CN104098478B - 一种氨基醇的拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物制备技术领域,具体涉及一种氨基醇的拆分方法。本发明可实现一次拆分同时得到光学纯氨基醇酒石酸盐和光学纯氨基醇盐酸盐,工艺收率高、制得产品的光学纯度高、质量稳定、环境污染少、生产成本低、易于工业化,且制得的光学纯氨基醇D‑酒石酸盐(3)和光学纯氨基醇盐酸盐(6)不需脱盐即可直接用于制备阿巴卡韦和卡巴韦。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域,具体涉及一种氨基醇的拆分方法。
背景技术
光学纯氨基醇(1)是制备阿巴卡韦(Abacavir,EP434450)和卡巴韦(Carbovir,JOC1995,60,4602-16.)等抗艾滋病药物的关键中间体。
已知光学纯氨基醇(1)的不对称合成路线多达十几条,但均存在合成路线冗长、反应条件苛刻、原料不易获得、制造成本高等缺陷。
消旋氨基醇(±)-1可由消旋化合物(±)-2通过保护(WO2005075426A)、还原(WO2006040625A)、去保护(EP0878548A)反应步骤制得(工艺流程见图1);再将消旋氨基醇(±)-1进行手性拆分,即得光学纯氨基醇。
US5034394A公开了一种光学纯氨基醇的手性拆分方法(工艺流程见图2),该方法使用昂贵的酒石酸二苯甲酸酯作为手性拆分试剂,拆分溶剂为乙腈和甲醇,这些拆分溶剂无法回收而必须进行燃烧处理,使其产业化应用受到限制。
CA02591566A公开了一种光学纯氨基醇的手性拆分方法(工艺流程见图3),该方法的手性拆分试剂为酒石酸,拆分溶剂为甲醇,该方法解决了溶剂回收难、制造成本高等问题,但存在收率和光学纯度均不够理想等缺陷。
EP1857458A公开了阿巴卡韦和卡巴韦的制备方法,该方法将不需脱盐的光学纯氨基醇酒石酸盐和光学纯氨基醇盐酸盐直接用于制备阿巴卡韦和卡巴韦。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学纯氨基醇的拆分方法,其中,所得的光学纯氨基醇选自光学纯氨基醇D-酒石酸盐(3)和光学纯氨基醇盐酸盐(4)的任一种,所述的拆分方法包括下述步骤:
1)将2当量消旋氨基醇(±)-1和1当量D-酒石酸溶解于醇中,在冰水冷却条件下,滴加1当量浓盐酸;室温下,继续搅拌至反应完全;过滤,滤饼用醇洗涤,干燥,即得(1R,4S)-氨基醇的D-酒石酸盐(3);
2)将步骤1)中收集的滤液减压旋干后,用醇重结晶,即得(1S,4R)-氨基醇的盐酸盐(4)。
本发明的优选技术方案中,步骤1)或步骤2)中所述的醇选自C1~C5脂肪醇中的任一种或其组合,优选为甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤1)中洗涤滤饼的醇的温度为-5℃~15℃,优选为0℃~8℃。
本发明的另一目的在于提供一种光学纯氨基醇的拆分方法,其中,所得的光学纯氨基醇选自光学纯氨基醇L-酒石酸盐(5)和光学纯氨基醇盐酸盐(6)的任一种,所述的拆分方法包括下述步骤:
1)将2当量消旋氨基醇(±)-1和1当量L-酒石酸溶解于醇中,在冰水冷却条件下,滴加1当量浓盐酸,室温下,继续搅拌至反应完全,过滤,滤饼用醇洗涤,干燥,即得(1S,4R)-氨基醇的L-酒石酸盐(5);
2)将步骤1)中收集的滤液减压旋干后,用醇重结晶,即得(1R,4S)-氨基醇的盐酸盐(6)。
本发明的优选技术方案中,步骤1)或步骤2)中所述的醇选自C1~C5脂肪醇的任一种或其组合,优选为甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中,步骤1)中洗涤滤饼的醇的温度为-5℃~15℃,优选为0℃~8℃。
为了清楚地表述本发明的保护范围,本发明对术语进行如下界定:
本发明获得氢谱(1HNMR)数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪(Bruker Advance II 400MHz)。四甲基硅(TMS)作内标,室温收集。化学位移(δ)为百万分之一(ppm)。单峰记作s,双重峰记作d,三重峰记作t,四重峰记作q,多重峰记作m,宽单峰记作br s。偶合常数记作J,单位为Hz。氘代溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)。
本发明获得质谱(MS)数据所使用的仪器是岛津液质联用仪(Shimadzu LCMS2010EV),正向(positive),给出分子量加氢的离子峰(MH+)。手性高压液相色谱(ChiralHPLC)柱为Chiralpak AD-H,柱子的尺寸为0.46厘米x25厘米(0.46cmФx25cm),流动相由正己烷:异丙醇的体积比为85:15组成,流速为1毫升/分钟,检测波长为254纳米。对映体过量(ee值)记作:ee%。
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比,本发明(工艺流程见图4)具有下述有益技术效果:
1、本发明的光学纯氨基醇的拆分方法具有收率高、制得产品的光学纯度高且质量稳定、环境污染少、生产成本低、易于工业化等优点,一次拆分可同时得到光学纯氨基醇酒石酸盐和光学纯氨基醇盐酸盐。
2、本发明制得的光学纯氨基醇D-酒石酸盐(3)和光学纯氨基醇盐酸盐(6)不需脱盐即可直接用于制备阿巴卡韦和卡巴韦,易于工业化生产。
附图说明
图1现有技术中由消旋氨基醇(±)-2通过保护、还原、去保护步骤制得消旋氨基醇(±)-1的方法。
图2 US5034394A公开的光学纯氨基醇的手性拆分方法。
图3 CA02591566A公开的光学纯氨基醇的手性拆分方法
图4本发明制备光学纯氨基醇的两种工艺路线。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质。
实施例1光学纯氨基醇D-酒石酸盐(3)和光学纯氨基醇盐酸盐(4)的制备
本实施例光学纯氨基醇D-酒石酸盐(3)和光学纯氨基醇盐酸盐(4)的制备方法,包括下述步骤:
1)将113克消旋的氨基醇(±)-1和75克的D-酒石酸溶解于500毫升甲醇中,在冰水冷却条件下,缓缓滴加42毫升浓度为37%的浓盐酸;室温下,继续搅拌20小时;过滤,滤饼用4℃甲醇洗涤,干燥,即得128克光学纯度为95.6%ee的(1R,4S)-氨基醇D-酒石酸盐粗品;再将所得的(1R,4S)-氨基醇D-酒石酸盐粗品用500毫升甲醇重结晶,得122克(1R,4S)-氨基醇D-酒石酸盐(3),99.7%ee;MS:114(MH+);
2)将步骤1)过滤步骤收集的滤液减压旋干后,再用500毫升异丙醇重结晶两次,即得65克(1S,4R)-氨基醇的盐酸盐(4),光学纯度为99.2%ee。其检测数据为:
δ(1HNMR,DMSO-d6):7.90(m,3H),6.03(m,1H),5.75(m,1H),4.11(m,1H),3.41(d,J=5.4Hz,2H),2.80(m,1H),2.36(m,1H),1.4(m,1H);
MS:114(MH+)。
实施例2光学纯氨基醇L-酒石酸盐(5)和光学纯氨基醇盐酸盐(6)的制备
本实施例光学纯氨基醇L-酒石酸盐(5)和光学纯氨基醇盐酸盐(6)的制备方法,包括下述步骤:
1)将113克消旋的氨基醇(±)-1和75克的L-酒石酸溶解于500毫升甲醇中,在冰水冷却条件下,缓缓滴加42毫升浓度为37%的浓盐酸;室温下,继续搅拌20小时;过滤,滤饼用4℃甲醇洗涤,干燥,即得129克光学纯度为95.3%ee的(1S,4R)-氨基醇L-酒石酸盐粗品;再将所得的(1S,4R)-氨基醇L-酒石酸盐粗品用500毫升甲醇重结晶,得121克(1S,4R)-氨基醇L-酒石酸盐(5),99.6%ee;MS:114(MH+);
2)将步骤1)过滤步骤收集的滤液减压旋干后,再用500毫升异丙醇重结晶两次,即得66克(1R,4S)-氨基醇的盐酸盐(6),光学纯度为99.5%ee。其检测数据为:
δ(1HNMR,DMSO-d6):7.90(m,3H),6.03(m,1H),5.75(m,1H),4.11(m,1H),3.41(d,J=5.4 Hz,2H),2.80(m,1H),2.36(m,1H),1.4(m,1H);
MS:114(MH+)。
Claims (10)
1.一种消旋氨基醇的拆分方法,其中,所得的光学纯氨基醇选自光学纯氨基醇D-酒石酸盐(3)和光学纯氨基醇盐酸盐(4)的任一种,所述的拆分方法包括下述步骤:
1)将2当量消旋的氨基醇(±)-1和1当量D-酒石酸溶解于醇中,在冰水冷却条件下,滴加1当量浓盐酸;室温下,继续搅拌至反应完全;过滤,滤饼用醇洗涤,干燥,即得(1R,4S)-氨基醇的D-酒石酸盐(3);
2)将步骤1)中收集的滤液减压旋干后,用醇重结晶,即得(1S,4R)-氨基醇的盐酸盐(4)。
2.根据权利要求1所述的拆分方法,所述的醇选自C1~C5脂肪醇中的任一种或其组合。
3.根据权利要求2所述的方法,所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的拆分方法,步骤1)中洗涤滤饼的醇的温度为-5℃~15℃。
5.根据权利要求4所述的方法,其中温度为0℃~8℃.
6.一种光学纯氨基醇的拆分方法,其中,所得的光学纯氨基醇选自光学纯氨基醇L-酒石酸盐(5)和光学纯氨基醇盐酸盐(6)的任一种,所述的拆分方法包括下述步骤:
1)将2当量消旋的氨基醇(±)-1和1当量L-酒石酸溶解于醇中,在冰水冷却条件下,滴加1当量浓盐酸,室温下,继续搅拌至反应完全,过滤,滤饼用醇洗涤,干燥,即得(1S,4R)-氨基醇的L-酒石酸盐(5);
2)将步骤1)中收集的滤液减压旋干后,用醇重结晶,即得(1R,4S)-氨基醇的盐酸盐(6)。
7.根据权利要求6所述的拆分方法,所述的醇选自C1~C5脂肪醇的任一种或其组合。
8.根据权利要求7所述的方法,所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。
9.根据权利要求6-8任一项所述的拆分方法,步骤1)中洗涤滤饼的醇的温度为-5℃~15℃。
10.根据权利要求9所述的方法,其中温度为0℃~8℃。
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