ES2366334T3 - Método de preparación de clopidogrel y productos intermedios usados en el mismo. - Google Patents

Método de preparación de clopidogrel y productos intermedios usados en el mismo. Download PDF

Info

Publication number
ES2366334T3
ES2366334T3 ES05818892T ES05818892T ES2366334T3 ES 2366334 T3 ES2366334 T3 ES 2366334T3 ES 05818892 T ES05818892 T ES 05818892T ES 05818892 T ES05818892 T ES 05818892T ES 2366334 T3 ES2366334 T3 ES 2366334T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
acid
iii
addition salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05818892T
Other languages
English (en)
Inventor
Eun Sook Kim
Hee Cheol Kim
Bo Sung Kwon
Sangmin Yun
Mi Young Ko
Cheol Kyung Kim
Kwee Hyun Suh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Holdings Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Holdings Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Holdings Co Ltd filed Critical Hanmi Holdings Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2366334T3 publication Critical patent/ES2366334T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Método de preparación de clopidogrel de fórmula (I) que comprende las etapas de: (a) resolver ópticamente la forma racémica del compuesto de fórmula (II) usando una amina ópticamente activa de fórmula (V) para formar la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido; y (b) metilar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido formado en la etapa (a): **(Ver fórmula)**en la que, R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de preparación de clopidogrel ópticamente puro en un alto rendimiento 5 y un producto intermedio novedoso usado en el mismo.
Antecedentes de la invención
Clopidogrel, (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-a]piridin-5(4H)-acetato de metilo de fórmula (I), es un inhibidor de la agregación plaquetaria que es eficaz en el tratamiento de enfermedades arteriales periféricas tales como accidente cerebrovascular, trombosis y embolia, así como enfermedades de las arterias coronarias tales como
10 infarto de miocardio y angina de pecho:
imagen1
Varios métodos de preparación de clopidogrel se describen en las patentes europeas n.os 0.281.459, 0.466.569, 0.971.915, 0.099.802, 1.021.449, 1.404.681 y 1.353.928, y la publicación de patente internacional n.º WO 2004/094374. De entre estos métodos, se prefieren en cuanto a la aplicabilidad comercial los métodos que implican
15 resolver un racemato compuesto por clopidogrel de fórmula (I) o un producto intermedio del mismo y su isómero levógiro usando un agente de resolución óptica.
Por ejemplo, la patente europea n.º 0.281.459 da a conocer un método de preparación de clopidogrel de fórmula (I) haciendo reaccionar un racemato de clopidogrel con ácido (1R)-(-)-10-canforsulfónico para formar selectivamente canforsulfonato de clopidogrel, y eliminar el resto de canforsulfonato del mismo (proceso de resolución óptica); y las
20 patentes europeas n.os 0.099.802 y 1.353.928, resolviendo ópticamente un producto intermedio de racemato de clopidogrel tal como se describió anteriormente usando ácido (1R)-(-)-10-canforsulfónico, y preparando después el clopidogrel deseado a partir del producto intermedio resuelto (véase el esquema de reacción 1).
Esquema de reacción 1
Patente europea n.º 0.281.459
imagen2
Patente europea n.º 0.099.802
imagen1
Patente europea n.º 1.353.928
imagen1
30 Sin embargo, estos métodos tienen el problema de que la sal de clopidogrel o un producto intermedio del mismo formada mediante la cristalización selectiva del racemato de clopidogrel o su producto intermedio y ácido (1R)-(-)-10canforsulfónico tiene una pureza óptica insuficiente y debe someterse a una purificación adicional, dando la purificación como resultado una reducción del rendimiento. Además, es difícil recuperar el ácido (1R)-(-)-10canforsulfónico de la disolución de reacción con el propósito de reciclarlo debido a su alta solubilidad en agua.
Sumario de la invención
De acuerdo con esto, un objeto principal de la presente invención es proporcionar un método simple, de alto rendimiento para preparar clopidogrel ópticamente puro.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un producto intermedio novedoso usado en la preparación de 5 clopidogrel.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación de clopidogrel de fórmula (I) que comprende las etapas de:
(a) resolver ópticamente la forma racémica del compuesto de fórmula (II) usando una amina ópticamente activa de fórmula (V) para formar la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido; y
10 (b) metilar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido formado en la etapa (a):
imagen1
en la que R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal de fórmula (IV) usada como producto intermedio en la preparación de clopidogrel:
imagen1
Descripción detallada de la invención
El método de la presente invención comprende un proceso de resolución óptica (etapa (a) compuesta por las subetapas (a-1) y (a-2)) y un proceso de esterificación (etapa (b)), como se muestra en el esquema de reacción 2.
5
10
15
20
25
30
35
Esquema de reacción 2
imagen1
<Etapa (a)>
El proceso de resolución óptica (etapa (a)) según la presente invención comprende hacer reaccionar la forma racémica del compuesto de fórmula (II) con una amina ópticamente activa de fórmula (V) para cristalizar una sal de fórmula (IV) (etapa (a-1)) y eliminar el resto de amina ópticamente activa de la sal para formar la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III) (etapa (a-2)).
<Etapa (a-1)>
La cristalización de la sal de fórmula (IV) en la etapa (a-1) puede realizarse añadiendo el compuesto de fórmula (II) y la amina ópticamente activa de fórmula (V) a un disolvente adecuado, agitando la disolución resultante a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente y permitiendo que la mezcla resultante se enfríe hasta de 0ºC a temperatura ambiente.
La amina ópticamente activa de fórmula (V) se usa en la presente invención, en la que R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
Se describen adicionalmente en el presente documento los agentes de resolución óptica convencionales usados para la resolución óptica de un ácido carboxílico racémico (véase [E. L. Eliel, S. L. Eliel y L. N. Mander, Stereochemistry of Organic Chemistry, 1994, John Wiley & Son, Nueva York, págs. 329-337]). Una amina de este tipo se selecciona del grupo que consiste en efedrina, 2-amino-1,2-difeniletanol, -metilbencilamina, -(1-naftil)etilamina, glucamina, 2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol y derivados de los mismos, preferiblemente, un compuesto de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-fenil sustituido)-1,3-propanodiol de fórmula (V):
imagen1
en la que, R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
La amina ópticamente activa de fórmula (V) puede usarse en una cantidad que oscila entre 0,4 y 1,1 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (II).
Apropiado para su uso como disolvente en la presente invención es un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y N,N-dimetilformamida, o una mezcla de uno de los disolventes orgánicos y agua.
La sal de fórmula (IV) así obtenida tiene una pureza óptica satisfactoria, que no requiere purificación adicional, pero, si fuera necesario, puede recristalizarse adicionalmente en cualquiera de los disolventes enumerados anteriormente para mejorar la pureza de la misma.
<Etapa (a-2)>
En la etapa (a-2), el compuesto de fórmula (III) puede prepararse alcalinizando la disolución acuosa de la sal de fórmula (IV) con una base, seguido de filtración o extracción, para separar la amina ópticamente activa de fórmula
(V) de la sal de fórmula (IV) para su reciclado adicional, y acidificando el filtrado, que se extrae con un disolvente orgánico.
5
10
15
20
25
30
35
La base usada en la presente invención puede ser hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, y su cantidad está preferiblemente en el intervalo de 1 a 3 equivalentes molares basada en la cantidad del componente de fórmula (IV).
El aislamiento de la amina ópticamente activa que se libera de la sal se logra a través de filtración; y cuando es un líquido, puede aislarse mediante extracción usando un disolvente orgánico convencional. La amina ópticamente activa así aislada puede reutilizarse en el proceso de cristalización de la etapa (a-1) mediante un procedimiento de purificación simple que incluye una etapa de recristalización o destilación.
Tras la eliminación del resto de amina ópticamente activa, el filtrado se acidifica de modo que su pH pasa a ser de 2 a 5, que se extrae entonces con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, cloroformo y diclorometano. El extracto resultante se concentra para dar el compuesto de fórmula (III) en forma de una espuma. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (III) así obtenido se convierte a la forma de cristales de sal de adición de ácido puros, por ejemplo, cristales de clorhidrato.
La forma racémica del compuesto de fórmula (II) puede prepararse mediante un método convencional (véase la patente europea n.º 0.099.802). Preferiblemente se usan en el método inventivo 4,5,6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridina o su sal de adición de ácido y ácido -bromo-(2-clorofenil)acético, ambos disponibles comercialmente, como se muestra en el esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3
imagen1
Específicamente, el compuesto de fórmula (II) puede prepararse haciendo reaccionar ácido -bromo-(2clorofenil)acético con 4,5,6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina o su sal de adición de ácido en un disolvente adecuado en presencia de una base.
Ejemplos representativos del disolvente que puede usarse en la presente invención incluyen agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y una mezcla de los mismos, y ejemplos representativos de la base usada en la presente invención, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y una mezcla de los mismos. Basándose en la cantidad de 4,5,6,7-dihidro-4H-tieno[3,2c]piridina o su sal de adición de ácido, la cantidad de la base usada está en el intervalo de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 2 a 4 equivalentes molares, y la cantidad del ácido -bromo-(2-clorofenil)acético, en el intervalo de 0,5 a 2 equivalentes molares, preferiblemente de 0,9 a 1,1 equivalentes molares. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 5 y 40ºC.
<Etapa (b)>
La etapa de metilación (b) puede realizarse: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con un agente de cloración en un disolvente inerte para formar un compuesto clorado de fórmula (VI) o su sal de adición de ácido, que se trata con metanol; o (ii) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con un cloroformiato de alquilo en un disolvente inerte en presencia de una base para formar un anhídrido de ácido de fórmula (VII), que se trata con metanol; o (iii) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
(III) o su sal de adición de ácido con metanol en presencia de un catalizador de ácido: en la que R1 es alquilo C1-4.
imagen1
En la etapa (b), la reacción del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con un agente de cloración puede llevarse a cabo en un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno a una temperatura que oscila entre -30 y 40ºC, preferiblemente entre -15ºC y temperatura ambiente, para lograr la formación del compuesto clorado de fórmula (VI) o su sal de adición de ácido. Ejemplos representativos del agente de cloración usado en la presente invención incluyen cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloruro de oxalilo y una mezcla de los mismos, de los que se prefiere el cloruro de oxalilo. La cantidad del agente de cloración usado está preferiblemente en el intervalo de 1 a 5 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido.
Entonces, la reacción del compuesto clorado de fórmula (VI) o su sal de adición de ácido con metanol puede realizarse a una temperatura que oscila entre -15ºC y temperatura ambiente. La cantidad de metanol usada está preferiblemente en el intervalo de 1 a 10 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (III)
o su sal de adición de ácido.
La reacción del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con un cloroformiato de alquilo puede llevarse a cabo en un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno y tolueno en presencia de una base a una temperatura que oscila entre -30 y 40ºC, preferiblemente entre -15ºC y temperatura ambiente, para obtener el anhídrido de ácido de fórmula (VII). Apropiado para su uso en esta etapa es un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de n-propilo, cloroformiato de isopropilo y cloroformiato de isobutilo. Ejemplos representativos de la base usada en dicha etapa incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, piridina, picolina, rutidina, dimetilaminopiridina y una mezcla de las mismas. Las cantidades del cloroformiato de alquilo y la base están preferiblemente en el intervalo de 1 a 3 equivalentes molares y de 1 a 4 equivalentes molares, respectivamente, basadas en la cantidad del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido.
La reacción del anhídrido de ácido de fórmula (VII) con metanol puede realizarse añadiendo metanol a la mezcla obtenida en la etapa ya mencionada y agitando la mezcla resultante a una temperatura que oscila entre -15ºC y temperatura ambiente. La cantidad de metanol usada está preferiblemente en el intervalo de 1 a 10 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido.
La reacción del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con metanol puede llevarse a cabo en metanol en presencia de un catalizador de ácido tal como ácido clorhídrico anhidro, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. La cantidad del catalizador de ácido usado está preferiblemente en el intervalo de 1 a 4 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido. Preferiblemente, esta reacción se realiza en el punto de ebullición del metanol usado como disolvente.
El éster metílico de clopidogrel ópticamente activo de fórmula (I) así obtenido está prácticamente libre del isómero levógiro y puede convertirse a su forma de sal de adición de ácido mediante un método convencional (véase la patente europea n.º 0.281.459 y la solicitud de patente internacional n.º PCT/KR2004/002665). Tales sales de clopidogrel incluyen sales de clorhidrato, hidrogenobromuro, hidrogenosulfato, bencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato y 1,5-naftalenodisulfonato.
El clopidogrel o su sal de adición de ácido obtenida según el método inventivo tiene una pureza óptica alta de al menos el 98% de e.e., que cumple con la pureza farmacéutica mínima requerida por la farmacopea estadounidense.
5
10
15
20
25
30
35
40
Adicionalmente, la sal de fórmula (IV) usada como producto intermedio en la preparación de clopidogrel según la presente invención es
imagen1
en la que R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
También se dan a conocer en el presente documento compuestos que contienen una amina ópticamente activa tales como efedrina, 2-amino-1,2-difeniletanol, -metilbencilamina, -(1-naftil)etilamina, glucamina, 2-amino-1-fenil-1,3propanodiol y derivados de los mismos, preferiblemente aquéllos de(1R,2R)-(-)-2-amino-1-(fenil 4-sustituido)-1,3propanodiol de fórmula (V).
Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo con el propósito de ilustración, y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de ácido (±)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético (fórmula (II))
Se añadieron sucesivamente 50,0 g de clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina y 74,6 g de ácido-bromo-(2-clorofenil)acético a una mezcla de 275 ml de agua y 75 ml de metanol, y se enfrió la disolución resultante hasta por debajo de 10ºC mientras se agitaba. Se añadieron lentamente 63,9 g de KOH al 85,0% disuelto en 142 ml de agua a la disolución anterior mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15ºC. Se calentó la disolución transparente resultante hasta 40ºC y se agitó a esa temperatura durante 3 h. Se ajustó el pH de la disolución de reacción a 3,5 con HCl 6 N, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Entonces, se enfrió adicionalmente la mezcla de reacción hasta por debajo de 5ºC y se agitó durante 2 h. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron secuencialmente con 150 ml de agua y 100 ml de n-hexano, y se secaron a 40ºC para obtener 81,7 g del compuesto del título (rendimiento: 88%) como un monohidrato blanco amarillento.
p.f.: 114-116ºC
contenido en agua: 5,6% (método de Karl-Fisher)
1H-RMN (CDCl3, ppm):  3,00 (s a, 2H), 3,16-3,56 (m, 2H), 4,05-4,28 (m, 2H), 5,14 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6,04 (s a, H), 6,55-6,68 (m, 1H), 7,04-7,31 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 1H), 7,85-7,98 (m, 1H)
13C-RMN (CDCl3, ppm):  22,64, 48,47, 50,43, 67,13, 124,72, 125,58, 128,00, 129,35, 130,36, 130,57, 130,72, 132,01, 132,06, 135,63, 170,34
IR (KBr, cm-1): 3394, 3079, 1668, 1638
EM (ESI, M/Z): 308,2 (M+H)
Ejemplo 2: Preparación de sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol de ácido (S)-(+)--(2clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético (fórmula (IV))
Se añadieron 167,0 g del ácido (±)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético monohidratado obtenido en el ejemplo 1 y 55,0 g de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol (fórmula (V): R es nitro) a una mezcla de 1000 ml de agua y 1500 ml de metanol, y se sometió a reflujo la disolución resultante durante 12 h. Se enfrió lentamente la mezcla de reacción resultante hasta por debajo de 5ºC y se agitó durante 2 h. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con 200 ml de metanol y se secaron a 40ºC para obtener 113 g del compuesto del título (rendimiento: el 85% del valor calculado) como un polvo blanco-amarillo.
p.f.: 199-201ºC
rotación óptica : []D20 + 9,53º (c=1%, DMF)
pureza óptica: 99,0% de e.e. (HPLC, en el compuesto de fórmula (III))
1H-RMN (DMSO-d6, ppm):  2,61-2,91 (m, 4H), 2,92-3,07 (m, 1H), 3,12-3,28 (m,1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,52 (d, 1H, J=14,5 Hz), 3,68 (d, 1H, J=14,5 Hz), 4,50 (s, 1H), 4,79 (d, 1H, J=7,0 Hz), 6,74 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,10-7,35 (m, 3H), 7,39 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,63 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J=7,4 Hz), 8,21 (d, 2H, J=8,6 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6, ppm):  25,29, 47,95, 50,34, 58,19, 59,38, 70,13, 70,57, 122,75, 123,27, 125,50, 126,74, 128,09, 128,34, 128,91, 130,41, 132,78, 133,76, 134,33, 137,45, 146,89, 150,15, 173,77
IR(KBr, cm-1) 3419, 1920, 1606, 1556, 1518, 1350
Se recristalizaron 40,0 g del compuesto así obtenido en 280 ml de isopropanol al 90% para obtener 35,0 g del compuesto del título con una mayor pureza.
p.f.: 207-208ºC
rotación óptica: []D20 + 9,56º (c=1%, DMF)
pureza óptica : 99,9% de e.e. (HPLC, en el compuesto de fórmula (III))
Ejemplo 3: Preparación de sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol de ácido (S)-(+)--(2clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético (fórmula (IV))
Se añadieron 130,0 g del ácido (±)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético monohidratado obtenido en el ejemplo 1 y 42,4 g de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol (fórmula (V): R es nitro) a una mezcla de 800 ml de agua y 3200 ml de isopropanol. Entonces, se sometió a reflujo la suspensión resultante hasta que pasó a ser una disolución homogénea. Se enfrió la disolución resultante hasta por debajo de 5ºC y se agitó durante 2 h. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con 200 ml de isopropanol y se secaron a 40ºC para obtener 78,0 g del compuesto del título como un sólido blanco-amarillo (rendimiento: el 75% del valor calculado). Este sólido era idéntico al obtenido en el ejemplo 2.
p.f.: 201-202ºC
rotación óptica : []D20 + 9,50º (c=1%, DMF)
pureza óptica : 99,4% de e.e. (HPLC, en el compuesto de fórmula (III))
Ejemplo 4: Preparación de sal de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol de ácido (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético (fórmula (IV))
Se añadieron 10,0 g del ácido (±)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético monohidratado obtenido en el ejemplo 1 y 2,8 g de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol (fórmula (V): R es hidrógeno) a 100 ml de isopropanol al 95%. Entonces, se sometió a reflujo la suspensión hasta que pasó a ser una disolución homogénea. Se enfrió la disolución resultante hasta por debajo de 5ºC y se agitó durante 2 h. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con 10 ml de isopropanol y se secaron a 40ºC para obtener 4,2 g del compuesto del título como un sólido blanco-amarillo (rendimiento: el 57% del valor calculado).
p.f.: 181-183ºC
pureza óptica : 99,0% de e.e. (HPLC, en el compuesto de fórmula (III))
1H-RMN (DMSO-d6, ppm):  2,72-2,84 (4H, m), 2,99-3,03 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J=11,51, 5,76 Hz.), 3,34 (1H, dd, J=11,63, 3,47 Hz.), 3,60 (2H, dd, J=49,87, 14,40 Hz.), 4,48 (1H, s), 4,58 (1H, d, J = 8,37 Hz.), 6,74 (1H, d, J=5,09 Hz.), 7,22-7,41 (9H, m), 7,75 (1H, dd, J=7,54, 1,89 Hz.)
13C-RMN (DMSO-d6, ppm):  25,32, 47,96, 50,35, 58,57, 59,01, 70,83, 70,91, 122,70, 125,49, 126,67, 126,81, 127,57, 128,17, 128,83, 130,45, 132,77, 133,74, 134,42, 137,74, 142,18, 173,90
IR(KBr, cm-1): 3455, 3069, 1561
Ejemplo 5: Preparación de ácido (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético (fórmula (III))
Se añadieron 113,0 g de la sal obtenida en el ejemplo 2 ó 3 a 250 ml de agua y se enfrió hasta por debajo de 5ºC. Se añadieron a esto 17,4 g de hidróxido de sodio disuelto en 125 ml de agua destilada y se agitaron a esa temperatura durante 30 min. Se filtraron los cristales precipitados resultantes y se lavaron con 125 ml de agua destilada. Se separaron y recuperaron 43,0 g de (1R,2R)-(-)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol (fórmula (V): R es nitro) de esto (razón de recuperación: 93%). Al filtrado, por otro lado, se le añadieron 113 g de cloruro de sodio y 340 ml de cloroformo, se ajustó el pH de la mezcla resultante a 3,5 con HCl 6 N, y se separó la fase orgánica. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con 340 ml de cloroformo. Se combinaron las fases de cloroformo, concentradas a presión reducida, para obtener 68 g del compuesto del título en forma de un material espumante.
pureza óptica : 99,0% de e.e. (HPLC) Ejemplo 6: Preparación de clorhidrato de ácido (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético (clorhidrato de fórmula (III))
Se añadieron 61 g de ácido (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-acético obtenido en el ejemplo 5 a una mezcla de 300 ml de acetona y 15 ml de metanol, y luego se calentaron hasta 40ºC. Se añadieron a esto 16,4 ml de ácido clorhídrico concentrado, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h, y luego, por debajo de 5ºC durante al menos 2 h. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con 100 ml de acetona y se secaron a 40ºC a presión reducida, para obtener 61 g del compuesto del título como un sólido blanco-amarillo (rendimiento: 90%).
p.f.: 200-201ºC
rotación óptica: []D20 + 64,87º (c=1%, MeOH)
pureza óptica: 99,5% de e.e. (HPLC)
1H-RMN (DMSO-d6, ppm):  3,10 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, 7,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J=7,1 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6, ppm):  21,78, 48,81, 50,17, 65,43, 125,04, 125,54, 127,99, 128,29, 128,36, 130,37, 130,46, 131,49, 132,02, 134,43, 167,53
IR (KBr, cm-1) : 3435, 3114, 1728
Ejemplo 7: Preparación de (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-a]piridin-5(4H)-acetato de metilo (fórmula (I))
Se disolvieron 8,9 g de ácido (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4Η-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acético obtenido en el ejemplo 5 en 150 ml de metanol anhidro, y se añadieron a esto 6,4 ml de ácido sulfúrico anhidro. Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 24 h. Se sometió después la mezcla resultante a presión reducida para eliminar el metanol de la misma. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua al residuo resultante, se ajustó el pH a 8 usando bicarbonato de sodio saturado para inducir separación de fases. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, para obtener 7,2 g del compuesto del título como un aceite amarillo (rendimiento: 77%).
pureza óptica: 98,5% de e.e. (HPLC)
1H-RMN (DMSO-d6, ppm):  2,89 (s, 4H), 3,60-3,78.(m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,93 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,06 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,68-7,77 (m, 1H)
Ejemplo 8: Preparación de (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-a]piridin-5(4H)-acetato de metilo (fórmula (I))
Se disolvieron 8,9 g de ácido (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4Η-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acético obtenido en el ejemplo 5 en 150 ml de metanol anhidro, y se añadieron a esto 7,5 ml de ácido metanosulfónico. Se sometió entonces a reflujo la mezcla resultante durante 24 h, y se sometió a presión reducida para eliminar el metanol de la misma. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua al residuo resultante, se ajustó el pH a 8 usando bicarbonato de sodio saturado para inducir separación de fases. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, para obtener 6,1 g del compuesto del título como un aceite amarillo (rendimiento: 65%), idéntico al obtenido en el ejemplo 7.
pureza óptica : 98,5% de e.e. (HPLC)
Ejemplo 9: Preparación de (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-a]piridin-5(4H)-acetato de metilo (fórmula (I))
Se disolvieron 8,9 g de ácido (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4Η-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acético obtenido en el ejemplo 5 en 60 ml de diclorometano, se añadieron a esto 0,2 ml de dimetilformamida y se enfrió la mezcla resultante hasta -20ºC. Se añadió lentamente a la misma una mezcla de 4,7 ml de cloruro de oxalilo y 20 ml de diclorometano a menos de -10ºC a lo largo de un período de 30 min., y luego se agitó a una temperatura de -10 a 0ºC durante 2 h. Se añadió entonces a la mezcla anterior una mezcla de 5,4 ml de metanol y 20 ml de diclorometano a lo largo de un periodo de 30 min., se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y luego se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Se añadieron lentamente 70 ml de agua a la disolución resultante, se ajustó el pH a 7,5 usando bicarbonato de sodio saturado para inducir separación de fases. Se separó la fase orgánica, se lavó con 150 ml de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, para obtener 8,9 g del compuesto del título como un aceite amarillo (rendimiento: 96%), idéntico al obtenido en el ejemplo
7.
pureza óptica: 98,1% de e.e. (HPLC) Ejemplo 10: Preparación de (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-a]piridin-5(4H)-acetato de metilo (fórmula (I))
Se suspendieron 41,8 g de clorhidrato de ácido (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4Η-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acético obtenido en el ejemplo 6 en 252 ml de diclorometano, se añadieron a esto 0,94 ml de dimetilformamida y se enfriaron hasta -20ºC. Se añadió lentamente a esto una mezcla de 12,8 ml de cloruro de oxalilo y 84 ml de diclorometano a menos de -10ºC a lo largo de un periodo de 30 min., y luego se agitó a una temperatura en el intervalo de -10 a 0ºC durante 2 h. Se añadió a esto una mezcla de 24,6 ml de metanol y 84 ml de diclorometano a lo largo de un periodo de 30 min., se calentó la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y luego se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Se añadieron lentamente 170 ml de agua a la disolución resultante, se ajustó el pH a 7,5 usando bicarbonato de sodio saturado para inducir separación de fases. Se separó la fase orgánica resultante, se lavó con 150 ml de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, para obtener 37,1 g del compuesto del título como un aceite amarillo (rendimiento: 95%), idéntico al obtenido en el ejemplo 7.
pureza óptica: 98,5% de e.e. (HPLC)
Ejemplo 11: Preparación de (S)-(+)--(o-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-a]piridin-5(4H)-acetato de metilo (fórmula (I))
Se disolvieron 7,9 g de ácido (S)-(+)--(2-clorofenil)-6,7-dihidro-4Η-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acético obtenido en el ejemplo 5 en 80 ml de diclorometano, se añadieron a esto 5 ml de trietilamina y se enfrió la mezcla resultante hasta por debajo de -10ºC. Se añadieron a esto 2,6 ml de cloroformiato de metilo y se agitó a 0ºC durante 2 h. Luego, se añadieron 4 ml de metanol a la mezcla resultante, se añadieron a la misma 1,6 g de 4-dimetilaminopiridina, y se agitó la mezcla resultante a esa temperatura durante 1 h y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h. Se lavó entonces la mezcla de reacción secuencialmente con cloruro de amonio y bicarbonato de sodio saturados. Se separó la fase orgánica resultante, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, para obtener 6,0 g del compuesto del título como un aceite amarillo (rendimiento: 73%), idéntico al obtenido en el ejemplo 7.
pureza óptica: 98,0% de e.e. (HPLC)
Ejemplo de referencia 1: Preparación de hidrogenosulfato de clopidogrel (hidrogenosulfato de fórmula (I))
Según el método dado a conocer en la patente europea n.º 0.281.459, se disolvieron 35,0 g de clopidogrel obtenido en el ejemplo 9 en 150 ml de acetona, y se añadieron a esto 12,5 g de ácido sulfúrico concentrado. Se enfrió la mezcla resultante hasta por debajo de 10ºC y se agitó durante la noche. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con acetona y se secaron, para obtener 39,7 g del compuesto del título (rendimiento: 87%).
pureza óptica : 98,5% de e.e. (HPLC)
Ejemplo de referencia 2: Preparación de 1,5-naftalenodisulfonato de clopidogrel (1,5-naftalenodisulfonato de fórmula (I))
Según el método dado a conocer en la solicitud de patente internacional n.º PCT/KR2004/002665, se disolvieron 35,0 g de clopidogrel obtenido en el ejemplo 9 en 200 ml de acetona. Se añadieron 20,2 g de ácido 1,5naftalenodisulfónico tetrahidratado disuelto en una mezcla de 140 ml de acetona y se añadieron 10 ml de agua a la disolución de clopidogrel a lo largo de un periodo de 30 min., y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 h, y luego de 0 a 5ºC durante 4 h. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con 100 ml de acetona fría y se secaron a 50ºC para obtener 46,7 g de cristales del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 90%).
p.f.: 223-225ºC
contenido en agua: 1,91% (método de Karl-Fisher)
pureza óptica: 99,8% de e.e. (HPLC)
Como se mostró anteriormente, el método de la presente invención proporciona clopidogrel ópticamente puro en un alto rendimiento.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Método de preparación de clopidogrel de fórmula (I) que comprende las etapas de:
    (a)
    resolver ópticamente la forma racémica del compuesto de fórmula (II) usando una amina ópticamente activa de fórmula (V) para formar la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido; y
    (b)
    metilar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido formado en la etapa (a):
    imagen1
    en la que, R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
  2. 2. Método según la reivindicación 1, en el que la resolución óptica en la etapa (a) comprende hacer reaccionar la forma racémica del compuesto de fórmula (II) con la amina ópticamente activa de fórmula (V) para cristalizar una sal de fórmula (IV) y recuperar la amina ópticamente activa de fórmula (V) de la misma para obtener la forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (III):
    imagen1
    en la que, R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo
    15 3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que R es hidrógeno o nitro.
  3. 4. Método según la reivindicación 2, en el que la cristalización de la sal de fórmula (IV) se realiza añadiendo el compuesto de fórmula (II) y la amina ópticamente activa de fórmula (V) a un disolvente, agitando la disolución resultante a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente y permitiendo que la mezcla resultante se enfríe hasta una temperatura en el intervalo de 0ºC a
    20 temperatura ambiente.
  4. 5.
    Método según la reivindicación 4, en el que la amina ópticamente activa de fórmula (V) se usa en una cantidad que oscila entre 0,4 y 1,1 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (II).
  5. 6.
    Método según la reivindicación 4, en el que el disolvente es un disolvente orgánico seleccionado del grupo
    5 que consiste en metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida y una mezcla de los mismos, o una mezcla de uno de los disolventes orgánicos y agua.
  6. 7. Método según la reivindicación 2, en el que la recuperación de la amina ópticamente activa de fórmula (V) se realiza alcalinizando la disolución acuosa de la sal de fórmula (IV) con una base.
    10 8. Método según la reivindicación 7, en el que la base se usa en una cantidad que oscila entre 1 y 3 equivalentes molares basada en la cantidad de la sal de fórmula (IV).
  7. 9.
    Método según la reivindicación 7, en el que la base es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
  8. 10.
    Método según la reivindicación 1, en el que la forma racémica del compuesto de fórmula (II) se prepara
    llevando a cabo una reacción de sustitución de ácido -bromo-(2-clorofenil)acético con 4,5,6,7-dihidro-4H15 tieno[3,2-c]piridina o su sal de adición de ácido.
  9. 11.
    Método según la reivindicación 10, en el que la reacción de sustitución se realiza en presencia de una base.
  10. 12.
    Método según la reivindicación 11, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y una mezcla de los mismos.
  11. 13.
    Método según la reivindicación 11, en el que la base se usa en una cantidad que oscila entre 2 y 4
    20 equivalentes molares basada en la cantidad de 4,5,6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridina o su sal de adición de ácido.
  12. 14. Método según la reivindicación 1, en el que la etapa de metilación (b) se realiza: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con un agente de cloración en un disolvente inerte para formar un compuesto clorado de fórmula (VI) o su sal de adición de ácido, que se trata con metanol; o
    25 (ii) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con un cloroformiato de alquilo en un disolvente inerte en presencia de una base para formar un anhídrido de ácido de fórmula (VII), que se trata con metanol; o (iii) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido con metanol en presencia de un catalizador de ácido:
    imagen1
    30 en la que R1 es alquilo C1-4.
  13. 15.
    Método según la reivindicación 14, en el que el agente de cloración se selecciona del grupo que consiste en cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de fosforilo, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloruro de oxalilo y una mezcla de los mismos.
  14. 16.
    Método según la reivindicación 14, en el que el agente de cloración es cloruro de oxalilo.
    35 17. Método según la reivindicación 14, en el que el agente de cloración se usa en una cantidad que oscila entre 1 y 5 equivalentes molares basada en la cantidad del compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido.
  15. 18.
    Método según la reivindicación 14, en el que el cloroformiato de alquilo se selecciona del grupo que consiste en cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de n-propilo, cloroformiato de isopropilo, cloroformiato de isobutilo y una mezcla de los mismos.
  16. 19.
    Método según la reivindicación 14, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en trietilamina,
    5 diisopropiletilamina, tributilamina, piridina, picolina, rutidina, dimetilaminopiridina y una mezcla de los mismos.
  17. 20. Método según la reivindicación 14, en el que el catalizador de ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico anhidro, ácido sulfúrico anhidro, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y una mezcla de los mismos.
    10 21. Sal de fórmula (IV) que se usa como producto intermedio en el método según la reivindicación 1 ó 2:
    imagen1
    en la que R es hidrógeno, halógeno, nitro, metilo o metoxilo.
  18. 22. Sal según la reivindicación 21, en la que R es hidrógeno o nitro.
ES05818892T 2005-06-23 2005-11-28 Método de preparación de clopidogrel y productos intermedios usados en el mismo. Active ES2366334T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050054303A KR100678287B1 (ko) 2005-06-23 2005-06-23 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR20050054303 2005-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2366334T3 true ES2366334T3 (es) 2011-10-19

Family

ID=37570622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05818892T Active ES2366334T3 (es) 2005-06-23 2005-11-28 Método de preparación de clopidogrel y productos intermedios usados en el mismo.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7652140B2 (es)
EP (1) EP1907397B1 (es)
JP (1) JP2008546761A (es)
KR (1) KR100678287B1 (es)
CN (1) CN101208347B (es)
AT (1) ATE514702T1 (es)
AU (1) AU2005333309B2 (es)
CA (1) CA2612996A1 (es)
ES (1) ES2366334T3 (es)
IL (1) IL187640A0 (es)
RU (1) RU2357970C1 (es)
WO (1) WO2006137628A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
BRPI0803101A2 (pt) * 2007-04-18 2014-04-22 Teva Pharma Processos melhores para preparação de clopidogrel
KR100848936B1 (ko) * 2007-05-17 2008-07-29 주식회사 대희화학 클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에사용되는 신규 중간체 화합물
KR100990949B1 (ko) 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102336767A (zh) * 2011-07-11 2012-02-01 华东理工大学 制备高纯度手性α-取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH15674A (en) * 1979-07-06 1983-03-11 Syntex Corp Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
JP3030780B2 (ja) * 1988-12-29 2000-04-10 日本農薬株式会社 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
JPH10237013A (ja) * 1996-12-28 1998-09-08 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 光学活性２−ベンジルコハク酸の製造法
IT1311921B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
CA2436323C (en) 2001-01-24 2012-02-21 Cadila Healthcare Ltd. Process for preparing clopidogrel
IN191030B (es) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
HU230004B1 (en) * 2001-06-21 2015-04-28 Sanofi Aventis Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid
CA2352520C (en) 2001-07-06 2007-10-02 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
JP4319847B2 (ja) * 2002-02-13 2009-08-26 第一三共株式会社 （１ｓ，２ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法
US20050059696A1 (en) 2003-05-08 2005-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the recovery of S -(+)-methyl- (2-chlorophenyl)- (6,7-dihydro- 4H-thieno [3,2-c] pyrid-5-yl) acetate hydrogen sulfate (clopidogrel bisulfate) from its (R) and mixture of (R) and (S)- isomers
CA2529774C (en) * 2003-06-20 2014-05-27 Metabolex, Inc. Resolution of .alpha.-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives
JP2005023055A (ja) * 2003-07-04 2005-01-27 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 新規光学活性アミン
JPWO2005040099A1 (ja) * 2003-10-23 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 ３−置換−（２ｒ，３ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法およびその中間体

Also Published As

Publication number Publication date
IL187640A0 (en) 2008-03-20
JP2008546761A (ja) 2008-12-25
US20090318701A1 (en) 2009-12-24
AU2005333309A1 (en) 2006-12-28
US7652140B2 (en) 2010-01-26
US20080214821A1 (en) 2008-09-04
EP1907397A1 (en) 2008-04-09
KR100678287B1 (ko) 2007-02-02
US7763730B2 (en) 2010-07-27
EP1907397A4 (en) 2009-05-27
WO2006137628A1 (en) 2006-12-28
KR20060134541A (ko) 2006-12-28
ATE514702T1 (de) 2011-07-15
CA2612996A1 (en) 2006-12-28
CN101208347B (zh) 2011-01-12
CN101208347A (zh) 2008-06-25
AU2005333309B2 (en) 2009-04-23
EP1907397B1 (en) 2011-06-29
RU2357970C1 (ru) 2009-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2366334T3 (es) Método de preparación de clopidogrel y productos intermedios usados en el mismo.
ES2562080T3 (es) Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa
KR102384529B1 (ko) 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
ES2881373T3 (es) Un procedimiento mejorado para la preparación de apixabán e intermedios del mismo
PT1353928E (pt) Processo para preparar clopidogrel
ES2362660T3 (es) Cristalización de formas sólidas de sales de adición de clopidogrel.
ITMI991753A1 (it) Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene
CZ2016156A3 (cs) Způsob přípravy diastereomerně čistého Tenofoviru Alafenamidu nebo jeho solí
ES2436658T3 (es) Síntesis de paliperidona
ES2341528B1 (es) Nuevo metodo estereoespecifico para la p areparacion de compuestos denitrato de dioxabiciclooctano.
ES2285116T3 (es) Procedimiento de preparacion de clopidogrel.
JP2018502081A (ja) チエノピリミジン化合物の新規製造方法、及びそれに使用される中間体
JP2021024798A (ja) エチルアニリノトルエンスルホン酸誘導体の製造方法
EP1841774A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENOÝ2,3b¨THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI
JP2017513943A (ja) 非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の新規製造方法およびこれに用いられる新規中間体
ITMI20111135A1 (it) Procedimento per la preparazione di apixaban
JP2002537389A (ja) ベンゾチアゾロン化合物を製造する新規方法
KR20070066518A (ko) 고체상 반응을 이용한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법