JP5873554B2 - キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の調製プロセス - Google Patents

キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の調製プロセス Download PDF

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Description

本発明は、２型糖尿病の治療用のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤の製造に有用な中間体であるピラゾロピロリジンの新規調製プロセスに関する。
本発明は、医薬活性ピラゾロピロリジンの製造における新規合成方法、および医薬活性化合物の製造におけるピラゾロピロリジン中間体に関する。本発明は、さらに、本開示プロセスにおいて有用な中間体に関する。
ピラゾロピロリジンの合成は以前にＰＣＴ国際特許出願国際公開第２０１０／０５６７０８号に記載されている。国際公開第２０１０／０５６７０８号の中間体６に関して教示した合成は、式ＩａおよびＩｂの生成物の１：１混合物を生じさせた。
Figure 0005873554
国際公開第２０１０／０５６７０８号では、カラムクロマトグラフィーにより所望の生成物Ｉｂを分割する追加の段階を教示していた。
国際公開第２０１０／０５６７０８号に記載した構造式Ｉｂのピラゾロピロリジンは、式ＩＩｂのような有効なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤：
Figure 0005873554
を合成するためのプロセスで使用される。
ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２０１０／０５６７０８号
より大きなパーセンテージの所望のピラゾロピロリジン位置異性体生成物を生じさせる位置異性体選択的プロセスが望まれた。本発明者らは、今般、ピラゾロピロリジンのスルホニル化、およびスルホニル化されたピラゾロピロリジンの異性化を含む、効率的な位置異性体選択的プロセスを発見した。
本発明は、構造式Ｉの位置異性体選択的ピラゾロピロリジン：
Figure 0005873554
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；そして
Ｗは、水素；Ｐ（Ｐの場合はアミン保護基である）；および
Figure 0005873554
（式中、Ｒ３は、水素もしくはＰであり、Ｐの場合はアミン保護基である）
からなる群から選択される］を調製するためのプロセスに関する。
前記プロセスは、ピラゾロピロリジンのスルホニル化、およびスルホニル化されたピラゾロピロリジンの異性化を含む。反応条件に依存して、前記プロセスを一段階プロセスまたは二段階プロセスで行うことができる。
ある実施形態において、前記スルホニル化は、具体的にはメシル化である。前記プロセスが、一段階すなわち「ワンポット」プロセスである一定の実施形態において、前記プロセスは、ピラゾロピロリジンのメシル化、およびメシル化されたピラゾロピロリジンの異性化を含む。前記プロセスが二段階プロセスである他の実施形態において、第一段階は、ピラゾロピロリジンのメシル化であり、第二段階は、メシル化されたピラゾロピロリジンの異性化である。
更に、ここで記載されているのは、ＷがＨである構造式Ｉのピラゾロピロリジンから誘導される新規塩である。かかる塩を、国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレットに記載の構造式ＩＩのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤の調製の際に使用することができる。
Figure 0005873554
（式中、Ａｒは、１から５個のＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒ１は、
フッ素、
塩素、
１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、からなる群より独立して選択される）。
式ＩＩのかかるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、２型糖尿病の治療に有用である。ＤＰＰ−４阻害剤は、テトラヒドロピラン−５−オンの還元的アミノ化および第一級アミン保護基の除去によって合成することができる。
本発明のプロセスは、構造式Ｉの化合物：
Figure 0005873554
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；そして
Ｗは、水素；Ｐ（Ｐの場合はアミン保護基である）；および
Figure 0005873554
（式中、Ｒ３は、水素もしくはＰであり、Ｐの場合はアミン保護基である）からなる群より選択される］
の調製を含み、この調製は、
（ａ）式ＩＩＩの化合物のスルホニル化：
Figure 0005873554
（ｂ）スルホニル化された式ＩＩＩの異性化：
Figure 0005873554
（ｃ）構造式Ｉの化合物の生成：
Figure 0005873554
を含む。
本明細書に記載する化合物の構造式において用いる場合、Ｐはアミン保護基である。適切な第一級アミン保護基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｙｌｏｃ）、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルアセチル、ホルミル、フタロイル、ベンゾイル、フェニル、低級アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル、およびピバロイルが挙げられるが、これらに限定されない。アミン保護基の一実施形態はＢｏｃであり、これは、ＨＣｌ水溶液、硫酸、ＨＢｒ、ＨＢＦ４、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、および有機溶媒中のトリフルオロ酢酸のような酸性条件下で除去できる。
更に記載されているのは、構造式Ｉｃの化合物：
Figure 0005873554
［式中、Ｗは、水素；Ｐ（Ｐの場合はアミン保護基である）；および
Figure 0005873554
（式中、Ｒ３は、水素またはＰであり、Ｐの場合はアミン保護基である）からなる群より選択される］
の調製プロセスであり、このプロセスは、
（ａ）式ＩＩＩの化合物のメシル化：
Figure 0005873554
（ｂ）メシル化された式ＩＩＩの異性化：
Figure 0005873554
（ｃ）構造式Ｉｃの化合物の生成：
Figure 0005873554
を含む。
反応条件に依存して、前記スルホニル化またはメシル化と、及びスルホニル化またはメシル化されたピラゾロピロリジンの異性化と、を一段階プロセスまたは二段階プロセスで行うことができる。
一段階プロセス
ある実施形態において、本明細書に記載するプロセスは、一段階、すなわち「ワンポット」プロセスで式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンをスルホニル化して、そのスルホニル化されたピラゾロピロリジンをさらに異性化する、一段階プロセスである。前記一段階は、式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンとスルホニル化剤および少なくとも１つの塩基とを適切な溶媒中で組み合わせることを含む。
ある実施形態において、前記プロセスは、一段階、すなわち「ワンポット」プロセスで式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンをメシル化してそのメシル化されたピラゾロピロリジンをさらに異性化する、一段階プロセスである。前記一段階は、式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンと、メシル化剤および塩基とを適切な溶媒系中で組み合わせることを含む。
適切なスルホニル化剤としては、Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ２ＳＯ２ＢｒおよびＲ２ＳＯ２−Ｏ−ＳＯ２Ｒ２、
Figure 0005873554
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される］
が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ２がアルキルである場合、適切なアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ２がシクロアルキルである場合、適切なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
適切なメシル化剤としては、ＭｓＣｌ、ＭｓＢｒ、Ｍｓ−Ｏ−Ｍｓ、
Figure 0005873554
が挙げられるが、これらに限定されない。前記一段階プロセスのための特定の適切なメシル化剤は、ＭｓＣｌである。
適切な塩基としては、ＴＭＧ、ＬＤＡ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＴＥＡ、ＤＡＢＣＯ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＫＯｔＢｕ、ヒューニッヒ塩基（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、ＮａＨＭＤＳ、Ｃｓ２ＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されない。前記一段階プロセスに特に適する塩基は、ＴＥＡまたはＮａＨＭＤＳである。
適切な溶媒としては、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥ、ＰｈＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。特定の適切な溶媒としては、ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦおよびＤＭＡｃが挙げられる。前記一段階プロセスに特に適切な溶媒は、ＴＨＦおよびＤＭＡｃまたはこれらの組み合わせである。
前記プロセスが、式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンのスルホニル化またはメシル化と、スルホニル化またはメシル化されたピラゾロピロリジンの異性化と、を含む一段階プロセスである一定の実施形態において、前記一段階は、式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンの７０％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させるように、式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンとスルホニル化剤またはメシル化剤および塩基とを適切な有機溶媒中で組み合わせることを含む。もう１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のような前記ピラゾロピロリジンの７５％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させる。もう１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のような前記ピラゾロピロリジンの８０％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させる。もう１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のような前記ピラゾロピロリジンの８５％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させる。もう１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のような前記ピラゾロピロリジンの９０％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させる。もう１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のような前記ピラゾロピロリジンの９１％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させる。もう１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のような前記ピラゾロピロリジンの９２％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させる。もう１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のような前記ピラゾロピロリジンの９３％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させる。もう１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のような前記ピラゾロピロリジンの９４％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させる。もう１つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物のような前記ピラゾロピロリジンの９５％より多くを、式Ｉのような所望のスルホン化またはメシル化異性体に転化させる。
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの７０％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの７５％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの８０％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの８５％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの９０％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの９１％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの９２％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの９３％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの９４％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物を、ＴＨＦおよびＤＭＡｃ中で、式ＩＩＩの９５％より多くが式Ｉｃに転化されるまでＭｓＣｌおよびＮａＨＭＤＳと組み合わせる。
二段階プロセス
他の実施形態において、前記プロセスは、第一段階が式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンのスルホニル化を含む、二段階プロセスである。前記スルホニル化段階は、適切な第一の有機溶媒中で、前記ピラゾロピロリジンをスルホニル化剤および第一の塩基と組み合わせることを含む。第二段階は、スルホニル化されたピラゾロピロリジンと第二の塩基とを適切な第二の有機溶媒中で組み合わせることを含む、スルホニル化されたピラゾロピロリジンの異性化である。
他の実施形態において、前記プロセスは、本発明の前記プロセスの第一段階が式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンのメシル化である、二段階プロセスである。一実施形態において、本発明の前記プロセスにおける第一段階は、メシル化剤および第一の塩基を適切な第一の有機溶媒中で組み合わせる、式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンのメシル化である。
適切なスルホニル化剤としては、Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ２ＳＯ２ＢｒおよびＲ２ＳＯ２Ｃｌ−Ｏ−Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ、
Figure 0005873554
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される］が挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ２がアルキルである場合、適切なアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ２がシクロアルキルである場合、適切なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
適切なメシル化剤としては、ＭｓＣｌ、ＭｓＢｒ、Ｍｓ−Ｏ−Ｍｓ、
Figure 0005873554
が挙げられるが、これらに限定されない。前記二段階プロセスのための特定の適切なメシル化剤は、ＭｓＣｌである。
適切な第一の塩基としては、ＴＭＧ、ＬＤＡ，Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＴＥＡ、ＤＡＢＣＯ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＫＯｔＢｕ、ヒューニッヒ塩基、ＮａＨＭＤＳ、Ｃｓ２ＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されない。前記スルホニル化段階に特に適切な第一の塩基は、ＴＥＡ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＨＭＤＳである。前記メシル化段階に特に適切な第一の塩基は、ＴＥＡ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＨＭＤＳである。前記二段階プロセスに特に適切な第一の塩基は、ＫＯｔＢｕである。
適切な第一の溶媒としては、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥ、ＰｈＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。特定の適切な第一の溶媒としては、ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦおよびＤＭＡｃが挙げられる。前記二段階プロセスに特に適切な第一の溶媒は、ＭｅＴＨＦである。
前記プロセスが二段階プロセスである実施形態において、本発明の前記プロセスの第一段階は、式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンの９０％より多くをスルホニル化またはメシル化された化合物、例えば、化合物Ｉ’およびＩまたはＩ’ｃおよびＩｃに転化させるように、式ＩＩＩとスルホニル化またはメシル化剤および第一の塩基とを適切な第一の有機溶媒中で組み合わせることによる、式ＩＩＩの化合物のようなピラゾロピロリジンのスルホニル化またはメシル化である。もう１つの実施形態では、前記ピラゾロピロリジンの９１％より多くを前記スルホニル化またはメシル化された化合物に転化させる。もう１つの実施形態では、前記ピラゾロピロリジンの９２％より多くを前記スルホニル化またはメシル化された化合物に転化させる。もう１つの実施形態では、前記ピラゾロピロリジンの９３％より多くを前記スルホニル化またはメシル化された化合物に転化させる。もう１つの実施形態では、前記ピラゾロピロリジンの９４％より多くを前記スルホニル化またはメシル化された化合物に転化させる。もう１つの実施形態では、前記ピラゾロピロリジンの９５％より多くを前記スルホニル化またはメシル化された化合物に転化させる。もう１つの実施形態では、前記ピラゾロピロリジンの９６％より多くを前記スルホニル化またはメシル化された化合物に転化させる。もう１つの実施形態では、前記ピラゾロピロリジンの９７％より多くを前記スルホニル化またはメシル化された化合物に転化させる。もう１つの実施形態では、前記ピラゾロピロリジンの９８％より多くを前記スルホニル化またはメシル化された化合物に転化させる。もう１つの実施形態では、前記ピラゾロピロリジンの９９％より多くを前記スルホニル化またはメシル化された化合物に転化させる。
前記プロセスが二段階プロセスである、一実施形態において、前記第一段階は、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９０％より高い転化が達成されるまで、ＭｅＴＨＦ中でＭｓＣｌを式ＩＩＩとトリエチルアミンの混合物に添加することによる、式ＩＩＩのメシル化である。もう１つの実施形態では、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９１％より高い転化が達成されるまで、式ＩＩＩを、ＭｅＴＨＦ中で、ＭｓＣｌとトリエチルアミンとの混合物に添加する。もう１つの実施形態では、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９２％より高い転化が達成されるまで、式ＩＩＩを、ＭｅＴＨＦ中で、ＭｓＣｌとトリエチルアミンとの混合物に添加する。もう１つの実施形態では、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９３％より高い転化が達成されるまで、式ＩＩＩを、ＭｅＴＨＦ中で、ＭｓＣｌとトリエチルアミンとの混合物に添加する。もう１つの実施形態では、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９４％より高い転化が達成されるまで、式ＩＩＩを、ＭｅＴＨＦ中で、ＭｓＣｌとトリエチルアミンとの混合物に添加する。もう１つの実施形態では、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９５％より高い転化が達成されるまで、式ＩＩＩを、ＭｅＴＨＦ中で、ＭｓＣｌとトリエチルアミンとの混合物に添加する。
もう１つの実施形態では、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９６％より高い転化が達成されるまで、式ＩＩＩを、ＭｅＴＨＦ中で、ＭｓＣｌとトリエチルアミンとの混合物に添加する。もう１つの実施形態では、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９７％より高い転化が達成されるまで、式ＩＩＩを、ＭｅＴＨＦ中で、ＭｓＣｌとトリエチルアミンとの混合物に添加する。もう１つの実施形態では、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９８％より高い転化が達成されるまで、式ＩＩＩを、ＭｅＴＨＦ中で、ＭｓＣｌとトリエチルアミンとの混合物に添加する。もう１つの実施形態では、化合物Ｉｃ’およびＩｃへの９９％より高い転化が達成されるまで、式ＩＩＩを、ＭｅＴＨＦ中で、ＭｓＣｌとトリエチルアミンとの混合物に添加する。
前記プロセスが二段階プロセスである１つの実施形態において、前記第二段階は、スルホニル化されたピラゾロピロリジン、例えば式Ｉ’およびＩの化合物の、適切な第二の有機溶媒中での適切な第二の塩基を用いた異性化である。一実施形態において、本発明のプロセスにおける第二段階は、メシル化されたピラゾロピロリジン、例えば式Ｉｃ’およびＩｃの化合物の適切な第二の有機溶媒中での適切な第二の塩基を用いた異性体化である。
前記異性体化段階に適切な第二の塩基としては、ＴＭＧ、ＬＤＡ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬＤＡ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＨＭＤＳ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＴＥＡ、ＤＡＢＣＯ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｂｕ４Ｎ＋ＯＨ−、ヒューニッヒ塩基、ＮａＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。前記異性体化段階に特に適切な第二の塩基は、ＮａＨＭＤＳまたはＫＯｔＢｕである。
適切な第二の溶媒としては、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥ、ＰｈＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。特に適切な第二の溶媒はＤＭＡｃである。
一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの７０％より高い転化が達成されるまで、適切な第二の塩基をＩ’とＩの混合物および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの７５％より高い転化が達成されるまで、Ｉ’とＩの混合物を適切な第二の塩基および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの８０％より高い転化が達成されるまで、適切な第二の塩基をＩ’とＩの混合物および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの８５％より高い転化が達成されるまで、Ｉ’とＩの混合物を適切な第二の塩基および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの９０％より高い転化が達成されるまで、Ｉ’とＩの混合物を適切な第二の塩基および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの９５％より高い転化が達成されるまで、Ｉ’とＩの混合物を適切な第二の塩基および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの９６％より高い転化が達成されるまで、Ｉ’とＩの混合物を適切な第二の塩基および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの９６％より高い転化が達成されるまで、Ｉ’とＩの混合物を適切な第二の塩基および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの９７％より高い転化が達成されるまで、Ｉ’とＩの混合物を適切な第二の塩基および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの９８％より高い転化が達成されるまで、Ｉ’とＩの混合物を適切な第二の塩基および第二の溶媒に添加する。一実施形態では、ＩへのＩ’およびＩの９９％より高い転化が達成されるまで、Ｉ’とＩの混合物を適切な第二の塩基および第二の溶媒に添加する。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の製造方法
本発明は、さらに、式ＩＩａのＤＰＰ ＩＶ阻害剤：
Figure 0005873554
（式中、Ａｒは、１から５個のＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒ１は、
フッ素、
塩素、
１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル；およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される）
の製造を含み、この製造は、
ＷがＨであり、そして
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択されるときの式Ｉの塩を形成する段階と、
式Ｉｈと式ＩＶのケトンとの還元的アミノ化によって式ＩＩの化合物を形成する段階と、そして
式ＩＩの保護基を除去して式ＩＩａの化合物を形成する段階と、
を含む。
Figure 0005873554
本明細書に記載する化合物の構造式において用いる場合、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される。一実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。適切なアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。もう１つの実施形態において、Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルである。適切なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
前記第一段階は、脱保護して式Ｉの化合物の塩を形成する段階である。前記第二段階は、その塩形態の式Ｉの化合物および適切なケトンを使用して、還元的アミノ化プロセスにより式ＩＩの化合物を形成する段階である。最終段階は、式ＩＩの化合物の保護基を除去して式ＩＩａの化合物を形成する段階である。
ある実施形態において、本明細書に記載する化合物は、アミン保護基を有する。適切な第一級アミン保護基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アセチル、ホルミル、フタロイル、ベンゾイル、フェニル、低級アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル、およびピバロイルが挙げられるが、これらに限定されない。如何なる保護基を使用するのかにより、当分野において公知の方法を用いてその保護基を除去することができる。保護基を除去したら、当分野において公知の方法を用いて塩を形成することができる。一実施形態において、前記第一段階は、保護基の除去および塩の形成である。アミン保護基の１つの実施形態は、ＨＣｌ水溶液、ＢＳＡ、ＴＳＡ、硫酸水溶液、および有機溶媒中のトリフルオロ酢酸のような酸性条件下で除去できるＢｏｃである。酸から出発することで操作をはるかに簡単にすることができる。
Figure 0005873554
適切な酸としては、硫酸、トリフルオロ酢酸、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｒ５ＳＯ３Ｈ（ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルまたはアリールである）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なスルホン酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴＳＡ）およびベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい塩は、ＢＳＡである。
適切な溶媒としては、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ｉ−ＰｒＡｃ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥ、ＰｈＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒は、ｉ−ＰｒＡｃである（式１ｈ中、Ｘ＝ＰｈＳＯ３）。
一実施形態において、好ましい塩はＢＳＡであり、溶媒はｉ−ＰｒＡｃであり、ピラゾールＢＳＡ塩が得られる。
その後、そのピラゾール塩を適切なケトンと組み合わせて、還元的アミノ化プロセスにより式ＩＩの化合物を形成する。前記還元的アミノ化を媒介するための適切な還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびデカボランが挙げられるが、これらに限定されない。次いで、得られた化合物を脱保護して、式ＩＩａの化合物を形成する。式ＩＩａの化合物をさらに精製してもよい。好ましい精製方法は、式ＩＩａの再結晶である。この精製段階は、有機不純物と無機不純物の両方を除去し、調合前に最終形態としおよび粒子性状を設定する。任意の適切な溶媒系中で再結晶を行うことができ、適切な溶媒としては、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＭＴＢＥ、ＰｈＭｅ、ＴＨＦ、ヘプタン、ヘキサン、ＭｅＴＨＦまたはこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態では、ＴＨＦ／ヘプタン溶媒系中で粒径制御しながら式ＩＩの化合物の（形態ＩＩ）から（形態Ｉ）への精製を行う。
本新規プロセスを利用する代表的実験手順を下で説明する。例示の目的で、以下の実施例は、２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールの調製に関する。しかし、本発明は、下で説明する実施例における特定の反応体および反応条件に限定されない。
略号：
Ａｒ＝アリール
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｓ＝ベンゼンスルホニル
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
Ｃｐ＝シクロペンタジエニル
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ｄ＝日
ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＡｃ＝酢酸イソプロピル
ｉＰｒ＝イソプロピル
ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド
Ｌ＝リットル
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔ−ブトキシド
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＴＨＦ＝メチル
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
Ｍｓ＝メシル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｈ＝フェニル
ＰｈＭｅ＝フェニルメチル
ｒｔ＝室温
ｔ−アミルＯＨ＝ｔ−アミルアルコール
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＧ＝１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
一定の出発原料および試薬は、市販されているか、化学科学的または特許文献において公知である。精製手順としては、例えば、蒸留、結晶化および順相または逆相高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
スキームＩ
Figure 0005873554
式ＩＩＩの化合物を塩基および溶媒に添加する。冷却しながらスルホニル化剤を添加する。添加が完了した後、浴を取り外す。転化が完了した後、反応を停止させる。
スキームＩＩ
Figure 0005873554
式ＩＩＩの化合物を塩基および溶媒に添加する。冷却しながらスルホニル化剤を添加する。添加が完了した後、浴を取り外す。転化が完了した後、反応を停止させる。結果として生ずるＩ’とＩの混合物を得、第二の塩基および溶媒を添加した。
実施例１
Figure 0005873554
１００ｍＬフラスコに２．０９ｇの式ＩＩＩａのピラゾールおよび２１ｍＬ ＤＭＦを投入した。得られた溶液を冷却し、１６．５ｍＬのＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、Ｔｉ＜−１２℃となるように添加した。その後、その溶液をＴｉ＝−２０℃に冷却した。次いで、１．７１８ｇのＭｓＣｌを４時間かけて添加した。得られた溶液を、Ｔｉ＝−２０℃で１６時間熟成させて、転化率９５％および選択率２２：１となった。
反応を水（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を分液漏斗に移し、ｉ−ＰｒＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。層を分離した後、水性／ＤＭＦ層をｉ−ＰｒＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。併せたｉ−ＰｒＡｃ層をアッセイし、２．５ｇ全生成物であった（ＡＹ８３％）。
そのｉ−ＰｒＡｃ溶液を、１０％ＬｉＣｌ（２ｘ５ｍＬ）、次いで食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、全体積７ｍＬに濃縮した。これを１ｍＬのｉ−ＰｒＡｃと共に、５０ｍＬフラスコに移した。結晶種を入れることにより結晶化を誘導した。ｎ−ヘプタン（１４ｍＬ）を２時間かけて添加した。得られたスラリーを１４時間熟成させた。その生成物を濾過によって単離した。ＬＣ−ＭＳ：２８８．２５（Ｍ＋１）。
実施例２
段階１
Figure 0005873554
５０ｍＬフラスコに、ＩＩＩａ（２．０９ｇ）、ＭｅＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．２１ｇ）を投入し、得られた溶液を氷浴で冷却した。ＭｓＣｌ（１．２６ｇ）をゆっくりと添加した。添加が完了したら、その溶液を１０分間熟成させ、その結果、転化率＞９９％となった。
反応を水（６ｍＬ）でクエンチし、水層を廃棄した。有機層を飽和食塩水（４ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＤＭＡｃへの溶媒交換に付した。ＬＣ−ＭＳ：２８８．２５（Ｍ＋１）。
段階２
Figure 0005873554
５０ｍＬジャケット付き容器にＤＭＡｃ（１２ｍＬ）溶液を投入し、それをＴｉ＝−１０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、Ｔｉ＝−１０℃で１６時間熟成させた。そのとき、Ｉｅ：Ｉｄの比は９６：４であった。反応を１ｍＬの１５％クエン酸でクエンチし、その後、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）をゆっくりと添加した。２時間後、結晶生成物Ｉｅを濾過によって単離した。ケークを６：４ Ｈ２Ｏ：ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で置換洗浄した。乾燥させることにより２．１５ｇのＩｅを得た。ＬＣ−ＭＳ：２８８．２５（Ｍ＋１）。
実施例３
段階１
Figure 0005873554
段階１を、実施例２で説明したようにＭｅＴＨＦ中でＭｓＣｌおよびＥｔ３Ｎを用いて行った。処理後、その溶液をＭｅＴＨＦと共に定体積／共沸条件下で蒸留により乾燥させ１５ｍＬの最終体積にし、段階２に進めた。ＬＣ−ＭＳ：２８８．２５（Ｍ＋１）。
段階２
Figure 0005873554
５０ｍＬジャケット付き溶液に乾燥ＭｅＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を投入し、それをＴｉ＝−１０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（０．０５６ｇ）を固体として添加した。
３時間後、その溶液を１５重量％クエン酸水溶液（２．５ｍＬ）でクエンチし、その後、室温に温めた。層を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を半食塩水（ｈａｌｆ−ｂｒｉｎｅ）（４ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた溶液をアッセイし：２．４３ｇの所望の生成物１ｅ（収率８５％）であった。ＬＣ−ＭＳ：２８８．２５（Ｍ＋１）。
実施例４
Figure 0005873554
１Ｌ反応溶液にピラゾールＩＩＩｂ（３３．９ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３６２ｍＬ）を投入した。得られた溶液をＴｉ＝−１５℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ溶液（１３３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を３０分かけて添加した。ＮａＨＭＤＳ投入完了後、その溶液をＴｉ＝−１５℃で２０分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１０．０４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を５時間かけて添加した。反応をさらに１２時間熟成させた。反応温度をＴｉ＝０℃に調整し、その後、水（１０８ｍＬ）を１時間かけて添加した。固形物を濾過した。ケークを１：１ ＤＭＦ：水（１２５ｍＬ）での置換洗浄、続いて水（１０８ｍＬ）での置換洗浄に付した。
真空乾燥させた後、生成物をフィルターポットから回収した。収量は、３１．９ｇのＩｆ（収率７９％）であった。ＬＣ−ＭＳ：４９９．１０（Ｍ＋１）。
実施例５
段階１
Figure 0005873554
１Ｌ反応容器にピラゾールＩＩＩｂ（１０．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１８０ｍＬ）を投入した。得られた溶液を室温で機械撹拌した。その後、トリエチルアミン（３．４３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で２０分間撹拌し、その後、Ｔｉ＝０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．３６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。投入完了後、反応を室温で熟成させ、２０分間撹拌した。
反応を１Ｎ ＨＣｌ（１８０ｍＬ）でクエンチし、分液漏斗に移した。層を分離した後、有機ＤＣＭ層を水（１８０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを回転蒸発によって除去し、生成混合物をＴＨＦ（全体積３００ｍＬ）に溶媒交換した。ＴＨＦ中のＩｇとＩｆの不均一混合物（Ｉｆ：Ｉｇ＝１：９）を段階２に進めた。ＬＣ−ＭＳ：４９９．１０（Ｍ＋１）。
段階２
Figure 0005873554
５００ｍＬ容器にＩｇ／Ｉｆスラリーを投入した。その後、ＫＯｔＢｕのＴＨＦ中の溶液（９．５ｍＬの１Ｍ溶液、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌し、その結果、Ｉｆ：Ｉｇ＝９９：１の比となった。その後、ヘプタン（８０ｍＬ）をその反応スラリーに３０分かけて添加した。
固形物を濾過した。ケークを９：１ ＴＨＦ：ヘプタン（１０ｍＬ）での置換洗浄、続いてヘプタン（１０ｍＬ）での置換洗浄に付した。真空乾燥させた後、生成物をフィルターポットから回収した。収量は、８．４ｇのＩｆ（収率７５％）であった。最終生成物は、Ｉｆ：Ｉｇ＝１６３７：１の比を示した。ＬＣ−ＭＳ：４９９．１０（Ｍ＋１）。
実施例６
塩の形成
Figure 0005873554
３００ｍＬフラスコに１６．１８ｇのＢｏｃ保護メシル化ピラゾールおよびｉ−ＰｒＡｃ（１１０ｍＬ）を投入した。ベンゼンスルホン酸をｉ−ＰｒＡｃ中の溶液（４０ｍＬ）として添加した。添加が完了した後、その溶液を、Ｔｉ＝３０℃で２時間加熱した。その後、反応系を室温に徐々に冷却し、１４時間撹拌した。そのスラリーを濾過した。ケークをｉ−ＰｒＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。その後、そのケークを６時間乾燥させた。１９．５ｇの白色固体を回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ｄ６−ｄｍｓｏ）：δ９．８０（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：１８８．２０（Ｍ＋１）。
実施例７
段階Ｉ：還元的アミノ化：
Figure 0005873554
５００ｍＬ三つ口フラスコ（オーバーヘッド撹拌、Ｎ２入口および熱電対を装着）に、８．２５ｇのケトン、９．８ｇの実施例４のピラゾール塩、および１２４ｍＬのＤＭＡｃを投入し、得られた均一溶液をＴｉ＝−１０℃に冷却した。６．９４ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を固体として少しずつ添加した。ケトン消費が≧９８％の仕様に合うまでＴｉ＝−１０℃で反応を熟成させた。ＮＨ４ＯＨ（８．３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１６．５ｍＬ）との混合物をゆっくりと添加することによって、その反応スラリーをクエンチした。得られたスラリーをＴｉ＝５０℃に加熱し、その後、Ｔｉ＝２２℃に冷却した。
そのスラリーを濾過した。ケークを５：１ ＤＭＡｃ：Ｈ２Ｏ（６５ｍＬ）での置換洗浄、続いてＨ２Ｏ（６５ｍＬ）での置換洗浄に付した。そのケークを残留Ｈ２Ｏの量が≦１０％になるまで乾燥させた。１０．６ｇのオフホワイトの固形物を回収した（純度９３．５％）。ＬＣ−ＭＳ：４９９．１０（Ｍ＋１）。
段階ＩＩ：Ｂｏｃ脱保護
Figure 0005873554
２００ｍＬ三つ口ジャケット付きフラスコ（オーバーヘッド撹拌、Ｎ２入口および熱電対を装着）に前記還元的アミノ化生成物（１０．３５ｇ）およびＤＭＡｃ（３１ｍＬ）および水（４１．４ｍＬ）を投入し、得られたスラリーをＴｉ＝２０℃で撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（１２．２ｍＬ；１２当量）とＨ２Ｏ（２０．７ｍＬ）の溶液を３．５時間かけてゆっくりと添加した。得られたスラリーを１５時間熟成させた。その後、その溶液をＴｉ＝０〜５℃に冷却した。上清のｐＨが１０．２になるまでＮＨ４ＯＨを添加した。そのスラリーを冷却し、濾過した。湿潤ケークを冷Ｈ２Ｏ（１７．５ｍＬ）での置換洗浄に付し、その後、Ｈ２Ｏ（１７．５ｍＬ）でのスラリー洗浄に付した。回収した固形物を乾燥させて、６．７３ｇ（純度９８．８％、収率８８．６％）の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．５６−２．６１（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．８８−３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３９９．０４（Ｍ＋１）。
実施例８
再結晶：反応容器にＴＨＦ（３００ｍＬ）および３８．８ｇの実施例７の化合物を投入した。その溶液をＴｉ＝５５℃に加熱し、濾過した。得られた溶液に結晶種を入れ、Ｔｉ＝４５℃で１時間熟成させ、その後、徐々に室温に冷却した。そのスラリーを約２００ｍＬに濃縮し、ｎ−ヘプタン（３８０ｍＬ）をゆっくりと添加した。固形物を濾過によって回収し、２：１ ｎ−ヘプタン：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）での置換洗浄、続いてｎ−ヘプタン（８０ｍＬ）での置換洗浄に付した。乾燥させることにより３４．８ｇの生成物（形態Ｉ）を得た。
実施例９
Figure 0005873554
段階Ａ：
４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｋｇ、１４３ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３８４ｋｇ）中の溶液を調製した。トリエチルアミン（２５．０ｇ、０．２４７ｍｏｌ）を添加し、そのバッチを−１０〜５℃に冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（２１．４ｋｇ、１８７ｍｏｌ）を２時間かけてゆっくりと添加した。室温で１時間撹拌した後、水（１５０ｋｇ）を５〜１５℃で滴下した。この後、１Ｎ ＨＣｌ溶液をｐＨが７になるまで添加した。得られた層を分離し、水性部分を２−メチルテトラヒドロフラン（１０６ｋｇ）で抽出した。併せた有機部分を飽和食塩水（２ｘ１５０ｋｇ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、６０〜９０Ｌに濃縮した。
得られた粗製物を２−メチルテトラヒドロフラン（３８１ｋｇ）に溶解し、それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中の溶液（６．６ｋｇ、ＴＨＦ中、８０５ｇ）を投入した。室温、窒素下で１時間撹拌した後、さらなるＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０ｋｇ、ＴＨＦ中、３２９ｇ）を添加し、１時間撹拌した。解析的分析は、２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが主要な立体異性体であることを示す。そのため、その後、飽和食塩水（１５４ｋｇ）を添加した。短時間の撹拌の後、層を分離し、有機部分を飽和食塩水（２ｘ１５５ｋｇ）で洗浄した。その後、併せた水性廃棄物層を２−メチルテトラヒドロフラン（１０３ｋｇ）で抽出した。併せた有機部分を活性炭（８．７５ｋｇ）で処理し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その後、これを濾過し、６０〜９０Ｌに濃縮した。その後、このスラリーを４０〜５０℃で加熱して固形物を溶解し、ｎ−ヘプタン（３４ｋｇ）を添加した。室温まで２〜４時間冷却した後、ｎ−ヘプタン（１５６ｋｇ）を添加し、その後、そのスラリーを、０〜５℃で２〜４時間熟成させた。スラリーを濾過し、ケークをｎ−ヘプタンで洗浄した。固形物を、真空下４５〜５５℃で乾燥させて、２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
段階Ｂ：
２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．１ｋｇ、１１１ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２８９ｋｇ）中の溶液に、ベンゼンスルホン酸（３５．３５ｋｇ、２２３ｍｏｌ）を添加した。その反応系を、室温で３日間撹拌し、その後、０〜１０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ケークを酢酸イソプロピルで洗浄した。固形物を、真空下、室温で一晩乾燥させ、２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イウムベンゼンスルホン酸塩を得た。
段階Ｃ：
容器にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５２０．６ｋｇ）、２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イウムベンゼンスルホン酸塩（３０．０ｋｇ、８６．８ｍｏｌ）および［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１．２ｋｇ、９５．３ｍｏｌ）を投入した。室温で溶解した後、その溶液を０〜１０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｋｇ、１１３ｍｏｌ）を四等分で４０分ごとに添加した。その後、その反応系を室温に温め、さらに５時間撹拌した。その後、その溶液を５〜１５℃に冷却し、水（６７２ｋｇ）を１〜２時間かけて添加した。得られたスラリーを濾過し、ケークを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水で２回、そしてその後ｎ−ヘプタンで順次洗浄した。固形物を乾燥させ、｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
段階Ｄ：
ベンゼンスルホン酸（３２．９５ｋｇ、２７１ｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（１０２０ｋｇ）に溶解した。その後、その溶液のＫＦが０．２％になるように８８０ｇの水を添加した。次に、｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．４ｋｇ、１００ｍｏｌ）を三等分で３０分かけて添加した。その後、その反応系を、室温で一晩熟成させた。次に、水（７３３ｋｇ）を１時間かけて添加し、その反応系を、１時間急速撹拌した。その後、層を分離し、得られた有機層を廃棄した。水性層に、ジクロロメタン（５１０ｋｇ）、続いてトリエチルアミン（２２．４ｋｇ、５９２ｍｏｌ）を投入した。撹拌後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（５１０ｇ）で抽出した。併せた有機部分を７％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ４１０ｋｇ）および５％食塩水（３８６ｋｇ）で洗浄した。その後、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、活性炭（６．２ｋｇのＣ−９４１）で処理した。その炭を濾過して除去し、濾液を真空下で１５４〜１９３Ｌに濃縮した。その後、この溶液を３０〜３５℃に温めた。次に、酢酸イソプロピル（３３８ｋｇ）を添加し、その溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後、ｎ−ヘプタン（１５９ｋｇ）をその容器に滴下し、３時間撹拌した。その後、そのスラリーを濾過し、ケークをｎ−ヘプタンで洗浄した。その後、この湿潤ケークを、再び前のようにジクロロメタンに溶解して酢酸イソプロピルおよびｎ−ヘプタンを添加することによって再結晶させ、それを濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。固形分を真空下で乾燥させて、結晶性（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得、冷２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．５６−２．６１（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．８８−３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３９９．０４［Ｍ＋１］。

Claims (2)

  1. 構造式Ｉの化合物：
    Figure 0005873554
    ［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；および
    Ｗは、水素；Ｐ（Ｐの場合はアミン保護基である）；または
    Figure 0005873554
    （式中、Ｒ３は、水素もしくはＰであり、Ｐの場合はアミン保護基である）である］を調製するための方法であって；
    式ＩＩＩの化合物：
    Figure 0005873554
    のスルホニル化、及び
    式Ｉ’および式Ｉの化合物の混合物：
    Figure 0005873554
    の異性化、を含み、
    ここで、前記式ＩＩＩの化合物のスルホニル化、およびスルホニル化された式ＩＩＩの異性化は、少なくとも１つの適切な有機溶媒中で、式ＩＩＩの化合物をスルホニル化剤および少なくとも１つの塩基と混合することを含む、２段階工程で行われる方法であり、
    ここで、前記第一段階が、前記式ＩＩＩの化合物、スルホニル化剤、及び第一の塩基を、適切な第一の溶媒中で混合することを含む、前記式ＩＩＩの化合物のスルホニル化であり、前記スルホニル化剤がＭｓＣｌであり、前記第一の塩基がＴＥＡであり、および前記第一の溶媒がＭｅＴＨＦであり、
    そして、
    前記第二段階が、メシル化された式ＩＩＩの化合物と第二の塩基とを適切な第二の溶媒中で混合することを含む、式Ｉおよび式Ｉ’の化合物の混合物の異性化であり、ここで、前記第二の塩基が、ＫＯｔＢｕまたはＮａＨＭＤＳであり、そして前記第二の溶媒が、ＭｅＴＨＦまたはＤＭＡｃである、方法。
  2. 式Ｉの７０％より高い転化を生じさせる結果となる、請求項１に記載の方法。
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