TWI426077B - 合成ｅ１活化酶抑制劑之方法 - Google Patents

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Description

合成E1活化醃抑制劑之方法 【優先權要求】
本申請案主張2007年8月2日申請之美國臨時專利申請案第60/963,008號及2008年1月25日申請之美國臨時專利申請案第61/062,378號的優先權，該兩者之全部內容據此以引用之方式併入本文中。
本發明係關於合成E1活化醃抑制劑之方法及適用於此等方法之中間體。
類泛素分子(ubiquitin-like molecule,ubl)對蛋白質之轉譯後修飾為一種細胞內之重要調節過程，其在控制包括細胞分裂、細胞信號轉導及免疫反應之許多生物學過程中起關鍵作用。Ub1為經由與ub1之C-末端甘胺酸的異肽鍵(isopeptide linkage)而與靶蛋白上之離胺酸共價連接的小蛋白質。類泛素分子改變該靶蛋白之分子表面，且能影響該靶之諸如蛋白質-蛋白質相互作用、酶活性、穩定性及細胞定位的性質。
泛素及其他ubl係由特異性E1醃所活化，該特異性E1酶可催化與ubl之C-末端甘胺酸形成醯基腺苷酸中間體之過程。隨後，經活化之ubl分子經由形成硫酯鍵中間體而轉移至E1醃內之催化性半胱胺酸殘基。E1-ubl中間體與E2締合，導致硫酯交換，其中ubl轉移至E2之活性部位半胱胺酸。接著，ubl經由與靶蛋白中離胺酸側鏈之胺基形成異肽鍵而直接地或結合E3連接酶與靶蛋白共軛。
靶向E1活化醃向干擾各種對於保持細胞分裂及細胞信號轉導之完整性而言重要之生物化學途徑提供了一個獨特機會。E1活化酶在ubl共軛途徑之第一步驟時起作用；因而，抑制E1活化醃將特異性地調節ubl修飾之下游生物學結果。因此，對此等活化醃之抑制及由此所產生的對ubl共軛之下游效應之抑制代表了一種干擾細胞分裂、細胞信號轉導以及對於疾病機制而言重要之若干細胞生理學態樣之完整性的方法。因此，作為各種細胞功能之調節劑的E1酶(諸如UAE、NAE及SAE)為用於鑑別治療疾病及病症之新穎方法的潛在性重要治療靶點。
Langston S.等人之美國專利申請案第11/700,614號揭示了作為E1活化酶(尤其NAE)之有效抑制劑的化合物，該專利申請案之全部內容據此以引用之方式併入本文中。該等化合物適用於活體外及活體內抑制E1活性且適用於治療細胞增殖病症(尤其癌症)及其他與E1活性相關之病症。在Langston等人之專利申請案中所描述的一類化合物為胺基磺酸4-取代之((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯。由於此等化合物中具有多個立體幾何(stereogenic)中心，因此此等化合物之有效化學合成可具有挑戰性。因而，需要其他用於製備胺基磺酸4-取代之((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯之方法。
本發明提供用於合成適用作E1活化醃抑制劑之胺基磺酸4-取代之((1S,2S,4R)-2-羥基-4-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}環戊基)甲酯的方法及中間體。
在一態樣中，本發明係關於一種用於合成式(I)化合物或其鹽之方法：
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；Ra 為氫或羥基保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；各Rf 獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rg 為氯基、氟基、碘基或溴基；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rk 為氫或C1-4 脂族基；Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；該方法包括使式( II )化合物或其鹽與式( III )化合物結合以提供式( I )化合物之步驟；
其中；在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；式( II )及式( III )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rg 、Rh 、Rh' 、Rj 、Rk 及Rm 中之每一者係如式( I )中所定義；R1 為-CH2 CHO或-CH2 CH(OR1' )2 ；且各R1' 獨立地為C1-6 脂族基、或兩個R1' 與插入之氧及碳原子一起形成視情況經取代之5員或6員環狀縮醛部分。
在一些實施例中，該方法進一步包括下述步驟：c)用式HNRn Ro 之胺處理式( I )化合物以形成式( V )化合物或其鹽；
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；式( V )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re 、Rf 、Rh 、Rh 、Rj 、Rk 及Rm 中之每一者係如式( I )中所定義；Rn 為H或C1-4 脂族基；且Ro 為視情況經取代之C1-10 脂族基、芳基、雜芳基或雜環基。
在一些實施例中，該方法進一步包括下述步驟：d)使Rj 為氫之式( V )化合物胺磺醯化以形成式( VI )化合物或其鹽；
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；式( VI )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re 、Rf 、Rh 、Rh 、Rk 、Rm 、Rn 及Ro 中之每一者係如式( V )中所定義。
本發明之另一態樣係關於用於形成式(I)化合物或其鹽之另一種方法；
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；Ra 為氫或保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；各Rf 獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rg 為氯基、氟基、碘基或溴基；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rk 為氫或C1-4 脂族基；Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；該方法包括用酸處理式( IV )化合物以形成式( I )化合物，
其中：式( IV )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rg 、Rh 、Rh' 、Rj 、Rk 及Rm 中之每一者係如式( I )中所定義；R1 為-CH2 CH(OR1' )2 ；且各R1' 獨立地為C1-6 脂族基，或兩個R1' 與插入之氧及碳原子一起形成視情況經取代之5員或6員環狀縮醛部分。
本發明之另一態樣係關於一種用於形成式( V )化合物或其鹽之方法；
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；Ra 為氫或保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；各Rf 獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rk 為氫或C1-4 脂族基；Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rn 為H或C1-4 脂族基；Ro 為視情況經取代之C1-10 脂族基、芳基、雜芳基或雜環基；該方法包括用式HNRn Ro 之胺處理式( Ia )化合物，
其中：式( Ia )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 、Rj 、Rk 、Rm 、Rn 及Ro 中之每一者係如式( V )中所定義；且Rg' 為離去基團。
本發明之另一態樣係關於式( Ia )化合物或其鹽：
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學；Ra 為氫或保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；各Rf 獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rg' 為離去基團；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rk 為氫或C1-4 脂族基；且Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基。本發明之另一態樣係關於式( IIa )化合物或其鹽：
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學；Ra 為氫或保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd' 為氫、氟基、溴基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入之碳原子一起形成環狀二醇保護基；且Rr 為氫或胺保護基。
本發明之化合物及方法包括上文大體描述之化合物及方法，且進一步藉由下文給出之對於方法及化合物所作的詳述來加以說明。除非另有說明，否則本文所用之術語應與以下所定義之含義一致。
本文所用之術語"E1"、"E1醃"或"E1活化醃"係指涉及活化或促進泛素或類泛素分子(統稱為"ubl")與靶分子之共軛的相關ATP依賴性活化酶家族中之任何一者。E1活化醃經由腺苷酸化(adenylation)/硫酯中間體形成而起作用，以經由轉硫醇反應轉移適當之ubl至各自之E2共軛醃。所得之活化ubl-E2促進ubl與靶蛋白之最終共軛。各種在細胞信號轉導、細胞週期及蛋白質轉換方面起作用之細胞蛋白質為ubl共軛之受質，該共軛係經由E1活化酶(例如NAE、UAE、SAE)來調節。除非上下文另有說明，否則術語"E1酶"意謂指任何E1活化酶蛋白質，其包括(但不限於)：nedd8活化酶(NAE(APPBP1/Uba3))、泛素活化醃(UAE(Uba1))、sumo活化酶(SAE(Aos1/Uba2))或ISG15活化酶(Ube1L)，較佳為人類NAE、SAE或UAE，且更佳為NAE。
術語"E1酶抑制劑"或"E1酶之抑制劑"係用於表示一種具有如本文所定義之結構且能夠與E1酶相互作用並抑制其醃活性的化合物。抑制E1醃活性意謂降低E1酶活化類泛素分子(ubl)與受質肽或蛋白質之共軛(例如泛素化、nedd化、sumo化)的能力。
本文所用之術語"脂族基"意謂經取代或未經取代之直鏈、支鏈或環狀C1-12 烴，其完全飽和或包含一或多個不飽和單元，但不為芳族基團。舉例而言，合適之脂族基包括經取代或未經取代之直鏈、支鏈或環狀烷基、烯基、炔基及其混合體(諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基)。在不同實施例中，脂族基具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個或1至3個碳。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語"烷基"、"烯基"及"炔基"係指具有1至12個碳原子之直鏈及支鏈脂族基。對本發明而言，當連接脂族基於分子之其餘部分的碳原子為飽和碳原子時，則使用術語"烷基"。然而，烷基可包括在其他碳原子處之不飽和度。因此，烷基包括(但不限於)：甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基及己基。
對本發明而言，當連接脂族基於分子之其餘部分的碳原子構成碳-碳雙鍵之一部分時，則使用術語"烯基"。烯基包括(但不限於)：乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基及1-己烯基。
對本發明而言，當連接脂族基於分子之其餘部分的碳原子構成碳-碳參鍵之一部分時，則使用術語"炔基"。炔基包括(但不限於)：乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基及1-己炔基。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語"環脂族基"係指具有3至約14個成員之飽和或部分不飽和環狀脂族環系統，其中該脂族環系統視情況經取代。在一些實施例中，該環脂族基為含有3-8個或3-6個環碳原子之單環烴。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。在一些實施例中，該環脂族基為含有6-12個、6-10個或6-8個環碳原子之橋接或稠合二環烴，其中二環系統中之任一單環含有3-8個成員。
在一些實施例中，環脂族環上之兩個相鄰取代基與插入之環原子一起形成含有0-3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子的視情況經取代之稠合5至6員芳族環或3至8員非芳族環。因此，術語"環脂族"包括與一或多個芳基、雜芳基或雜環基環稠合之脂族環。非限制性實例包括茚滿基、5,6,7,8-四氫喹喏啉基、十氫萘基或四氫萘基，其中基團或連接點係處於脂族環上。術語"環脂族基"可與術語"碳環"、"碳環基"互換使用。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語"芳基"及"芳-"(例如"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基")係指C6 至C14 芳族烴，其包含一至三個環，每個環視情況經取代。較佳地，芳基為C6-10 芳基。芳基包括(但不限於)：苯基、萘基及蒽基。在一些實施例中，芳基環上之兩個相鄰取代基與插入之環原子一起形成含有0-3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子的視情況經取代之稠合5至6員芳族環或4至8員非芳族環。因此，本文所用之術語"芳基"包括芳族環與一或多個雜芳基、環脂族基或雜環基環稠合之基團，其中基團或連接點係處於芳族環上。此等稠環系統之非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、呋唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、茀基、茚滿基、啡啶基、四氫萘基、吲哚啉基、啡噁嗪基、苯并二噁烷基及苯并間二氧雜環戊烯基。芳基可為單環、二環、三環或多環，較佳為單環、二環或三環，更佳為單環或二環。術語"芳基"可與術語"芳基基團"、"芳基部分"及"芳基環"互換使用。
"芳烷基"或"芳基烷基"包含與烷基共價連接之芳基，其中之任一者獨立地視情況經取代。較佳地，芳烷基為C6-10 芳基(C1-6 )烷基、C6-10 芳基(C1-4 )烷基或C6 -10 芳基(C1-3 )烷基，包括(但不限於)：苄基、苯乙基及萘甲基。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語"雜芳基"及"雜芳-"(例如雜芳烷基或"雜芳烷氧基")係指具有5至14個環原子(較佳為5、6、9或10個環原子)、在環陣列中共有6、10或14個電子且除碳原子之外具有一至四個雜原子的基團。術語"雜原子"係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何季銨化形式。雜芳基包括(但不限於)：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、啶基及蝶啶基。在一些實施例中，雜芳基上之兩個相鄰取代基與插入之環原子一起形成含有0-3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子的視情況經取代之稠合5至6員芳族環或4至8員非芳族環。因此，本文所用之術語"雜芳基"及"雜芳-"亦包括雜芳族環與一或多個芳基、環脂族基或雜環基環稠合之基團，其中基團或連接點係處於雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H -喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環、二環、三環或多環，較佳為單環、二環或三環，更佳為單環或二環。術語"雜芳基"可與術語"雜芳基環"、"雜芳基基團"或"雜芳族基"互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語"雜芳烷基"係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
本文所用之術語"雜環"及"雜環基"可互換使用，且係指穩定的3至7員單環部分，或係指稠合7至10員或橋接6至10員二環雜環部分，其為飽和或部分不飽和且除碳原子之外含有一或多個、較佳為一至四個如上所定義之雜原子。當關於雜環之環原子而使用時，術語"氮"包括經取代之氮。舉例而言，在含有1-3個選自氧、硫或氮之雜原子的雜環基環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+ NR(如在N -取代之吡咯啶基中)。雜環可在任何雜原子或碳原子處與其側基連接而形成穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基之實例包括(但不限於)：四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及啶基。
在一些實施例中，雜環上之兩個相鄰取代基與插入之環原子一起形成含有0-3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子的視情況經取代之稠合5至6員芳族環或3至8員非芳族環。因此，術語"雜環"、"雜環基"、"雜環基環"及"雜環部分"在本文中可互換使用，且包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環(諸如吲哚啉基、3H -吲哚基、基、啡啶基或四氫喹啉基)稠合之基團，其中基團或連接點係處於雜環基環上。雜環基可為單環、二環、三環或多環，較佳為單環、二環或三環，更佳為單環或二環。術語"雜環基烷基"係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
本文所用之術語"部分不飽和"係指包括至少一個介於環原子之間的雙鍵或三鍵之環部分。術語"部分不飽和"意欲涵蓋含有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文定義之芳基或雜芳基部分。
術語"鹵脂族基"、"鹵烷基"、"鹵烯基"及"鹵烷氧基"係指視情況而定經一或多個鹵素原子取代之脂族基、烷基、烯基或烷氧基。本文所用之術語"鹵素"或"鹵基"意謂F、Cl、Br或I。術語"氟脂族基"係指鹵素為氟基之鹵脂族基。氟脂族基之非限制性實例包括-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 及-CF2 CF3 。
術語"連接子(linker)基團"或"連接子"意謂連接化合物之兩個部分的有機部分。連接子通常包括諸如氧或硫之原子、諸如-NH-、-CH2 -、-C(O)-、-C(O)NH-之單元或諸如伸烷基鏈之原子鏈。連接子之分子質量通常在約14至200之範圍內，較佳在14至96之範圍內，且連接子具有達約6個原子之長度。在一些實施例中，連接子為C1-6 伸烷基鏈。
術語"伸烷基"係指二價烷基。"伸烷基鏈"為聚亞甲基，亦即-(CH2 )n -，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合之取代基包括下文針對經取代之脂族基所述的基團。伸烷基鏈亦可在一或多個位置處經脂族基或經取代之脂族基取代。
伸烷基鏈亦可視情況為官能基所夾雜。當內部亞甲基單元經官能基置換時，伸烷基鏈為官能基所"夾雜"。適合之"夾雜官能基"的實例包括-C(R*)=C(R*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 N(R+ )-、-N(R*)-、-N(R+ )CO-、-N(R+ )C(O)N(R+ )-、-N(R+ )CO2 -、-C(O)N(R+ )-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO2 -、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+ )-、-C(NR+ )=N、-C(OR*)=N-、-N(R+ )-N(R+ )-或-N(R+ )S(O)2 -。各R+ 獨立地為氫或視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳基或雜環基，或在同一氮原子上之兩個R+ 與氮原子一起形成5-8員芳族或非芳族環，其除該氮原子之外含有0-2個選自N、O及S之環雜原子。各R*獨立地為氫或視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳基或雜環基。
已經-O-"夾雜"之C3-6 伸烷基鏈的實例包括-CH2 OCH2 -、-CH2 O(CH2 )2 -、-CH2 O(CH2 )3 -、-CH2 O(CH2 )4 -、-(CH2 )2 OCH2 -、-(CH2 )2 O(CH2 )2 -、-(CH2 )2 O(CH2 )3 -、-(CH2 )3 O(CH2 )-、-(CH2 )3 O(CH2 )2 -及-(CH2 )4 O(CH2 )-。經官能基"夾雜"之伸烷基鏈的其他實例包括-CH2 ZCH2 -、-CH2 Z(CH2 )2 -、-CH2 Z(CH2 )3 -、-CH2 Z(CH2 )4 -、-(CH2 )2 ZCH2 -、-(CH2 )2 Z(CH2 )2 -、-(CH2 )2 Z(CH2 )3 -、-(CH2 )3 Z(CH2 )-、-(CH2 )3 Z(CH2 )2 -及-(CH2 )4 Z(CH2 )-，其中Z為上文所列之"夾雜"官能基之一。
熟習此項技術者應認識到，當含有夾雜之伸烷基鏈連接至官能基時，某些組合對於醫藥用途而言為不夠穩定的。僅為穩定或化學上可行之化合物屬於本發明之範圍之內。穩定或化學上可行之化合物為當在缺少水分之情況下或在其他化學反應性條件下於約-80℃至約+40℃之溫度下保持至少一個星期時化學結構大體上未發生改變的化合物，或可維持自身之完整性足夠長之時間而適用於對患者進行治療性或預防性投藥的化合物。
本文所用之術語"經取代"意謂指定部分之氫基經特定取代基基團置換，其限制條件為該取代產生穩定或化學上可行之化合物。本文所用之短語"一或多個取代基"係指等於1個至基於可利用之結合部位數目有可能之最大取代基數目的若干個取代基，其限制條件為滿足上述關於穩定性及化學可行性之條件。除非另有說明，否則視情況經取代之基團可在該基團之每個可取代位置處具有取代基，且該等取代基可為相同或不同。
本文所用之術語"獨立地選自"意謂對於單個化合物中給定變數之多種情況而言可選擇相同或不同之值。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似物中之芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳烷氧基及其類似物中之雜芳基部分)可包含一或多個取代基。在芳基或雜芳基之不飽和碳原子上適合的取代基之實例包括-鹵基、-NO2 、-CN、-R*、-C(R*)=C(R*)2 、-C≡C-R*、-OR*、-SRoo 、-S(O)Roo 、-SO2 Roo 、-SO3 Roo 、-SO2 N(R+ )2 、-N(R+ )2 、-NR+ C(O)R*、-NR+ C(O)N(R+ )2 、-NR+ CO2 Roo 、-O-CO2 R*、-OC(O)N(R+ )2 、-O-C(O)R*、-CO2 R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R+ )2 、-C(O)N(R+ )C(=NR+ )-N(R+ )2 、-N(R+ )C(=NR+ )-N(R+ )-C(O)R*、-C(=NR+ )-N(R+ )2 、-C(=NR+ )-OR*、-N(R+ )-N(R+ )2 、-N(R+ )C(=NR+ )-N(R+ )2 、-NR+ SO2 Roo 、-NR+ SO2 N(R+ )2 、-P(O)(R*)2 、-P(O)(OR*)2 、-O-P(O)-OR*及-P(O)(NR+ )-N(R+ )2 ，其中Roo 為視情況經取代之脂族基或芳基，且R+ 及R*係如上文所定義，或兩個相鄰取代基與其插入之原子一起形成5至6員不飽和或部分不飽和的環，該環含有0-3個選自由N、O及S組成之群的環原子。
脂族基或非芳族雜環可經一或多個取代基取代。在脂族基或非芳族雜環之飽和碳上適合的取代基之實例包括(但不限於)：上文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列的彼等取代基及下述取代基：=O、=S、=C(R*)2 、=N-N(R*)2 、=N-OR*、=N-NHC(O)R*、=N-NHCO2 Roo 、=N-NHSO2 Roo 或=N-R*，其中各個R*及Roo 係如上文所定義。
在非芳族雜環之氮原子上適合的取代基包括-R*、-N(R*)2 、-C(O)R*、-CO2 R*、-C(O)-C(O)R*-C(O)CH2 C(O)R*、-SO2 R*、-SO2 N(R*)2 、-C(=S)N(R*)2 、-C(=NH)-N(R*)2 及-NR*SO2 R*；其中各R*係如上文所定義。
術語"約"在本文中係用於意謂大致、大約、近似或左右。當將術語"約"與數值範圍結合使用時，其藉由擴展所列數值以上及以下之界限來修飾該範圍。一般一般，術語"約"在本文中係用於修飾在所述值以上及以下在10%之差異之內的數值。
本文所用之術語"包含"意謂"包括(但不限於)"。
除非另有說明，否則本文所示之結構亦意謂包括僅在是否存在有一或多個同位素富集原子之方面不同的化合物。舉例而言，除氫原子經氘或氚置換或碳原子經13 C-或14 C-富集碳置換之外仍具有本發明之結構的化合物屬於本發明之範圍之內。
對於熟習此項技術者而言，亦顯而易見的是，本發明之某些化合物可以互變異構形式存在，該等化合物之所有此等互變異構形式屬於本發明之範圍之內。除非對立體化學構型作了明確定義，否則本文所示之結構意謂包括結構之所有立體化學形式；亦即各不對稱中心之R 及S 構型。因此，除非另有說明，否則本發明化合物之單一立體化學異構物以及對映異構物及非對映異構物混合物屬於本發明之範圍之內。舉例而言，Rc 為-OH之式( VI )化合物可在具有Rc 之碳原子處具有R 或S 構型。R 及S 立體化學異構物以及其所有混合物皆包括在本發明之範圍之內。
當在給定不對稱中心處之立體化學構型係以結構定義時，除非另有說明，否則所示之構型指示相對於分子中之其他不對稱中心的立體化學。當立體化學構型係以化學名稱定義時，標識(相對)、(R *)及(S *)指示相對立體化學，而標識(R )、(S )、(+)、(-)及(絕對)指示絕對立體化學。
在式( I )-( VI )之化合物中，除非被明確陳述為指示絕對立體化學，否則在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學。較佳地，化合物之非對映體純度為至少80%，更佳為至少90%，更佳為至少95%，且最佳為至少99%。本文所用之術語"非對映體純度"係指以佔所有所存在之非對映體總量之百分比表示的具有所示相對立體化學之化合物之量。
在一些實施例中，在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學及相對立體化學。較佳地，化合物之對映體純度為至少80%，更佳為至少90%，更佳為至少95%，且最佳為至少99%。本文所用之術語"對映體純度"係指以佔所示化合物及其對映體之總量之百分比表示的具有所示絕對立體化學之化合物之量。
用於測定非對映體純度及對映體純度之方法在此項技術中係熟知的。非對映體純度可藉由能夠定量區分化合物與其非對映體之任何分析方法來測定。適合之分析方法的實例包括(但不限於)核磁共振光譜法(NMR)、氣相層析法(GC)及高效液相層析法(HPLC)。類似地，對映體純度可藉由能夠定量區分化合物與其對映體之任何分析方法來測定。適合之分析方法的實例包括(但不限於)GC或HPLC(使用對掌性管柱填充材料)。若首先用光學富集衍生劑(例如Mosher酸)來衍生化，則對映體亦可藉由GC或HPLC(使用非對掌性管柱填充材料)來區分。類似地，若首先用光學富集衍生劑來衍生化，則對映體亦可藉由NMR來區分。
本文所用之術語"羥基保護基"係指具有如下特徵之化學基團：i)可與基質之羥基官能基反應形成受保護之基質；ii)對受保護之基質所將經受之反應條件而言為穩定的；及iii)可在與基質中所存在之其他官能基相容的條件下自受保護之基質移除以釋放羥基官能基。本文所用之術語"環狀二醇保護基"係指具有如下特徵之化學基團：i)可與基質之二醇官能基反應形成受保護之基質；ii)對受保護之基質所將經受之反應條件而言為穩定的；及iii)可在與基質中所存在之其他官能基相容的條件下自受保護之基質移除以釋放二醇官能基。1,2-及1,3-二醇之羥基可單獨地以羥基保護基保護，或可以環狀二醇保護基共同地加以保護。
本文所用之術語"酸不穩定性保護基"係指具有如下特徵之化學基團：i)可與基質之官能基反應形成受保護之基質；ii)對受保護之基質所將經受之反應條件而言為穩定的；及iii)可在與基質中所存在之其他官能基相容的酸性條件下自受保護之基質移除以釋放官能基。胺及羥基屬於可以酸不穩定性保護基保護之官能基。
本文所用之術語"胺保護基"係指具有如下特徵之化學基團：i)可與基質之胺官能基反應形成受保護之基質；ii)對受保護之基質所將經受之反應條件而言為穩定的；及iii)可在與基質中所存在之其他官能基相容的條件下自受保護之基質移除以釋放胺。
適用於本發明之方法及化合物的羥基保護基、環狀二醇保護基、酸不穩定性保護基及胺保護基為熟習此項技術者所知。此等保護基之化學性質以及其引入與移除之方法可(例如)見於P.G.M. Wuts及T.W. Greene,Greene's Protective Groups in organic Synthesis (第四版),John Wiley ＆ Sons,NJ(2007)中。
進一步藉由以下給出之詳細描述及說明性實例來說明本發明之方法及化合物。
在第一態樣中，本發明係關於一種藉由使式( II )化合物與式( III )化合物結合而形成式( I )化合物之方法。在一實施例中，其中R1 為-CH2 CH(OR1' )2 ，且各R1' 獨立地為C1-6 脂族基，或兩個R1' 與插入之氧及碳原子一起形成視情況經取代之5或6員環狀縮醛部分，該方法包括下述步驟：
a)在鹼存在下用式( III )化合物處理式( II )化合物或其鹽以提供式( IV )化合物；及
b)用酸處理包含式( IV )化合物之反應混合物以形成式( I )化合物。
步驟a)涉及介於式( II )化合物與式( III )化合物之間形成式( IV )化合物的親核置換反應。隨後，可利用步驟b)之條件在不經分離之情況下使式( IV )化合物轉化為式( I )化合物。或者，式( IV )化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法來分離及/或純化，且在獨立反應中轉化成式( I )化合物。(參見J. A. Secrist等人.J. Med. Chem., 1984 ,27 ,534-536;R. B. Talekar及R. H. WightmanTetrahedron, 1997 ,53 ,3831-3842)。步驟b)涉及用酸處理而導致縮醛基之酸催化移除以及環化以形成7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基環系統。
步驟a)可在鹼(諸如鹼土金屬鹼或有機胺鹼)存在下方便地進行。鹼土金屬鹼之實例包括(但不限於)：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鋰、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫化鋰、氫化鉀、氫化鈉、第三丁醇鋰、第三丁醇鉀及第三丁醇鈉。其他鹼土金屬鹼包括(但不限於)：碳酸銫及氫氧化銫。有機胺鹼包括(但不限於)：三烷基胺、環胺、吡啶及經取代之吡啶。此等者之實例包括(但不限於)：三乙胺、三伸乙二胺、吡啶、三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、二-第三丁基吡啶、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、四甲基胍、二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯及N ,N' -二異丙基乙胺。其他有機胺鹼包括(但不限於)1-氮雜二環[2.2.2]辛烷、三丁胺及三丙胺。較佳地，步驟a)中所使用之鹼係選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N ,N' -二異丙基乙胺、吡啶及2,6-二甲基吡啶。
步驟a)之處理可在環境溫度或升高之反應溫度下進行，不過升高之溫度會導致較短之反應時間。對適當之反應溫度及反應時間的選擇將在很大程度上取決於所用之鹼及溶劑。鑒於所用之反應條件，熟習此項技術者將能夠選擇適合之反應溫度及反應時間。
在一些實施例中，步驟a)可在至少約20℃、45℃或60℃之反應溫度下進行。在一些實施例中，步驟a)可在不超過120℃、105℃或90℃之反應溫度下進行。包括此等高溫及低溫之任何範圍包含於本發明之範圍之內。步驟a)較佳係在約20℃至約120℃、約45℃至約105℃或約60℃至約90℃之範圍內的反應溫度下進行。
步驟b)中所使用之酸為無機酸或有機酸。無機酸之實例包括(但不限於)：鹽酸、硫酸、氫溴酸、硝酸及磷酸。有機酸之實例包括(但不限於)：乙酸、丙酸、苯甲酸、甲酸、草酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及三氟甲磺酸。較佳地，步驟b)中之酸係選自由鹽酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、三氯乙酸、乙酸及甲酸組成之群。
步驟b)之處理較佳係在環境溫度或升高之反應溫度下進行，不過升高之溫度會導致較短之反應時間。對適當之反應溫度及反應時間的選擇將在很大程度上取決於所用之酸及溶劑。鑒於所用之反應條件，熟習此項技術者將能夠選擇適合之反應溫度及反應時間。
在一些實施例中，步驟b)可在至少約20℃、40℃或50℃之反應溫度下進行。在一些實施例中，步驟b)可在不超過約90℃、70℃、60℃或50℃的反應溫度下進行。包括此等高溫及低溫之任何範圍包含於本發明之範圍之內。步驟b)較佳係在約20℃至約90℃、約40℃至約60℃或約50℃至約60℃之範圍內的反應溫度下進行。在一些其他實施例中，步驟b)較佳係在約45℃至約60℃之範圍內的反應溫度下進行。
在一些實施例中，步驟a)及步驟b)係獨立地在包含以下者中之一或多者的溶劑或稀釋劑中進行：乙醇、異丙醇、第二丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、甲苯、苯甲醚、乙腈、N ,N' -二甲基甲醯胺、N ,N' -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸或其混合物。在某些實施例中，步驟a)及步驟b)中之每一者係在包含含水乙醇、含水異丙醇、含水第二丁醇、含水四氫呋喃、含水1,4-二噁烷或其混合物之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟a)及步驟b)中之每一者係在包含乙醇、異丙醇、第二丁醇、四氫呋喃或1,4-二噁烷或其混合物之溶劑中進行。
在一些實施例中，在反應結束後，使反應混合物冷卻至環境溫度，加以濃縮且隨後添加至水溶液中，繼而藉由過濾收集所得產物，並加以乾燥。在一些實施例中，將濃縮之反應混合物添加至水中。在一些其他實施例中，將濃縮之反應混合物添加至氯化鈉水溶液中。在一些其他實施例中，將濃縮之反應混合物添加至鹼性水溶液中以中和步驟b)中所引入之酸。鹼性水溶液之實例包括(但不限於)碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液及碳酸氫鈉水溶液。
較佳地，包括步驟a)及b)以形成R1 為-CH2 CH(OR1' )2 之式( I )化合物的方法之特徵為下述特徵中之至少一者：
(i)步驟a)中之鹼為三乙胺；
(ii)步驟a)之處理係在含水異丙醇中進行；
(iii)步驟b)之處理係在含水異丙醇中進行；
(iv)步驟b)中之酸為鹽酸；
(v)步驟a)之處理係在約60℃至約90℃之範圍內的反應溫度下進行；及
(vi)步驟b)之處理係在約40℃至約60℃之範圍內的反應溫度下進行。
在一些實施例中，其中R1 為-CH2 CH(OR1' )2 ，式( IV )化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法來分離及/或純化，且在獨立反應中轉化成式( I )化合物。在此等實施例中，條件係如上文針對步驟b)所述。較佳地，自R1 為-CH2 CH(OR1' )2 之式( IV )化合物形成式( I )化合物的方法之特徵為下述特徵中之至少一者：
(i)處理係在含水異丙醇中進行；
(ii)酸為鹽酸；及
(iii)處理係在約50℃至約60℃之範圍內的反應溫度下進行。
在另一實施例中，形成式( I )化合物之方法包括在鹼存在下用R1 為-CH2 CHO之式( III )化合物處理式( II )化合物。在此實施例中，使式( II )化合物與式( III )化合物結合以形成式( I )化合物係以以下單一步驟(亦即步驟aa))發生：aa)在鹼存在下用式( III )化合物處理式( II )化合物或其鹽。
用於步驟aa)的適合且較佳之鹼、溶劑及反應溫度係如上文針對步驟a)所述。
較佳地，包括在鹼存在下用R1 為-CH2 CHO之式(III)化合物處理式( II )化合物形成式( I )化合物之方法的特徵為下述特徵中之至少一者：
(i)步驟aa)中之鹼為三乙胺；
(ii)步驟aa)之處理係在異丙醇中進行；及
(iii)步驟aa)之處理係在約60℃至約90℃之範圍內的反應溫度下進行。
在一些實施例中，在反應結束後，使反應混合物冷卻至環境溫度，加以濃縮且隨後添加至水溶液中，繼而藉由過濾收集所得產物，並加以乾燥。在一些實施例中，將濃縮之反應混合物添加至水中。在一些其他實施例中，將濃縮之反應混合物添加至氯化鈉水溶液中。在一些其他實施例中，將濃縮之反應混合物添加至鹼性水溶液中。鹼性水溶液之實例包括(但不限於)碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液及碳酸氫鈉水溶液。
在一些實施例中，上文所述之方法進一步包括下述步驟：
c)用式HNRn Ro 之胺處理式( I )化合物以形成式( V )化合物或其鹽。
在一些實施例中，步驟c)可在酸或鹼存在下方便地進行。在一些實施例中，鹼為鹼土金屬鹼或有機胺鹼。此等鹼之實例係如上文針對步驟a)所描述。較佳地，步驟c)中之鹼係選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N ,N' -二異丙基乙胺、吡啶及2,6-二甲基吡啶。該鹼可以等莫耳量、過量使用，或(若適當時)作為溶劑用於反應。
在一些實施例中，步驟c)之處理係在包含以下者中之一或多者的溶劑或稀釋劑中進行：乙醇、異丙醇、第二丁醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、甲苯、苯甲醚、N ,N' -二甲基甲醯胺、N ,N' -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二乙二醇二甲醚或其混合物。在一些實施例中，步驟c)可在水或包括一或多種上文所列出之溶劑的含水溶劑混合物中進行。在一些實施例中，步驟c)可在沒有溶劑或稀釋劑存在之情況下藉由使用過量之胺HNRn Ro 來進行。在一些實施例中，步驟c)之處理係在包含以下者中之一或多者的溶劑或稀釋劑中進行：甲苯、苯甲醚、N ,N' -二甲基甲醯胺、者、二乙二醇二甲醚、二甲基乙醯胺或N -甲基吡咯啶酮。
步驟c)之處理較佳係在環境溫度或升高之反應溫度下進行。在一些實施例中，步驟c)之處理係在微波輻射條件下進行。對適當之反應溫度及反應時間的選擇將在很大程度上取決於所用之鹼及溶劑。鑒於所用之反應條件，熟習此項技術者將能夠選擇適當之反應溫度及反應時間。
在一些實施例中，步驟c)可在至少約50℃、90℃或130℃之反應溫度下進行。在一些實施例中，步驟c)可在不超過約160℃或145℃之反應溫度下進行。包括此等高反應溫度及低反應溫度之任何範圍包含於本發明之範圍之內。步驟c)較佳係在約50℃至約160℃、約90℃至約145℃或約130℃至約145℃之範圍內的反應溫度下進行。
步驟c)之處理可視情況在升高之反應壓力下進行。鑒於所用之反應條件，熟習此項技術者應能夠選擇適合之反應壓力。在一些實施例中，步驟c)可在至少約50psi或70psi之反應壓力下進行。在一些實施例中，步驟c)可在不超過約120psi或110psi之反應壓力下進行。包括此等高反應壓力及低反應壓力之任何範圍包含於本發明之範圍之內。若在步驟c)中採用升高之反應壓力，則較佳係在約50psi至約120psi或約70psi至約110psi之範圍內的反應壓力下進行。在一些其他實施例中，若在步驟c)中采用升高之反應壓力，則其較佳係在約70psi至約100psi之範圍內。
在一些實施例中，在步驟c)結束後，將反應混合物冷卻至環境溫度且降至環境壓力，且用溶劑(諸如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲基異丁酮、甲苯或第三丁基甲基醚之萃取。在一些其他實施例中，在步驟c)結束後，將反應混合物冷卻至環境溫度且降至環境壓力，加以濃縮，且直接添加至水或溶劑中以引超產物沈澱，該溶劑諸如有乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、甲基異丁酮、甲苯、第三丁基甲基醚、二乙醚或乙腈。隨後藉由過濾收集產物，並加以乾燥。
較佳地，包括步驟c)的自式( I )化合物形成式( V )化合物之方法之特徵為下述特徵中之至少一者：
(i)步驟c)之該鹼為N ,N' -二異丙基乙胺；
(ii)步驟c)之處理係在第二丁醇中進行；
(iii)步驟c)之處理係在約130℃至約145℃之範圍內的反應溫度下進行；及
(iv)步驟c)之處理係在約70psi至約100psi之範圍內的反應壓力下進行。
本發明亦係關於一種用於形成如上文所定義之式(V )化合物的方法，該方法包括用式HNRn Ro 之胺處理如上文所定義之式( Ia )化合物。在一些實施例中，Rg' 為鹵基、-O-Rs 、-S-Rt 、-S(O)Rt 或-S(O)2 Rt ；其中Rs 為C1-4 脂族基、烷基磺醯基、氟烷基磺醯基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基磺醯基，且Rt 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基。
Rg' 為-O-Rs 、-S-Rt 、-S(O)Rt 或-S(O)2 Rt 之式( Ia )化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法由式( I )化合物製備。舉例而言，式( I )化合物中之Rg 可經醇鹽或硫醇置換以產生Rg' 為-O-Rs 、-S-Rt 之式( Ia )化合物，其中Rs 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基，或Rt 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基。Rg' 為-S-Rt 之化合物可進一步被氧化以產生Rg' 為-S(O)Rt 或-S(O)2 Rt 之化合物。
為產生式( Ia )化合物(其中當Rs 為烷基磺醯基、氟烷基磺醯基或視情況經取代之芳基磺醯基時Rg' 則為-O-Rs )，式( I )化合物中之Rg 必須首先轉化成羥基，繼而用適當之磺醯氯或酸酐處理。Rg 向羥基之轉化可直接藉由在鹼性條件(諸如NaOH)下之處理來實現，或者，由Rg' 為-OCH3 之式( Ia )化合物來實現，該式( Ia )化合物可藉由用含水之NaOH或氯化三甲基矽烷/碘化鈉處理而被水解成相應的醇。
用HNRn Ro 置換式( Ia )化合物中之Rg' 可在鹼(諸如鹼土金屬鹼或有機胺鹼)存在下方便地進行。適合之鹼的實例係如上文針對步驟c)所述。該鹼可以等莫耳量、過量使用，或(若適當時)作為溶劑用於反應。
用HNRn Ro 置換式( Ia )化合物中之Rg' 可在適合之溶劑或稀釋劑存在下方便地進行。適合之溶劑的實例係如上文針對步驟c)所述。在一些實施例中，Rg' 之置換可在沒有溶劑或稀釋劑存在之情況下藉由使用過量之胺HNRn Ro 來進行。
用HNRn Ro 置換式( Ia )化合物中之Rg' 較佳係在環境溫度或升高之反應溫度下進行。適合之溫度及溫度範圍係如上文針對步驟c)所述。
用HNRn Ro 置換式( Ia )化合物中之Rg' 可視情況在升高之反應壓力下進行。適合之壓力及壓力範圍係如上文針對步驟c)所述。
在一些實施例中，用HNRn Ro 置換式( Ia )化合物中之Rg' 亦可在鈀催化劑/配體系統存在下進行。適合之金屬催化劑系統係諸如在Prim D.等人.Tetrahedron, 2002, 58 ,20412及Gunda P.等人.Angew. Chem. Intl. Ed .,2004, 43 ,6372中所描述之彼等者。適合之鹼包括(但不限於)第三丁醇鈉、碳酸銫及K3 PO4 。適合之溶劑包括(但不限於)甲苯、1,4-二噁烷、第三丁醇及其混合物。
在一些實施例中，當使用鈀催化劑/配體系統時，Rg' 為氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸鹽基團或-O-Rs ，其中Rs 為視情況經取代之芳基磺醯基。在某些此等實施例中，Rg' 為氯化物、溴化物或三氟甲磺酸鹽基團。
在一些實施例中，本發明之方法進一步包括下述步驟：d)使Rj 為氫之式(V)化合物胺磺醯化以形成式( VI )化合物或其鹽；
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；且式( VI )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 、Rk 、Rm 、Rn 及Ro 中之每一者係如式( V )中所定義。
作為E1活化酶(特別為NAE)之有效抑制劑的式( VI )化合物係揭示於Langston S.等人之美國專利申請案第11/700,614號中，該專利申請案之全部內容(包括其中所揭示之所有式子及所有屬類及亞屬之描述)據此以引用之方式併入本文中。
若式(V)化合物中之Rj 不為氫，亦即若Rj 為羥基保護基，則其必須在轉化成式( VI )化合物之前加以移除。去保護步驟可藉由熟習此項技術者已知之方法來實現。
在一些實施例中，胺磺醯化步驟d)包括下述步驟：
I-A)用Ru NHS(O)2 Cl(其中Ru 為氫或酸不穩定性保護基)之溶液處理溶劑中之鹼；
II-A)用式( V )化合物處理I-A)中所形成之反應混合物；及
III-A)視情況用酸處理II-A)中所形成之反應混合物。
步驟d)I-A)、II-A)及III-A)可在適合之溶劑或稀釋劑存在下方便地進行，對於步驟d)I-A)、II-A)及III-A)中之每一者而言，該溶劑或稀釋劑可為相同或不同。適合之溶劑的實例包括(但不限於)：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、苯甲醚、乙腈、N,N' -二甲基甲醯胺、N,N' -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸及其混合物。在一些實施例中，步驟d)I-A)、II-A)及III-A)各自係在包含乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、N,N' -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、DME或其混合物之溶劑中進行。
步驟d)I-A)中之鹼為有機胺鹼。有機胺鹼之實例包括(但不限於)：三烷基胺、吡啶及經取代之吡啶。此等者之實例包括(但不限於)：三甲基胺、三乙胺、三伸乙二胺、吡啶、三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、2,6-二-第三丁基吡啶、2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶、1-氮雜二環[2.2.2]辛烷、三丁胺、三丙胺、二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、鷹爪豆鹼及N,N'二異丙基乙胺。
在一些實施例中，在步驟d)I-A)中，將Ru NHS(O)2 Cl以足以將反應溫度保持在約15℃以下之速率添加至溶劑中；且在步驟d)II-A)中，較佳將反應混合物冷卻至介於約-10℃與0℃之間的溫度，然後以純的形式或作為溶劑中之溶液添加式(V )化合物。在其他實施例中，步驟d)I-A)係在環境溫度下進行，且在步驟d)II-A)中，較佳將反應混合物冷卻至介於約-10℃與0℃之間的溫度，然後以純的形式或作為溶劑中之溶液添加式(V )化合物。在一些實施例中，步驟d)I-A)係在環境溫度下進行，然後在步驟d)II-A)中於環境溫度下以純的形式或作為溶劑中之溶液添加式(V )化合物。在一些實施例中，在添加式(V )化合物之後，使反應混合物溫熱至環境溫度。
在一些其他實施例中，胺磺醯化步驟d)包括下述步驟：
I-B)　用鹼處理式(V )化合物；
II-B)用Ru NHS(O)2 Cl(其中Ru 為氫或酸不穩定性保護基)之溶液處理步驟I-B)中所形成之反應混合物；及
III-B)視情況用酸處理步驟II-B)中所形成之反應混合物。
步驟d)I-B)、II-B)及III-B)中之每一者而言，該溶劑或稀釋劑可為相同或不同。適合之溶劑的實例係如上文針對步驟d)I-A)、II-A)及III-A)所述。
步驟d)I-B)中之鹼為強鹼。強鹼之實例包括(但不限於)：正丁基鋰、第三丁基鋰、二異丙醯胺鋰、二異丙醯胺鉀、六甲基二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鉀、六甲基二矽氮烷鈉及第三丁醇鉀。
在式Ru NHS(O)2 Cl之化合物中，Ru 為氫或胺保護基。在一些實施例中，Ru 為氫。在其他實施例中，Ru 為酸不穩定性保護基。在某些具體之實施例中，Ru 為-C(O)N(Ph)2 。在其他具體之實施例中，Ru 為-C(O)OC(Rv )2 (Rw )，其中各Rv 係獨立地選自視情況經取代之C1-10 脂族基或視情況經取代之芳基，且Rw 為視情況經取代之C1-10 脂族基或視情況經取代之芳基。在一些其他具體之實施例中，Ru 為-C(O)OC(Rv )2 (Rw )，其中各Rv 係獨立地選自氫或視情況經取代之C1-10 脂族基，且Rw 為視情況經取代之C1-10 脂族基或視情況經取代之芳基。在一些其他具體之實施例中，Ru 為-C(O)OC(Rv )2 (Rw )，其中一個Rv 為視情況經取代之C1-10 脂族基，且另一個Rv 與Rw 一起形成視情況經取代之C3-6 環脂族環。
在一些實施例中，Rw 為甲基或苯基。在一些實施例中，各Rv 獨立地為甲基、乙基、丁基、己基、辛基或苯基。在一些其他實施例中，各Rv 獨立地為氫、甲基或乙基。在一些其他實施例中，一個Rv 與Rw 一起為環丙基或環己基。在較佳之實施例中，Ru 為-C(O)OCMe3 、-C(O)OC(Me)2 Ph、-C(O)OC(Et)2 Ph或-C(O)OC(辛基)2 Ph。在其他較佳之實施例中，Ru 為-C(O)OCH2 Ph或-C(O)OCH(Me)Ph。在其他較佳之實施例中，Ru 為C(O)OC(Me)2 Et、
在某些較佳之實施例中，Ru 係選自由-C(O)OCMe3 、-C(O)OCH2 Ph、-C(O)OCH(Me)Ph、C(O)OC(Me)2 Et、，及組成之群。
在一些其他實施例中，胺磺醯化步驟d)包括下述步驟：
I-C)用胺磺醯化試劑Ru N- -S(O)2 X+ 及酸處理式(V)化合物；及
II-C)視情況用酸處理I-C)中所形成之反應混合物；其中Ru 具有如上文所述之值及較佳值。
在式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物中，X為三級胺或含氮雜芳基。在一些實施例中，X為三級胺。合適之三級胺的實例包括(但不限於)：三甲基胺、三乙胺、三伸乙二胺、二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、鷹爪豆鹼及N,N' 二異丙基乙胺。合適之三級胺的其他實例包括(但不限於)三丁胺、1-氮雜二環[2.2.2]辛烷、N,N'-二甲基哌嗪、N-乙基嗎啉及三丙胺。
在一些其他實施例中，X為含氮雜芳基。適合之含氮雜芳基的實例包括(但不限於)：未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之咪唑及未經取代或經取代之吡咯。
在一些其他實施例中，X為吡啶或經取代之吡啶。吡啶或經取代之吡啶的實例包括(但不限於)吡啶、三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、2,6-二-第三丁基吡啶及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶。
在較佳之實施例中，X係選自由三乙胺、三伸乙二胺、1-氮雜二環[2.2.2]辛烷、N,N' -二甲基哌嗪、N-乙基嗎啉及吡啶組成之群。在某些較佳之實施例中，X為三伸乙二胺。
步驟d)I-C)及II-C)可在適合之溶劑或稀釋劑存在下方便地進行。適合之溶劑的實例係如上文針對步驟d)I-A)、II-A)及III-A)所述。
步驟d)I-C)中所用之酸可為無機酸或有機酸。無機酸之實例包括(但不限於)：鹽酸、硫酸、氫溴酸、硝酸及磷酸。有機酸之實例包括(但不限於)乙酸、丙酸、異丁酸、苯甲酸、甲酸、草酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及三氟甲磺酸。
在一些實施例中，在步驟d)I-C)中該處理係以使得反應溫度保持在約10℃以下之速率進行。在一些實施例中，在步驟d)I-C)中，該處理係在環境溫度下進行。在一些其他實施例中，在步驟d)I-C)中，將反應混合物用其他部分之胺磺醯化試劑及酸處理直到反應結束為止。在一些此等實施例中，用其他部分試劑進行之處理係在室溫下進行。在其他此等實施例中，用其他部分試劑進行之處理係在低於約10℃之反應溫度下進行。
在一些實施例中，胺磺醯化步驟d)包括下述步驟：
I-D)用胺磺醯化試劑Ru N- -S(O)2 X+ 處理式(V)化合物；及
II-D)視情況用酸處理步驟d)I-D)中所形成之反應混合物；
其中Ru 及X具有如上文所述之值及較佳值。
在一些實施例中，當將式( V )化合物及式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物混合在一起時，則步驟d)I-D)之處理發生，然後添加適合之溶劑或稀釋劑。在一些其他實施例中，當將式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物添加至在適合之溶劑或稀釋劑中之式(V )化合物中時，步驟d)I-D)之處理發生。在一些其他實施例中，當將式(V )化合物添加至在適合之溶劑或稀釋劑中之式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物中時，步驟d)I-D)之處理發生。
步驟d)I-D)及II-D)可在適合之溶劑或稀釋劑存在下方便地進行，對於步驟d)I-D)及II-D)中之每一者而言，該溶劑或稀釋劑可為相同或不同的。適合之溶劑的實例係如上文針對步驟d)I-A)、II-A)及III-A)所述。在一些實施例中，步驟d)I-D)及II-D)係在包含乙腈、N,N' -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基甲醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸或其混合物之溶劑中進行。
步驟d)I-D)之處理較佳係在環境溫度或升高之反應溫度下進行。鑒於所用之反應條件，熟習此項技術者應能夠選擇適當之反應溫度及反應時間。
在一些實施例中，步驟d)I-D)可在至少約0℃、25℃或40℃之反應溫度下進行。在一些實施例中，步驟d)I-D)可在不超過55℃、65℃或95℃之反應溫度下進行。包括此等高反應溫度及低反應溫度之任何範圍包含於本發明之範圍之內。步驟d)I-D)較佳係在約0℃至約95℃、約25℃至約65℃或約40℃至約55℃之範圍內的反應溫度下進行。
較佳地，包括步驟d)I-D)及II-D的自式(V )化合物形成式(VI )化合物之方法的特徵為下述特徵中之至少一者：
(i)步驟d)I-D)之處理係在乙腈中進行；及
(ii)d)I-D)之處理係在約40℃至約55℃之範圍內的反應溫度下進行。
在一些實施例中，式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物係在處理步驟d)I-C)或步驟d)I-D)之前原位形成。
在一些其他實施例中，式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物係在其於步驟d)I-C)或步驟d)I-D)中使用之前被分離。在一些此等實施例中，Ru 為-C(O)OC(Rv )2 (Rw )的式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物的形成包括下述步驟：
I-E)　用氯磺醯異氰酸酯處理(Rw )(Rv )2 C-OH；
II-E)　用X處理步驟I-E)中所形成之反應混合物；及
III-E)分離胺磺醯化試劑Ru NS(O)2 - -X+ ；其中Rv 、Rw 及X具有如上文所述之值及較佳值。
步驟I-E)、II-E)及III-E)可在適合之溶劑或稀釋劑存在下方便地進行。適合之溶劑的實例係如上文針對步驟d)I-A)、II-A)及III-A)所述。
在一些實施例中，在步驟I-E)中，以使得溫度保持在約10℃以下之速率將氯磺醯異氰酸酯添加至(Rw )(Rv )2 C-OH在適合之溶劑中的冷卻溶液中。在一些實施例中，在步驟I-E)中，以使得溫度保持在約15℃以下之速率將(Rw )(Rv )2 C-OH添加至氯磺醯異氰酸酯在適合之溶劑中的冷卻溶液中。在一些實施例中，在步驟II-E)中，以使得溫度保持在約15℃以下之速率將X添加至步驟I-E)中所形成之反應混合物中。在一些實施例中，胺磺醯化試劑係藉由濃縮反應混合物來分離。在一些其他實施例中，胺磺醯化試劑係藉由以下程序來分離：濃縮步驟III-E)之反應混合物，然後在不同溶劑中攪拌殘餘物以使得形成固體沈澱，該沈澱可藉由過濾收集且加以乾燥。在一些實施例中，胺磺醯化試劑係藉由自步驟II-E)之反應混合物過濾而在步驟III-E)中直接加以分離。
在一些實施例中，式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物係以另外包含X之鹽酸鹽的複合物形式分離。在一些實施例中，在複合物中式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物與X之鹽酸鹽的比率小於1。在一些其他實施例中，在複合物中式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物與X之鹽酸鹽的比率約為1。在一些其他實施例中，在複合物中式Ru N- -S(O)2 X+ 之化合物與X之鹽酸鹽的比率大於1。
在一些實施例中，當Ru 為氫時，式( VI )化合物可直接地被分離，且視情況在步驟d)II-A)或步驟d)II-B)之後藉由熟習此項技術者已知之方法來純化。
在其他實施例中，當Ru 為酸不穩定性保護基時，在步驟d)III-A)或步驟d)III-B)或步驟d)II-C)或步驟d)II-D)中用酸處理反應混合物。無機酸、路易斯酸及有機酸皆適用於該反應。無機酸之實例包括(但不限於)：鹽酸、硫酸、氫溴酸、硝酸及磷酸。適合之路易斯酸的實例包括(但不限於)：SnCl4 、(CH3 )3 SiI、Mg(ClO4 )2 、BF3 、ZnBr2 、Sn(OTf)2 及Ti(OiPr)4 。有機酸之實例包括(但不限於)：乙酸、丙酸、苯甲酸、甲酸、草酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及三氟甲磺酸。
在一些其他實施例中，當Ru 為酸不穩定性保護基時，由式( VIa )表徵之化合物(其中式( VIa )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 、Rk 、Rm 、Rn 及Ro 中之每一者係如上文式( VI )中所定義)可直接地被分離，且視情況在步驟d)II-A)或步驟d)II-B)或步驟d)I-C)或步驟d)I-D)之後藉由熟習此項技術者已知之方法來純化。隨後可使用與本文中針對步驟d)III-A)或步驟d)III-B)或步驟d)II-C)或步驟d)II-D)所述相同之反應條件，用酸在獨立反應中處理式(VIa)化合物以移除保護基Ru ，從而提供式( VI )化合物。熟習此項技術者應認識到，當式( VIa )化合物中之Ru 為酸不穩定性保護基時，可存在有替代性去保護條件，該去保護條件將會移除Ru 基團以產生式( VI )化合物。
在一些實施例中，其中Ru 為酸不穩定性保護基，在藉由用酸處理來移除該酸不穩定性保護基之後，在處理(work-up)期間中和反應混合物，且分離呈游離鹼之式( VI )化合物。在此等實施例中，在藉由濃縮溶劑或稀釋劑加以處理且用二氯甲烷、三氟甲苯或其混合物進行處理後，式( VI )化合物可以固體形式分離。所得固體可藉由過濾來分離。在一些其他實施例中，式( VI )化合物可以鹽形式分離。在一些其他實施例中，當Ru 為胺保護基時，由式( VIa )表徵之化合物(其中式( VIa )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh 、Rk 、Rm 、Rn 及Ro 中之每一者係如上文式( VI )中所定義)可直接地被分離，且視情況在步驟d)II-A)或步驟d)II-B)或步驟d)I-C)或步驟d)I-D)之後藉由熟習此項技術者已知之方法來純化。藉由利用熟習此項技術者已知之方法來移除胺保護基Ru ，可使式( VIa )化合物轉化成式( VI )化合物。
關於本文所述之化合物及方法，下述之較佳值為可適用的。
在式( I )、( Ia )、( II )、( IIa )、( IV )、( V )及( VI )中，Rb 、Rh 及Rh' 中之每一者獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基。在一些實施例中，Rb 、Rh 及Rh' 中之每一者獨立地為氫、氟基、甲基、乙基或三氟甲基。在較佳之實施例中，Rb 、Rh 及Rh' 中之每一者皆為氫。
在式( I )、( Ia )、( II )、( IV )、( V )及( VI )中，Rd 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基。在一些實施例中，Rd 為氫、氟基、甲基、乙基或三氟甲基。在較佳之實施例中，Rd 為氫。
在式( IIa )中，Rd' 為氫、氟基、溴基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基。在一些實施例中，Rd' 為氫、氟基、甲基、乙基或三氟甲基。在其他實施例中，Rd' 為氫或溴基。在一些較佳之實施例中，Rd' 為氫。在一些其他較佳之實施例中，Rd' 為溴基。
在式( I )、( Ia )、( II )、( IV )、( V )及( VI )中，各Rf 獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基。在一些實施例中，各Rf 獨立地為氫、氟基、甲基、乙基或三氟甲基。在較佳之實施例中，各Rf 為氫。
在式( I )、( Ia )、( II )、( IIa )、( IV )、( V )、( VI )中，Re 及Re' 中之每一者獨立地為氫或C1-4 脂族基。在一些實施例中，Re 及Re' 中之每一者獨立地為氫、甲基或乙基。在較佳之實施例中，Re 及Re' 中之每一者皆為氫。
在式( I )、( Ia )、( III )、( IV )、( V )及( VI )中，Rk 為氫或C1-4 脂族基。在一些實施例中，Rk 為氫、甲基或乙基。在較佳之實施例中，Rk 為氫。
在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IV)、(V)及(VI)中，Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基。在一些實施例中，Rc 為氫、-OH、氟基或甲基。在較佳之實施例中，Rc 為氫、-OH或-O-Rm 。在更佳之實施例中，Rc 為氫或-OH。在其他更佳之實施例中，Rc 為氫。
在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IV)、(V)及(VI)中，各Ra 及Rj 獨立地為氫或羥基保護基，且Rm 為羥基保護基。Ra 可與RJ 及插入原子一起形成環狀二醇保護基，或Ra 可與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基，或Rj 可與Rm 一起形成環狀二醇保護基。羥基保護基及環狀二醇保護基之較佳值係在下文中給出。
在一些實施例中，Ra 為氫。在一些實施例中，Rj 為氫。在某些具體之實施例中，Ra 及Rj 皆為氫。
在一些實施例中，羥基保護基係選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群，其中Raa 為視情況經取代之C1 -4 脂族基或視情況經取代之芳基。
在一些實施例中，矽烷基保護基係選自三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)及第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)。在一些實施例中，視情況經取代之C1-4 脂族基保護基係選自甲氧基甲基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)、二苯基甲基(二苯甲基、DPM)及其類似基團。在一些實施例中，-C(O)-Raa 保護基係選自乙醯基、甲醯基、特戊醯基、苯甲醯基及其類似基團。在一些實施例中，-C(O)-O-Raa 保護基係選自苄氧羰基(Cbz)、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基(t-Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及其類似基團。
在一些實施例中，環狀二醇保護基為1,2-環狀二醇保護基。在一些實施例中，環狀二醇保護基為1,3-環狀二醇保護基。在一些其他實施例中，環狀二醇保護基為-C(Raa )(Rbb )-，其中Raa 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基，且Rbb 為氫或視情況經取代之C1-4 脂族基。在一些較佳之實施例中，Raa 為氫或甲基。在一些較佳之實施例中，Rbb 為甲基、苯基或4-甲氧基苯基。
在式(I)、(III)及(IV)中，Rg 為氯基、氟基、碘基或溴基。在一些較佳之實施例中，Rg 為氯基或氟基。在某些較佳實施例中，Rg 為氯基。
在式(Ia)中，Rg' 為鹵素、-O-Rs 、-S-Rt 、-S(O)Rt 或-S(O)2 Rt ；其中Rs 為C1-4 脂族基、烷基磺醯基、氟烷基磺醯基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基磺醯基，且Rt 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，Rg' 為氯基、氟基、碘基、甲氧基、乙氧基、經取代或未經取代之苯氧基、甲磺酸鹽基團(-OSO2 CH3 )、甲苯磺酸鹽基團(-OSO2 C6 H4 CH3 )、三氟甲磺酸鹽基團(-OSO2 CF3 )、甲磺醯基及苄基磺醯基。在較佳之實施例中，Rg' 為氯基、氟基、溴基、甲磺酸鹽基團、甲苯磺酸鹽基團或三氟甲磺酸鹽基團。
在式(III)及(IV)中，R1 為-CH2 -CHO或-CH2 CH(OR1' )2 ，其中各R1' 獨立地為C1-6 脂族基，或兩個R1' 與插入之氧及碳原子一起形成視情況經取代之5員或6員環狀縮醛部分。在一些實施例中，兩個R1' 與插入之氧及碳原子一起形成視情況經取代之5員或6員環狀縮醛部分。在一些此等實施例中，兩個R1' 與插入之氧原子及碳原子一起形成視情況經取代之1,3-二噁烷或1,3-二氧戊環部分。在一些其他實施例中，各R1' 獨立地為C1-3 脂族基。在某些具體之實施例中，各R1' 為甲基或乙基。
在式HNRn Ro 之胺及式(V)及(VI)之化合物中，R為氫或C1-4 脂族基。在一些實施例中，Rn 為氫、甲基或乙基。在較佳之實施例中，Rn 為氫。
在式HNRn Ro 之胺中及在式(V)及(VI)中，Ro 為視情況經取代之C1-10 脂族基、芳基、雜芳基或雜環基。在一些實施例中，Ro 為視情況經取代之C1-10 脂族基。在一些實施例中，Ro 為視情況經取代之環脂族基或雜環。在其他實施例中，Ro 為芳基或雜芳基環。在某些實施例中，Ro 為單環、二環或三環系統。在一些其他特定之實施例中，Ro 為單環或二環系統。
在一些此等實施例中，由Ro 表示之環係選自由以下者組成之群：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、萘基、哌喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、蝶啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基、啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、茚滿基、啡啶基、四氫萘基、吲哚啉基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、二環庚基及二環辛基。在某些實施例中，由R°表示之環為視情況經取代之茚滿基、四氫萘基或基。
在此等實施例中，由R°表示之環或環系統可在其任一或兩個組成環上視情況經取代，且取代基可為相同或不同。具體而言，各個可取代之不飽和環碳原子為未經取代或經0-2個Rp 取代，且各個可取代之飽和環碳原子為未經取代或經0-2個Rq 取代。變數Rp 及Rq 具有下文所述之意義。
各Rp 係獨立地選自由氟基、-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )或視情況經-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基組成之群。
各Rq 係獨立地選自由氟基、-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )或視情況經-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基組成之群，其限制條件為當兩個Rq 與同一碳原子連接時，其中一個必須係選自由氟基、-CO2 R5x 基-C(O)N(R4x )(R4y )及視情況經-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基組成之群；或於同一碳原子上之兩個Rq 一起形成=O或=C(R5x )2 。
R4x 為氫、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或C6-10 芳基(C1-4 )烷基(其芳基部分可視情況經取代)，且R4y 為氫、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基、C6-10 芳基(C1-4 )烷基(其芳基部分可視情況經取代)或視情況經取代之5或6員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x 及R4y 與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環基環，該雜環基環除該氮原子之外具有0-2個獨立地選自N、O及S之環雜原子。各R5x 獨立地為氫、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或視情況經取代之C6-10 芳基或C6-10 芳基(C1-4 )烷基。
在一些實施例中，在式HNRn Ro 之胺中以及在式(V)、(VI)、(VIa)及(VIb)中，由Ro 表示之環或環系統係以式(VII)表示：
其中變數Rp 及Rq 具有上文所述之值。
在一些其他實施例中，在式HNRn Ro 之胺中以及在式(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)及(VId)中，由Ro 表示之環或環系統係選自由以下者組成之群：
在某些具體之實施例中，在式HNRn Ro 之胺中以及在式(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)及(VId)中，由Ro 表示之環或環系統係選自由以下者組成之群：
在具體之實施例中，本發明係關於一種用於形成以式(VIb)表徵之式(VI)化合物之亞屬或其醫藥學上可接受之鹽的方法：
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Rn 及Ro 具有上文針對式(I)-(VII)所述之值及較佳值；且該方法包括如上文針對式(VI)化合物之形成所述的步驟(a)-(d)。對於步驟(a)-(d)中之每一者而言，較佳之條件係如上文針對式(I)-(VI)化合物之形成所述。
在另一具體之實施例中，本發明係關於一種用於形成以式(VIc)表徵之式(VI)化合物之亞屬或其醫藥學上可接受之鹽的方法：
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Rp 及Rq 具有上文針對式(I)-(VII)所述之值及較佳值；且該方法包括如上文針對式(VI)化合物之形成所述的步驟a)-d)。對於步驟a)-d)中之每一者而言，較佳之條件係如上文針對式(I)-(VI)化合物之形成所述。
在另一具體之實施例中，本發明係關於一種用於形成以式(VId)表徵之式(VI)化合物之亞屬或其醫藥學上可接受之鹽的方法：
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學；變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 、Rk 、Rp 及Rq 具有上文針對式(I)-(VII)所述之值及較佳值；且該方法包括如上文針對式(VI)化合物之形成所述的步驟a)-d)。對於步驟a)-d)中之每一者而言，較佳之條件係如上文針對式(I)-(VI)化合物之形成所述。
本發明之另一態樣係關於作為適用於上文所述之方法之中間體的化合物，諸如式(Ia)及式(IIa)之化合物。
一個實施例係關於式(Ia)化合物或其鹽：
其中在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學；Ra 為氫或保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；各Rf 獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rg' 為離去基團；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rk 為氫或C1-4 脂族基；且Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入之原子一起形成環狀二醇保護基。
在一些實施例中，式(Iα)化合物係以式(Iαα)表徵：
其中在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學；Rg' 為氯基、溴基、氟基、碘基、-O-Rs 、-S-Rt 、-S(O)Rt 或-S(O)2Rt ；其中Rs 為C1-4 脂族基、烷基磺醯基、氟烷基磺醯基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基磺醯基；且Rt 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基。
在某些實施例中，式(Ia)化合物係以式(Iaa)表徵，其中Rc 為氫、-OH或-O-Rm ；Ra為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Rj 為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Rm 為選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Raa 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基；且Rbb 為氫或視情況經取代之C1-4 脂族基。
在某些其他較佳之實施例中，式(Ia)化合物係以式(Iaa)表徵，且Ra 、Rj 、Rm 、Rc 及Rg' 之值及較佳值係如上文所述。
本發明之另一態樣係關於式(IIa)化合物或其鹽：
其中：在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學；Ra 為氫或保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd' 為氫、氟基、溴基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入之碳原子一起形成環狀二醇保護基；且Rr 為氫或胺保護基。
在一些實施例中，式(IIa)化合物係以式(IIaa)表徵：
其中在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學；且Rc 為氫、-OH或-O-Rm ；Ra 為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；RJ 為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或RJ 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Rm 為選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Raa 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基；Rbb 為氫或視情況經取代之C1-4 脂族基；且Rr 為氫或胺保護基。
在一些其他實施例中，式(IIa)化合物係以式(IIbb)表徵：
其中在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學；且Rd' 為溴基；Ra 為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Rj 為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Rm 為選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Raa 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基；Rbb 為氫或視情況經取代之C1-4 脂族基；且Rr 為氫或胺保護基。
在某些較佳之實施例中，式(IIa)化合物係以式(IIaa)及(IIbb)表徵，且Ra 、Rj 、Rm 、Rc 及Rd' 之值及較佳值係如上文所述。
在式(IIa)、(IIaa)及(IIbb)中，Rr 為氫或胺保護基。在一些實施例中，Rr 為氫。在其他實施例中，Rr 為選自-C(O)Rcc 、-C(O)-ORcc 、-CH2 Rcc 及-C(Rcc )3 之胺保護基，其中Rcc 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基。在較佳之實施例中，Rr 為氫、苄基、4-甲氧基苄基、第三丁氧基羰基、三苯基甲基或(4-甲氧基苯基)二苯基甲基。在某些較佳之實施例中，Rr 為第三丁氧基羰基或三苯基甲基。
在具體之實施例中，本發明係關於一種選自由以下者組成之群的化合物：
其中在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學；且Rr 為-C(O)Rcc 、-C(O)-O Rcc 、-C H2 Rcc 或-C(Rcc )3 ，其中Rcc 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，式(IIa)化合物具有至少80%、90%、95%或99%之非對映體純度。在一些其他實施例中，式(IIa)化合物具有至少80%、90%、95%或99%之對映體純度。
在一些實施例中，在任何前述之式中於星號位置處所示之立體化學構型指示相對立體化學。在其他實施例中，在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學。在某些具體之實施例中，本發明係關於在星號位置處所示之立體化學構型指示絕對立體化學之式的化合物。
一般合成方法
藉由熟習此項技術者已知之方法及/或參考下文所示之流程及隨後之合成實例，可製備式(II)、(IIa)、(III)及Ru NHS(O)2 Cl之化合物。例示性合成途徑係展示於以下流程1、2及3以及實例中。
流程1：用於合成(1S,2S,4R)-4-胺基-2-羥基甲基)環戊醇之一般途徑
流程1及2顯示用於製備式(IIa)化合物之一般途徑，其中Rb 、Rd 、Re 、Re' 、Rh 及Rh' 中之每一者皆為氫。熟習此項技術者應瞭解，Rb 、Rd 、Re 、Re' 、Rh 及Rh' 中之一或多者不為氫的式(IIa)化合物亦可藉由相同的一般途徑自適當的類似於i之起始材料開始來製備。
內醯胺(諸如(-)-i)可自商業來源獲得，且式i化合物向式iii化合物之轉化係藉由諸如流程1中詳述之方法的方法(參見Smith等人之Tetrahedron. Lett.,2001,42,1347)來實現。用甲醇中之亞硫醯氯處理內醯胺i得到ii，隨後將該ii用適合之胺基保護基Rr 保護以得到式iii之化合物(方法A)。或者，胺基之保護可先發生，繼而用甲醇中的適合之酸(諸如鹽酸)酸催化開環以得到式iii之化合物(方法B；參見Bray等人Tetrahedron Lett.,1995,36,4483)。式iii化合物亦在以下流程2中詳述的式(IIa)化合物之替代性一般合成中用作起始材料。
式iii化合物中之酯的鹼介導性水解形成具有差向異構之式iv化合物。此轉化可在適當之溶劑(諸如四氫呋喃及甲醇)中使用適當之鹼(諸如氫氧化鈉)來進行(方法C)。藉由用四丁基氫氧化銨處理式iv化合物，繼而在適當之溶劑(諸如二氯甲烷或四氫呋喃)中用溴處理，可實現產生式v化合物之溴化及內酯化(方法D)。在用溴處理前，將反應混合物冷卻至在約0℃至-70℃之範圍內的適當溫度。在反應過程期間將反應混合物保持在約20℃以下。在添加溴之前，可用來代替四丁基氫氧化銨之其他試劑包括(但不限於)：碳酸氫鈉、磷酸鉀、吡啶或其混合物。其他適用於此轉化之溶劑包括(但不限於)乙酸乙酯、甲醇、水、二甲氧基乙烷或其混合物。
用還原劑還原式v化合物中之內酯獲得式vi化合物(方法E)。適用於此轉化之還原劑包括四氫硼酸鋰。適用於此轉化之溶劑包括四氫呋喃、乙醚及其類似物。通常在添加還原劑之前，將式v化合物之溶液冷卻，較佳溫度在約-20℃至0℃之範圍內。除四氫硼酸鋰之外，亦可使用第二試劑，諸如(但不限於)氯化銅或氯化鈀。其他適用於將式v化合物轉化成式vi化合物之試劑包括氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁及硼氫化鈉。其他適用於此轉化之溶劑包括異丙醇、甲醇及二甲亞碸，其可包含達約10%之水。其他適用於此轉化之溫度範圍在約0℃至約40℃之範圍內。
隨後，將式vi化合物中之保護基Rr 移除且去溴(方法F)得到化合物vii。視所用之保護基Rr 而定，可以熟習此項技術者已知之若干方法實現此等轉化。在一些實施例中，Rr 為氫不穩定性保護基。在此類實施例中，去保護及去溴係以單個步驟實現。此可包括在適當之溶劑(諸如甲醇)中在鈀催化劑存在下用氫氣處理。此轉化獲得呈氫溴酸鹽之式vii化合物。在其他實施例中，去除保護基Rr 及去溴可以獨立步驟實現。在一些實施例中，可產生式vii化合物之鹽酸鹽。
當保護基Rr 為酸不穩定的時，在其用HBr或HCl除去後，產生Rr 為H之式vi化合物的氫溴酸鹽或鹽酸鹽。隨後將該化合物用氫處理以實現去溴，並獲得式vii化合物。去溴可使用適合之鈀催化劑、適合之鹼及適合之溶劑來實現。適合之催化劑包括Pd/C。適合之鹼包括(但不限於)：三乙胺、N,N'-二異丙基乙胺、吡啶、四丁基氫氧化銨及碳酸氫鈉。適合之溶劑包括(但不限於)：異丙醇及甲醇。
流程2：用於合成(1S,2S,4R)-4-胺基-2-羥基甲基)環戊醇之替代性一般途徑
流程2詳述了用於合成Rb 、Rd 、Re 、Re' 、Rh 及Rh 中之每一者皆為氫的通式(IIa)之化合物的替代性一般途徑。起始材料iii可如以上流程1中所詳述來製備。式iii化合物向式viii化合物之轉化可藉由在適當之溶劑(諸如二氯甲烷)中用二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯處理(方法G)來實現(參見Bray等人Tetrahedron Lett.,1995,36,4483)。
藉由在適合之溶劑(諸如甲苯或四氫呋喃)中用適合之還原劑(諸如二異丁基氫化鋁或其類似物)處理(方法H)來實現將式viii化合物中之酯基還原，從而得到式ix化合物。通常在添加還原劑之前，將式viii化合物之溶液冷卻，較佳溫度在約-20℃至約0℃之範圍內。
藉由已知方法(方法J)(參見Gao等人.J. Am. Chem. Soc.,1987,5765)，使式ix化合物中之雙鍵環氧化以產生式x化合物。將式ix化合物之溶液緩慢地添加至L(＋)-酒石酸二乙酯及異丙氧化鈦(IV)在二氯甲烷中之冷卻混合物中。式ix化合物之添加速率使反應溫度保持在約-25℃至約-45℃之範圍內。向此混合物中緩慢地添加氫過氧化第三丁基以使反應溫度保持在約-25℃至約-45℃之範圍內。
可藉由在適當之溶劑(諸如二氯甲烷)中用硼氫化鈉及硼烷-THF錯合物處理式x化合物之溶液(方法K)來實現式x化合物中之環氧基的區域特異性開環，從而提供式xi化合物(參見Brown及Yoon J. Am. Chem. Soc.,1968,90,2686)。
產生式xi化合物之反應亦會產生一定量之式xii化合物作為次要產物。式xi化合物中之一級醇基可以大保護基(Rj )(諸如三異丙基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基)選擇性地保護，從而提供式xiii化合物，該式xiii化合物可藉由熟習此項技術者已知之純化方法(諸如管柱層析法)自式xii化合物中分離。藉由已知之方法，諸如在溶劑(諸如二氯甲烷)中在鹼(諸如三乙胺或N,N'-二異丙基乙胺)存在下用適當之氯矽烷處理(方法L)，可實現矽烷基保護基之引入。
在純化後，可將矽烷基保護基自式xiii化合物選擇性地移除而得到式xiv化合物。此轉化可藉由在適當之溶劑(諸如四氫呋喃)中用氟化四丁基銨(TBAF)之溶液處理式xiii化合物之冷卻溶液(方法M)來實現。
移除保護基Rr 得到式vii化合物(方法F)。視所用之保護基Rr 而定，此轉化可以熟習此項技術者已知之若干方法來實現。舉例而言，在一些實施例中，使保護基Rr 經受氫解，且脫保護可藉由在適當之溶劑(諸如甲醇)中在鈀催化劑存在下用氫氣處理(方法F)來實現。在一些其他實施例中，保護基Rr 為酸不穩定的，且脫保護可藉由酸來實現。
在流程1或2中式vi、vii或xiv之化合物中的任一或兩個羥基可使用熟習此項技術者已知之方法用羥基保護基或環狀二醇保護基加以保護。
式(III)化合物可根據如由J. A. Montgomery及K. Hewson,J. Med. Chem.,1967,10,665中所述之方法來製備。
流程3：用於合成經取代之-(氯磺醯基)胺基甲酸酯RuNHS(O)2Cl的一般途徑
流程3顯示用於製備Ru 為-C(O)OC(Rv )2 (Rw )且Rw 為苯基的式Ru NHS(O)2 Cl之化合物的一般途徑。熟習此項技術者應瞭解，RW 不為苯基的式Ru NHS(O)2 Cl之化合物亦可藉由相同的一般途徑自適當的類似於xv之起始材料開始來製備。
自市售之苯甲酸甲酯xv開始，在適當之溶劑(諸如四氫呋喃)中用格氏試劑(Grignard reagent)Rv MgCl處理，得到式xvi化合物(方法N)。將式xv化合物之溶液冷卻至約0℃，然後以足以使反應混合物之溫度保持在約10℃以下之速率添加格氏試劑。隨後將xvi之溶液添加至氯磺醯異氰酸酯於適當溶劑(諸如四氫呋喃)中之冷卻溶液中，從而提供式xvii化合物。以足以使反應混合物之溫度保持在約10℃以下之速率添加式xvi化合物之溶液(方法O)。隨後將所得的經取代之-(氯磺醯基)胺基甲酸酯試劑xvii以在適當溶劑(諸如四氫呋喃)中之溶液形式儲存直至使用。
Ru 為-C(O)OC(CH3 )3 之式Ru NHS(O)2 Cl之化合物可根據如Hirayama等人. Bioorg. Med. Chem.,2002,10,1509-1523中所述之方法來製備。Ru 為-C(O)N(Ph)2 之式Ru NHS(O)2 Cl之化合物可以類似於在美國專利申請公開案(2005)US2005282797 A1中所述之方式的方式來製備。
用於實例18之胺可藉由Langston S.等人之美國專利申請案第11/700,614號中所揭示之方法來製備，該專利申請案之全部內容據此以引用之方式併入本文中。
為更充分地理解本發明，闡述以下製備實例及測試實例。此等實例說明如何製備或測試特定化合物，且不應被解釋為以任何方式限制本發明之範圍。
 實例 縮寫
AcOH　乙酸
BINAP　2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基
Boc　第三丁氧基羰基
DCM　二氯甲烷
DI　去離子
DMAP　4-二甲胺基吡啶
DMF　二甲基甲醯胺
DMF-DMA　二甲基甲醯胺二甲基縮醛
DMSO　二甲亞碸
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
iPrOAc　乙酸異丙酯
MCPBA　間-氯過苯甲酸
MeOH　甲醇
MTBE　甲基第三丁基醚
THF　四氫呋喃
h　小時
HRMS　高解析質譜
min　分鐘
m/z　質荷比
MS　質譜
RPLC-MS　逆相液相層析法-質譜法
TLC　薄層層析法
用Varian Mercury 300光譜儀在300MHz下、用Bruker AVANCE 300光譜儀在300MHz下或用Bruker AVANCE 500光譜儀在500MHZ下獲得質子核磁共振光譜。LCMS條件：用Agilent 1100系列儀器於Phenomenex Luna 5μ C18(2)150×4.6mm柱上運行光譜測定，其中使用下述梯度以1ml/min運行20分鐘：方法甲酸(FA)：由99%v/v水、1%v/v乙腈、0.1%v/v甲酸組成之移動相A。由95%v/v乙腈、5%v/v水、0.1%v/v甲酸組成之移動相B。方法遵循在12分鐘內採用5% B至100% B之梯度，在100% B時保持3分鐘，且在1分鐘內回到5% B，並保持5% B直至運行的結束。
方法乙酸銨(AA)：由100%水(含10mM乙酸銨，pH=4.5)組成之移動相A。由95% v/v乙腈、5% v/v水(含10mM乙酸銨，pH=4.5)組成之移動相B。方法遵循在12分鐘內採用5% B至100% B之梯度，在100% B時保持3分鐘，且在1分鐘內回到5% B，並保持5% B直至運行的結束。
使用EMD矽膠60板執行薄層層析測定(TLC)，且利用紫外(Uv)光觀測。
用Agilent 1100系列儀器於Phenomenex Luna 5μ C18(2)150×4.6mm柱上運行HPLC分析，其中使用下述梯度以1.0ml/min運行30分鐘：方法乙酸銨(AA2)：由100%水(含10mM乙酸銨，pH=4.5)組成之移動相A。由95% v/v乙腈、5% v/v水(含10mM乙酸銨，pH=4.5)組成之移動相B。方法遵循在12分鐘內採用30% B至70% B之梯度，在5分鐘內構成70% B至100% B，在100% B時保持3分鐘且在5分鐘內回到30%B，並保持30% B直至運行的結束。
實例1：甲基-(1S,4R)-4-胺基環戊-2-烯-1-甲酸酯鹽酸鹽
將(-)-2-氮雜二環[2,2,1]庚-5-烯-3-酮(20.00g,0.1833mmol)溶解於MeOH(140mL)中，並將此混合物冷卻至0℃。隨後逐滴添加亞硫醯氯(29.4mL,0.403mol)，保持溫度低於15℃。在添加結束後，使混合物在5℃下攪拌2小時。在減壓下去除溶劑，獲得油狀物，將其進一步在高度真空下於35℃下乾燥隔夜以提供呈白色固體之標題化合物(33g)，該標題化合物不需進一步純化即可使用。1 H NMR(300MHz，DMSO,δ)：8.45(s,3H),6.03(m,1H),5.87(m,1H),4.13(m,1H),3.60(m,4H),2.53(m,1H)及1.89(m,1H)。
實例2：(1S,4R)-4-(三苯甲基胺基)環戊-2-烯-1-甲酸甲酯
使甲基-(1S,4R)-4-胺基環戊-2-烯-1-甲酸酯鹽酸鹽(5.50g)懸浮於二氯甲烷(60mL)中，向該混合物中添加三苯基氯甲烷(9.06g,0.0325mol)。接著將混合物冷卻至0℃。隨後逐滴添加三乙胺(10.8mL,0.0774mol),保持溫度低於10℃。在添加結束後,使混合物溫熱至20-25℃。使混合物在20-25℃下攪拌17小時。隨後用水洗滌混合物(3×50mL)。合併含水洗滌液,且用DCM(50mL)萃取。合併有機物,並用鹽水(20mL)洗滌,且在減壓下去除溶劑,從而提供呈棕色油狀物之標題化合物(12.5g),其不需進一步純化即可使用。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ,δ)：7.58(m,6H),7.27(m,6H),7.18(m,3H),5.57(m,1H),4.93(m,1H),3.76(m,1H),3.65(s,3H),3.18(m,1H),2.11(m,1H),1.90(m,1H)及1.53(m,1H)。
實例3：(1R,4R)-4-(三苯甲基胺基)環戊-2-烯-1-甲酸
將(1S,4R)-4-(三苯甲基胺基)環戊-2-烯-1-甲酸甲酯(11.00g,0.02868mol)溶解於四氫呋喃(50mL)及甲醇(50mL)中。添加在水(60mL)中之氫氧化鈉(2.06g,0.0516mol)，且在環境溫度下攪拌混合物18小時。TLC(20% EtOAc/己烷)顯示無起始材料。在環境溫度下逐滴添加20% w/v在水中之檸檬酸直至混合物pH值為6。隨後將混合物用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合併有機層，且經由Na2 SO4 乾燥，加以過濾並濃縮得到白色泡沫(10g)。TLC(50% EtOAc/己烷)顯示2種非對映體。使用管柱層析法用50% EtOAc/己烷溶離來純化混合物，從而提供呈白色固體之標題化合物(1.3g)。1 H NMR(300MHz,DMSO,δ)：7.47(m,6H),7.30(m,6H),7.17(m,3H),5.49(m,1H),4.88(m,1H),3.70(m,1H),3.35(m,1H),1.84(m,1H)及1.43(m,1H)。LCMS:Rf =12.95分鐘，ES+ =370(AA)。
實例4：(1R,3R,4R,5R)-4-溴-3-(三苯甲基胺基)-6-氧雜二環[3.2.0]庚-7-酮
將31%在甲醇(2.579mL)中之四丁基氫氧化銨添加至溶解於二氯甲烷(20mL)中之(1R,4R)-4-(三苯甲基胺基)環戊-2-烯-1-甲酸(0.9g,0.0024360mol)中，且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。在減壓下濃縮混合物。隨後將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(20mL,0.3mol)中，並在N2 層下冷卻至-70℃。隨後逐滴添加在5ml二氯甲烷中之溴(251μL,0.00487mol)，且在-70℃下攪拌混合物1小時，隨後溫熱至0℃。在達到0℃後，逐滴添加20mL5% w/v在水中之Na2 SO3 ，並使混合物溫熱至環境溫度。用二氯甲烷(3×10mL)萃取反應混合物，合併有機層，且經由Na2 SO4 乾燥，加以過濾並濃縮得到紅色殘餘物。經由矽膠塞過濾殘餘物，用0至30%EtOAc/己烷溶離以去除無機物及雜質，從而提供呈白色固體之標題化合物(0.73g)。1 H NMR(300MHz，DMSO，δ)：7.49(m,6H),7.24(m,9H),4.95(d,1H),3.91(m,1H),3.65(m,1H),2.97(m,1H),2.66(m,1H),1.62(m,1H)及1.20(m,1H)。LCMS：Rf =14.40分鐘,ES+ Na=470(AA)。
實例5：(1R,2R,3R,5S)-2-溴-5-(羥甲基)-3-(三苯甲基胺基)環戊醇
將(1R,3R,4R,5R)-4-溴-3-(三苯甲基胺基)-6-氧雜二環[3.2.0]庚-7-酮(0.6g,0.0013382mol)溶解於乙醚(20mL)中，並將混合物冷卻至0℃。一次性地添加四氫硼酸鋰(0.087g,0.004015mol)，且在0℃下攪拌混合物1小時，隨後使其溫熱至環境溫度，並再攪拌1小時。TLC(20%EtOAc/己烷)顯示無起始材料。將反應混合物冷卻至0℃,此時逐滴添加飽和NH4 Cl水溶液(20mL)，保持溫度低於5℃。使混合物溫熱至環境溫度，並用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合併有機物，且經由Na2 SO4 乾燥，加以過濾並濃縮，提供呈白色固體之標題化合物(0.61g)，其不需進一步純化即可使用。1 H NMR(300MHz,CD3 OD,δ)：7.56(m,6H)，7.25(m,9H)，4.15(m,1H),3.55(m,1H),3.40(m,2H),2.90(m,1H),2.53(m,1H)及1.63(m,2H)。LCMS：Rf =13.30分鐘,ES+ Na=474(AA)。
實例6：(1S,2S,4R)-4-胺基-2-(羥甲基)環戊醇,HBr
將(1R,2R,3R,5S)-2-溴-5-(羥甲基)-3-(三苯甲基胺基)環戊醇(0.4g,0.0008842mol)溶解於MeOH(10.0mL)中。將5%鈀/木炭(0.28g)添加至此混合物中。在氫氣球(1000mL,0.04mol)下於40℃下攪拌所得混合物18小時。將等份試樣以注射器過濾，並濃縮。1 H NMR指示反應已進行完全，因而將全部反應混合物經由矽藻土墊過濾，且將濾液濃縮。將此黏性固體用5mL THF濕磨(triturated)，加以過濾並用第三丁基甲基醚洗滌濾床。在真空下於環境溫度下乾燥所得固體，提供呈白色固體之標題化合物(0.125g)，其無需進一步純化即可使用。1 H NMR(300MHz,CD3 OD,δ)：4.38(t,J=4.08Hz,1H),3.82(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,1H),2.31(m,1H),2.22(m,1H),2.03(m,1H)及1.78(m,2H)。
實例7：(4S)-4-(三苯甲基胺基)環戊-1-烯-1-甲酸甲酯
將(1S,4R)-4-(三苯甲基胺基)環戊-2-烯-1-甲酸甲酯(4.75kg,12.4mol)於二氯甲烷中之溶液裝入反應器中。將另外的二氯甲烷(15L)裝入反應器中以使總體積達23.8L。將1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(4.82L,32.2mol)添加至經攪拌之上述溶液中。將反應混合物溫熱至40℃，並攪拌16至22小時。對反應混合物之小樣的1 H NMR(CDCl3 )分析證實產物之形成。用10%檸檬酸水溶液洗滌反應物(2×7L)。在減壓下濃縮有機相，從而提供呈油狀物之標題化合物。將該油狀物用無水甲苯稀釋，且加以濃縮以去除殘留水分，且無需進一步純化即可使用。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ,δ)：7.60-7.54(m,5H),7.34-7.17(m,10H),6.53-6.50(m,1H),3.70(S,3H),3.50-3.40(m,1H),2.60-2.52(dd,J=16.6,8.3HZ,1H),2.24-2.20(m,1H),2.16-2.05(m,1H)及1.91-1.80(m,1H)。
實例8：[(4S)-4-(三苯甲基胺基)環戊-1-烯-1-基]甲醇
將(4S)-4-(三苯甲基胺基)環戊-1-烯-1-甲酸甲酯(4.75kg,12.4mol)裝入反應器中。將無水甲苯(9.5L)裝入反應器中,冷卻至-5至-10℃,並開始攪拌。當使溫度保持在-10℃與+10℃之間時,添加二異丁基氫化鋁(在甲苯中之1M溶液,23.4kg,27.3mol)。在添加結束後,藉由HPLC分析反應混合物,此舉證實起始材料向產物之完全轉化。以保持內部溫度低於20℃之速率將反應混合物於冷的2N NaOH溶液(-5至-10℃)中加以驟冷。分離有機相,並經由矽藻土墊過濾。將該墊用甲苯洗滌(2×1L),並在減壓下濃縮濾液,從而提供呈濃稠油狀物之標題化合物(5.15kg)。將產物用二氯甲烷稀釋,並在0至5℃下以溶液形式儲存。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ,δ)：7.60-7.56(m,5H),7.35-7.17(m,10H),5.38(bs,1H),4.03-4.02(d,J=3.7Hz,2H),3.49-3.36(m,1H),2.40(s,2H),2.19-1.79(m,4H),1.32-1.29(t,J=5.8Hz,1H)。
實例9：[(1S,3S,5S)-3-(三苯甲基胺基)-6-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]甲醇
將L(+)-酒石酸二乙酯(2.23L,13.0mol)及二氯甲烷(10.5L)裝入反應器中。開始攪拌,且使混合物冷卻至-30至-40℃。緩慢地添加異丙氧化鈦(IV)(3.93L,13.4mol),同時保持內部溫度在-30至-40℃之間。將[(4S)-4-(三苯甲基胺基)環戊-1-烯-1-基]甲醇(4.2kg,11.8mol)在二氯甲烷(19L)中之溶液緩慢地添加至反應混合物中，同時保持溫度在-30至-40℃之間。在攪拌20分鐘後，緩慢地添加氫過氧化第三丁基(5-6M在癸烷中，3.3L，16.3mol)，同時保持溫度在-30至-40℃之間。在添加結束後，藉由HPLC分析反應混合物，此舉證實產物之形成及3%(AUC)起初材料之存在。小心地將反應混合物於含有七水合硫酸鐵(II)(10.5kg)及酒石酸(6.3kg)於DI水(42L)中之冷水溶液(0至5℃)的100L反應器中加以驟冷。在攪拌15分鐘後，分離有機相，並經由矽藻土墊過濾。將該墊用二氯甲烷洗滌(2×2L)，並將濾液轉移至100-L反應器中。將固體氫氧化鈉(3.36kg)在鹽水(42L)中之冷溶液(0至5℃)緩慢地添加至經輕輕攪拌之反應混合物中。1小時後，分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，經由矽藻土墊過濾，並在減壓下濃縮以得到棕色油狀物。將此油狀物經由矽膠層析法使用五根管柱來純化。各管柱的層析係如下所述來進行。使20cm直徑玻璃柱裝載矽膠(5kg)於30%乙酸乙酯/庚烷(添加有0.5%三乙胺)中之漿料。使粗產物(約1.2kg)吸附在矽膠(1.5kg)上，且裝載在管柱上。使極性自30%至40%乙酸乙酯/庚烷(具有0.5%三乙胺)逐步增加。自所有管柱合併之經純化物質提供呈琥珀色油狀物之標題化合物(3.93kg，89%產率)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ,δ)：7.54-7.50(m,5H),7.32-7.18(m,10H),3.80-3.76(d,J=12.5Hz,1H),3.65-3.61(d,J=12.5HZ,1H),3.31(s,1H),3.03-2.92(m,1H),1.77-1.69(m,2H)及1.37-1.13(m,2H)。
實例10：(1S,2S,4R)-2-(羥甲基)-4-(三苯甲基胺基)環戊醇及(1S,3S)-1-(羥甲基)-3-(三苯甲基胺基)環戊醇
將[(1S,3S,5S)-3-(三苯甲基胺基)-6-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]甲醇(2.76kg,7.4mol)之二氯甲烷溶液裝入反應器中。將另外的二氯甲烷(5L)裝入反應器中以使總體積達至13.8L。將經攪拌之反應混合物加熱至35℃至40℃。使用固體添加系統，逐份添加硼氫化鈉(281g,7.4mol)，同時保持溫度在35℃與45℃之間。緩慢地添加硼烷-THF錯合物(在THF中1M溶液，6.7kg,7.4mol)，同時保持溫度在35至45℃之間。使溫度在35至40℃下保持1小時，然後藉由HPLC分析反應混合物。當起始材料之量不到2%時，則認為反應完成。使反應混合物冷卻至低於30℃，然後小心地於含有冷DI水(28L)之100-L反應器中加以驟冷。在攪拌3小時後，分離有機相，且經無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土墊過濾，並在減壓下濃縮，從而提供呈棕色油狀物之(1S,2S,4R)-2-(羥甲基)-4-(三苯甲基胺基)環戊醇及(1S,3S)-1-(羥甲基)-3-(三苯甲基胺基)環戊醇之混合物(2.74kg)，其無需進一步純化即可使用。
實例11：(1S,2S,4R)-2-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4-(三苯甲基胺基)環戊醇
將(1S,2S,4R)-2-(羥甲基)-4-(三苯甲基胺基)環戊醇及(1S,3S)-1-(羥甲基)-3-(三苯甲基胺基)環戊醇之混合物(總共1.87kg，約280g(1S,2S,4R)-2-(羥甲基)-4-(三苯甲基胺基)環戊醇，0.75mol)裝入反應器中。將二氯甲烷(7.4L)裝入反應器中，並開始攪拌。在保持溫度低於25℃之同時，添加三乙胺(210mL,1.5mol)。在保持溫度低於25℃之同時，緩慢添加三異丙基氯矽烷(402mL,1.9mol)。在20℃至22℃下使反應混合物攪拌約48小時。藉由TLC(50%乙酸乙酯/庚烷，UV觀測)分析反應混合物，此舉指示產物(Rf 0.70)之形成及未反應之(1S,3S)-1-(羥甲基)-3-(三苯甲基胺基)環戊醇(Rf 0.15)之存在。將澄清的淡黃色溶液冷卻至5至10℃，用DI水(7.5L)緩慢地驟冷，繼而使所得的層分離。將水相用二氯甲烷(3L)萃取，且使合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土墊過濾，並在減壓下濃縮以得到棕色油狀物(4.06kg)，將其藉由矽膠層析法使用多根管柱來純化。各管柱的層析係如下所述來進行。使20cm直徑玻璃柱裝載矽膠(4.5kg)在10%乙酸乙酯/庚烷中之漿料。將該油狀物(約1.2kg)裝載至管柱上。自所有管柱合併之經純化物質提供呈澄清油狀物之標題化合物(2.94kg)，其無需進一步純化即可使用。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ,δ)：7.56-7.54(m,5H),7.34-7.13(m,10H),4.26(bs,1H),3.86-3.81(dd,J=10.0,4.5Hz,1H),3.65-3.60(dd,J=10.1,7.2Hz,1H),3.41-3.37(m,1H),3.07(bs,1H),2.16-2.07(m,1H),1.69-1.63(m,3H),1.47-1.20(m,4H)及1.08-1.03(2 s,18H)。
實例12：(1S,2S,4R)-2-(羥甲基)-4-(三苯甲基胺基)環戊醇
將(1S,2S,4R)-2-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}-4-(三苯甲基胺基)環戊醇(總共2.94kg，約1.6kg假定為純物質，3.02mol)裝入反應器中。將THF(6L)裝入反應器中，並開始攪拌。在保持溫度低於25℃之同時，添加氟化四丁基銨(在THF中1M溶液，3.02L，3.0mol)。使反應混合物在20℃至22℃下攪拌3小時。TLC(50%乙酸乙酯/庚烷，UV觀測)證實起始材料向產物之完全轉化。在減壓下濃縮反應混合物至約2L體積，且轉移至第二反應器。用二氯甲烷(16L)稀釋濃縮物，用飽和氯化銨水溶液(8L)及DI水(8L)洗滌。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，通過經由矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮以得到琥珀色油狀物(3.88kg)，將其藉由矽膠層析法加以純化。兩根管柱的層析係如下所述來進行。使20cm直徑玻璃柱裝或矽膠(5kg)在10%乙酸乙酯/庚烷中之漿料。使約1.9kg油吸附在矽膠(1.5kg)上並裝載在柱上，且使極性自10%至50%乙酸乙酯/庚烷逐步增加。合併純的溶離份，並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(800g)。1 H NMR(300MHZ，CDCl3 ,δ)：7.57-7.53(m,5H),7.32-7.18(m,10H),4.26-4.23(m,1H),3.65-3.46(m,2H),3.36-3.29(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.65-1.62(d,1H),1.51-1.39(m,2H),1.37-1.26(m,1H)及1.2-1.17-1.11(m,1H)。
實例13：(1S,2S,4R)-4-胺基-2-(羥甲基)環戊醇
用氬氣淨化氫化反應器,並裝填5%鈀/木炭(50%水濕潤,80g,20mol%),然後密封反應器。使用真空,將(1S,2S,4R)-2-(羥甲基)-4-(三苯甲基胺基)環戊醇(400g，1.07mol)在甲醇(2.7L)中之溶液添加至反應器中。用氬氣淨化反應器，充氣至35至45psi氫氣，並加熱至35℃歷時72小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用甲醇(32L)洗滌，並在減壓下濃縮至約1L體積。自混合物過濾所沈澱之三苯基甲烷，且將濾液進一步濃縮以得到琥珀色油狀物。藉由矽膠層析法純化粗物質。管柱的層析係如下所述來進行。使15cm直徑玻璃柱裝載矽膠(1.6kg)在二氯甲烷中之漿料。使該琥珀色油狀物吸附在矽膠(200g)上且裝載在該柱上。使極性自100%二氯甲烷至50%二氯甲烷/甲醇逐步增加。合併純的溶離份，且在減壓下濃縮以提供呈蠟狀黃色固體之標題化合物(118g)。1 H NMR(300MHz,CD3 OD,δ)：4.35-4.32(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.64-3.56(m,2H),2.34-2.26(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.93-1.82(m,1H)及1.63-1.46(m,2H)。
實例14：(1S,2S,4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)環戊醇
將三乙胺(13mL,0.094mol)添加至4,6-二氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶(10.0g,0.0377mol)及(1S,2S,4R)-4-胺基-2-(羥甲基)環戊醇.HBr(8.00g)於異丙醇(82mL,1.1mol)及水(11mL,0.59mol)中之漿料中。隨後將此混合物加熱至85℃，歷時23小時。使混合物冷卻至50℃，在此時緩慢添加4M在水中之鹽酸(20mL)。隨後在50℃下攪拌所得混合物3小時。HPLC指示反應完成。使反應混合物冷卻至環境溫度，並逐份添加碳酸氫鈉(10g,0.1mol)。過濾過量固體；將濾床用異丙醇(20mL)洗滌，且將濾液濃縮至約70mL。添加乙酸乙酯(150mL)，繼而添加飽和NaHCO3 水溶液(35mL)及水(35mL)之混合物。將各層分離，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相並加以過濾。合併有機層，且用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌，然後濃縮以提供呈棕色固體之標題化合物(9.3g)。1 H NMR(300MHz,CD3 OD,δ)：8.56(s,1H),7.67(d,1H),6.65(d,1H),5.52(m,1H),4.50(m,1H),3.79(m,1H),3.66(m,1H),2.63(m,1H),2.25(m,3H)及2.02(m,1H)。
實例15：(1S,2S,4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)環戊醇
在80℃下用2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(330mg,1.71mmol)處理(1S,2S,4R)-4-胺基-2-(羥甲基)環戊醇(250mg,1.90mmol)及三乙胺(380mg,3.80mmol)於2-丙醇(30mL)中之溶液。藉由HPLC監控反應，且在19小時後發現所有醛已被消耗完。使反應混合物冷卻至環境溫度。在減壓下去除約80%的溶劑，並將所得棕色溶液在攪拌下添加至水(30mL)中。在冰水浴中冷卻所得之澄清溶液，導致產物結晶。在低於5℃之溫度下攪拌所得漿料三十分鐘，並加以過濾。將濾餅用冷水(10mL)洗滌，且在40℃下在真空烘箱中乾燥14小時以獲得呈棕色固體之標題化合物(311mg,68%產率)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ8.54(s,1H),7.68(d,J=3.7Hz,1H),6.66(d,J=3.6Hz,1H),5.54(m,1H),4.52(m,1H),3.82(dd,J=10.7,7.2Hz,1H),3.68(dd,J=10.8,6.5Hz,1H),2.64(m,1H),2.32(m,2H),2.24(m,1H),2.05(m,1H)。
實例16：9-苯基十七烷-9-醇
將苯甲酸甲酯(14.34g,105.3mmol)溶解於無水THF(43mL)中，並將此混合物冷卻至0℃。隨後逐滴添加含正辛基氯化鎂之THF溶液(200.0mL,2.0M,400mmol)，並保持溫度低於10℃。在添加結束後，在0℃下將混合物攪拌2小時。隨後逐滴添加鹽酸水溶液(400mL,1.0M)，並保持溫度低於25℃。用iPrOAc(420mL)稀釋混合物，並用1.0M HCl(1×70mL)及鹽水(1×70mL)洗滌所得之有機層，以硫酸鈉乾燥，並加以蒸發以獲得無色液體。藉由矽膠管柱層析法純化粗物質，以提供澄清的無色液體(21.0g)。1 H NMR(300MHz，CDCl3 ,δ)：7.41-7.30(m,4H),7.28-7.20(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.35-1.20(m,23H),1.11-0.96(m,2H)及0.92-0.83(m,6H)。
實例17：1-辛基-1-苯基壬基(氯磺醯基)胺基甲酸酯
將氯磺醯異氰酸酯(1.30mL,14.95mmol)溶解於無水THF(10mL)中，並將此混合物冷卻至0℃。逐滴添加9-苯基十七烷-9-醇(4.972g,14.95mmol)於無水THF(18.5mL)中之溶液，並保持溫度低於10℃。在添加結束後，在0℃下將混合物攪拌1小時。將所得之1-辛基-1-苯基壬基(氯磺醯基)胺基甲酸酯的約0.5M溶液在0℃下儲存直至使用。
實例18：4-胺基取代之(1S,，2S,4R)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)環戊醇的一般製備
將(1S,2S,4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)環戊醇(1當量)、以下表1中列出之胺(1.1當量)及N,N'-二異丙基乙胺(1.3當量)在2-丁醇(約6體積)中混合。用氮氣淨化反應容器，然後在壓力(80psi)下於135℃加熱約40小時或直至HPLC指示幾乎沒有剩餘之起始材料為止。將混合物冷卻至環境溫度及環境壓力。添加乙酸乙酯至反應混合物中，且分離有機層，並用水洗滌。分離水層，並用乙酸乙酯洗滌。將所合併之有機層用飽和NaCl溶液洗滌，且經由Na2 SO4 乾燥，加以過濾並濃縮。將二氯甲烷添加至混合物中，使該混合物冷卻至0℃歷時約1小時。過濾所得之固體，並用冷的二氯甲烷洗滌。在真空下於環境溫度下乾燥該固體。
實例19：一般胺磺醯化條件1
將三伸乙二胺(相對於來自實例18之輸入產物而言約4當量)及四氫呋喃(相對於來自實例18之輸入產物而言約12體積)添加至反應容器中。將混合物冷卻至0℃，且在冷卻之同時以使得內部溫度保持低於或等於15℃之速率添加0.866M在四氫呋喃(相對於來自實例18之輸入產物而言約3當量)中之(氯磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(其藉由下述程序來製備：添加第三丁醇至在適量無水THF中之莫耳當量的氯磺醯異氰酸酯中且攪拌約1小時同時保持溫度低於約15℃)。溫熱該懸浮液至環境溫度並攪拌約30分鐘，然後冷卻至-20℃。一次性地添加來自實例18之產物，然後添加另外的四氫呋喃(相對於來自實例18之輸入產物而言約3體積)。溫熱反應混合物至0℃，並允許攪拌直至HPLC指示所存在之起始材料不到1面積%為止。將反應混合物冷卻至0℃，且緩慢添加9M在水中之鹽酸(相對於來自實例18之輸入產物而言約25體積)且保持溫度低於25℃。隨後使所得混合物溫熱至環境溫度，並攪拌約4小時或直至當HPLC指示BOC去保護完全之時為止。在去保護結束後，逐份添加碳酸氫鈉直至pH值達到約8。若觀察到二相性混合物，則過濾過量固體，並用乙酸乙酯洗滌濾床。分離有機層。將水層用乙酸乙酯萃取，合併所有有機物，且用飽和NaCl水溶液洗滌，並濃縮以得到粗產物，將該粗產物藉由管柱層析法加以純化。可藉由自適當溶劑中結晶來進一步純化產物。
實例20：一般胺磺醯化試劑製備1
將式(Rw )(Rv )2 C-OH之醇(1.1當量)及無水二氯甲烷(約20體積)添加至反應容器中，且將混合物冷卻至約0℃至10℃。以使溫度保持在約10℃以下之速率添加氯磺醯異氰酸酯(1當量)，並攪拌混合物約1小時。逐份添加鹼(2.6當量)同時保持溫度在約15℃以下，並隨後在約0℃至15℃下攪拌混合物約1小時。藉由過濾移除固體，並用二氯甲烷(約5體積)洗滌濾床。在減壓下去除溶劑，且添加乙腈(約5體積)至殘餘物中，並在室溫下攪拌所得懸浮液約3小時。藉由過濾收集胺磺醯化試劑，用乙腈(1體積)洗滌，並真空乾燥。
實例21：一般胺磺醯化條件2
將實例18之產物(1當量)及NMP(相對於來自實例18之輸入產物而言約9體積)添加至反應容器中。將混合物冷卻至約0℃至10℃，並攪拌約15分鐘。添加在實例20中所產生之胺磺醯化試劑(相對於來自實例18之輸入產物而言約1當量)及酸(相對於來自實例18之輸入產物而言約1當量)，並在約0℃至10℃之間的溫度下攪拌混合物。藉由HPLC追蹤反應。再大約每小時一次添加1當量份之在實例20中所產生之胺磺醯化試劑及酸直至反應結束。添加水(相對於來自實例18之輸入產物而言約2.5體積)，並在約15℃下攪拌混合物約16小時。添加乙酸乙酯(相對於來自實例18之輸入產物而言約15體積)及水(相對於來自實例18之輸入產物而言約10體積)，攪拌所得混合物約10分鐘，並分離所得的層。隨後用水(相對於來自實例18之輸入產物而言3×15體積)洗滌有機相。隨後以無水硫酸鈉乾燥有機相，並在減壓下去除溶劑。
於真空下乾燥粗產物，然後在乙腈(相對於來自實例18之輸入產物而言約6.5體積)中再溶解。添加鹽酸(相對於來自實例18之輸入產物而言約2.4體積)，並保持反應溫度在約20℃以下。藉由HPLC追蹤反應直至保護基團之去除完成為止。添加水(相對於來自實例18之輸入產物而言約14體積)，隨後添加碳酸氫鈉直至pH值達到7-8。添加乙酸乙酯(相對於來自實例18之輸入產物而言約15體積)，且在攪拌約10分鐘後，分離各層。用水(相對於來自實例18之輸入產物而言約3×15體積)洗滌有機層，並經無水硫酸鈉乾燥。去除溶劑，且將殘餘物溶解於7%在二氯甲烷中之乙腈(相對於來自實例18之輸入產物而言約11體積)中，且加以攪拌約18小時。藉由過濾獲得產物，並於30℃至35℃之間在真空下加以乾燥。
實例22：一般胺磺醯化試劑製備2
將氯磺醯異氰酸酯(1當量)及無水甲苯(約20體積)添加至反應容器中，並使混合物冷卻至約0-10℃。以保持反應溫度在約10℃以下之速率添加第三丁醇(1當量)，並攪拌混合物約1小時。逐份添加三伸乙二胺(2當量)，同時保持溫度在約15℃以下，且隨後在約15℃至約25℃之溫度下攪拌混合物約2小時。在氮氣保護下，藉由過濾收集胺磺醯化試劑，並在真空下乾燥。
實例23：一般胺磺醯化條件3
將實例18之產物(1當量)及乙腈(相對於來自實例18之輸入產物而言約7體積)添加至反應容器中。添加在實例22中所產生之胺磺醯化試劑(相對於來自實例18之輸入產物而言2當量)，並在約50℃之溫度下攪拌混合物。藉由HPLC追蹤反應。允許繼續加熱直至反應結束。在冷卻至室溫後，添加0.5N HCl(相對於實例18之輸入產物而言約5.5體積)，且在約23℃下攪拌混合物約5-6個小時。使水相自所得之二相性溶液分離，並用MTBE(相對於來自實例18之輸入產物而言約5體積)萃取。將MTBE萃取物與先前分離之有機相合併，並添加額外的MTBE(相對於來自實例18之輸入產物而言約2體積)。將所得混合物與水(相對於來自實例18之輸入產物而言約10體積)一起攪拌10分鐘。分離有機相。將乙腈(相對於來自實例18之輸入產物而言約10體積)添加至有機相中，並在減壓下將溶液縮減至10體積(相對於實例18之產物輸入而言)。添加額外乙腈(相對於來自實例18之產物輸入而言約8體積)，且再在減壓下將溶液縮減至10體積(相對於實例18之產物輸入而言)。
將濃鹽酸(相對於來自實例18之輸入產物而言約3體積)緩慢添加至粗產物乙腈溶液中，同時保持反應溫度在約5℃以下。藉由HPLC追蹤反應直至保護基團之去除完成為止。添加水(相對於來自實例18之輸入產物而言約10體積)，隨後添加碳酸氫鈉直至pH值達到7-8。添加乙酸乙酯(相對於來自實例18之輸入產物而言約10體積)，且在攪拌約10分鐘後，分離各層。用水(相對於來自實例18之輸入而言約3×10體積)洗滌有機層。在第二次及第三次洗滌期間視情況地添加鹽水(約5% v/v)，以有助於相分離。視情況地允許粗產物溶液通過活性碳或矽膠塞(相對於來自實例18之輸入產物而言約250%-25% w/w)。將EtOAc(相對於來自實例18之輸入產物而言約2-10體積)用於沖洗活化碳或矽膠塞。使所得溶液濃縮至相對於來自實例18之輸入產物而言約3體積，然後在35-40℃下加熱。緩慢添加二氯甲烷(相對於來自實例18之輸入產物而言20體積)，同時保持內部溫度為35-40℃。在DCM之添加完成後，在35-40℃下攪拌懸浮液1小時，並使其冷卻至室溫，然後在室溫下攪拌約18小時。藉由過濾收集所得固體，並在真空下於30-35℃下乾燥至恆重。
實例24：[(1R,3R,4R,5R)-4-溴-7-側氧基-6-氧雜二環[3.2.0]庚-3-基]胺基甲酸第三丁酯
將在甲醇中之四丁基氫氧化銨(1.0M,1800ml)添加至溶解於二氯甲烷(6L)中之(1R,4R)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環戊-2-烯-1-甲酸(400.00g,1.7601mol；以與以上實例1至3中所描述之程序類似的程序製備)中,並在環境溫度下攪拌混合物60分鐘。隨後在氮氣層下將反應混合物冷卻至-25℃。隨後在60分鐘內緩慢添加在二氯甲烷(2L)中之溴(181ml,3.52mol)，並將內部溫度保持低於-20℃。在溴添加結束後，再在-25℃下攪拌混合物30分鐘，然後在30分鐘內緩慢溫熱至0℃。隨後使混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下，經30分鐘緩慢添加在水(3L)中之L-抗壞血酸鈉鹽(523.0g,2.640mol)與在(3L)水中之飽和碳酸氫鈉的混合物，並保持內部溫度低於10℃。攪拌所得的二相性混合物，並允許在1小時內溫熱至環境溫度。分離二氯甲烷層，且將水層用二氯甲烷(2L)萃取。合併二氯甲烷層，並濃縮至約4L體積。添加乙酸乙酯(8L)，並濃縮混合物至約5L之體積。添加乙酸乙酯(5L)，且將所得混合物用水(4L)洗滌3次。隨後將有機層用在水(2L)中之飽和氯化鈉洗滌，並濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(460g，85%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )：δ 5.09(d,1H),4.80(m,1H),4.71(m,1H),4.47(m,1H),4.04(m,1H),2.39(m,1H),1.89(m,1H)及1.46(bs,9H)。
實例25：[(1R,2R,3R,4S)-2-溴-3-羥基-4-(羥甲基)環戊基]胺基甲酸第三丁酯
將[(1R,3R,4R,5R)-4-溴-7-側氧基-6-氧雜二環[3.2.0]庚-3-基]胺基甲酸第三丁酯(450.0g,1.470mol)溶解於THF(6L)中，並將混合物冷卻至0℃。緩慢添加2.0M在THF(730ml)中之四氫硼酸鋰，並將內部溫度保持低於10℃。隨後在0℃下攪拌混合物30分鐘，在此之後HPLC指示起始材料已被消耗完。在0℃下，緩慢添加在水(2.5L)中之飽和氯化銨與水(2.5L)的混合物，並將內部溫度保持低於10℃。隨後使混合物溫熱至環境溫度，在此時分離THF層。濃縮THF層至約2L，並將水層用乙酸乙酯(4L)萃取兩次。合併有機層，且用水(4L)洗滌兩次。隨後用在水(4L)中之飽和氯化鈉洗滌有機層，並濃縮以獲得呈黃色殘餘物之標題化合物(452g,99%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )：δ4.83(m,1H),4.54(m,1H),4.43(m,1H),4.31(m,1H),3.87(m,1H),3.74(m,1H),2.71(m,1H),2.02(m,1H),1.70(m,1H)及1.41(bs,9H)。
實例26：(1S,2S,4R)-4-胺基-2-(羥甲基)環戊醇.HBr
將[(1R,2R,3R,4S)-2-溴-3-羥基-4-(羥甲基)環戊基]第三丁甲酸第三丁酯(444.0g,1.431mol)溶解於異丙醇(2000ml)中。將4.0M在1,4-二噁烷(2000ml)中之鹽酸添加至此溶液中，並在環境溫度下攪拌混合物3小時。濃縮等份試樣，且藉由1 H NMR加以分析，其指示起始材料已被消耗完。在減壓下於35℃下濃縮剩餘之反應混合物，得到透明的殘餘物。將此殘餘物溶解於甲醇(2000ml)及異丙醇(2000ml)之混合物中，向上述混合物中添加10重量% Pd/C(76g,2.5mol%)，隨後添加碳酸氫鈉(360g，4.3mol)。使所得之非均質混合物在環境溫度下經受氫氣(20psi)歷時18小時。將反應混合物之等份試樣以注射器過濾，濃縮，並藉由1 H NMR加以分析，其指示起始材料之完全消耗。經由矽藻土(250g)墊過濾剩餘反應混合物。將濾床用甲醇(2000ml)洗滌，且於35℃下在減壓下濃縮濾液，獲得呈橘色固體之標題化合物(310g，定量)。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)：δ4.17(t,1H),3.83(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,1H),2.33(m,1H),2.21(m,1H),2.03(m,1H)及1.79(m,2H)。
雖然為了清楚及理解之目的，前面已相當詳細地描述了本發明，但應認為此等具體之實施例為例示性的而非限制性的。熟習此項技術者在閱讀本揭示案後應了解，可在不偏離本發明之真實範圍的情況下對形式及細節作出各種改變，而本發明之真實範圍應由隨附申請專利範圍而非特定實施例所界定。
本文中所提及之專利及科學文獻確立了可為熟習此項技術者所利用之知識。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術領域之技術者之通常理解相同的含義。本文中所引用之授權專利、申請案及參考文獻據此以引用之方式併入本文中，該引用程度就如同特定且個別地指示將各自以引用之方式併入一般。在矛盾之情況下，以本揭示案(包括定義)為準。

Claims (19)

  1. 一種用於形成式( I )化合物或其鹽之方法： 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指相對立體化學；Ra 為氫或羥基保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；各Rf 獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rg 為氯基、氟基、碘基或溴基；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rk 為氫或C1-4 脂族基；Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二 醇保護基；該方法包括使式( II )化合物或其鹽與式( III )化合物結合以提供式( I )化合物的步驟； 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指相對立體化學；式( II )及( III )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rg 、Rh 、Rh' 、Rj 、Rk 及Rm 中之每一者係如式( I )中所定義；R1 為-CH2 CHO。
  2. 如請求項1之方法，其中Rb 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 及Rk 中之每一者皆為氫。
  3. 如請求項1之方法，其中：該結合步驟包括下述步驟：aa)鹼存在下用式( III )化合物處理式( II )化合物或其鹽。
  4. 如請求項3之方法，其中：Rg 為氯基或氟基；且 Rb 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 及Rk 中之每一者皆為氫。
  5. 如請求項2之方法，其進一步包括下述步驟：c)式HNRn Ro 之胺處理該式( I )化合物以形成式( V )化合物或其鹽； 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指相對立體化學；式( V )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 、Rj 、Rk 及Rm 中之每一者係如式( I )中所定義；Rn 為氫或C1-4 脂族基；且Ro 為視情況經取代之C1-10 脂族基、芳基、雜芳基或雜環基。
  6. 如請求項5之方法，其進一步包括下述步驟：d)Rj 為氫之式( V )化合物胺磺醯化以形成式( VI )化合物或其鹽； 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指相對立體化學；且式( VI )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、 Rh' 、Rk 、Rm 、Rn 及Ro 中之每一者係如式( V )中所定義。
  7. 如請求項6之方法，其中步驟d)包括下述步驟：I-D)胺磺醯化試劑Ru N- -S(O)2 X+ 處理該式( V )化合物；II-D)情況用酸處理步驟I-D)中所形成之反應混合物；其中：Ru 為-C(O)OC(Rv )2 (Rw )；各Rv 係獨立地選自氫、視情況經取代之C1-10 脂族基或視情況經取代之芳基；Rw 為視情況經取代之C1-10 脂族基或視情況經取代之芳基；或一個Rv 為視情況經取代之C1-10 脂族基；且另一個Rv 與Rw 一起形成視情況經取代之C3-6 環脂族環；且X為三級胺或含氮雜芳基。
  8. 如請求項5之方法，其中：HNRn Ro 係以式 (VIIa) 化合物表示，且形成式( Va )化合物； 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指相對立體化學；式( Va )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 、Rj 、Rk 及Rm 中之每一者係如式( V )中所定義；各Rp 係獨立地為氟基、-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )或視情況經-OR5x 、N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基所組成之群；各Rq 係獨立地為氟基、-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )或視情況經-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基所組成之群，其限制條件為當兩個Rq 與同一碳原子連接時，其中一個Rq 必須選自氟基、-CO2 R5x 、-C(O)N(R4x )(R4y )及視情況經-OR5x 、-N(R4x )(R4y )、-CO2 R5x 或-C(O)N(R4x )(R4y )取代之C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；或於同一碳原子上之兩個Rq 一起形成=O或=C(R5x )2 ；R4x 為氫、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或C6-10 芳基(C1-4 )烷基，該芳基部分可視情況經取代；R4y 為氫、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基、C6-10 芳基(C1-4 )烷基， 該芳基部分可視情況經取代，或為視情況經取代之5或6員芳基、雜芳基或雜環基環；或R4x 及R4y 與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之4至8員雜環基環，該雜環基環除該氮原子外具有0-2個獨立地選自N、O及S之環雜原子；且各R5x 獨立地為氫、C1-4 烷基、C1-4 氟烷基或視情況經取代之C6-10 芳基或C6-10 芳基(C1-4 )烷基。
  9. 如請求項8之方法，其進一步包括下述步驟：d)使Rj 為氫之式( Va )化合物胺磺醯化以形成式( VId )化合物； 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指相對立體化學；且式( VId )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 、Rk 、Rm 、Rp 及Rq 中之每一者係如式( Va )中所定義。
  10. 如請求項9之方法，其中步驟d)包括下述步驟：I-D)胺磺醯化試劑Ru N- -S(O)2 X+ 處理該式( V )化合物；II-D)情況用酸處理步驟I-D)中所形成之反應混合物；其中：Ru 為-C(O)OC(Rv )2 (Rw )； 各Rv 係獨立地選自氫、視情況經取代之C1-10 脂族基或視情況經取代之芳基；Rw 為視情況經取代之C1-10 脂族基或視情況經取代之芳基；或一個Rv 為視情況經取代之C1-10 脂族基；且另一個Rv 與Rw 一起形成視情況經取代之C3-6 環脂族環；且X為三級胺或含氮雜芳基。
  11. 一種用於形成式( V )化合物或其鹽之方法： 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指相對立體化學；Ra 為氫或保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；各Rf 獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基； Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rk 為氫或C1-4 脂族基；Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rn 為氫或C1-4 脂族基；Ro 為視情況經取代之C1-10 脂族基、芳基、雜芳基或雜環基；該方法包括用式HNRn Ro 之胺處理式( Ia )化合物： 其中：式( Ia )中之變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 、Rj 、Rk 、Rm 、Rn 及Ro 中之每一者係如式( V )中所定義；且Rg' 為離去基。
  12. 如請求項11之方法，其中：Rg' 為氯基、溴基、氟基、碘基、-O-Rs 、-S-Rt 、-S(O)Rt 或-S(O)2 Rt ；其中Rs 為C1-4 脂族基、烷基磺醯基、氟烷基磺醯基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基磺醯基； Rt 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基；且Rb 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 、Rk 及Rn 中之每一者皆為氫。
  13. 4、5、7、8、10或12中任一項之方法，其中：Rc 為氫、-OH或-O-Rm ；Ra 為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基，或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Rj 為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Rm 為選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Raa 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基；且Rbb 為氫或視情況經取代之C1-4 脂族基。
  14. 一種式( Ia )化合物或其鹽： 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指絕對立體化學；Ra 為氫或保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；各Rf 獨立地為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rg' 為離去基團；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rk 為氫或C1-4 脂族基；且Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基。
  15. 如請求項14之化合物，其中： Rg' 為氯基、溴基、氟基、碘基、-O-Rs 、-S-Rt 、-S(O)Rt 或-S(O)2 Rt ；其中Rs 為C1-4 脂族基、烷基磺醯基、氟烷基磺醯基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基磺醯基；Rt 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基；且Rb 、Rd 、Re 、Re' 、Rf 、Rh 、Rh' 及Rk 中之每一者皆為氫。
  16. 一種式( IIa )化合物或其鹽： 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指絕對立體化學；Ra 為氫或保護基；或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rb 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rc 為氫、氟基、氯基、-OH、-O-Rm 或視情況經取代之C1-4 脂族基；Rd' 為氫、氟基、溴基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Re 為氫或C1-4 脂族基；Re' 為氫或C1-4 脂族基；Rh 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基；Rh' 為氫、氟基、C1-4 脂族基或C1-4 氟脂族基； Rj 為氫或羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基；Rm 為羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入之碳原子一起形成環狀二醇保護基；且Rr 為氫或胺保護基。
  17. 如請求項16之化合物，其中：Rb 、Re 、Re' 、Rh 及Rh' 中之每一者皆為氫；Rd' 為氫或溴基；且Rc 為氫、-OH或-O-Rm 。
  18. 如請求項15或請求項17之化合物，其中：Ra 為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基，或Ra 與Rj 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；或Ra 與Rm 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Rj 為氫或選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Rj 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Rm 為選自由矽烷基保護基、視情況經取代之脂族基、-C(O)-Raa 及-C(O)-O-Raa 組成之群的羥基保護基；或Rm 與Ra 及插入原子一起形成環狀二醇保護基-C(Raa )(Rbb )-；Raa 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳 基；且Rbb 為氫或視情況經取代之C1-4 脂族基。
  19. 一種選自由以下所組成之群的化合物或其鹽： 其中：在星號位置處所示之立體化學構型意指絕對立體化學；且Rr 為-C(O)Rcc 、-C(O)-ORcc 、-CH2 Rcc 或-C(Rcc )3 ，其中Rcc 為視情況經取代之C1-4 脂族基或視情況經取代之芳基。
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