CN114685493A - 一种图卡替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种图卡替尼中间体的制备方法，将原料2‑氨基‑4‑卤代吡啶与N,N‑二甲基甲酰胺、苯磺酰氯，进行Vilsmeier反应后，与盐酸羟胺在碱性条件下进行反应，再与三氟乙酸酐进行反应，最后与2‑甲基‑4‑氨基苯酚在碱性溶剂体系下，进行亲核取代反应，得到目标产物图卡替尼中间体。本制备方法仅有4步反应，所使用原料和试剂价廉易得，第一步Vilsmeier反应和第二步反应在室温下即可进行，并且反应时间短、反应选择性好，使得反应产物可直接进入下一步反应。由于本发明的反应条件温和，反应时间短，使得能耗大大减少；反应的高选择性，减少了纯化步骤，避免后处理中大量使用试剂以及所产生的的三废，因此特别适于工业化大规模生产。
Description
【技术领域】
本发明涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种图卡替尼中间体的制备方法。
【背景技术】
图卡替尼(tucatinib)是由Array BioPharma公司和Cascadian Therapeutics公司联合开发的一种络氨酸激酶抑制剂。其与曲妥珠单抗和卡培他滨合用，可用于晚期无法通过手术切除或者转移性HER2阳性乳腺癌的治疗。根据现有文献报道，图卡替尼的制备路线中均涉及到一种关键中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺，其结构式具体如下：
现有技术中，该关键中间体的制备方法，有如下几个合成路线：
方法1、专利WO2007059257公开的制备路线如下：
该路线以2-氯-4-硝基吡啶为原料，与苄醇发生亲核取代反应，在Pd2dba3的催化下进行氨化反应后，通过Boc保护氨基、钯碳氢化脱苄基，再进行亲核取代反应后，脱掉Boc保护基后与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)反应得到甲脒中间体，再与羟胺-O-磺酸环合后，经钯碳氢化还原得到关键中间体。该路线先后经过8步反应，其中用到了多个保护基，导致反应步骤多，有两步的收率分别只有30％和49％，使得最终总收率仅5.7％。在第一步的亲核取代反应中，使用了性质活泼的NaH，在工业化生产中具有一定的危险性，不适用于大规模的工业化生产。
方法二、专利CN109942576公开的制备路线如下：
该方法以2-氨基-4-氯吡啶和2-甲基-4-硝基苯酚为原料，进行第一步的亲核取代反应，需要反应24小时，合成路线的总反应时间至少需要3天，最终收率仅40～60％，导致生产成本过高。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种图卡替尼中间体的制备方法，具反应步骤少、反应条件温和、反应的选择性好、收率高的的特点，适于工业化大规模生产。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
S1：原料2-氨基-4-卤代吡啶与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯磺酰氯，进行Vilsmeier反应，得到化合物a；
S2：化合物a与盐酸羟胺在碱性条件下进行反应，得到化合物b；
S3：化合物b与三氟乙酸酐(TFAA)进行反应，得到化合物c；
S4：化合物c与2-甲基-4-氨基苯酚在碱性溶剂体系下，进行亲核取代反应，得到目标产物即图卡替尼中间体。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中2-氨基-4-卤代吡啶与苯磺酰氯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的摩尔比为1:1.1～1.3:6～8。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种或两种以上。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中化合物a与盐酸羟胺的摩尔比为1:1.2～1.4。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3中三氟乙酸酐(TFAA)在不高于0℃的条件下分批加入反应体系中。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3的反应温度为20℃～30℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中碱为碳酸钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺中的任意一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本制备方法仅通过4步反应，即制得目标产物，且总收率在63％以上。所使用原料和试剂价廉易得，第一步的Vilsmeier-Haack反应和第二步反应在室温下即可进行，并且反应时间短、反应选择性好，使得反应产物不经过纯化，即可进入下一步反应。由于本制备方法的反应条件温和，反应时间短，使得能耗大大减少；反应的高选择性，减少了纯化步骤，避免后处理中大量使用试剂以及所产生的的三废，因此该制备方法特别适于工业化大规模生产。
【具体实施方式】
下面将结合实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种图卡替尼中间体的制备方法，所述中间体具体为4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺，所述制备方法具体包括如下步骤：
S1：向反应瓶中加入100mLDMF和39.4g苯磺酰氯，搅拌使混合均匀，继续搅拌30～40分钟后，加入23.9g 2-氨基-4-氯吡啶，室温下反应1.5～2.5小时，TLC跟踪至反应完全，经抽滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥后，得到33.11g化合物a的粗品。
S2：将33.11g上述化合物a的粗品与15.09g盐酸羟胺、150mL2mol/L的氢氧化钠溶液在反应瓶中混合，室温下搅拌，反应50～60分钟后，经抽滤、烘干后，得到30.28g化合物b，收率为95.2％。
S3：将30.28g上述化合物b与200mL四氢呋喃在反应瓶中混合，将反应瓶置于冰水浴中，待反应瓶中的混合液体冷却至0℃后，在30分钟内分三次将44.53g三氟乙酸酐加入到反应瓶中。三氟乙酸酐投料结束后，撤去冰水浴，在20～25℃下继续搅拌反应，2～3小时后，经TLC跟踪至反应完全。旋转蒸发除去四氢呋喃后，加入饱和氢氧化钠溶液，使反应液pH为7，搅拌至有固体析出，抽滤得到化合物c的粗品，经重结晶得到24.66g化合物c的纯品，收率为90.7％。
S4：将24.66g上述化合物c的纯品、19.7g 2-甲基-4-氨基苯酚、34.55g碳酸钾和150mLDMF加入反应瓶中，搅拌并加热至125～135℃下反应，反应13～15小时，经TLC跟踪至反应完全。加入乙酸乙酯，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，分液，有机相经旋蒸除去溶剂，加入甲醇和活性炭，加热回流后，冷却、过滤，得到29.06g白色固体即目标产品4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺，收率为75.6％。
实施例2
一种图卡替尼中间体的制备方法，所述中间体具体为4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺，所述制备方法具体包括如下步骤：
S1：向反应瓶中加入86mLDMF和36.21g苯磺酰氯，搅拌使混合均匀，加入23.9g 2-氨基-4-氯吡啶，室温下反应3～4小时，TLC跟踪至反应完全，经抽滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥后，得到32.57g化合物a的粗品。
S2：将32.57g上述化合物a的粗品与17.30g盐酸羟胺、145mL2mol/L的氢氧化钠溶液在反应瓶中混合，室温下搅拌，反应40～50分钟后，经抽滤、烘干后，得到29.41g化合物b，收率为92.7％。
S3：将29.41g上述化合物b与200mL四氢呋喃在反应瓶中混合，将反应瓶置于冰水浴中，待反应瓶中的混合液体冷却至0℃后，在30分钟内分三次将41.59g三氟乙酸酐加入到反应瓶中。三氟乙酸酐投料结束后，撤去冰水浴，在20～25℃下继续搅拌反应，2～3小时后，经TLC跟踪至反应完全。旋转蒸发除去四氢呋喃后，加入饱和氢氧化钠溶液，使反应液pH为7，搅拌至有固体析出，抽滤得到化合物c的粗品，经重结晶得到23.35g化合物c的纯品，收率为88.5％。
S4：将23.35g上述化合物c的纯品、18.72g 2-甲基-4-氨基苯酚、53.28g DBU和135mLN-甲基吡咯烷酮(NMP)加入反应瓶中，搅拌并加热至110～125℃下反应，反应10～12小时，经TLC跟踪至反应完全。加入乙酸乙酯，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，分液，有机相经旋蒸除去溶剂，加入甲醇和活性炭，加热回流后，冷却、过滤，得到28.11g白色固体即目标产品4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺，收率为77.3％。
实施例3
一种图卡替尼中间体的制备方法，所述中间体具体为4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺，所述制备方法中步骤S1～S3与实施例1相同。
S4：将24.66g化合物c的纯品、20.69g 2-甲基-4-氨基苯酚、46.55g三乙胺和150mLNMP加入反应瓶中，搅拌并加热至110～125℃下反应，反应15～16小时，经TLC跟踪至反应完全。加入乙酸乙酯，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，分液，有机相经旋蒸除去溶剂，加入甲醇和活性炭，加热回流后，冷却、过滤，得到29.31g白色固体即目标产品4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺，收率为76.2％。
Claims (7)
1.一种图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
S1：原料2-氨基-4-卤代吡啶与N,N-二甲基甲酰胺、苯磺酰氯，进行Vilsmeier反应，得到化合物a；
S2：化合物a与盐酸羟胺在碱性条件下进行反应，得到化合物b；
S3：化合物b与三氟乙酸酐进行反应，得到化合物c；
S4：化合物c与2-甲基-4-氨基苯酚在碱性溶剂体系下，进行亲核取代反应，得到目标产物即图卡替尼中间体。
2.根据权利要求1所述的一种图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中2-氨基-4-卤代吡啶与苯磺酰氯、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.1~1.3:6~8。
3.根据权利要求1所述的一种图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的一种图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中化合物a与盐酸羟胺的摩尔比为1:1.2~1.4。
5.根据权利要求1所述的一种图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中三氟乙酸酐在不高于0℃的条件下分批加入反应体系中。
6.根据权利要求1所述的一种图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S3的反应温度为20℃~30℃。
7.根据权利要求1所述的一种图卡替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中碱为碳酸钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺中的任意一种。
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