CN103415524A - 不对称还原方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过用氢转移的催化不对称氢化由相应的酮前体得到式(I)的化合物的立体选择性还原方法，其中X是S或SO2且R4是氢或SO2NH2基团，所述式(I)的化合物用作制备多佐胺或其盐酸盐的中间体。

Description

不对称还原方法
本发明涉及制备式(I)的化合物的不对称还原方法
Figure BDA0000379573500000011
其中X是S或SO2，且R4是氢或SO2NH2，所述化合物用作制备多佐胺的中间体，多佐胺的盐酸盐是在例如适合于治疗导致青光眼的高压眼的药物TrusoptTM中包含的活性成分。
本发明还涉及通过这种中间体制备多佐胺及其盐酸盐的方法。
欧洲专利EP296879描述了具有作为碳酸酐酶抑制剂的活性的化合物，包括化合物(4S,6S)-4-(N-乙氨基)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，其国际非专利名称(INN)是下式的多佐胺：
Figure BDA0000379573500000012
在专利EP296879中，通过属于对映异构体混合物的中间体和在最终合成期中应用色谱柱和手性拆分试剂得到对映异构体纯的多佐胺，结果是反应收率明显降低。
得到多佐胺的其他已知方法使用更便利的对映体选择性方法，它们使用已经具有手性结构的中间体，由此能够以更有利的方式得到期望形式的终产物。
在这些手性中间体中，式(I)的化合物，其中X是SO2且R4是氢，即化合物(4S,6S)4-羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-7,7-二氧化物(下文也称作反式-羟基砜)常用作本领域中公知的许多合成方案中的关键中间体。
已经证实反式-羟基砜或式(I)的化合物的制备方法对本领域技术人员而言是特别的挑战，在式(I)的化合物中，X是S且R4是氢(下文也称作反式-羟基硫化物)，该化合物还在其结构的C4和C6位上包含S,S构型的两个手性中心。例如，对在S构型的C6位上具有甲基的式(II)的酮前体应用常用的非手性还原剂例如NaBH4、LiAlH4和ZnBH4
Figure BDA0000379573500000021
导致得到顺式-羟基砜，其中在该结构的C4和C6位上的两个手性中心分别具有R,S构型与高非对映异构体过量(de>90)。
已经进行了许多尝试制备反式-羟基砜，其中在该结构的C4和C6位上的两个手性中心分别具有S,S构型与适合的纯度。
另一个实例，即Blacklock等人,J.Org.Chem.,1993,581672-1679提出的方法包含还原式(I)化合物的式(II)酮前体，其中X是S且R4是氢，该方法无法提供相应的在在C4上的期望的S构型的带有羟基的式(I)的化合物，而是主要得到在R构型上带有羟基的非对映异构体，且根据方案1，需要另外的步骤得到期望的反式-羟基硫化物：
方案1
Figure BDA0000379573500000022
从方案1中显而易见，一旦手性中心S被装配在酮前体的C6位上，则通过甲基的位阻抑制将酮还原成反式-羟基硫化物，使得主要得到其中羟基具有R构型的羟基硫化物，另一个必需的步骤是使位C4上的构型反转，得到反式-羟基硫化物，即式(I)的化合物，其中X是S且R4是氢，然后氧化，得到反式-羟基砜，即式(I)的化合物，其中X是SO2且R4是氢。
另外在US5157129中，由作为还原剂的硼烷衍生物和作为催化剂的噁唑硼烷（oxazaborolidine）对酮前体进行对映体选择性还原主要得到具有高纯度的顺式构型的手性羟基砜。通过将羟基转化成相应的甲苯磺酸酯、随后用乙氨基进行亲核取代将顺式羟基转化成相应的期望的反式乙氨基。
US5319772显示了以完全非对映异构体选择性方式将存在于顺式-羟基砜上的羟基转化成相应的乙氨基的方法，例如通过使用磷酰基将叠氮化物引入C4位，得到期望的构型反转。
EP1813618描述了用于使具有相反构型的相应乙胺中的顺式-羟基砜构型反转的另一种方法，通过使顺式-羟基砜C4位上的羟基与磺酰胺基在膦和烷基-偶氮二甲酸酯化合物的存在下反应，由此使相应的磺酰胺衍生物脱保护，得到反式-胺衍生物。
Jones等人在J.Org.Chem.1991,56,763-769中发现了使用酵母(酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))实现式(II)的酮前体的去甲基类似物的对映体选择性还原的方式，其中X是SO2且R4是氢，从而得到相应的羟基砜，其中反应收率为89:11，从而支持了C4位上是具有S构型的羟基，如方案2中所述：
方案2
Figure BDA0000379573500000031
根据EP658211，当测试一系列面包和啤酒酵母以还原式(II)的酮前体（其中X是SO2）时，主要得到了不期望的顺式-羟基砜。
此外，EP658211描述了使用通过合适的微生物的全细胞或破碎细胞提供的酶类还原系统将式(II)的酮前体(其中X是SO2且R4是氢)选择性不对称转化成反式-羟基砜。通过微生物或酶诱导的立体选择性转化的成功还描述在US5474919、US5760249和CN102154231A中。
因此，在现有技术中，选择性还原成反式-羟基砜仅借助于还原生物转化法进行，其中选择性还原产生了这样一种方法，它能够得到具有高非对映异构体过量的产物。
通过上述微生物诱导的生物转化法在高度稀释溶液(例如1-3%)中进行并且需要长期和繁琐的后处理，特别是就分离生物质而言。这些因素促成了方法的产率和效率降低，由此增加了成本。
与生物转化法相关的另一个缺点与如下事实相关：生物反应器中的细胞经受由反应自身、导入的原料和存在的杂质产生的应力，合并在生物反应器中出现的突然的pH和温度改变，从而促成了这项技术在效率和经济价值方面的降低。
最后、但并非最少见的，注意到借助于酶进行的生物转化需要存在“辅因子”，它们一般成本极高，由此需要实施再循环流程以使所述方法具有竞争力。
我们的发明人已经克服了与借助于微生物的生物转化系统相关的上述几种不期望的作用，发明人已经找到了以更有效和更经济有利的方式制备反式-羟基砜或反式-羟基硫化物的方式，从而避免了生物还原酮前体和使用如下文献中用于还原酮基砜和酮基硫化物化合物的技术的步骤：Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.,1996,118,2521-2522；J.Am.Chem.Soc.,1995,117,7562-7563；Org.Biomol.Chem.,2006,4,393-406；J.Am.Chem.Soc.,1997,119,8738-8739；J.Org.Chem.,1999,64,2186-2187；Wills等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,7318；和Wills等人,J.Org.Chem.,2005,70,3188。
然而，本领域技术人员可以预计主要得到式(I)的化合物的顺式-非对映异构体，其中羟基在C4位上具有R构型，使式(II)的化合物
Figure BDA0000379573500000051
其中X是S或SO2且R4是氢或SO2NH2，进行由Noyori教导的不对称催化还原，从而考虑到如下事实：如上所述，通过C6位上甲基的位阻抑制C4位上的酮基还原成反式-衍生物。
我们的发明人令人意外地发现，通过将上述举出的催化不对称还原技术应用于式(II)的化合物，不仅当R4是氢时，而且当R4是SO2NH2时，得到了如上述所定义的相应式(I)的化合物，其中C4位上的羟基具有S构型，且由此不一定进行另外的步骤，得到所述位置上构型的反转，或使用生物催化技术，其缺点已经被广泛讨论。
此外，本发明目的的方法在实际扩大规模和工业化生产方面具有优势且无需使用特别专用的设备，例如用于压力催化氢化的氢化器或特定的生物反应器。
因此，本发明的第一个目的在于以立体选择性方式得到式(I)的化合物的还原方法，
Figure BDA0000379573500000052
其中X是S或SO2且R4是氢或SO2NH2；
该方法的特征在于通过使用甲酸、其盐例如甲酸钠、甲酸铵或甲酸三乙铵(下文也称作TEAF)或C1-C3醇作为氢源、在碱和式(III)或(IV)的催化剂的存在下操作对式(II)的化合物进行不对称催化转移氢化
Figure BDA0000379573500000061
其中X和R4如上述所定义
Figure BDA0000379573500000062
其中虚线、曲线表示任选的单键，其在n不是0时存在；R是SO2C6H4-p-CH3(下文也称作Ts)、SO2CH3(下文也称作Ms)或SO2C6F5(下文也称作Fs)；R1为不存在、为1-CH3-4-CH(CH3)2(下文也称作对-繖花烃)、1,3,5-(CH3)3(下文也称作均三甲苯)或1,3,4,5,6-(CH3)6(下文也称作六甲基苯)；R2和R3均为未取代的苯基或R2和R3一起为(CH2)4基团；n是0－3的数；M是铑(Rh)或铱(Ir)。
根据本发明，在式(I)的化合物中，X优选是SO2。
根据本发明，氢源优选是甲酸或其盐，例如甲酸钠、甲酸铵或甲酸三乙铵；特别地，所述氢源是甲酸。
根据本发明，C1-C3醇是指甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，优选异丙醇。
根据本发明，所述还原在碱的存在下进行，例如三乙胺；氨；碱金属氢氧化物，例如NaOH、KOH或LiOH；碱土金属氢氧化物，例如CaOH、MgOH或SrOH；甲醇钠；甲醇钾；叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述碱优选是三乙胺(下文也称作TEA)。
根据本发明，当在式(II)的化合物中R4是氢时，所述还原优选在式(III)的催化剂存在下进行，其中n是0，R优选是Ts或Ms，特别地是Ts；R1优选是对-繖花烃或均三甲苯，特别地是对-繖花烃；且R2和R3均为未取代的苯基。特别优选式(III)的催化剂，也称作RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]，其中n是0，R是Ts，R1是对-繖花烃，R2和R3均为未取代的苯基。
根据本发明，当式(III)的催化剂中n是3时，R优选是Ts或Ms，特别地是Ts；R1不存在；R2和R3均为未取代的苯基。特别优选式(III)的催化剂，也称作[(S,S)-teth-TsDpen-RuCl]，其中n是3，R是Ts，R1不存在，R2和R3均为未取代的苯基。
根据本发明，特别优选式(IV)的催化剂，也称作Cp*RhC1[(S,S)-Tscydn]，其中M是铑(Rh)，R是Ts，R2和R3一起为(CH2)4　基团。
根据本发明，当在式(II)的化合物中R4是SO2NH2时，所述还原优选在式(III)的催化剂的存在下进行，其中n是0，R是Ts或Fs；R1是对-繖花烃；R2和R3均为未取代的苯基。
根据本发明，前缀反式-表示式(I)的化合物的双环结构上取代基的相对位置且特别地表示C4位上的羟基和C6位上的甲基位于由所述双环结构形成的同一参比平面的不同两侧。
考虑到式(I)的化合物还具有两个手性中心(1个位于C4位上，另一个位于C6位上)，所述手性中心的构型使得通过本发明方法得到的式(I)的化合物的取代基的立体化学是4S,6S。
根据本发明，术语“以立体选择性方式”是指如下事实：与不期望的非对映异构体顺式-(4R,6S)相比，得到具有突出收率的式(I)的化合物，即化合物反式-(4S,6S)；优选至少90%，更优选至少95%且甚至更优选至少99%的得到的产物是非对映异构体反式-(4S,6S)。
可以在原位制备如上述所定义的式(III)催化剂，其中n等于0，通过使式(V)的化合物
Figure BDA0000379573500000081
其中R、R2和R3如上述所定义，与式(VI)的化合物反应来进行，
Figure BDA0000379573500000082
其中R1如上述所定义。
在一个优选的方面中，在式(V)的化合物中，R优选是SO2C6H4-p-CH3或SO2CH3；R2和R3均为未取代的苯基。
在本发明的另一个优选的方面中，使还分别称作(S,S)-TsDPEN或(S,S)-FsDPEN的式(V)的化合物，其中R是Ts或Fs，R2和R3均为未取代的苯基，与式(VI)的化合物反应，其中R1是对-繖花烃，也称作(对-繖花烃)二氯化钌二聚体。
还可以通过使如上述所定义的式(V)的化合物与式(VII)的化合物反应在原位制备式(IV)的催化剂，
其中M是铑(Rh)或铱(Ir)，优选铑(Rh)。
在本发明的一个优选的方面中，式(III)或(IV)的催化剂在接触反应混合物前预形成；特别地，优选催化剂RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]或催化剂RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Fs-DPEN]在接触反应混合物前预形成。
在本发明的另一个优选的方面中，将共溶剂加入到反应混合物中，所述共溶剂选自极性或非极性无质子溶剂，包括四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、乙酸乙酯(EtOAc)、醋酸异丙酯(IPAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲基叔丁基醚(MTBE)或醇类；最优选共溶剂是MeCN。
根据本发明，为得到式(I)的化合物，特别优选在接触反应混合物前形成的催化剂RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]。
根据本发明，能够以立体选择性方式得到式(I)的化合物的不对称还原例如通过下列步骤进行：在式(III)或(IV)的催化剂且可能在共溶剂的存在下将式(II)的酮搅拌入甲酸和TEA的混合物，所述共溶剂选自THF、MeCN和EtOAc，优选MeCN，温度可以在0℃－100℃，优选25℃－50℃，时间期限由本领域技术人员基于选择的催化剂的量和类型、基于底物浓度和基于甲酸和碱例如TEA的相对量适当选择。
在本发明的一个方面中，例如，能够以立体选择性方式得到式(I)的化合物的不对称还原通过下列步骤进行：在甲酸和TEA的存在下在25℃－30℃的温度混合式(V)的化合物与式(VI)或(VII)的化合物；或如J.Am.Chem.Soc.,1995,117,7562-7563或J.Org.Chem.,1999,64,2186-2187中所述进行，分别得到式(III)或(IV)的催化剂。将式(II)的酮和选自THF、MeCN和EtAc、优选MeCN的可能的共溶剂加入到如上所述制备的式(III)或(IV)的催化剂的溶液中，将该混合物在28℃-30℃的温度搅拌一定时间期限，该时间期限易于由本领域技术人员根据催化剂的量和类型、底物浓度和甲酸和TEA的相对量确立，从而得到式(I)的化合物。
根据本发明的方法，能够以立体选择性方式得到式(I)的化合物的不对称还原还通过下列步骤进行：使式(II)的化合物与氢源例如甲酸钠、甲酸或TEAF在式(III)或(IV)的催化剂的存在下在液/液(例如二氯甲烷/水)或固/液(例如在水中的不均匀催化剂)双相系统中，任选地在相转移试剂的存在下反应，并且通过使该混合物在0℃-100℃的温度下反应一定时间期限来，该时间期限易于由本领域技术人员根据催化剂的量和类型和反应介质确立。
本发明的另一个目的在于制备式(I)的化合物，其中X是SO2且R4是氢，通过氧化如上所获得的式(I)的化合物来进行，其中X是S且R4是氢。通过本领域技术人员公知的方法氧化式(I)的化合物，其中X是S和R4是氢，得到式(I)的另一种化合物，其中X是SO2且R4是氢；例如如Blacklock等人,J.Org.Chem.,1993,581672-1679或EP2128161中所述。
在另一个方面中，本发明包括多佐胺的制备方法，包括制备如上所述的式(I)的化合物并且将其转化成多佐胺且任选地转化成其盐酸盐。
可以通过本领域公知的方法，例如Blacklock等人,J.Org.Chem.,1993,581672-1679或EP617037中所述的方法将式(I)的化合物转化成多佐胺。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的原料化合物是商购的并且可以通过本领域公知的方法制备。
通过下列实施例进一步解释本发明。
实施例
实施例1:4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇,5,6-二氢-6-甲基-,7,7- 二氧化物(4S-反式)的合成；式(I)的化合物，其中R 4 =H且X=SO 2
在28℃在氮气气氛中将对-繖花烃)氯化钌二聚体(17.8mg,0.03mmol)和(S,S)-TsDPEN(25.4mg,0.07mmol)搅拌入甲酸/三乙胺混合物(3.69g,摩尔比5:2)20分钟。然后加入作为固体的酮(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮7,7-二氧化物(1.0g,4.6mmol,ee92)，将该混合物在28℃保持搅拌14小时。然后用二氧化硅过滤该反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤板。然后用软化水(25.5mL)洗涤滤液，分离水相。再用软化水(24.6mL)洗涤有机相，分离水相。然后真空浓缩合并的有机相，通过与甲苯一起共沸蒸馏干燥，得到4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇,5,6-二氢-6-甲基-,7,7-二氧化物,(4S-反式)，为等于92.6:7.4的反式:顺式非对映异构体混合物(0.8g,测定93.1%,收率74%,ee99.8)。
δH(400MHz；CDCl3)7.6(1H,d,Ar),7.1(1H,d,Ar),4.9(1H,m,C4-H),3.8(1H,m,C6-H),2.6(1H,m,C5-H),2.4(1H,m,C5-H),2.1-1.9(1H,b,OH),1.5(3H,d,C6-CH3)。
实施例2:4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇,5,6-二氢-6-甲基-,7,7- 二氧化物(4S-反式)的合成；式(I)的化合物，其中R 4 =H且X=SO 2
在28℃在氮气气氛中将络合物RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Ts-DPEN](5.9mg,0.009mmol)搅拌入甲酸/三乙胺混合物(2.33g,摩尔比5:2)。然后加入作为固体的酮(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮7,7-二氧化物(1.0g,4.6mmol,ee98.7)，将该混合物在28℃保持搅拌2天。向该混合物中加入软化水(7.4mL)，使温度降至20℃。在20℃1.5小时后，过滤不均匀混合物，用软化水(1.8g)洗涤沉淀，得到4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇,5,6-二氢-6-甲基-,7,7-二氧化物,(4S-反式)-(9CI)，为等于99:1的反式:顺式非对映异构体混合物(0.5g,测定96.4%,ee99.9)。
δH(400MHz；CDCl3)7.6(1H,d,Ar),7.1(1H,d,Ar),4.9(1H,m,C4-H),3.8(1H,m,C6-H),2.6(1H,m,C5-H),2.4(1H,m,C5-H),2.1-1.9(1H,b,OH),1.5(3H,d,C6-CH3)。
实施例3:4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇,5,6-二氢-6-甲基-,7,7- 二氧化物,(4S-反式)的合成，式(I)的化合物，其中R 4 =H且X=SO 2
在28℃在氮气气氛中将催化剂RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Ts-DPEN](0.49g,0.78mmol)和乙腈(100.0g)加入到(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮7,7-二氧化物(100.0g,96.5%,446mmol,90.6ee)在甲酸:三乙胺(100.0g,摩尔比5:2)中的混合物中。搅拌18小时和添加脱色碳(4.0g)后，将该混合物搅拌1小时，然后过滤。在20℃将滤液加入到软化水(600mL)中。然后真空浓缩该混合物，冷却至10℃，然后过滤沉淀，用软化水(2X80mL)洗涤，得到4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇,5,6-二氢-6-甲基-,7,7-二氧化物,(4S-反式)-，为等于99:1的反式:顺式非对映异构体混合物(86.9g,测定96.9%,收率86%,ee99.9)。
δH(400MHz；CDCl3)7.6(1H,d,Ar),7.1(1H,d,Ar),4.9(1H,m,C4-H),3.8(1H,m,C6-H),2.6(1H,m,C5-H),2.4(1H,m,C5-H),2.1-1.9(1H,b,OH),1.5(3H,d,C6-CH3)。
实施例4:4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇,5,6-二氢-6-甲基-, (4S,6S)的合成；式(I)的化合物，其中R 4 =H且X=S
在28℃在氮气气氛中将(对-繖花烃)氯化钌二聚体(16.6mg,0.03mmol)和(S,S)-TsDPEN(19.9mg,0.05mmol)搅拌入甲酸/三乙胺混合物(4.7g,摩尔比5:2)持续20分钟。然后加入作为固体的酮(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮(1.0g,5.4mmol,ee97)，将该混合物在28℃保持搅拌4天，在50℃保持搅拌7小时。然后加入软化水和IPAC，分离各相。用IPAC将水相萃取2次，用软化水洗涤合并的有机相。用旋转蒸发器真空浓缩有机相(47.8g)，得到4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-醇,5,6-二氢-6-甲基-,(6S)-，为等于57.6:42.4的反式:顺式非对映异构体混合物(0.98g,GC测定74.3%,收率72%)。
实施例5:(4S,6S)-4-羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b] 噻喃-2-磺酰胺的合成；式(I)的化合物，其中R 4 =SO 2 NH 2 且X=S
在28℃在氮气气氛中将催化剂RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Fs-DPEN](27.4mg,0.0385mmol)在TEAF(1.5g,摩尔比5:2)中的溶液加入到(6S)-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-2-磺酰胺(1.0g,3.80mmol)在甲酸:三乙胺(2.16g,摩尔比5:2)中的混合物中。16小时后，将由在乙腈(1.2g)中的RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Fs-DPEN](27.5mg,0.0386mmol)组成的溶液加入到该混合物中。在28℃搅拌5天后，向试剂混合物中加入软化水(10.7g)，使温度降至10℃。过滤固体，得到(6S)-4-羟基-6-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺，为等于61.7:38.3的反式:顺式非对映异构体混合物(0.32g,收率32%)。
实施例6:4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺,5,6-二氢-4-羟基-6- 甲基-,7,7-二氧化物,(4S-反式)-的合成；式(I)的化合物，其中 R 4 =SO 2 NH 2 且X=SO 2
在28℃在氮气气氛中将催化剂RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Ts-DPEN](22mg,0.0346mmol)和乙腈(0.7g)加入到(6S)-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺,5,6-二氢-6-甲基-4-氧代-,7,7-二氧化物(0.5g,1.69mmol)在甲酸:三乙胺(1.06g,摩尔比5:2)中的混合物中。4.5小时后完全转化成还原产物。然后向该混合物中加入软化水(2.67g)和醋酸异丙酯(8.7g)，分离各相。再用二氯甲烷(10.7g)萃取水相，分离各相。用旋转蒸发器真空浓缩合并的有机相，通过与甲苯共沸蒸馏干燥，得到4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺,5,6-二氢-4-羟基-6-甲基-,7,7-二氧化物,(4S-反式)-(9CI)，为等于93:7的反式:顺式非对映异构体混合物(0.41g,收率81%,ee100)。
4S-反式:δH(ppm)(400MHz；DMSO)8.0(2H,bs,SO2NH2),7.5(1H,s,CH),4.8(1H,m,CH),3.8(1H,m,CH),2.4(1H,m,CH2)2.3(1H,m,CH2),1.35(3H,d,J=7Hz,CH3)。
4S-顺式:δH(ppm)(400MHz,DMSO)8.0(2H,bs,SO2NH2),7.5(1H,s,CH),6.1(1H,bs,OH),4.8(1H,m,CH),3.8(1H,m,CH),2.4(1H,m,CH2)2.1(1H,m,CH2),1.3(3H,d,J=7Hz,CH3)。

Claims (18)

1.以立体选择性方式得到式(I)的化合物的还原方法：
Figure FDA0000379573490000011
其中X是S或SO2且R4是氢或SO2NH2；
该方法的特征在于通过使用甲酸、其盐例如甲酸钠、甲酸铵或甲酸三乙铵或C1-C3醇作为氢源、在碱和式(III)或(IV)的催化剂的存在下操作对式(II)的化合物进行使用氢转移的不对称催化氢化，
Figure FDA0000379573490000012
其中X和R4如上述所定义
Figure FDA0000379573490000013
其中虚线、曲线表示任选的单键，它在n不为0时存在；R是SO2C6H4-p-CH3、SO2CH3或SO2C6F5；R1不存在、为1-CH3-4-CH(CH3)2、1,3,5-(CH3)3或1,3,4,5,6-(CH3)6；R2和R3均为未取代的苯基或R2和R3一起为　(CH2)4　基团；n是0－3的数；且M是铑(Rh)或铱(Ir)。
2.权利要求1的方法，其中X是SO2。
3.权利要求1或2的方法，其中氢源是甲酸或其盐，例如甲酸钠、甲酸铵或甲酸三乙铵。
4.权利要求1－3任一项的方法，其中所述还原在碱的存在下进行，所述碱选自三乙胺、氨；碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
5.权利要求4的方法，其中所述碱是三乙胺。
6.权利要求5的方法，其中所述共溶剂是乙腈。
7.权利要求1－6任一项的方法，其中所述还原在如权利要求1中所定义的式(III)的催化剂的存在下进行。
8.权利要求1-6任一项的方法，其中所述还原在如权利要求1中所定义的式(IV)的催化剂的存在下进行。
9.权利要求1-4任一项的方法，其中在原位制备如权利要求1中所定义的式(III)的催化剂，且其中n等于0，通过使式(V)的化合物
其中R、R2和R3如权利要求1中所定义，与式(VI)的化合物反应来进行,
Figure FDA0000379573490000022
其中R1如权利要求1中所定义。
10.权利要求9的方法，其中在式(V)的化合物中，R是SO2C6H4-p-CH3，且R2和R3均为未取代的苯基。
11.权利要求10的方法，其中在式(VI)的化合物中，R1是1-CH3-4-CH(CH3)2。
12.权利要求1－4任一项的方法，其中在原位制备如权利要求1中所定义的式(IV)催化剂，通过使式(V)的化合物
Figure FDA0000379573490000031
其中R、R2和R3如权利要求1中所定义，与式(VII)的化合物反应来进行，
Figure FDA0000379573490000032
其中M是铑(Rh)或铱(Ir)。
13.权利要求1-4任一项的方法，其中如权利要求1中所定义的式(III)或(IV)的催化剂在接触反应混合物前形成。
14.权利要求13的方法，其中所述催化剂是RuCl(对-繖花烃)[(S,S)-Ts-DPEN]。
15.权利要求1的方法，还包含将如权利要求1中所定义的式(I)的化合物转化成多佐胺或其盐酸盐。
16.权利要求1的方法，其中得到如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，与非对映异构体顺式-(4R,6S)相比收率至少为90%。
17.式(I)的化合物，其中X是S且R4是SO2NH2。
18.式(I)的化合物，其中X是SO2且R4是SO2NH2。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104411708A (zh) * 2012-07-03 2015-03-11 Zach系统股份公司 制备对映异构体富集的草酰胺类的方法
CN108822126A (zh) * 2018-05-30 2018-11-16 沈阳药科大学 噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其医药用途
CN113307812A (zh) * 2021-07-01 2021-08-27 郑州大学第一附属医院 广谱肿瘤药拉罗替尼的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115894310A (zh) * 2021-08-13 2023-04-04 江苏正大清江制药有限公司 阿普斯特手性胺中间体新的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5580764A (en) * 1992-08-28 1996-12-03 Zeneca Limited Process for microbial reduction producing 4(S)-hydroxy-6(S)methyl-thienopyran derivatives
WO2006070387A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Council Of Scientific And Industrial Research PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI
CN101735209A (zh) * 2008-11-12 2010-06-16 上海百灵医药科技有限公司 手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863922A (en) 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
US5157129A (en) 1990-04-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide
US5319772A (en) 1991-11-14 1994-06-07 Acer Incorporated Method and apparatus for changing the operating clock speed of a computer system
TW265343B (zh) 1993-03-22 1995-12-11 Merck & Co Inc
US5474919A (en) 1994-09-13 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Bioconversion process for the synthesis of transhydroxy sulfone by Rhodotorula rubra or Rhodotorula piliminae
US5760249A (en) 1995-08-29 1998-06-02 Merck & Co., Inc. Synthesis of hydroxysulfone and related compounds
JP3535637B2 (ja) * 1995-11-06 2004-06-07 長谷川香料株式会社 シス−３，３，５−トリメチルシクロヘキサノールの製造方法
JP2962668B2 (ja) * 1995-12-06 1999-10-12 科学技術振興事業団 光学活性アルコール類の製造方法
US6187961B1 (en) * 1997-11-06 2001-02-13 Roche Vitamins Inc. Process for the preparation of trans-(R,R)-actinol
ITMI20032307A1 (it) * 2003-11-26 2005-05-27 Univ Degli Studi Udine Complessi di rutenio, loro preparazione ed uso come catalizzatori
KR101085804B1 (ko) * 2004-03-29 2011-11-22 간토 가가꾸 가부시키가이샤 광학 활성 알코올의 제법
ES2253112B1 (es) 2004-11-05 2007-03-16 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(n-alquilamino)-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3-b)-tiopirano.
EP2128161A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Ragactives, S.L. Process for obtaining 4-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-7,7-dioxide and its enantiomers, and applications thereof
CN102154231A (zh) 2011-02-15 2011-08-17 尚科生物医药（上海）有限公司 酶的混合物、高通量酶筛选板及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5580764A (en) * 1992-08-28 1996-12-03 Zeneca Limited Process for microbial reduction producing 4(S)-hydroxy-6(S)methyl-thienopyran derivatives
WO2006070387A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Council Of Scientific And Industrial Research PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI
CN101735209A (zh) * 2008-11-12 2010-06-16 上海百灵医药科技有限公司 手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104411708A (zh) * 2012-07-03 2015-03-11 Zach系统股份公司 制备对映异构体富集的草酰胺类的方法
CN104411708B (zh) * 2012-07-03 2017-07-04 F.I.S.-菲博利佳意大利合成面料股份公司 制备对映异构体富集的草酰胺类的方法
CN108822126A (zh) * 2018-05-30 2018-11-16 沈阳药科大学 噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其医药用途
CN108822126B (zh) * 2018-05-30 2020-05-15 沈阳药科大学 噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其医药用途
CN113307812A (zh) * 2021-07-01 2021-08-27 郑州大学第一附属医院 广谱肿瘤药拉罗替尼的制备方法

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