JP6013379B2

JP6013379B2 - 不斉還元法

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Publication number: JP6013379B2
Application number: JP2013557101A
Authority: JP
Inventors: ヴォルピチェッリ，ラファエラ; アンドレット，マウロ; コタルカ，リヴィウス; ナルディ，アントニオ; ヴェルツィニ，マッシーモ
Original assignee: Zach System SpA
Current assignee: Zach System SpA
Priority date: 2011-03-10
Filing date: 2012-03-08
Publication date: 2016-10-25
Anticipated expiration: 2032-03-08
Also published as: HRP20150617T1; AU2012224551A1; BR112013023130A8; CA2826878A1; US8927740B2; PL2683724T3; JP2014513060A; US20130338377A1; HUE027183T2; AU2012224551B2; IL227871A; WO2012120086A1; BR112013023130B1; EP2683724A1; SI2683724T1; CN103415524B; CN103415524A; BR112013023130A2; ES2543643T3; CA2826878C

Description

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を製造するための不斉還元法に関する。

上記式中、ＸはＳ又はＳＯ₂、Ｒ₄は水素又はＳＯ₂ＮＨ₂である。該化合物はドルゾラミド製造における中間体として有用である。ドルゾラミド塩酸塩は、例えば医薬Ｔｒｕｓｏｐｔ（商標）に含まれる有効成分であり、緑内障の原因となる高眼圧の治療に適している。

本発明はまた、上記中間体を用いるドルゾラミド及びその塩酸塩の製造に関する。

特許文献１は、次式で表される化合物（４Ｓ，６Ｓ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド、国際一般的名称（ＩＮＮ）がドルゾラミドをはじめとする炭酸脱水素酵素インヒビターとして作用する化合物であることを開示している。

特許文献１によれば、エナンチオマー混合物である中間体を用い、合成の最終段階でクロマトグラフィーカラムとキラル分割剤を用いて、エナンチオピュアなドルゾラミドを得ているが、結果としての反応収率はかなり低い。

他にもドルゾラミドを得る方法が知られており、これらはより簡便なエナンチオ選択的方法によるものである。即ち、予めキラル構造を有する中間体を用い、より有利な工程で所望の構造の最終生成物を得る方法である。

これらキラル中間体のうち、式（Ｉ）で表される化合物（式中ＸはＳＯ₂であり、Ｒ₄は水素である）、即ち（４Ｓ，６Ｓ）４−ヒドロキシ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−７，７−ジオキシド（本明細書においてｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルホンとも称する）は、当業界で知られている多くの合成スキームにおいて重要な中間体として用いられる。

ｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルホン、又は式（Ｉ）で表される化合物（式中、ＸはＳ、Ｒ₄は水素）（本明細書においてｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルフィドとも称する）は、構造式中Ｃ４位とＣ６位にＳ、Ｓ配置の２個のキラル中心を有し、それらの製造は当業者にとって特に困難なものである。

例えば、Ｓ配置のＣ６位にメチル基を有する上記式（ＩＩ）で表されるケトン前駆体に、ＮａＢＨ₄、ＬｉＡｌＨ₄、ＺｎＢＨ₄等の非キラル還元剤を作用させると、構造式中Ｃ４位とＣ６位の２個のキラル中心がそれぞれＲ，Ｓ配置であるｃｉｓ−ヒドロキシスルホンが、高ジアステレオマー過剰（ｄｅ＞９０）で得られる。

構造式中Ｃ４位とＣ６位の２個のキラル中心がそれぞれＳ，Ｓ配置であるｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルホンを、かなりの高純度で製造する多くの試みが為されてきた。

更なる例は、即ち非特許文献１には、式（Ｉ）で表される化合物における式（ＩＩ）で表されるケトン前駆体（式中ＸはＳ、Ｒ₄は水素）を還元することを含む方法が提案されている。この方法によると、望ましいＳ配置のＣ４位にヒドロキシル基を有する式（Ｉ）で表される対応の化合物は得られず、Ｒ配置のヒドロキシル基を有するジアステレオマーが主に得られるので、所望のｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルフィドを得るためには次のスキーム１のような更なる工程が必要である。

反応スキーム１から明らかなように、一旦ケトン前駆体のＣ６位にキラル中心Ｓが導入されると、ケトンが還元されて、ｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルフィドを生成することがメチル基の立体障害により阻害される。この結果、ヒドロキシル基がＲ配置であるヒドロキシスルフィドが主に得られ、Ｃ４位の立体配置を望ましく転換、或いはｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルフィド（即ち、式（Ｉ）で表される化合物（式中ＸはＳ、Ｒ₄は水素））を得て、これを酸化することによりｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルホン（即ち、式（Ｉ）で表される化合物（式中ＸはＳＯ₂、Ｒ₄は水素）を得るためには、更なる工程が必要である。

特許文献２の方法によれば、ボラン誘導体を還元剤、及びオキアアザボロリジンを触媒として用いて、ケトン前駆体をエナンチオ選択的に還元することにより、主にｃｉｓ配置のキラルなヒドロキシスルホンを高純度で得ることができる。このｃｉｓヒドロキシル基は、まず対応するトシレートに変換し、続いてエチルアミノ基との求核置換することで、対応する所望のｔｒａｎｓ−エチルアミノ基に変換される。

特許文献３は、ｃｉｓ−ヒドロキシスルホンに存在するヒドロキシル基を、対応するエチルアミノ基に完全にジアステレオ選択的に変換する方法を開示している。例えばホスホリルアジドを用いてＣ４位へのアジド基を導入することにより、所望の立体配置を得る。

特許文献４は、ｃｉｓ−ヒドロキシスルホンの立体配置を、逆の立体配置となる対応のエチルアミンに変換する他の方法を開示している。この方法においては、ｃｉｓ−ヒドロキシスルホンのＣ４位のヒドロキシル基を、ホスフィン及びアルキルアゾジカルボキシレート化合物の存在下、スルファミド基と反応させ、対応するスルファミド誘導体を脱保護し、ｔｒａｎｓ−アミン誘導体を得る。

非特許文献２は、式（ＩＩ）で表されるケトン前駆体の脱メチル（des-methyl）類似体（式中ＸはＳＯ₂、Ｒ₄は水素）のエナンチオ選択的還元を実現する方法を開示している。この還元では、酵母（サッカロミセスセレビシエ）を用いて、対応するヒドロキシスルホンを得るが、反応収率８９対１１でＣ４位Ｓ配置のヒドロキシル基が優先的に得られる。これを次のスキーム２に示す。

特許文献５においては、式（ＩＩ）で表されるケトン前駆体（式中ＸはＳＯ₂）を還元する一連のパン酵母及びビール酵母を試験したところ、望まないｃｉｓ−ヒドロキシスルホンが主に得られた。

更に特許文献５は、適切な微生物の細胞又は破壊細胞による酵素系還元システムを用いて、式（ＩＩ）で表されるケトン前駆体（式中ＸはＳＯ₂、Ｒ₄は水素）を、ｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルホンに選択的に不斉変換することを開示している。微生物又は酵素によって立体選択的に変換を達成することは、特許文献６、７及び８にも開示されている。

従って、従来技術においては、ｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルホンへの選択的還元は、専ら還元的バイオコンバージョン法によって行われてきた。選択的還元は、生成物を高いエナンチオマー過剰で得ることを可能とする方法をもたらす。

微生物に誘導される上述のバイオコンバージョンプロセスは、非常に希薄な溶液（例えば１〜３％）で行われ、長時間の煩雑な後処理を必要とする。特にバイオマスの分離がこれにあたる。これらの要因は工程の生産性及び効率の低下を招き、コスト増につながる。

バイオコンバージョンプロセスの関する他の不利益は、次の事実に関連している。即ち、バイオリアクターに存在する細胞が、反応自体によって、導入された原料によって、更に存在する不純物によってもたらされるストレス、及びバイオリアクター中の突発的なｐＨや温度の変化に曝されることによって、本技術の効率及び経済的価値の低下を招くという事実である。

最後に付記するが、酵素と共に行われるバイオコンバージョンには「付加的要因」も必要である。即ち、通常高いコストがかかるため、他の工程と競合するリサイクルフローの実行が必須となる。

欧州特許第２９６８７９号明細書米国特許第５１５７１２９号明細書米国特許第５３１９７７２号明細書欧州特許第１８１３６１８号明細書欧州特許第６５８２１１号明細書米国特許第５４７４９１９号明細書米国特許第５７６０２４９号明細書中国特許出願公開第１０２１５４２３１号明細書

ブラックロックら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８１６７２〜１６７９ジョーンズら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，７６３〜７６９野依ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，２５２１〜２５２２Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，１１７，７５６２〜７５６３Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４，３９３〜４０６Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，８７３８〜８７３９Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，２１８６〜２１８７ウィルスら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，７３１８ウィルスら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，３１８８、ケトスルホン化合物及びケトスルフィド化合物の還元

微生物によるバイオコンバージョンシステムに伴う上述の望ましくない諸影響は、本発明者らによって解決された。本発明者らは、より効率的で経済的に優位な方式で、ケトン前駆体の生物学的還元工程を回避しつつ、次の文献に記載の技術を利用することによりｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルホン又はｔｒａｎｓ−ヒドロキシスルフィドを製造する方法を見出した（非特許文献３〜９）。

しかしながら、当業者であれば、ｔｒａｎｓ−誘導体が生成するＣ４位のケトン基の還元がＣ６位のメチル基の立体障害により阻害されるという上述の事実を考慮して、式（ＩＩ）：

（式中、ＸはＳ又はＳＯ₂、Ｒ₄は水素又はＳＯ₂ＮＨ₂）で表される化合物を、非特許文献３（野依ら）が教示する不斉触媒還元に付し、式（Ｉ）で表される化合物のｃｉｓ−ジアステレオマー（式中Ｃ４位のヒドロキシル基はＲ配置を有する）を主として得ることを予測するであろう。

驚くべきことに本発明者らは、式（ＩＩ）で表される化合物（式中、Ｒ₄が水素の場合だけでなく、Ｒ₄がＳＯ₂ＮＨ₂の場合も）に、上述の触媒不斉還元の手法を適用すると、上記で規定した対応する式（Ｉ）で表される化合物が得られ、この場合Ｃ４位のヒドロキシル基はＳ配置を有するので、上述の不利益な点で、該位置における立体配置を転換するための更なる工程、或いはバイオ触媒技法を利用する更なる工程を必要としないことを見出した。

更に、本発明の対象となる方法は、実際のスケールアップや工業的生産に有利であり、高圧触媒水添のための特殊な水添装置や、特殊なバイオリアクターの使用を必要としない。

従って、本発明の第一の目的は、式（Ｉ）で表される化合物を立体選択的に得るための還元方法であって、

（式中、ＸはＳ又はＳＯ₂であり、Ｒ₄は水素又はＳＯ₂ＮＨ₂である）

式（ＩＩ）で表される化合物を、ギ酸、又はギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム（本明細書でＴＥＡＦとも称する）等のギ酸塩、又はＣ₁−Ｃ₃アルコールを水素源として用い、

（式中、Ｘ及びＲ₄は上記と同様に規定される）
塩基と式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される触媒の存在下、不斉触媒による水素移動還元することを特徴とする方法である。

式中、破曲線はｎが０でない場合に存在する任意の単結合を表し；ＲはＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−ＣＨ₃（本明細書においてＴｓとも表す）、ＳＯ₂ＣＨ₃（本明細書においてＭｓとも表す）又はＳＯ₂Ｃ₆Ｆ₅（本明細書においてＦｓとも表す）を表し；Ｒ₁は存在しないか、或いは複数存在し１−ＣＨ₃−４−ＣＨ（ＣＨ₃）₂（本明細書においてｐ−シメンとも表す）、１，３，５−（ＣＨ₃）₃（本明細書においてメシチレンとも表す）又は１，２，３，４，５，６−（ＣＨ₃）₆（本明細書においてヘキサメチルベンゼンとも表す）を表し；Ｒ₂及びＲ₃は両者が非置換フェニル基を表すか、或いはＲ₂とＲ₃が共に（ＣＨ₂）₄−基を形成し；ｎは０〜３の数であり；及びＭはロジウム（Ｒｈ）又はイリジウム（Ｉｒ）を表す。

本発明において、式（Ｉ）で表される化合物中、ＸはＳＯ₂が好ましい。

本発明において、水素源は、ギ酸、又はギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム（本明細書でＴＥＡＦとも称する）等のギ酸塩が好ましく、特に水素源はギ酸が好ましい。

本発明において、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコールとは、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール及びイソプロパノールを意味し、イソプロパノールが好ましい。

本発明において、還元反応は、トリエチルアミン、アンモニア等の塩基、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ等の水酸化アルカリ金属、ＣａＯＨ、ＭｇＯＨ、ＳｒＯＨ等の水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行われる。塩基としてはトリエチルアミン（本明細書においてＴＥＡとも表す）が好ましい。

本発明において、式（ＩＩ）で表される化合物のＲ₄が水素の場合、還元反応は式（ＩＩＩ）（式中、ｎが０、ＲはＴｓ又はＭｓが好ましく、特にＴｓが好ましい；Ｒ₁はｐ−シメン又はメシチレンが好ましく、特にｐ−シメンが好ましい；Ｒ₂及びＲ₃は両者共に非置換フェニル基が好ましい）で表される触媒の存在下で行われることが好ましい。式（ＩＩＩ）（式中、ｎは０、ＲはＴｓ、Ｒ₁はｐ−シメン、Ｒ₂及びＲ₃は共に非置換フェニル基である）で表される触媒が特に好ましく、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］と称される。

本発明において、式（ＩＩＩ）で表される触媒のｎが３である場合、ＲはＴｓ又はＭｓが好ましく、特にＴｓが好ましい；Ｒ₁は存在せず；Ｒ₂及びＲ₃は共に非置換フェニル基である。式（ＩＩＩ）（式中、ｎは３、ＲはＴｓ、Ｒ₁は存在せず、Ｒ₂及びＲ₃は共に非置換フェニル基である）で表される触媒が特に好ましく、［（Ｓ，Ｓ）−ｔｅｔｈ−ＴｓＤｐｅｎ−ＲｕＣｌ］とも称される。

本発明において、式（ＩＶ）（式中、Ｍはロジウム（Ｒｈ）、ＲはＴｓ、Ｒ₂及びＲ₃は共に（ＣＨ₂）₄−基を形成する）で表される触媒が特に好ましく、Ｃｐ^*ＲｈＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｃｙｄｎ］とも称される。

本発明において、式（ＩＩ）で表される化合物のＲ₄がＳＯ₂ＮＨ₂である場合、還元反応は式（ＩＩＩ）で表される触媒（式中、ｎは０、ＲはＴｓ又はＦｓ；Ｒ₁はｐ−シメン、Ｒ₂及びＲ₃は共に非置換フェニル基である）の存在下で行うことが好ましい。

本発明において、接頭辞「ｔｒａｎｓ−」は、式（Ｉ）で表される化合物の２環構造上の置換基の相対位置を示し、とりわけＣ４位のヒドロキシル基とＣ６位のメチル基が、前記２環構造によって形成される同一の基準面の二つの異なる側にそれぞれ存在することを示す。

式（Ｉ）で表される化合物が２個のキラル中心（Ｃ４位とＣ６位）を有する場合を考慮すると、前記キラル中心の立体配置は、本発明の方法によって得られる式（Ｉ）で表される化合物の置換基の立体化学が、４Ｓ、６Ｓであるようになる。

本発明において、「立体選択的」とは、式（Ｉ）で表される化合物、即ち化合物ｔｒａｎｓ−（４Ｓ，６Ｓ）の収率が、望まないジアステレオマーであるｃｉｓ−（４Ｒ，６Ｓ）の収率を超え、ｔｒａｎｓ−（４Ｓ，６Ｓ）ジアステレオマーの収率が好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、更に好ましくは９９％以上であることを意味する。

上記に規定される式（ＩＩＩ）（式中、ｎは０）で表される触媒は、式（Ｖ）で表される化合物を：

（式中、Ｒ、Ｒ₂及びＲ₃は上と同様に定義される）

式（ＶＩ）で表される化合物とｉｎｓｉｔｕで反応させることにより製造することができる。：

（式中、Ｒ₁は上記と同様に規定される）

好ましい一態様においては、式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒは好ましくはＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−ＣＨ₃又はＳＯ₂ＣＨ₃であり、Ｒ₂及びＲ₃は共に非置換フェニル基である。

本発明の好ましい一態様においては、式（Ｖ）で表される化合物（式中、ＲはＴｓ又はＦｓ、Ｒ₂及びＲ₃は共に非置換フェニル基であり、それぞれ（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ又は（Ｓ，Ｓ）−ＦｓＤＰＥＮとも称される）は、式（ＶＩ）で表される化合物（式中、Ｒ₁はｐ−シメンであり、（ｐ−シメン）ルテニウムジクロリドダイマーとも称される）と反応させる。

上記で規定される式（ＩＶ）で表される触媒も、上記に規定される式（Ｖ）で表される化合物と、式（ＶＩＩ）で表される化合物とのｉｎｓｉｔｕ反応により製造することができる。

（式中、Ｍはロジウム（Ｒｈ）又はイリジウム（Ｉｒ）であり、好ましくはロジウム（Ｒｈ））

本発明の好ましい一態様においては、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される触媒は、反応混合物との接触前に予め生成させることができ、とりわけ触媒ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］又は触媒ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓ−ＤＰＥＮ］は、反応混合物との接触前に予め生成させる。

本発明の好ましい他の態様においては、反応混合物に添加する共溶媒は、極性溶媒又は非極性非プロトン性溶媒、更にはアルコールから選択される。極性溶媒又は非極性非プロトン性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が挙げられる。このうち、ＭｅＣＮが共溶媒として最も好ましい。

本発明において、反応混合物との接触前に生成させる触媒ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］は、式（Ｉ）で表される化合物の製造で特に好ましい。

本発明における、式（Ｉ）で表される化合物を立体選択的に得るための不斉還元反応の一実施形態を次に示す。例えば式（ＩＩ）で表されるケトンを、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される触媒の存在下、ギ酸とＴＥＡの混合物に攪拌しながら添加する。この際、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ及びＥｔＯＡｃから選択される共溶媒（好ましくはＭｅＣＮ）を存在下で行うことができる。この際の温度は，０℃〜１００℃、好ましくは２５℃〜５０℃とすることができる。反応時間は、当業者が適切に選択する時間であって、選択された触媒の量と種類、反応基質の濃度、並びにギ酸及び塩基（例えばＴＥＡ）の相対量に基づく。

本発明の一態様においては、式（Ｉ）で表される化合物を立体選択的に得るための不斉還元は例えば次のように実行する。式（Ｖ）で表される化合物と、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）で表される化合物を、ギ酸及びＴＥＡの存在下、２５℃〜３０℃、或いは非特許文献４又は７に記載の温度範囲で混合し、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される触媒のそれぞれを生じさせる。式（ＩＩ）で表されるケトンと、任意なＴＨＦ、ＭｅＣＮ及びＥｔＯＡｃから選択される共溶媒（好ましくはＭｅＣＮ）を、上述のように製造した式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される触媒の溶液に添加し、得られた混合物を２８℃〜３０℃の温度範囲で、触媒の量と種類、反応基質の濃度、並びにギ酸及びＴＥＡの相対量に基づき当業者が適切に選択できる時間で攪拌することにより、式（Ｉ）で表される化合物を得る。

本発明における、式（Ｉ）で表される化合物を立体選択的に得るための不斉還元反応の一実施形態を次に示す。式（ＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される触媒の存在下、液体／液体２相系（ジクロロメタン／水等）又は固体／液体２相系（不均一触媒／水等）で、任意な相間移動剤の存在下、ギ酸ナトリウム、ギ酸、ＴＥＡＦ等の水素源と反応させる。この混合物を０℃〜１００℃の温度範囲で、触媒の量と種類、及び反応媒体に基づき当業者が容易に選択できる時間で反応させる。

本発明の更なる目的は、上記で得られた式（Ｉ）で表される化合物（式中、ＸはＳ、Ｒ₄は水素）を酸化することにより、式（Ｉ）で表される化合物（式中ＸはＳＯ₂、Ｒ₄は水素）を製造することである。式（Ｉ）で表される化合物（式中、ＸはＳ、Ｒ₄は水素）を酸化することにより、式（Ｉ）で表される他の化合物（式中ＸはＳＯ₂、Ｒ₄は水素）を提供することは、当業者に知られる手順、例えば非特許文献１又は欧州特許第２１２８１６１号明細書に記載の手順により行われる。

更なる態様において、本発明はドルゾラミドを製造するための方法を提供する。本方法は、前述の式（Ｉ）で表される化合物の製造と、この化合物のドルゾラミドへの変換、及びドルゾラミド塩酸塩への任意的な変換を含む。

式（Ｉ）で表される化合物のドルゾラミドへの変換は、当業界で知られている方法、例えば非特許文献１又は欧州特許第２６１７０３７号明細書に記載の方法により行うことができる。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の開始化合物は商品として入手可能であり、当業界で知られている方法により製造することもできる。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。

実施例１：４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オール、５，６−ジヒドロ−６−メチル−、７，７−ジオキシド、（４Ｓ−ｔｒａｎｓ）；式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝ＳＯ₂）の合成
（ｐ−シメン）ルテニウムクロリドダイマー（１７．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ（２５．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をギ酸−トリエチルアミン混合物（３．６９ｇ、モル比５：２）中、窒素下、２８℃で２０分間攪拌した。続いてケトン化合物である（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−７，７−ジオキシド（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、ｅｅ９２）を固体として添加し、得られた混合物を２８℃で１４時間連続して攪拌した。この反応混合物をシリカで濾過し、パネルを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。この濾過物を脱ミネラル水（２５．５ｍＬ）で洗浄し、水相を分離した。有機相は脱ミネラル水（２４．６ｍＬ）で更に洗浄し、水相を分離した。有機相を合一し、減圧濃縮した。トルエンとの共沸蒸留により乾燥させて、４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オール、５，６−ジヒドロ−６−メチル−、７，７−ジオキシド、（４Ｓ−ｔｒａｎｓ）をジアステレオマー混合物（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝９２．６：７．４）として得た（０．８ｇ、純度９３．１％、収率７４％、ｅｅ９９．８）。

δH(400 MHz; CDCl₃) 7.6 (1H, d, Ar), 7.1 (1H, d, Ar), 4.9 (1H, m, C4-H), 3.8 (1H, m, C6-H), 2.6 (1H, m, C5-H), 2.4 (1H, m, C5-H), 2.1-1.9 (1H, b, OH), 1.5 (3H, d, C6-CH₃).

実施例２：４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オール、５，６−ジヒドロ−６−メチル−、７，７−ジオキシド、（４Ｓ−ｔｒａｎｓ）；式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝ＳＯ₂）の合成
錯体ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（５．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をギ酸−トリエチルアミン混合物（２．３３ｇ、モル比５：２）中、窒素下、２８℃で攪拌した。続いてケトン化合物である（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−７，７−ジオキシド（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、ｅｅ９８．７）を固体として添加し、得られた混合物を２８℃で２日間連続して攪拌した。この混合物に脱ミネラル水（７．４ｍＬ）を加え、温度を２０℃に低下させた。２０℃で１．５時間保持した後、この不均一混合物を濾過し、沈殿物を脱ミネラル水（１．８ｇ）で洗浄し、４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オール、５，６−ジヒドロ−６−メチル−、７，７−ジオキシド、（４Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（９ＣＩ）をジアステレオマー混合物（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝９９：１）として得た（０．５ｇ、純度９６．４％、ｅｅ９９．９）。

δ_H(400 MHz; CDCl₃) 7.6 (1H, d, Ar), 7.1 (1H, d, Ar), 4.9 (1H, m, C4-H), 3.8 (1H, m, C6-H), 2.6 (1H, m, C5-H), 2.4 (1H, m, C5-H), 2.1-1.9 (1H, b, OH), 1.5 (3H, d, C6- CH₃).

実施例３：４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オール、５，６−ジヒドロ−６−メチル−、７，７−ジオキシド、（４Ｓ−ｔｒａｎｓ）；式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝ＳＯ₂）の合成
触媒であるＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００．０ｇ）を、窒素下、２８℃において、（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−７，７−ジオキシド（１００．０ｇ、９６．５％、４４６ｍｍｏｌ、９０．６ｅｅ）の混合物に、ギ酸−トリエチルアミン（１００．０ｇ、モル比５：２）中で添加した。１８時間攪拌して、脱色用の炭素（４．０ｇ）を加えた後、この混合物を１時間攪拌し、濾過した。濾過溶液を２０℃で脱ミネラル水（６００ｍＬ）に添加し、混合物を減圧濃縮した。１０℃に冷却して、沈殿物を濾取し、脱ミネラル水（８０ｍＬ）で二回洗浄することにより、４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オール、５，６−ジヒドロ−６−メチル−、７，７−ジオキシド、（４Ｓ−ｔｒａｎｓ）をジアステレオマー混合物（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝９９：１）として得た（８６．９ｇ、純度９６．９％、収率８６％、ｅｅ９９．９）。

δ_H(400 MHz; CDCl₃) 7.6 (1H, d, Ar), 7.1 (1H, d, Ar), 4.9 (1H, m, C4-H), 3.8 (1H, m, C6-H), 2.6 (1H, m, C5-H), 2.4 (1H, m, C5-H), 2.1-1.9 (1H, b, OH), 1.5 (3H, d, C6-CH₃).

実施例４：４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オール、５，６−ジヒドロ−６−メチル−、（４Ｓ，６Ｓ）；式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ）の合成
（ｐ−シメン）ルテニウムクロリドダイマー（１６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ（１９．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ギ酸−トリエチルアミン混合物（４．７ｇ、モル比５：２）中、窒素下、２８℃で２０分間攪拌した。続いてケトン化合物である（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、ｅｅ９７）を固体として添加し、得られた混合物を２８℃で４日間、及び５０℃で７時間連続して攪拌した。その後、脱ミネラル水とＩＰＡＣを加えて分相させた。水相はＩＰＡＣで二回抽出し、有機相を合一した後、脱ミネラル水で洗浄した。有機相（４７．８ｇ）をロータリーエバポレーターで減圧濃縮することにより、４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オール、５，６−ジヒドロ−６−メチル−、（６Ｓ）をジアステレオマー混合物（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝５７．６：４２．４）として得た（０．９８ｇ、ＧＣ純度７４．３％、収率７２％）。

実施例５：（４Ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド；式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ₄＝ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｘ＝Ｓ）の合成
触媒であるＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓ−ＤＰＥＮ］（２７．４ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）のＴＥＡＦ（１．５ｇ、モル比５：２）溶液を、窒素下、２８℃において、（６Ｓ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−４−オン−２−スルホンアミド（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）混合物に、ギ酸−トリエチルアミン（２．１６ｇ、モル比５：２）内で添加した。１６時間後、この混合物に、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓ−ＤＰＥＮ］（２７．５ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．２ｇ）溶液を添加した。２８℃で５日間攪拌した後、脱ミネラル水（１０．７ｇ）を、この試薬混合物に添加し、温度を１０℃に低下させた。固体を濾取することにより、（６Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミドをジアステレオマー混合物（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝６１．７：３８．３）として得た（０．３２ｇ、収率３２％）。

実施例６：４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−、７，７−ジオキシド、（４Ｓ−ｔｒａｎｓ）−；式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ₄＝ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｘ＝ＳＯ₂）の合成
触媒であるＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（２２ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．７ｇ）を，窒素下、２８℃において、（６Ｓ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−、７，７−ジオキシド（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸−トリエチルアミン（１．０６ｇ、モル比５：２）内で添加した。４．５時間で還元生成物への変換が完全に達成された。脱ミネラル水（２．６７ｇ）及び酢酸イソプロピル（８．７ｇ）を、この混合物に加えて分相させた。水相はジクロロメタン（１０．７ｇ）で更に抽出し、分相させた。有機相を合一し、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、トルエンとの共沸蒸留により乾燥させて、４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−、７，７−ジオキシド、（４Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（９ＣＩ）をジアステレオマー混合物（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝９３：７）として得た（０．４１ｇ、収率８１％、ｅｅ１００）。

4S-trans: δH (ppm) (400 MHz; DMSO) 8.0 (2H, bs, SO₂NH₂), 7.5 (1H, s, CH), 4.8 (1H, m, CH), 3.8 (1H, m, CH), 2.4 (1H, m, CH₂) 2.3 (1H, m, CH₂), 1.35 (3H, d, J = 7 Hz, CH₃).
4S-cis: δH (ppm) (400 MHz, DMSO) 8.0 (2H, bs, SO₂NH₂), 7.5 (1H, s, CH), 6.1 (1H, bs, OH), 4.8 (1H, m, CH), 3.8 (1H, m, CH), 2.4 (1H, m, CH₂) 2.1 (1H, m, CH₂), 1.3 (3H, d, J = 7 Hz, CH₃).

Claims

式（Ｉ）で表される化合物を立体選択的に得るための還元方法であって：

（式中、ＸはＳ又はＳＯ₂であり、Ｒ₄は水素又はＳＯ₂ＮＨ₂である）
式（ＩＩ）で表される化合物を：

（式中、Ｘ及びＲ₄は上記と同様に規定される）
ギ酸、ギ酸塩、又はＣ₁〜Ｃ₃アルコールを水素源として用い、塩基と式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される触媒の存在下で作用させて：

（式中、破曲線はｎが０でない場合に存在する任意の単結合を表し；ＲはＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃又はＳＯ₂Ｃ₆Ｆ₅を表し、Ｒ₁は存在しないか、或いは複数存在し１−ＣＨ₃−４−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、１，３，５−（ＣＨ₃）₃又は１，２，３，４，５，６−（ＣＨ₃）₆を表し；Ｒ₂及びＲ₃は両者が非置換フェニル基を表すか、或いはＲ₂とＲ₃が共に（ＣＨ₂）₄−基を形成し；ｎは０〜３の数であり；及びＭはロジウム（Ｒｈ）又はイリジウム（Ｉｒ）を表す）
水素移動還元により触媒不斉水素化することを特徴とする方法。
ＸはＳＯ₂である請求項１に記載の方法。
前記水素源はギ酸、又はギ酸塩である請求項１又は２に記載の方法。
前記還元反応は、トリエチルアミン、アンモニア、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基の存在下で行われる請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
前記塩基はトリエチルアミンである請求項４に記載の方法。
前記還元反応は、アセトニトリル溶媒中で行なわれる請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記還元反応は、請求項１で規定される式（ＩＩＩ）で表される触媒の存在下で行われる請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
前記還元反応は、請求項１で規定される式（ＩＶ）で表される触媒の存在下で行われる請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
請求項１で規定される式（ＩＩＩ）（式中、ｎは０）で表される触媒を、式（Ｖ）で表される化合物と：

（式中、Ｒ、Ｒ₂及びＲ₃は請求項１と同様に規定される）
式（ＶＩ）で表される化合物を：

（式中、Ｒ₁は請求項１と同様に規定される）
ｉｎｓｉｔｕで反応させることにより調製する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｖ）で表される化合物において、ＲはＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−ＣＨ₃であり、Ｒ₂及びＲ₃は共に非置換フェニル基である請求項９に記載の方法。
式（ＶＩ）で表される化合物において、Ｒ₁は１−ＣＨ₃−４−ＣＨ（ＣＨ₃）₂である請求項１０に記載の方法。
請求項１で規定される式（ＩＶ）で表される触媒を、式（Ｖ）で表される化合物と：

（式中、Ｒ、Ｒ₂及びＲ₃は請求項１と同様に規定される）
式（ＶＩＩ）で表される化合物を：

（式中、Ｍはロジウム（Ｒｈ）又はイリジウム（Ｉｒ）である）
ｉｎｓｉｔｕ反応により調製する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
請求項１で規定される式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される触媒は、反応混合物と接触前に生成させる請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記触媒はＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］である請求項１３に記載の方法。
請求項１で規定される式（Ｉ）で表される化合物を、ドルゾラミド又はドルゾラミド塩酸塩に変換することを更に含む請求項１に記載の方法。
請求項１で規定される式（Ｉ）で表される化合物は、ジアステレオマーｃｉｓ−（４Ｒ，６Ｓ）に対して９０％以上の収率で得られる請求項１に記載の方法。