖는 형태의 약 5% 이상의 상 순도를 가졌다. 한 실시양태에서 상 순도는 상기 고체-상태 물리적 특징을 갖는 형태 약 10% 이상이었다. 제2 실시양태에서 상 순도는 상기 고체-상태 물리적 특징을 갖는 형태 약 25% 이상이었다. 제3 실시양태에서 상 순도는 상기 고체-상태 물리적 특징을 갖는 형태 약 50% 이상이었다. 제4 실시양태에서 상 순도는 상기 고체-상태 물리적 특징을 갖는 형태 약 75% 이상이었다. 제5 실시양태에서 상 순도는 상기 고체-상태 물리적 특징을 갖는 형태 약 90% 이상이었다. 제6 실시양태에서 본 발명의 결정질 형태는 상기 고체-상태 물리적 특징을 갖는 실질적으로 순수 상 형태였다. 용어 "상 순도"란 본 출원에 기재된 고체-상태 물리적 방법에 의해 결정된 바와 같은 특정 결정질 형태에 대한 특정 형태의 고체 상태 순도를 의미한다.
도 1은 표 1에 열거된 선택된 d-간격을 갖는 화합물 I의 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
Figure pct00006
결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 I)은 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 10.3 ± 0.1 2θ, 12.7 ± 0.1 2θ, 14.6 ± 0.1 2θ, 16.1 ± 0.1 2θ, 17.8 ± 0.1 2θ, 19.2 ± 0.1 2θ, 22.2 ± 0.1 2θ, 24.1 ± 0.1 2θ 및 26.9 ± 0.1 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 결정질 형태 I은 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 다음의 4개 피크 17.8 ± 0.1 2θ, 19.2 ± 0.1 2θ, 22.2 ± 0.1 2θ 및 24.1 ± 0.1 2θ를 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 I은 도 3의 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 다음의 4개 피크를 특징으로 할 수 있다.
도 6은 표 2에 열거된 선택된 d-간격을 갖는 화합물 I의 형태 II에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
Figure pct00007
결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 II)은 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 7.5 ± 0.1 2θ, 15.0 ± 0.1 2θ, 16.2 ± 0.1 2θ, 20.9 ± 0.1 2θ, 22.0 ± 0.1 2θ, 27.0 ± 0.1 2θ, 27.6 ± 0.1 2θ, 33.3 ± 0.1 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 II는 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 다음의 4개 피크 20.9 ± 0.1 2θ, 22.0 ± 0.1 2θ, 27.0 ± 0.1 2θ 및 27.6 ± 0.1 2θ를 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 II는 도 6의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
도 11은 표 3에 열거된 선택된 d-간격을 갖는 화합물 I의 형태 III에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
Figure pct00008
결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 III)은 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 14.5 ± 0.1 2θ, 15.9 ± 0.1 2θ, 17.3 ± 0.1 2θ, 18.7 ± 0.1 2θ, 19.5 ± 0.1 2θ, 19.5 ± 0.1 2θ, 21.2 ± 0.1 2θ, 22.0 ± 0.1 2θ 및 23.2 ± 0.1 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 III은 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 다음의 4개 피크 19.5 ± 0.1 2θ, 21.2 ± 0.1 2θ, 22.0 ± 0.1 2θ 및 23.2 ± 0.1 2θ를 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 III은 도 11의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
도 14는 표 4에 열거된 선택된 d-간격을 갖는 화합물 I의 형태 IV에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
Figure pct00009
결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 IV)은 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 8.1 ± 0.1 2θ, 10.6 ± 0.1 2θ, 16.0 ± 0.1 2θ, 16.9 ± 0.1 2θ, 19.5 ± 0.1 2θ, 21.3 ± 0.1 2θ, 23.3 ± 0.1 2θ 및 25.4 ± 0.1 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 IV는 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 다음의 4개 피크 16.9 ± 0.1 2θ, 19.5 ± 0.1 2θ, 21.3 ± 0.1 2θ 및 23.3 ± 0.1 2θ를 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 IV는 도 14의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
ssNMR 스펙트럼
고체-상태 탄소-13 핵 자기 공명 스펙트럼은 브루커(Bruker) 4 ㎜ H/F/X BB 이중 공명 CPMAS 프로브를 사용하여 브루커 AV400 NMR 분광기 상에서 보고되었다. 스펙트럼은 3 ms의 접촉 시간을 가지고, 10 ㎑에서 양성자/탄소-13 가변성-진폭 교차-편파 (VACP)를 이용하여 수집되었다. 데이터 수집에 사용되는 다른 실험 파라미터는 100 ㎑의 양성자 90도 펄스, 100 ㎑에서 디커플링하는 스피날(SPINAL)64, 5 s의 펄스 지연, 및 1024개 스캔을 평균한 신호였다. 매직-각 스피닝 (MAS) 속도는 10 ㎑로 설정되었다. 푸리에-변환 전에 10 ㎐의 로렌츠(Lorentz) 선폭 증대를 스펙트럼에 적용하였다. 글리신의 카르보닐 탄소 (176.70 ppm)를 제2 기준물질로서 사용하여 TMS 스케일로 화학적 이동(chemical shift)을 보고하였다.
결정질 형태 I은 도 4의 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 추가의 특징으로 할 수 있다. 도 4는 표 5에 열거된 선택된 피크를 갖는 화합물 I의 형태 I에 대한 ssNMR 스펙트럼이다.
Figure pct00010
결정질 형태 II는 도 9의 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 추가의 특징으로 할 수 있다. 도 9는 표 6에 열거된 선택된 피크를 갖는 화합물 I의 형태 II에 대한 ssNMR 스펙트럼이다.
Figure pct00011
IR 스펙트럼
적외선 스펙트럼은 감쇠 전반사 (ATR)를 이용하여 수득되었다. 샘플은 바로 ATR-FTIR 샘플링 장치 위에 놓았고 적외선 스펙트럼은 니콜레 넥서스(Nicolet Nexus) 670 FTIR 분광기를 사용하여 보고되었다.
도 5는 화합물 I의 형태 I의 IR 스펙트럼이다. 결정질 형태 I은 도 5의 IR 스펙트럼을 추가의 특징으로 할 수 있다.
도 10은 화합물 I의 형태 II의 IR 스펙트럼이다. 결정질 형태 II는 도 10의 IR 스펙트럼을 추가의 특징으로 할 수 있다.
상기 서술한 X-선 분말 회절 패턴 이외에, 본 발명의 화합물 I의 결정질 형태는 그의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선 및 그의 열중량 분석 (TGA) 곡선을 추가의 특징으로 하였다.
DSC
시차 주사 열량측정 데이터는 TA 인스트루먼츠(Instruments) DSC 2910 또는 DSC2000을 이용하여 수집되었다. 2 내지 6 ㎎ 샘플을 팬에서 칭량하고 덮었다. 이어서 이 팬을 덮고 열량계 셀의 샘플 위치에 놓았다. 빈 팬을 기준 위치에 놓았다. 열량계 셀을 닫고 질소 흐름을 셀에 통과시켰다. 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 약 250℃의 온도까지 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 유니버셜 어낼리시스(Universal Analysis) 2000 버전 3.9A를 사용하여 데이터를 분석하였다. 열적 사건이 관측되는 온도 범위보다 높은 기준선 온도점과 그보다 낮은 기준선 온도점 사이에서 열적 사건은 통합되었다. 보고된 데이터는 개시 온도, 피크 온도 및 엔탈피였다.
결정질 형태 I은 도 3의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 추가의 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 II는 도 8의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 추가의 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 III은 도 13의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 추가의 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 IV는 도 16의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 추가의 특징으로 할 수 있다.
TGA
열중량 데이터는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 모델 TGA 7을 사용하여 수집되었다. 실험은 질소 흐름 하에 10℃/분의 가열 속도를 이용하여 약 250℃의 최대 온도까지 수행되었다. 저울에서 용기의 무게를 자동으로 공제한 후, 5 내지 20 ㎎의 샘플을 백금 팬에 첨가하고, 노를 올리고, 가열 프로그램을 개시하였다. 중량/온도 데이터는 기기에 의해 자동으로 수집되었다. 기기 소프트웨어 내에서 델타(Delta) Y 함수를 선택하고 중량 손실이 계산될 수 있는 사이의 온도를 선택함으로써 결과 분석을 수행하였다. 중량 손실은 분해/증발의 개시까지 보고되었다. 결정질 형태 I은 도 2의 열중량 분석 (TGA) 곡선을 추가의 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 II는 도 7의 열중량 분석 (TGA) 곡선을 추가의 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 III은 도 12의 열중량 분석 (TGA) 곡선을 추가의 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태 IV는 도 15의 열중량 분석 (TGA) 곡선을 추가의 특징으로 할 수 있다.
형태 I의 대표적인 샘플을 상기 서술한 방법에 따라 DSC 및 TGA에 의해 분석하였다. 형태 I은 T개시 = 173.48℃, T피크 = 175.32℃, 및 ΔH = 82.28 J/g (도 3)을 갖는 하나의 흡열을 나타냈다 (형태 I의 용융은 고온 현미경에 의해 확인됨). 열중량 분석은 실온과 형태 I의 융점 사이에서 미미한 중량 손실을 보였다 (도 2).
형태 II의 대표적인 샘플을 상기 서술한 방법에 따라 DSC (도 8) 및 TGA (도7)에 의해 분석하였다. DSC 곡선에서 제1 흡열은 T개시 = 144.75℃, T피크 = 147.59℃, 및 ΔH = 23.41 J/g (도 11)을 갖는 형태 II의 용융과 관련되었다. 제1 흡열 이후에 ∼150℃에서 형태 I를 생성하는 재결정 사건이 이어졌고, 마지막으로 T개시 = 170.18℃, T피크 = 172.95℃, 및 ΔH = 57.45 J/g에서 형태 I의 용융이 이어졌다. TG 분석은 실온과 형태 I의 용융 사이에서 최소 중량 손실 (트랩핑된 용매)을 보였다.
형태 III의 DSC (도 13)는 T개시 = 164.30℃, T피크 = 169.38℃, 및 ΔH = 23.41 J/g을 갖는 형태 III의 용융과 관련된 하나의 흡열을 보여주었다. 열중량 분석 (도 12)은 140℃에서 가열하고 10분 동안 유지함으로써 제거되는 초기 물질 중 ∼1% w/w 잔류 용매를 보여주었다.
형태 IV의 DSC (도 16)는 T개시 = 171.25℃, T피크 = 172.30℃, 및 ΔH = 84.64 J/g을 갖는 형태 IV의 용융과 관련된 하나의 흡열을 보여주었다. 1% 미만의 중량 손실은 TGA를 이용하여 용융까지 관측되었다 (도 15).

Claims (20)

  1. 하기 화합물 I의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민.
    Figure pct00012
  2. 제1항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 10.3 ± 0.1 2θ, 12.7 ± 0.1 2θ, 14.6 ± 0.1 2θ, 16.1 ± 0.1 2θ, 17.8 ± 0.1 2θ, 19.2 ± 0.1 2θ, 22.2 ± 0.1 2θ, 24.1 ± 0.1 2θ 및 26.9 ± 0.1 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 I).
  3. 제2항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 다음의 4개 피크 17.8 ± 0.1 2θ, 19.2 ± 0.1 2θ, 22.2 ± 0.1 2θ 및 24.1 ± 0.1 2θ를 특징으로 하는 결정질 형태.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 도 3의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 추가의 특징으로 하거나 도 2의 열중량 분석 (TGA) 곡선을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 도 4의 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 추가의 특징으로 하거나 도 5의 IR 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
  6. 제1항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 7.5 ± 0.1 2θ, 15.0 ± 0.1 2θ, 16.2 ± 0.1 2θ, 20.9 ± 0.1 2θ, 22.0 ± 0.1 2θ, 27.0 ± 0.1 2θ, 27.6 ± 0.1 2θ, 33.3 ± 0.1 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 II).
  7. 제6항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 다음의 4개 피크 20.9 ± 0.1 2θ, 22.0 ± 0.1 2θ, 27.0 ± 0.1 2θ 및 27.6 ± 0.1 2θ를 특징으로 하는 결정질 형태.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 도 8의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 추가의 특징으로 하거나 도 7의 열중량 분석 (TGA) 곡선을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 도 9의 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 추가의 특징으로 하거나 도 10의 IR 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
  10. 제1항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 14.5 ± 0.1 2θ, 15.9 ± 0.1 2θ, 17.3 ± 0.1 2θ, 18.7 ± 0.1 2θ, 19.5 ± 0.1 2θ, 19.5 ± 0.1 2θ, 21.2 ± 0.1 2θ, 22.0 ± 0.1 2θ 및 23.2 ± 0.1 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 III).
  11. 제10항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 다음의 4개 피크 19.5 ± 0.1 2θ, 21.2 ± 0.1 2θ, 22.0 ± 0.1 2θ 및 23.2 ± 0.1 2θ를 특징으로 하는 결정질 형태.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 도 13의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 추가의 특징으로 하거나 도 12의 열중량 분석 (TGA) 곡선을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
  13. 제1항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 8.1 ± 0.1 2θ, 10.6 ± 0.1 2θ, 16.0 ± 0.1 2θ, 16.9 ± 0.1 2θ, 19.5 ± 0.1 2θ, 21.3 ± 0.1 2θ, 23.3 ± 0.1 2θ 및 25.4 ± 0.1 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 (형태 IV).
  14. 제13항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 다음의 4개 피크 16.9 ± 0.1 2θ, 19.5 ± 0.1 2θ, 21.3 ± 0.1 2θ 및 23.3 ± 0.1 2θ를 특징으로 하는 결정질 형태.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 도 16의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 추가의 특징으로 하거나 도 15의 열중량 분석 (TGA) 곡선을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
  16. 치료 유효량의 제1항에 따른 결정질 형태를 제2형 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  17. 포유동물의 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 방법에서의 활성 성분으로서의 제1항에 따른 결정질 형태의 용도.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정질 (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[2-(메틸술포닐)-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 약물 물질을 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 50 중량% 이상의 결정질 형태가 약물 물질에 존재하는 것인 제약 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 5 중량% 이상의 결정질 형태가 약물 물질에 존재하는 것인 제약 조성물.
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