ES2253112B1 - Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(n-alquilamino)-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3-b)-tiopirano. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(n-alquilamino)-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3-b)-tiopirano. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la obtención de derivados de
4-
(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano.
(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano.
La invención se dirige a un compuesto de fórmula
(I):
donde n es 0, 1 ó 2, R_{1} es un
grupo alquilo lineal o ramificado, R_{2} se selecciona entre un
grupo alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, o bien heterociclilalquilo sustituido o
no sustituido. Otro objeto de la invención es un procedimiento para
la obtención de estos compuestos a partir del compuesto
correspondiente con un grupo hidroxi en posición 4 mediante reacción
con una sulfonamida en presencia de una fosfina y de un
azodicarboxilato de dialquilo. La desprotección del compuesto de
fórmula I da lugar a la correspondiente amina. El intermedio y los
procedimientos descritos son de gran utilidad en la síntesis de
productos
farmacéuticos
Description
Procedimiento para la obtención de derivados de
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano.
La invención está relacionada con ciertos
compuestos útiles como intermedios en la síntesis enantioselectiva
de fármacos como por ejemplo la dorzolamida, así como a
procedimientos para su obtención. También se relaciona con
procedimientos de síntesis de dorzolamida que pasan por estos
intermedios.
En el tratamiento de la hipertensión ocular
(causa de la aparición de glaucoma), se utilizan inhibidores de la
anhidrasa carbónica. La patente europea EP 296 879 B1 describe que,
entre otros compuestos, los
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxidos
de fórmula general (VII)
donde R_{1} es un alquilo y
R_{2} es un átomo de hidrógeno, o un alquilo, tienen actividad
inhibidora de la anhidrasa carbónica por vía
tópica.
De entre estos, destaca el compuesto
(4S,6S)-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido,
también conocido como Dorzolamida, de fórmula:
Las patentes y solicitudes EP 296 879 B1, US
5,157,129, EP 617 037 y WO 02/20529 describen varias rutas
sintéticas para la obtención de dorzolamida y análogos.
En los documentos US 5,157,129 y WO 02/20529 se
describen rutas enantioselectivas donde el grupo sulfonamida en
posición 2 se introduce en los pasos finales de la síntesis sin
afectar a la estereoquímica de los intermedios. Uno de los
intermedios clave en ambos casos son los compuestos con un grupo
amino en posición 4, de fórmula (II):
y sus
diastereoisómeros.
Para obtenerlo, en la patente US 5,157,129 se
parte de un grupo hidroxilo en la posición 4, al que se le somete a
una reacción de tosilación y posterior sustitución nucleófila con
una alquilamina:
Sin embargo, la introducción del grupo tosilo
viene dificultada por la falta de reactividad del grupo hidroxilo.
Además el compuesto una vez tosilado, al estar en una posición
bencílica, es inestable y por lo tanto es susceptible de dar
reacciones laterales como eliminación, sustitución por un grupo
cloro en las condiciones de reacción (si se utiliza cloruro de
tosilo), e incluso, si se trata de un compuesto que lleva un grupo
sulfona en la posición 6, una sustitución de la misma por un
oxígeno del grupo sulfonilo.
Existen pocos métodos de conversión de un
alcohol de naturaleza benzílica en la correspondiente alquilamina
de forma totalmente diastereoselectiva. Por ejemplo en la patente US
5,391,772, se describe la introducción de un grupo azida sobre
estructuras similares, partiendo también de un grupo hidroxilo en
posición 4, mediante la utilización de un grupo fosforilazida con
resultado de inversión de la configuración. Sin embargo, en este
caso, es necesario la síntesis previa de la fosforilazida y la
utilización de azidas reviste peligrosidad a nivel industrial tanto
por su toxicidad como por ser potencialmente explosivas.
Por lo tanto, la obtención de las alquilaminas
de fórmula (II), según el estado actual de la técnica, presenta
varios problemas ya que conlleva al menos 3-4 pasos
de síntesis, algunos de ellos peligrosos. Además todo esto puede
afectar a la diastereoselectividad en la aminación posterior, así
como a la aparición de productos secundarios.
La invención presentada se dirige a intermedios
estables y reacciones para la preparación de forma
diastereoselectiva de los mencionados
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiranos
que resuelven los problemas mencionados.
Así, en un aspecto la invención se dirige a un
compuesto de fórmula (I):
donde:
n es 0, 1 ó 2,
R_{1} es un grupo alquilo lineal o
ramificado,
R_{2} se selecciona entre un grupo alquilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido,
sus estereoisómeros y/o las mezclas de los
mismos.
En otro aspecto la invención se dirige a un
procedimiento para la obtención de estos compuestos de formula (I)
que comprende la reacción, con el resultado de inversión de la
configuración en el átomo de carbono de la posición 4, de un
compuesto de fórmula (III)
donde n es 0, 1 ó
2,
con un compuesto de fórmula (IV)
donde R_{1} y R_{2} son los
definidos
previamente,
en presencia de una fosfina y de un
azodicarboxilato de dialquilo.
La invención también se dirige a un
procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II)
sus estereoisómeros o las mezclas
de los mismos, donde n y R_{1} son los definidos anteriormente,
que comprende desproteger el grupo amino de un compuesto de formula
(I) tal como se definió anteriormente. En una variante el
procedimiento se dirige a la obtención de las alquilaminas con una
estereoquímica
trans.
Finalmente, en otro aspecto la invención también
se dirige a un procedimiento para la síntesis de
(4S,6S)-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
(Dorzolamida) que comprende al menos uno de los dos procedimientos
definidos anteriormente.
Hemos encontrado una nueva ruta sintética para
la preparación de forma diastereoselectiva de
4-(N-alquilamino)-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiranos
de fórmula general (I), útiles para la formación de fármacos para
el control de la hipertensión ocular, como por ejemplo la
Dorzolamida. Partiendo de un grupo hidroxilo de configuración
definida (Cis o Trans, preferentemente Cis) en la posición 4 se
llega a las correspondientes alquilaminas de configuración opuesta
(Trans o Cis, preferentemente Trans) mediante una transformación
del tipo:
Sorprendentemente las sulfonamidas intermedias
de fórmula general (I), son compuestos sólidos y estables y no dan
lugar a productos de descomposición. Además la primera reacción es
totalmente diastereoselectiva con inversión de la configuración. Una
ventaja adicional es que las condiciones de reacción son suaves y
los reactivos no presentan peligrosidad alguna. La reacción en dos
pasos de síntesis presenta rendimientos muy altos y los productos
obtenidos son fáciles de purificar.
Aunque se han utilizado condiciones de Mitsunobu
para la conversión de alcoholes a aminas con anterioridad, en el
caso de las estructuras que nos ocupan se esperaría la formación de
productos secundarios de eliminación y pérdida de control
estereoquímico sobre el carbono implicado tal como menciona US
5,391,772 (col. 2, 1. 44-col. 3, 1. 10) resultando
en mezclas que requieren purificaciones complicadas y por lo tanto
de escasa aplicación industrial. A pesar de esto,
sorprendentemente, hemos encontrado que la reacción de aminación
utilizando nitrobencenosulfonilaminas se produce de forma rápida y
limpia con inversión de la configuración y con altos rendimientos
dando lugar a un compuesto estable y fácilmente aislable que ya
presenta directamente el N protegido mediante un grupo que es
fácilmente eliminable con posterioridad.
Por lo tanto un objeto de la invención son los
compuestos de fórmula (I):
donde n es 0, 1 ó 2, R_{1} es un
grupo alquilo lineal o ramificado, R_{2} se selecciona entre un
grupo alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no
sustituido, sus estereoisómeros y/o las mezclas de los
mismos.
En una variante de la invención el compuesto
presenta n = 0 ó 2, preferiblemente n es 2. En este caso el
intermedio es especialmente útil para la preparación de
dorzolamida.
En otra variante el grupo R_{1} es un grupo
alquilo con 1-4 átomos de carbono, preferentemente
etilo.
En otra variante de la invención R_{2} es un
grupo arilo sustituido o no sustituido. Preferiblemente R_{2} es
un grupo benzeno tal como 2-nitrobenceno ó
4-nitrobenceno.
Los compuestos de la invención son especialmente
útiles cuando presentan la configuración trans, incluidos
los correspondientes enantiómeros o mezclas de los mismos.
Entre los compuestos de la invención son
especialmente preferidos los siguientes:
4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido,
4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido,
4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano,
sus estereoisómeros o las mezclas de los mismos.
Entre los estereoisómeros de estos compuestos, como ya se ha
mencionado, se prefieren los trans, es decir:
trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido,
trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido,
trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano,
así como sus enantiómeros o mezclas de
ellos.
Un compuesto particularmente preferido por su
directa utilidad para la síntesis de dorzolamida es:
En la presente descripción, los términos
siguientes tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que puede tener entre
uno a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la
molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, etc. En el caso de estar sustituidos lo
pueden estar por uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno,
hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo,
alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si se
sustituye por arilo se obtiene un radical "Aralquilo", tal
como bencilo y fenetilo. Si se sustituye por heterociclilo se
obtiene un radical "heterociclilalquilo".
"Arilo" se refiere a radicales de anillo
único y múltiples anillos tanto separados como condensados. Los
grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o
condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de
anillo, tales como un radical fenilo, naftilo, difenilo, indenilo,
fenantrilo o antracilo entre otros. En el caso de estar sustituido
puede presentar uno o más sustituyentes, tal como hidroxilo,
mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro,
ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.
"Heterociclilo" se refiere a un radical
estable de anillo de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de
carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo
que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente un
anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y, con mayor
preferencia, un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más
heteroátomos. Puede ser aromático o no.
Como se ha mencionado anteriormente, otro objeto
de la invención es un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I), que comprende la reacción, con el
resultado de inversión de la configuración en el átomo de carbono de
la posición 4, de un compuesto de fórmula (III)
donde n es 0, 1 ó 2, con un
compuesto de fórmula
(IV)
donde R_{1} y R_{2} son los
definidos
previamente,
en presencia de una fosfina y de un
azodicarboxilato de dialquilo.
El carbinol de fórmula (III) es conocido y se
puede obtener, por ejemplo, según las metodologías descritas en US
5,157,129 y US 5,760,249.
En una variante del procedimiento de la
invención la fosfina es trifenilfosfina (PPh_{3}). En otra
variante el azodicarboxilato de dialquilo es azadicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) o de dietilo (DEAD), aunque se prefiere DIAD que
es más estable.
En cuanto a la sulfonamida (IV) utilizada, se
pueden obtener fácilmente haciendo reaccionar un cloruro de
sulfonilo con la correspondiente alquilamina. Por ejemplo la
N-etil-2-nitrobencenosulfonamida
se obtiene preferentemente por reacción a 0-5ºC de
cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo con etilamina
acuosa.
La reacción del
4-hidroxi-5,6-dihidro-4H-tieno-[2,3-b]-tiopirano
(III) con la sulfonamida (IV) se lleva a cabo de forma preferente
bajo atmósfera de nitrógeno y en un disolvente no prótico tal como
acetonitrilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno, etc.
El disolvente preferido es tolueno, puesto que algunos compuestos de
fórmula general (I) pueden precipitar en el medio de reacción, y
aislarse por simple filtración, evitando extracciones u otras
separaciones más complicadas.
En la reacción descrita se prefiere que las
temperaturas de reacción sean de aproximadamente -35ºC a 20ºC. Un
rango preferido es de -30ºC a 0ºC.
Acabada la adición de los reactivos, se mantiene
agitando hasta dar por acabada la transformación. Si se forma
precipitado, se puede filtrar, se lava el sólido, por ejemplo con
tolueno, acetonitrilo o cloruro de metileno frío, y se seca.
El procedimiento de la invención que acabamos de
describir se caracteriza por ser totalmente diastereoselectivo, de
forma que si el centro 4 es de configuración S en el
compuesto (III), se obtiene un compuesto (I) de configuración
R en la posición 4. Y si se parte del cis-(III), se
obtiene trans-(I). esto es de gran importancia para la
obtención de productos farmacéuticos puros evitando mezclas de
diastereómeros que requieren etapas adicionales de separación y
reducen el rendimiento del proceso.
Un objeto adicional de la invención es también
el procedimiento de desprotección de los compuestos de fórmula (I),
es decir, un procedimiento para la obtención de un compuesto de
fórmula (II)
sus estereoisómeros o las mezclas
de los mismos, donde n y R_{1} son los definidos anteriormente,
que comprende desproteger el grupo amino de un compuesto de formula
(I) tal como se definió
anteriormente.
Esta reacción viene condicionada por el resto
R_{2}. La selección adecuada de este sustituyente permite que la
reacción de desprotección ocurra fácilmente en condiciones suaves y
que son conocidas en síntesis orgánica.
Cuando R_{2} es por ejemplo
2-nitrofenilo ó 4-nitrofenilo la
desprotección se lleva a cabo por reacción con fenilsulfuro
potásico. Así, en un procedimiento típico se prepara una disolución
de bencenotiol en acetonitrilo y se trata, a una temperatura de 0ºC
a 10ºC, con una disolución acuosa de hidróxido potásico. Sobre la
mezcla resultante, se carga el compuesto de fórmula (I) y se
calienta a 40-50ºC, hasta dar por acabada la
transformación. Durante la transformación, la mezcla de reacción
pasa de ser una suspensión a una disolución. Acabada la
transformación, se trata con agua, se destilan los volátiles y se
pasa a extraer el compuesto de fórmula (II) con un disolvente
orgánico, preferentemente acetato de etilo. En dicha extracción se
aisla el compuesto de fórmula (II).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (II)
puede aislarse, si se desea como una sal de ácido orgánico o
inorgánico mediante la adición del correspondiente ácido orgánico o
inorgánico en el disolvente adecuado.
Como se puede apreciar el intermedio (I) y los
procedimientos de la invención descritos anteriormente son de
especial utilidad en la síntesis de dorzolamida. Por lo tanto un
objeto adicional de la invención es el empleo de un compuesto de
fórmula (I) en un procedimiento de síntesis de dorzolamida, así
como un procedimiento de síntesis de dorzolamida que comprende una
etapa de reacción entre un carbinol y una sulfonamida como se ha
descrito anteriormente, o una etapa de desprotección como se ha
descrito anteriormente. En una variante preferida el procedimiento
comprende ambas etapas.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos, que no deben ser interpretados como
limitativos del alcance de las reivindicaciones.
Se mezcla etilamina 70% en agua (12.7 mL) y
metanol (50 mL). Se enfría a 0/5ºC. Se añade, en porciones y
manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC, cloruro de
4-nitrobencesosulfonilo (10 g). Se agita durante 15
minutos, manteniendo la temperatura, hasta completar la
transformación. Se adiciona agua (100 mL). Se agita durante 30
minutos manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se filtra la
mezcla de reacción, se lava el sólido aislado con agua y se seca,
obteniéndose 8.99 g de
N-etil-4-nitrobencenosulfonamida.
Se mezcla, bajo atmósfera de nitrógeno, cloruro
de metileno (60 mL),
cis-4-hidroxi-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido
(5 g),
N-etil-4-nitrobencenosulfonamida
(6.86) y trifenilfosfina (8.42 g). Se enfría por debajo de -20ºC y
se adiciona, manteniendo la temperatura por debajo de -20ºC,
azadicarboxilato de diisopropilo (5.9 mL). Se deja subir la
temperatura a 20/25ºC. La mezcla obtenida se trata con NaOH 5% (125
mL) y la fase orgánica resultante se destila a vacío hasta sequedad.
El residuo se cromatografia en columna (acetato de etilo/heptano
2/1), obteniéndose 4,97 g de
trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm) = 0.96 (t,
3H); 1.30 (d, 3H); 2.24 (dt, 1H); 2.58 (ddd, 1H); 3.16 (m, 2H);
3.70 (m, 1H); 5.26 (dd, 1H); 6.60 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.2 (d,
2H); 8.40 (d, 2H).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 100 MHz): \delta (ppm) = 12
(CH_{3}); 16 (CH_{3}); 34 (CH_{2}); 41 (CH_{2}), 52 (CH);
56 (CH); 126 (CH); 128 (CH); 129 (CH); 133 (CH); 136 (C); 143 (C);
146 (C); 151 (C).
Se disuelve bencenotiol (2.8 mL) en acetonitrilo
(14.5 mL) y se enfría a 0/5ºC. Se añade, manteniendo la
temperatura, una disolución de hidróxido potásico (1.53 g) en agua
(3.6 mL). Se añade
trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido
(4.69 g). La suspensión resultante se calienta a 50ºC y se mantiene
la temperatura hasta completar la transformación. Se enfría a
20/25ºC y se adiciona agua (36 mL). Se destila a vacío, hasta
retirar el acetonitrilo. Se extrae con acetato de etilo (72 mL). La
fase orgánica se destila a vacío hasta sequedad. El residuo se
disuelve en acetato de etilo (72 mL) y se adiciona ácido
clorhídrico 35% (1 mL). La suspensión resultante se filtra. El
sólido aislado se lava con acetato de etilo y se seca, obteniéndose
2.56 g de clorhidrato de
trans-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido.
Sobre etilamina 70% en agua a 0/5ºC se añade en
porciones y manteniendo la temperatura, cloruro de
2-nitrobencenosulfonilo (10 g). Se agita durante 15
minutos, hasta completar la transformación. Se adiciona agua (80
mL), manteniendo la temperatura. Se agita durante 30 minutos. Se
filtra, se lava y se seca, obteniéndose 8.97 g de
N-Etil-2-nitrobencenosulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta (ppm) = 1.15 (t, 3H); 3.15 (q, 2H); 5.25 (t, 1H); 7.7
(m, 2H); 7.8 (m, 1H); 8.10 (m, 1H).
^{1}C-RMN (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta (ppm) = 15 (CH_{3}); 39 (CH_{2}); 125.2 (CH); 131
(CH); 132.8 (CH); 133.4 (C); 133.8 (CH); 148 (C).
Se mezcla, bajo atmósfera de nitrógeno, cloruro
de metileno (130.5 mL),
cis-4-hidroxi-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano
(10.44 g),
N-Etil-2-nitrobencenosulfonamida
(16.78 g) y trifenilfosfina (20.61 g). La mezcla se enfría a 0/5ºC
y se adiciona, manteniendo la temperatura, azadicarboxilato de
diisopropilo (16.6 mL). Se deja subir la temperatura hasta 20/25ºC
y se mantiene hasta completar la transformación (2 horas). Se trata
la mezcla resultante con NaOH 5% (100 mL). La fase orgánica
resultante se destila a vacío hasta sequedad y se cromatografia el
residuo, obteniéndose 9.8 g de
trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta (ppm) = 1.05 (t, 3H); 1.45 (d, 3H); 2.17 (m, 1H);
2.35 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 5.2 (dd,
1H); 6.71 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.7 (m, 3H); 8.1 (m, 1H).
^{13}C-RMN (CDC13, 100 MHz):
\delta (ppm) = 17 (CH_{3}); 21 (CH_{3}); 36 (CH); 37
(CH_{2}); 41 (CH_{2}); 52 (CH); 122 (CH); 124 (CH); 128 (CH);
129 (C); 131 (CH); 132 (CH); 133 (C); 134 (CH); 134.5 (C); 148
(C).
Se disuelve bencenotiol (3.2 mL) en acetonitrilo
(15 mL). Se enfría por debajo de 5ºC y se adiciona una mezcla de
hidróxido potásico (1.73 g) en agua (4.2 mL), manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC. Se deja subir la temperatura hasta
20/25ºC y se añade una disolución de
trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano
(4.9 g) en acetonitrilo (10 mL). Se calienta la mezcla resultante a
50ºC y se mantiene hasta completar la transformación. Se añade agua
(80 mL) y se destila hasta retirar volátiles. Se extrae con acetato
de etilo (80 mL). La fase orgánica resultante se destila a vacío
hasta sequedad y el residuo obtenido se cromatografia en columna
(cloruro de metileno/metanol 94/6), obteniéndose 1.9 g de
trans-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta (ppm) = 1.10 (t, 3H); 1.25 (s ancho, 1H); 1.38 (d,
3H); 1.71 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.72 (q, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.82
(t, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.98 (d, 1H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta (ppm) = 16 (CH_{3}); 21 (CH_{3}); 33 (CH); 38
(CH_{2}); 42 (CH_{2}); 52 (CH); 121 (CH); 128 (CH); 131 (C);
134 (C).
Bajo atmósfera de nitrógeno, se mezcla tolueno
(100 mL); trifenilfosfina (6.8 g);
cis-4-hidroxi-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido
(5 g) y
N-etil-2-nitrobencenosulfonamida
(5.54 g). Se enfría a -30ºC y se adiciona azadicarboxilato de
diisopropilo (4.8 mL). Se agita, hasta completar la transformación.
Se filtra; se lava y se seca. El crudo aislado se purifica por
columna para dar 8.07 g de
trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta (ppm) = 1.0 (t, 3H); 1.55 (d, 3H); 2.55 (dt, 1H);
2.95 (ddd, 1H); 3.2 (m, 1H); 3.4 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 5.4 (dd,
1H); 7.0 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.75 (m, 3H); 8.15 (m, 1H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta (ppm) = 12.5 (CH_{3}); 16.0 (CH_{3}); 33.0
(CH_{2}); 41 (CH_{2}); 51.5 (CH); 56.5 (CH); 124.5 (CH); 127.5
(CH); 130.5 (CH); 131.0 (CH); 132.5 (CH); 133.9 (C); 134 (CH);
135.3 (C); 142.0 (C); 147.5 (C).
Se mezcla, bajo atmósfera de nitrógeno, tolueno
(100 mL);
cis-4-hidroxi-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido
(5 g), tributilfosfina (6.6 mL) y
N-etil-2-nitrobencenosulfonamida
(6.17). Se enfría a -20/-30ºC. Se adiciona, manteniendo la
temperatura, azadicarboxilato de diisopropilo (4.8 mL). Se mantiene
agitando, manteniendo la temperatura, durante 4 horas. Se adiciona
tributilfosfina (1.5 mL) y azadicarboxilato de diisopropilo (1.5
mL). Se deja alcanzar 20/25ºC y se mantiene 30 minutos. Se enfría a
0/5ºC; se filtra, se lava con tolueno frío y se seca. Después de
purificar por resuspensión en metanol, se obtienen 2.01 g de de
trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido.
Se disuelve bencenotiol (31.7 mL) en
acetonitrilo (164.6 mL) y se enfría a 0/5ºC. Se adiciona,
manteniendo la temperatura, una disolución de hidróxido potásico
(17.33 g) en agua (34.7 mL). Se deja alcanzar 20/25ºC. Se adiciona
trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,
7-dióxido (53.11 g) y se calienta a 50ºC hasta
completar la transformación. Se enfría a 20/25ºC y se adiciona agua
(410 mL). Se destila a vacío hasta retirar los volátiles. Se extrae
con acetato de etilo (410 mL y 2 x 210 mL). Se reúnen las fases
orgánicas y se tratan con ácido clorhídrico 35% (12 mL). Se destila
a vacío hasta reducir el volumen a la mitad. Se filtra, se lava con
acetato de etilo y se seca. Se obtienen 32.45 g de Clorhidrato de
trans-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n es 0, 1 ó 2,
R_{1} es un grupo alquilo lineal o
ramificado,
R_{2} se selecciona entre un grupo alquilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, sus
estereoisómeros y/o las mezclas de los mismos.
2. Compuesto según reivindicación 1 donde n es 0
ó 2.
3. Compuesto según reivindicación 1 donde
R_{1} es un grupo alquilo con 1-4 átomos de
carbono, preferentemente etilo.
4. Compuesto según reivindicación 1 donde
R_{2} es un grupo arilo sustituido o no sustituido.
5. Compuesto según reivindicación 4 donde
R_{2} es 2-nitrobenceno ó
4-nitrobenceno.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 con la configuración
trans incluidos los correspondientes enantiómeros.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 seleccionado de entre:
- -
- 4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7-dióxido,
- -
- 4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7, 7-dióxido,
- -
- 4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano,
sus estereoisómeros o las mezclas
de los
mismos.
8. Compuesto según reivindicación 7 seleccionado
de entre:
- -
- trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7- dióxido,
- -
- trans-4-[N-etil-N-(4-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-7,7- dióxido,
- -
- trans-4-[N-etil-N-(2-nitrobencenosulfonil)amino]-5,6-dihidro-6-metil-4-H-tieno-[2,3-b]-tiopirano.
sus enantiómeros o mezclas de los
mismos.
9. Procedimiento para la obtención de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-8 que comprende la reacción, con el resultado de
inversión de la configuración en el átomo de carbono de la posición
4, de un compuesto de fórmula (III)
donde n es 0, 1 ó
2,
con un compuesto de fórmula (IV)
donde R_{1} y R_{2} son los
definidos
previamente,
en presencia de una fosfina y de un
azodicarboxilato de dialquilo.
10. Procedimiento según reivindicación 9 donde
la fosfina es trifenilfosfina.
11. Procedimiento según reivindicaciones 9 ó 10
donde el azodicarboxilato de dialquilo es azodicarboxilato de
dietilo o diisopropilo, preferentemente de diisopropilo.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9-11 caracterizado porque se
realiza en un disolvente no prótico, preferentemente tolueno.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9-12 donde el compuesto (III)
tiene la configuración cis.
14. Un procedimiento para la obtención de un
compuesto de fórmula II
sus estereoisómeros o las mezclas
de los
mismos,
donde n y R_{1} son los definidos en la
reivindicación 1,
que comprende desproteger el grupo amino de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-8.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14
donde R_{2} es 2-nitrobenceno ó
4-nitrobenceno y la desprotección se hace en
presencia de fenilsulfuro de potasio.
16. Un procedimiento para la síntesis de
(4S,6S)-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
(Dorzolamida) que comprende al menos un procedimiento según
cualquiera de las reivindicaciones 9-15.
17. Un procedimiento para la síntesis de
(4S,6S)-4-(N-etilamino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno-[2,3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido
(Dorzolamida) que comprende un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones
9-13.
9-13.
Priority Applications (7)
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| ES200402668A ES2253112B1 (es) | 2004-11-05 | 2004-11-05 | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(n-alquilamino)-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3-b)-tiopirano. |
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| THOMAS, S. M. et al. In-Process Tests for Synthesis of Dorzolamide Hydrochloride. AT-PROCESS, 1997, Volumen 2, Números 5-6, páginas 432-439. Esquema 1. * |
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