CN104072381B - 光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法，其中，所述的光学纯氨基醇盐酸盐选自光学纯氨基醇盐酸盐1、光学纯氨基醇盐酸盐2的任一种，由化合物4经酯化开环反应、氨基保护反应、酯还原反应和脱保护成盐反应制得。本发明制得的光学纯氨基醇盐酸盐1和光学纯氨基醇盐酸盐2可直接用于阿巴卡韦和卡巴韦的合成。本发明的制备方法具有制品的光学纯度高且质量稳定、收率高、环境污染少、生产成本低、易于工业化等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
光学纯氨基醇（结构如式3所示）是制备阿巴卡韦（Abacavir，EP434450）和卡巴韦（Carbovir，JOC1995，60，4602-16.）等抗艾滋病药物的关键中间体。
光学纯氨基醇的不对称合成路线多达十几条，但均存在制备步骤冗长、反应条件苛刻、原料不易获得、制造成本高等缺陷。
消旋氨基醇 (±)-3可由消旋化合物 (±)-4（又称化合物4） 通过保护(参见WO2005075426A)、还原(参见WO2006040625A)、去保护(参见EP0878548A)反应步骤制得（见图1），再将消旋氨基醇 (±)-3进行手性拆分，即得光学纯氨基醇（3）。
US5034394A公开了一种光学纯氨基醇的手性拆分方法（见图2），该方法所用手性拆分试剂为昂贵的酒石酸二苯甲酸酯，拆分溶剂为无法回收的乙腈和甲醇，必须将拆分溶剂进行燃烧处理，存在制造成本高、环保有待解决、产业化应用受到限制等缺陷。
CA02591566A公开了一种光学纯氨基醇的手性拆分方法（见图3），该方法所用手性拆分试剂为酒石酸，拆分溶剂为甲醇，该方法解决了溶剂回收难、制造成本高等问题，但存在光学纯氨基醇的产品收率和光学纯度均不够理想等缺陷。
EP1857458A公开了将不需脱盐的光学纯氨基醇酒石酸盐和光学纯氨基醇盐酸盐直接用于制备阿巴卡韦和卡巴韦的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法，其中，所述的光学纯氨基醇盐酸盐选自结构如式1所示的光学纯氨基醇盐酸盐1（又称化合物1）、结构如式2所示的光学纯氨基醇盐酸盐2（又称化合物2）的任一种，由化合物4经酯化开环反应、氨基保护反应、酯还原反应和脱保护成盐反应制得。
本发明的优选技术方案中，所述的酯化开环反应包括下述步骤：
1）将化合物4溶于甲醇或乙醇，在-10℃~10℃条件下，滴加1当量氯化亚砜后，搅拌，至反应完全，再加入0.6当量L-酒石酸和3当量水，调节pH1.5-2.5，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得结构如式5所示的光学纯化合物5（又称化合物5）；
2）在滤液中加入0.9当量D-酒石酸，调节pH1.5-2.5，搅拌，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得结构如式6所示的光学纯化合物6（又称化合物6）；
或者所述的酯化开环反应包括下述步骤：
3）将化合物4溶于甲醇或乙醇，在-10℃~10℃条件下，滴加1当量氯化亚砜后，搅拌，至反应完全，再加入0.6当量D-酒石酸和3当量水，调节pH1.5-2.5，搅拌，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得光学纯的化合物6；
4）在滤液中加入0.9当量L-酒石酸，调节pH1.5-2.5，搅拌，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得光学纯化合物5。
本发明的优选技术方案中，所述的氨基保护反应包括下述步骤：
1）将光学纯的化合物5或光学纯的化合物6分别悬浮于乙酸乙酯，搅拌，调节pH7-8，加入1当量的二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，至反应完成后，加水稀释，取有机层；
2）将有机层用干燥剂干燥后，减压旋蒸，蒸馏残留物经结晶溶剂结晶，分别制得结构如式7所示的光学纯化合物7（又称化合物7）或结构如式8所示的光学纯化合物8（又称化合物8）。
本发明的优选技术方案中，步骤2)中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、4Å分子筛的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的还原反应包括下述步骤：
1）将光学纯的化合物7或光学纯的化合物8分别溶于溶剂，加入1-5当量的还原剂和0.01-0.1当量的还原助剂，待反应完成后，用酸性水溶液淬灭反应后，减压旋蒸除去溶剂后，加入乙酸乙酯和水，搅拌，取有机层；
2）将有机层用干燥剂干燥，减压旋蒸，蒸馏残留物经结晶溶剂结晶，分别制得结构如式9所示的光学纯化合物9（又称化合物9）或结构如式10所示的光学纯化合物10（又称化合物10）。
本发明的优选技术方案中，所述的还原试剂选自四氢铝锂(LiAlH4) 、硼氢化钾(KBH4) 、硼氢化锂(LiBH4) 、硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化钠加氯化锂(NaBH4+LiCl)的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的还原助剂选自氯化锂(LiCl)、氯化钙(CaCl2)、三氯化铝(AlCl3)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，还原反应中所述溶剂选自四氢呋喃、C1-C6醇的任一种或其组合，优选C1-C6醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，组成酸性水溶液中的酸性物质选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、硝酸、醋酸、C1-C6有机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，还原反应中的反应温度为-10℃-80℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2)中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、4Å分子筛的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的脱保护成盐反应包括下述步骤：将光学纯的化合物9或光学纯的化合物10分别溶于C1-C6醇后，加入1~5当量浓度为37%的浓盐酸，搅拌，回流，至反应完全，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂和挥发物，所得残留物用结晶溶剂结晶，分别制得光学纯氨基醇盐酸盐1和光学纯氨基醇盐酸盐2。
本发明的优选技术方案中，所述的C1-C6醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一种或其组合。
本发明所述的化合物1-10的名称为：
化合物1：(1S,4R)-(4-氨基环戊-2-烯基)甲醇盐酸盐；
化合物2：(1R,4S)-(4-氨基环戊-2-烯基)甲醇盐酸盐；
化合物3：（±）-(4-氨基环戊-2-烯基)甲醇；
化合物4：（±）-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮；
化合物5：(1S,4R)-(-)-(4-氨基环戊-2-烯基)甲酸甲酯L-酒石酸酸盐；
化合物6：(1R,4S)-(+)-(4-氨基环戊-2-烯基)甲酸甲酯D-酒石酸酸盐；
化合物7：(1S,4R)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲酸甲酯；
化合物8：(1R,4S)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲酸甲酯；
化合物9：(1S,4R)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲醇；
化合物10：(1R,4S)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲醇。
本发明获得氢谱(1HNMR)数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪(Bruker Advance II 400 MHz)。四甲基硅(TMS)作内标，室温收集。化学位移(δ)为百万分之一(ppm)。单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作br s。偶合常数记作j，单位为Hz。氘代溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)。
本发明获得质谱(MS)数据所使用的仪器是岛津液质联用仪(Shimadzu LCMS2010EV)，正向(positive)，给出分子量加氢的离子峰(MH+)。手性高压液相色谱(ChiralHPLC)柱为Chiralpak AD-H, 柱子的尺寸为0.46厘米x25厘米(0.46cmФx25cm)，流动相正己烷与异丙醇的比例为85比15，流速为每分钟1ml，检测波长为254纳米。
本发明对映体过量(ee值)记作：ee%。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明制得的光学纯氨基醇盐酸盐1和光学纯氨基醇盐酸盐2具有纯度高的优点，不需脱盐即可直接用于阿巴卡韦和卡巴韦的合成。
2、本发明的制备方法具有制品的光学纯度高且质量稳定、收率高（总收率提高约为30％）、环境污染少、生产成本低（成本降低约40％）、易于工业化等优点。
附图说明
图1 现有技术已知的由消旋化合物（±）-4经保护、还原、去保护反应制得消旋氨基醇（±）-3的工艺流程；
图2 US5034394A公开的光学纯氨基醇的制备工艺流程；
图3 CA02591566A公开的光学纯氨基醇的制备工艺流程；
图4 本发明的光学纯氨基醇的制备工艺流程一；
图5 本发明的光学纯氨基醇的制备工艺流程二。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1 化合物5 和化合物6的制备
本实施例化合物5 和化合物6的制备方法，包括下述步骤：
1）将100g（±）-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮((±)-4)溶解于80ml甲醇，在0℃和搅拌条件下，滴加110g氯化亚砜后，将反应混合物于室温下继续搅拌1h，再加入L-酒石酸82.5g和50g水，于50℃条件下，用60.3g三乙胺调节反应液pH1.8-2，再将其冷却至室温，继续搅拌2h，减压抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥，即得112g光学纯的化合物5，其光学纯度≥99%ee；
2）在滤液中加入D-酒石酸123.8g，于50℃下，用83.5g三乙胺调节滤液pH1.5后，将其冷却至室温，继续搅拌2h；减压抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥，即得122.2g光学纯的化合物6，其光学纯度≥99.5%ee。
实施例2 化合物5 和化合物6的制备
本实施例化合物5 和化合物6的制备方法，包括下述步骤：
1）将100g（±）-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮((±)-4)溶解于80ml甲醇，在0℃、搅拌条件下，滴加110g氯化亚砜后，将反应混合物于室温下继续搅拌1h，再加入D-酒石酸82.5g和50g水，于50℃条件下，用60.3g三乙胺调节反应液pH1.8-2，再将其冷却至室温，继续搅拌2h，减压抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥，即得112.1g光学纯的化合物6，光学纯度≥99%ee；
2）在滤液中加入L-酒石酸123.8g，于50°C下，用83.5g三乙胺调节滤液pH1.5后，将其冷却至室温，继续搅拌2h；减压抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥，即得122g光学纯的化合物5，其光学纯度≥99.5%ee。
实施例3 光学纯氨基醇盐酸盐（1）的制备
光学纯氨基醇盐酸盐（1）的制备方法，包括下述步骤：
1）将100g光学纯的化合物5分散于500ml乙酸乙酯中，室温、搅拌条件下，依次滴加75g三乙胺和75g二碳酸二叔丁酯(Boc2O)后，于室温下继续搅拌5h，滤去不溶物；有机层经水洗、干燥、减压旋干，制得化合物7；
2）将步骤1）制得的化合物7溶于250ml四氢呋喃后，加入20g硼氢化钠，搅拌回流下，滴加30ml甲醇后，继续搅拌回流5h，冷却至室温，用醋酸淬灭反应，减压旋蒸去除溶剂和挥发物，加入乙酸乙酯和水，搅拌30分钟，取有机相；有机相经干燥，减压旋蒸，所得产物用石油醚结晶，制得70g光学纯的化合物9，呈白色固体；
3）将70g光学纯的化合物9溶解于250ml乙醇后，加入37%的浓盐酸30ml，搅拌回流2h，冷至室温，减压旋蒸去除溶剂和挥发物，所得残留物用异丙醇结晶，即得45g光学纯氨基醇盐酸盐（1），呈白色固体。
δ(1HNMR,DMSO-d6): 7.90(m, 3H), 6.03(m, 1H),5.75(m, 1H), 4.11(m, 1H),3.41(d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.80(m, 1H), 2.36(m, 1H), 1.4(m, 1H)；
MS: 114(MH+)。
实施例4 光学纯氨基醇盐酸盐（2）的制备
光学纯氨基醇盐酸盐（2）的制备方法，包括下述步骤：
1）将100g光学纯的化合物6分散于500ml乙酸乙酯中，室温、搅拌条件下，依次滴加75g三乙胺和75g二碳酸二叔丁酯(Boc2O)后，于室温下继续搅拌5h，滤去不溶物；有机层经水洗、干燥、减压旋干，制得化合物8；
2）将步骤1）制得的化合物8溶于250ml四氢呋喃后，加入20g硼氢化钠，搅拌回流下，滴加30ml甲醇后，继续搅拌回流5h，冷至室温，用醋酸淬灭反应，减压旋蒸除去溶剂和挥发物，加入乙酸乙酯和水，搅拌30分钟，取有机相；有机相经水洗，干燥，减压旋蒸，所得产物用石油醚结晶，即得70g光学纯的化合物10，呈白色固体；
3）将70g光学纯的化合物10溶解于250ml乙醇后，加入浓度为37%的浓盐酸30ml，搅拌回流2h，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂和挥发物，所得残留物用异丙醇结晶，即得46g光学纯氨基醇盐酸盐（2），呈白色固体。
δ(1HNMR,DMSO-d6): 7.90(m, 3H), 6.03 and 5.75(two m, 1H each), 4.11(m,1H), 3.41(d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.80(m, 1H), 2.36(m, 1H), 1.4(m, 1H)；
MS: 114(MH+)。
Claims (18)
1.一种光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法，其中，所述的光学纯氨基醇盐酸盐选自光学纯氨基醇盐酸盐1、光学纯氨基醇盐酸盐2的任一种，由化合物4经酯化开环反应、氨基保护反应、酯还原反应和脱保护成盐反应制得，其中：
光学纯氨基醇盐酸盐1是光学纯氨基醇盐酸盐2是
化合物4是(±)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，制备工艺流程如下：
或者：
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的酯化开环反应包括下述步骤：
1)将化合物4溶于甲醇，在-10℃～10℃条件下，滴加1当量氯化亚砜后，搅拌，至反应完全，再加入0.6当量L-酒石酸和3当量水，调节pH1.5-2.5，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得光学纯化合物5；
2)在滤液中加入0.9当量D-酒石酸，调节pH1.5-2.5，搅拌，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得光学纯化合物6；
或者所述的酯化开环反应包括下述步骤：
1)将化合物4溶于甲醇，在-10℃～10℃条件下，滴加1当量氯化亚砜后，搅拌，至反应完全，再加入0.6当量D-酒石酸和3当量水，调节pH1.5-2.5，搅拌，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得光学纯的化合物6；
2)在滤液中加入0.9当量L-酒石酸，调节pH1.5-2.5，搅拌，减压抽滤，滤饼用甲醇或乙醇洗涤，干燥，制得光学纯化合物5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，所述的氨基保护反应包括下述步骤：
1)将光学纯的化合物5或光学纯的化合物6分别悬浮于乙酸乙酯，搅拌，调节pH7-8，加入1当量的二碳酸二叔丁酯，至反应完成后，加水稀释，取有机层；
2)将有机层用干燥剂干燥后，减压旋蒸，蒸馏残留物经结晶溶剂结晶，分别制得光学纯化合物7：(1S,4R)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲酸甲酯，或光学纯化合物8：(1R,4S)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲酸甲酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，步骤2)中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛的任一种或其组合。
5.根据权利要求3所述的制备方法，步骤2)中所述的结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一种或其组合。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，所述的还原反应包括下述步骤：
1)将光学纯的化合物7：(1S,4R)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲酸甲酯，或光学纯的化合物8：(1R,4S)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲酸甲酯分别溶于溶剂，加入1-5当量的还原剂和0.01-0.1当量的还原助剂，待反应完成后，用酸性水溶液淬灭反应后，减压旋蒸除去溶剂后，加入乙酸乙酯和水，搅拌，取有机层；
2)将有机层用干燥剂干燥，减压旋蒸，蒸馏残留物经结晶溶剂结晶，分别制得光学纯化合物9：(1S,4R)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲醇，或光学纯化合物10：(1R,4S)-(4-叔丁氧基酰胺基环戊-2-烯基)甲醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述的还原试剂选自四氢铝锂、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钠加氯化锂的任一种或其组合。
8.根据权利要求6所述的制备方法，所述的还原助剂选自氯化锂、氯化钙、三氯化铝、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠的任一种或其组合。
9.根据权利要求6所述的制备方法，还原反应中所述溶剂选自四氢呋喃、C1-C6醇的任一种或其组合。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述C1-C6醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。
11.根据权利要求6所述的制备方法，组成酸性水溶液中的酸性物质选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、C1-C6有机酸的任一种或其组合。
12.根据权利要求11所述的制备方法，所述C1-C6有机酸选自柠檬酸、醋酸的任一种或其组合。
13.根据权利要求6所述的制备方法，还原反应中的反应温度为-10℃-80℃。
14.根据权利要求6所述的制备方法，步骤2)中所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛的任一种或其组合。
15.根据权利要求6所述的制备方法，步骤2)中所述的结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一种或其组合。
16.根据权利要求6所述的制备方法，所述的脱保护成盐反应包括下述步骤：将光学纯的化合物9或光学纯的化合物10分别溶于C1-C6醇后，加入1～5当量浓度为37％的浓盐酸，搅拌，回流，至反应完全，冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂和挥发物，所得残留物用结晶溶剂结晶，分别制得光学纯氨基醇盐酸盐1和光学纯氨基醇盐酸盐2。
17.根据权利要求16所述的制备方法，所述的C1-C6醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。
18.根据权利要求16所述的制备方法，所述的结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一种或其组合。
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