KR100848936B1 - 클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에사용되는 신규 중간체 화합물 - Google Patents

클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에사용되는 신규 중간체 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 신규 중간체 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규 중간체 화합물로서 하기 화학식 1로 표시되는 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 라세미체로부터 특정의 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 분할을 포함한 일련의 제조과정을 수행하여 (S)- 또는 (R)- 형태의 클로피도그렐 이성질체를 각각 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007036216559-pat00001
(S)-클로피도그렐, (R)-클로피도그렐, 광학 선택적 분할, 광학분할

Description

클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 신규 중간체 화합물{Process for preparing clopidogrel isomers using new intermediate}
본 발명은 클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 신규 중간체 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규 중간체 화합물로서 하기 화학식 1로 표시되는 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 라세미체로부터 특정의 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 분할을 포함한 일련의 제조과정을 수행하여 (S)- 또는 (R)- 형태의 클로피도그렐 이성질체를 각각 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007036216559-pat00002
클로피도그렐(clopidogrel)은 강한 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 화합물로서, 뇌졸증, 혈전, 색전 등의 말초동맥성 질환 및 심근경색, 협심증 등의 관상동맥 성 질환의 치료에 사용하는 혈관계 질환 치료제이다. 의약품으로 주로 사용되고 있는 (S)-(+)-클로피도그렐은 우선성의 광학 활성체로서, 제조 과정상 함유될 수 있는 좌선성의 거울상 이성체를 최소화하여 광학적으로 순수해야 한다.
클로피도그렐을 제조하는 다양한 방법들이 문헌 및 특허를 통해서 다양하게 알려져 있다. (유럽특허 제281,459호, 제99,802호, 제466,569호, 제971,915호, 제1,021,449호, 제1,404,681호, 제1,353,928호, 국제공개특허 WO2004/094374호)
이들 방법들을 대략적으로 소개하면, 우선 라세미체인 클로피도그렐을 광학분할제인 (1R)-(-)-10-캄파술폰산과 반응시켜 순수한 광학 부분입체 이성체의 염을 얻은 후, 광학분할제를 제거하여 (S)-(+)-클로피도그렐을 제조하는 방법이 개시되어 있다. (유럽특허 제281,459호 참조) 또 다른 방법으로 라세미체인 클로피도그렐의 중간체를 광학분할제인 (1R)-(-)-10-캄파술폰산으로 광학 분할한 후, 광학분할된 중간체로부터 (S)-(+)-클로피도그렐을 제조하는 방법이 개시되어 있다 (유럽특허 제99,802호, 제1,353,928호 참조).
합성방법에 있어 특정 라세믹 혼합물을 광학분할하기 위하여 에스테라아제(esterase), 리파아제(lipase), 프로테아제(protease) 등의 효소를 이용하여 선택적으로 거울상 이성질체를 가수분해시키는 방법들은 잘 알려져 왔다. 예를 들어 라세믹 메틸-2-클로로프로피오네이트를 캔디다 루고사(Candida rugosa) 유래의 리파아제를 이용하여 가수분해하는 방법(Biotechnology amp; Bioengineering 30, 1987, pp. 995-999), 또는 정제된 캔디다 루고사(Candida rugosa) 유래의 리파아제를 이용하여 (R)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산을 합성방법(국제특허공개 WO 90/15146호)이 잘 알려져 있다.
라세믹 혼합물의 광학분할에 생체 촉매 효소를 이용하는 것은 매우 효과적일 수는 있지만, 광학분할하고자 하는 라세미체의 구조에 최적합한 효소를 선택하는 것과, 최적의 효소반응 조건을 찾기가 당업자에게 있어 쉽지 않다. 예를 들어, 미국특허 제5,928,933호에는 라세미체인 4-옥소-1,2-피롤리딘디카르복실산 디알킬 에스테르의 광학분할을 위하여 프로테아제, 리파아제 및 에스테라아제 중에서 선택된 44가지 효소에 대해 반응특이성을 실험하였고, 그 중 한 종류의 효소만이 95 %의 광학 순도를 나타냄을 보이고 있다.
이와 같이, 생체 촉매 효소를 이용한 유기합성 반응은 효소의 종류 및 기질의 화학적 구조 등에 의해 이성질체의 선택성 및 광학 순도(%ee)가 크게 달라지므로 지속적인 연구를 통해 기질에 적합한 조합을 찾아내는 것이 매우 중요한 연구과제이기도 하다.
본 발명자들 역시 반응 중간체 화합물로서 새로운 구조의 상기 화학식 1로 표시되는 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 라세미체를 합성하였고, 상기한 신규 라세미체를 효율적으로 광학분할하는 방법에 대해 연구하였다. 그 결과 상기 화학식 1의 기질에 대해 광학 선택적 가수분해 활성을 갖는 특정의 생체 촉매 효소를 찾아내었고, 또한 이들 효소가 반응하는 최적의 반응조건을 찾아냄으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 라세미체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 라세미체를 특정의 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해 반응을 포함하는 일련의 제조과정을 수행하여 광학적으로 순수한 (S)-(+)-클로피도그렐 또는 (R)-(-)-클로피도그렐을 각각 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 라세미체를 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112007036216559-pat00003
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 신규 라세미체로부터 (S)-(+)-클로피도그렐을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다 :
ⅰ) 하기 화학식 1로 표시되는 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)- 6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 라세미체를, 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해반응으로 광학분할하여 하기 화학식 2로 표시되는 피발로일옥시메틸 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 이성질체와 하기 화학식 3으로 표시되는 (R)-(-)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 이성질체를 각각 제조하는 과정; 및
ⅱ) 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-이성질체를 염기로 가수분해한 후에, 메틸 에스테르화하여 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-(+)-클로피도그렐을 제조하는 과정.
Figure 112007036216559-pat00004
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 신규 라세미체로부터 아래와 같은 제조과정을 수행하여 (R)-(-)-클로피도그렐을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다 :
ⅰ) 하기 화학식 1로 표시되는 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 라세미체를, 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해반응으로 광학분할하여 하기 화학식 2로 표시되는 피발로일옥시메틸 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 이성질체와 하기 화학식 3으로 표시되는 (R)-(-)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 이성질체를 각각 제조하는 과정; 및
ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 (R)-이성질체를 메틸 에스테르화하여 하기 화학식 5로 표시되는 (R)-(-)-클로피도그렐을 제조하는 과정.
Figure 112007036216559-pat00005
본 발명에 따른 클로피도그렐 이성질체의 제조방법에서는, 상기 반응식 1과 2에 나타낸 바와 같이 ⅰ)광학분할 과정과 ⅱ)메틸에스테르화 과정을 수행하여 이루어진다.
광학분할 과정인 ⅰ)과정에서는, 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수 분해 반응에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 라세미체를 상기 화학식 2와 화학식 3으로 표시되는 화합물으로 광학분할한다.
메틸에스테르화 과정을 포함한 ⅱ)과정에서는, 광학 분할된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기로 가수분해한 후에 메틸에스테르화 하여 (S)-(+)-클로피도그렐을 제조하거나, 또는 광학 분할된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 직접 메틸에스테르화 하여 (R)-(-)-클로피도그렐을 제조한다.
본 발명에 따른 클로피도그렐 이성질체의 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
ⅰ)과정은 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해반응으로서, 보다 구체적으로는 상기 화학식 1로 표시되는 라세미체를 물과 유기용매의 혼합용매에 적절히 용해 및 분산시킨 후 생체 촉매 효소를 첨가하고 15 내지 50 ℃에서 24시간 내지 72시간 동안 교반하여 수행한다. 그리고, 반응이 완결되면 통상의 분리방법 예를 들면 결정화방법, 크로마토그래피 등을 수행하여 상기 화학식 2와 화학식 3으로 표시되는 각각의 광학분할된 화합물을 수득한다. 구체적으로는 반응이 완결되면 원심분리방법을 이용하여 상기 화학식 3으로 표시되는 (R)-화합물을 고체로서 수득하고, 그리고 여액으로부터 상기 화학식 2로 표시되는 (S)-화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에서는 생체 촉매 효소로 슈도모나스 세페시아(Pseudomonas Cepacia)로 부터 유래된 리파아제(예를 들면, 엘피에스-씨(LPS-C: Lipase from Pseudomonas Cepacia)) 또는 슈도모나스 스튜트제리(Pseudomonas stutzeri)로 부터 유래된 리파아제(예를 들면, 리파아제-티엘(Lipase-TL: Pseudomonas stutzeri))를 사용한다. 또한, 상기 효소는 특정 세라믹 담체에 고정시킨 고정화 효소로 사용할 수 있고, 또는 비고정화 효소로 사용할 수도 있다. 예컨대 세라믹에 고정화된 엘피에스-씨(LPS-C) 효소는 재사용이 가능한 장점이 있고, 비고정화된 리파아제-티엘(Lipase-TL) 효소는 광학분할 수율이 우수한 장점이 있다.
상기 생체 촉매 효소의 사용량은 상기 화학식 1로 표시되는 라세미체 1 mmol을 기준으로 100 mg 내지 2000 mg 범위로 사용하고, 바람직하기로는 200 mg 내지 1000 mg 범위로 사용할 수 있다. 생체 촉매 효소의 사용량이 증가할수록 수득율은 향상될 수 있지만, 2000 mg을 초과하여 다량의 효소 사용은 오히려 제조 비용의 상승원인이 될 수 있으므로 바람직하지 못하다.
광학 선택적 가수분해반응에 사용되는 반응용매로는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하는데, 유기용매는 탄소수 2 내지 8의 디알킬에테르를 사용하며, 보다 구체적으로는 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르를 사용할 수 있으며, 디이소프로필에테르가 가장 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 물과 유기용매의 혼합비는 적절히 조절이 가능하고, 유기용매에 물이 포화된 상태의 혼합용매를 사용하는 것이 반응물질의 원활한 용해 및 분산을 위해 보다 바람직하다. 물과 유기용매의 바람직한 혼합비는 물 0.01 ∼ 5 부피%와 유기용매 95 ∼ 99.99 부피%를 이루는 것이고, 보다 바람직하기로는 물 0.01 ∼ 2 부피%와 유기용매 98 ∼ 99.99 부피%를 이루는 것이다. 더욱 좋기로는 상기 물과 유기용매의 혼합용매에, 아세톤이 추가로 첨가된 혼합용매를 사용하는 것이다. 아세톤은 전체 혼합용매 중에 1 내지 30 부피% 범위, 바람직하기로는 1 내지 20 부피% 범위로 첨가하여, 상기 혼합용매에 아세톤이 첨가된 경우가 가장 효율적이었다. 구체적으로는 물 : 아 세톤 : 디알킬에테르의 부피비가 0.01 ∼ 5 : 1 ∼ 30 : 69 ∼ 98 부피%를 이루는 혼합용매를 사용할 수 있고, 보다 바람직하기로는 0.01 ∼ 2 : 1 ∼ 20 : 79 ∼ 98 부피%를 이루는 혼합용매를 사용할 수 있다.
광학 선택적인 가수분해 반응의 온도는 15 내지 50 ℃ 범위이며, 바람직하게는 15 내지 30 ℃ 범위이며, 가장 바람직하기로는 20 내지 25 ℃ 범위에서 수행될 수 있다.
광학 선택적인 가수분해 반응 시간은 24 시간 내지 72 시간이며, 바람직하게는 48 시간 동안 수행될 수 있다.
ⅱ)과정은 상기 광학분할되어 제조된 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 메틸에스테르화하는 과정을 수행하여 각각의 클로피도그렐 이성질체를 제조하는 과정이다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 경우는, 메틸에스테르화 반응을 수행하기에 앞서서 염기로 가수분해하는 과정이 추가된다.
Figure 112007036216559-pat00006
구체적으로는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기로 처리하여 피발로일옥시메틸기를 유리시킨 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조한 후에, 메틸에스테르화 반응을 수행한다. 가수분해에 사용하는 염기는 알칼리금속 탄산염, 황산염, 수산화물을 포함하는 통상의 무기염기이며, 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨을 사용할 수 있다. 가수분해에 사용하는 염기의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1 몰 당량에 대하여, 1 몰 당량 내지 2 몰 당량의 범위로 사용하는 것이 바람직하다. 피발로일옥시메틸기를 유리시킨 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응 혼합물로부터 분리 수득할 수도 있는데, 예컨대 pH 3 내지 4 수준으로 산성화에 의한 침전을 유도하여 별도로 분리 수득할 수도 있다.
이에 반하여 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 경우는, 직접 메틸에스테르화하여 하기 화학식 5로 표시되는 (R)-(-)-클로피도그렐을 제조할 수 있다.
Figure 112007036216559-pat00007
본 발명의 메틸에스테르화 반응은 염기 존재 하에서 디메틸설페이트와 같은 시약을 사용하여 수행할 수 있다.
메틸에스테르화 반응에 사용되는 염기는 상기에서 예시한 바와 같은 알칼리금속 탄산염, 황산염, 수산화물을 포함하는 통상의 무기염기이며, 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 반응물질을 1 몰 당량을 기준으로, 1 몰 당량 내지 2 몰 당량의 범위로 사용하는 것이 바람직하다.
메틸에스테르화 시약으로 사용되는 디메틸설페이트는 반응물질을 1 몰 당량을 기준으로, 1 몰 당량 내지 2 몰 당량의 범위로 사용하는 것이 바람직하다.
메틸에스테르화 반응 온도는 20 내지 25 ℃에서 수행하는 것이 최적의 효과를 위해 바람직하다. 또한 반응 시간은 최소 5 내지 8 시간이고, 바람직하게는 8 시간이다.
에스테르화 반응 용매는 아세톤, 물 등을 포함하는 극성 용매라면 모두 사용 가능하지만 바람직하게는 아세톤을 사용하는 것이다.
한편, 본 발명에 따른 클로피도그렐 이성질체의 제조방법에 이용되는 중간체 화합물로서 상기 화학식 1로 표시되는 라세미체는 신규 화합물에 해당된다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물과 이의 제조방법을 권리범위로서 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 라세미체의 제조방법을 간략히 설명하면 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 쉽게 구입할 수 있는 하기 화학식 7로 표시되는 4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 또는 이의 산부가염과 하기 화학식 8로 표시되는 피발로일옥시메틸 α-브로모-(2-클로로페닐)아세테이트를 치환 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007036216559-pat00008
상기 반응식 3에 따른 제조방법을 보다 구체적으로 설명하면, 반응에 역효과 를 주지 않는 비활성 용매와 염기 존재 하에서 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 산부가염과 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 치환 반응시킴으로써 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 8로 표시되는 화합물은, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 산부가염 1 몰 당량을 기준으로 1 몰 당량 내지 1.5 몰 당량, 바람직하게는 1.05 몰 당량 내지 1.1 몰 당량 범위로 사용할 수 있다.
치환반응 용매로는 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 이소프로필에테르, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물 중에서 선택 사용할 수 있다.
또한, 치환반응을 효과적으로 진행시키기 위해서 사용된 염기는, 상기에서 예시한 바와 같은 알칼리금속 탄산염, 수산화물을 포함하는 통상의 무기염기이며, 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 상기 화학식 8로 표시되는 화합물 1몰 당량을 기준으로, 1 몰 당량 내지 3 몰 당량, 바람직하게는 1.5 몰 당량 내지 2 몰 당량 범위로 사용할 수 있다.
치환 반응온도는 25 ℃ 내지 사용된 용매의 비등점 온도, 바람직하게는 40 내지 90 ℃에서 수행될 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법을 수행하여 수득된 (S)-(+)-클로피도그렐 또는 (R)-(-)-클로피도그렐은 통상적인 방법에 의해 산부가염으로 전환될 수 있으며(유럽특허 제 0,281,459호 및 국제특허 출원 제 PCT/KR2004/002665호 참조), 이러한 산부가염의 예로는 염산염, 브롬화수소염, 황산수소염 등을 들 수 있다. 본 발명에 따라 제조한 클로피도그렐을 산부가염으로 전환시켜 수득한 상기의 클로피도그렐의 산부가염은 약제학적으로 요구하는 최소한의 광학순도인 98 %ee 이상의 순도를 갖는다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
실시예 1: 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1)의 제조
4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 염산염 50.0 g에 아세톤 200 mL을 가하고 탄산칼륨 98.3 g을 가하고 교반하였다. 여기에 피발로일옥시메틸 α-브로모-(2-클로로페닐)아세테이트 108.7 g을 아세톤 100 mL에 녹여 25 ℃에서 첨가한 후 인 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결을 확인 후 감압 여과하여 무기 부산물을 제거하고 여과액을 감압 증류하여 아세톤 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 200 mL을 가하고 정제수와 소금물로 각각 2회씩 차례로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조시킨 유기층을 감압 농축하여 황갈색 오일상의 표제화합물 111.7 g (93 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ 1.12 (s, 9H), 2.89 (m, 4H), 3.70 (q, 2H), 4.94 (s, 1H), 5.76 (d, 1H, J=5.6 ㎐), 5.84 (d, 1H, J=5.6 ㎐), 6.66 (d, 1H, J=4.8 ㎐), 7.04 (d, 1H, J=4.8 ㎐), 7.28 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.67 (m, 1H)
실시예 2: 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1)의 광학 선택적 가수분해 반응에 사용되는 생체 촉매 효소의 선별
피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1) 100 mg과 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 다양한 생체 촉매 효소 47.4 mg을 물/아세톤/디이소프로필에테르 (2/10/88 부피%)의 혼합용매 5 mL에 가하였다. 그리고, 생성된 현탁액을 25 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. TLC(Thin layer chromatography)를 통해 반응 종결을 확인한 후 클로로포름 2 mL를 첨가하고 교반하여 혼합한 후, 여과하여 효소를 제거하였다. 여액은 감압 농축한 후 HPLC로 가수분해 생성물의 생성 비율을 측정하였다. 실험에 사용된 효소의 종류와 활성도의 결과를 하기 표 1에서 비교하였다.
Figure 112007036216559-pat00009
상기 표 1에 의하면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 엘피에스-씨(LPS-C: Lipase from Pseudomonas Cepacia) 또는 리파아제-티엘(Lipase-TL: Pseudomonas stutzeri)를 이용한 가수분해 반응에서 우수한 광학 선택적 가수분해의 활성을 보였다.
실시예 3: 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1)의 광학 선택적 가수분해 반응에 사용되는 용매의 선별
피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1) 100 mg과 엘피에스-씨(효소) 또는 리파아제-티엘(효소) 47.4 mg을 하기 표 2에 나타낸 다양한 용매 5 mL에 가하여 생성된 현탁액을 25 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. TLC(Thin layer chromatography)를 통해 반응 종결을 확인한 후 클로로포름 2 mL를 첨가하고 교반하여 혼합한 후, 여과하여 효소를 제거하였다. 여액은 감압 농축한 후 HPLC로 가수분해 생성물의 생성 비율을 측정하였다. 실험에 사용된 용매의 종류와 활성도의 결과를 하기 표 2에서 비교하였다.
Figure 112007036216559-pat00010
상기 표 2에 의하면, 물+디이소프로필에테르의 혼합용매 또는 물+디이소프로필에테르+아세톤의 혼합용매를 사용하여 가수분해 반응을 수행하였을 때, 우수한 광학 선택적 가수분해의 활성을 보였다.
실시예 4: 엘피에스-씨를 이용한 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1)의 효소 가수분해
피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1) 100 g과 엘피에스-씨(효소) 47.4 g을 물/아세톤/디이소프로필에테르 (2/10/88 부피%)의 혼합용매 474 mL에 가하여 생성된 현탁액을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후 클로로포름 200 mL을 첨가하여 원심분리 및 여과하여 효소를 제거하였다. 여액은 감압 농축하고 디클로로메탄과 n-헥산으로 침전을 유도하여 흰색 고체의 화학식 3의 (R)-화합물 32.5 g(이론치 수율의 89 %)을 얻었다. 침전 후 여액은 감압 농축하고 n-헥산을 첨가하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조시킨 유기층을 감압 농축하여 황갈색 오일상의 화학식 2의 (S)-화합물 40.4 g(이론치 수율의 80.8 %)을 수득하였다.
화학식 3의 ( R )-화합물
광학순도 99.3 %ee (HPLC) ; 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 3.02 (brs, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.86 (m, 1H)
화학식 2의 ( S )-화합물
광학순도 99.1 %ee (HPLC) ; 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 1.12 (s, 9H), 2.89 (m, 4H), 3.70 (q, 2H), 4.94 (s, 1H), 5.76 (d, 1H, J=5.6 ㎐), 5.84 (d, 1H, J=5.6 ㎐), 6.66 (d, 1H, J=4.8 ㎐), 7.04 (d, 1H, J=4.8 ㎐), 7.28 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.67 (m, 1H)
실시예 5: 엘피에스-씨를 이용한 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1)의 효소 가수분해의 생성율 비교
상기 실시예 4와 동일한 조건으로 효소 가수분해를 실시하되 시간대 별로 반응 혼합물을 취하여 효소만을 제거한 후, HPLC로 가수분해 생성물의 전환 비율을 측정하여 그 결과를 하기 표 3에 비교하였다.
Figure 112007036216559-pat00011
실시예 6: 리파아제-티엘을 이용한 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1)의 효소 가수분해
피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1) 100 g과 리파아제-티엘(효소) 47.4 g을 물/아세톤/디이소프로필에테르 (2/10/88 부피%)의 혼합용매 474 mL에 가하여 생성된 현탁액을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후 클로로포름 200 mL을 첨가하여 원심분리 및 여과하여 효소를 제거하였다. 여액은 감압 농축하고 디클로로메탄과 n-헥산으로 침전을 유도하여 흰색 고체의 화학식 3의 (R)-화합물 34.4 g(이론치 수율의 94 %)을 얻었다. 침전 후 여액은 감압 농축하고 n-헥산을 첨가하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조시킨 유기층을 감압 농축하여 황갈색 오일상의 화학식 2의 (S)-화합물 45.2 g(이론치 수율의 90.4 %)을 수득하였다.
화학식 3의 ( R )-화합물
광학순도 99.1 %ee (HPLC) ; 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 3.02 (brs, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.86 (m, 1H)
화학식 2의 ( S )-화합물
광학순도 99.0 %ee (HPLC) ; 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 1.12 (s, 9H), 2.89 (m, 4H), 3.70 (q, 2H), 4.94 (s, 1H), 5.76 (d, 1H, J=5.6 ㎐), 5.84 (d, 1H, J=5.6 ㎐), 6.66 (d, 1H, J=4.8 ㎐), 7.04 (d, 1H, J=4.8 ㎐), 7.28 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.67 (m, 1H)
실시예 7: 리파아제-티엘을 이용한 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트(화학식 1)의 효소 가수분해의 생성율 비교
상기 실시예 6과 동일한 조건으로 실시하되 시간대 별로 반응 혼합물을 취하여 효소만을 제거한 후, HPLC로 가수분해 생성물의 전환 비율을 측정하여 그 결과를 하기 표 4에 비교하였다.
Figure 112007036216559-pat00012
실시예 8: (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산(화학식 6)의 제조
상기 실시예 4와 실시예 6에서 얻은 화학식 2의 (S)-화합물 50 g과 탄산칼륨 19.7 g을 정제수 100 mL에 가하고 25 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6N 염산을 적가하여 pH를 3.5로 조정하여 침전을 유도하였다. 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고 추가로 1시간 동안 교반한 후 여과하여 정제수와 n-헥산으로 차례로 세척하였다. 50 ℃ 이하에서 감압 건조하여 미백의 표제화합물의 일수화물 35.5 g(수율: 92 %)을 수득하였다.
수분 5.4 % (칼-피셔법) ; 광학순도 99.3 %ee (HPLC) ; 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 3.02 (brs, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=5.1 ㎐), 7.14 (d, 1H, J=5.1 ㎐), 7.24 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.86 (m, 1H)
실시예 9: (S)-(+)-클로피도그렐(화학식 4)의 제조
상기 실시예 8에서 얻은 화학식 6의 화합물 30 g에 아세톤 90 mL와 탄산칼륨 20.2 g을 가하여 25 ℃에서 교반시킨 후 디메틸설페이트 18.4 g을 에세톤 60 mL에 희석시켜 천천히 적가하였다. 25 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 농축하여 아세톤을 제거하고 정제수 90 mL을 첨가하고 에틸아세테이트 40 mL로 3회 추출하고 정제수와 소금물로 각각 2회씩 차례로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조시킨 유기층을 감압 농축하여 연한 갈색 오일상의 표제화합물 26.3 g (84 %)을 수득하였다.
비선광도 [α]D 20 + 52.4 (c=1.61, 메탄올) ; 광학순도 99.2 %ee (HPLC) ; 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 2.87 (brs, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=5.4 ㎐), 7.05 (d, 1H, J=5.4 ㎐), 7.26 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 1H)
실시예 10: (R)-(-)-클로피도그렐(화학식 5)의 제조
상기 실시예 4와 실시예 6에서 얻은 화학식 3의 (R)-화합물 30 g에 아세톤 90 mL와 탄산칼륨 20.2 g을 가하여 25 ℃에서 교반시킨 후 디메틸설페이트 18.4 g을 아세톤 60 mL에 희석시켜 천천히 적가하였다. 25 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 감압 농축하여 아세톤을 제거하고 정제수 90 mL를 첨가하고 에틸아세테이트 40 mL로 3회 추출하고 정제수와 소금물로 각각 2회씩 차례로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조시킨 유기층을 감압 농축하여 연한 갈색 오일상의 표제화합물 26.0 g (83 %)을 수득하였다.
비선광도 [α]D 20 - 51.5 (c=1.61, 메탄올) ; 광학순도: 99.1 % ee (HPLC) ; 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 2.87 (brs, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=5.4 ㎐), 7.05 (d, 1H, J=5.4 ㎐), 7.26 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 1H)
실시예 11: (S)-(+)-클로피도그렐 염산염 (화학식 4의 염산염)제조
(S)-(+)-클로피도그렐 25 g을 에틸아세테이트 30 mL에 녹이고 0 ℃에서 염산 기체를 20분 동안 직접 주입하였다. 추가로 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 냉장고에서 15시간 동안 방치하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 백색 고체의 표제화합물 22.8 g (수율 82 %)을 수득하였다.
광학순도 99.5 %ee (HPLC)
실시예 12: (S)-(+)-클로피도그렐 황산수소염 (화학식 4의 황산수소염)제조
(S)-(+)-클로피도그렐 25 g을 에틸아세테이트 100 mL에 녹이고 0 ℃에서 진한 황산 7.6 g을 적가하였다. 추가로 10 ℃ 이하에서 30 분 동안 교반한 후 생성된 고체를 감압 여과하고 50℃에서 감압 건조하여 백색 고체의 표제화합물(화학식 4의 황산수소염) 29.0 g (수율 89 %)을 수득하였다.
광학순도 99.4 %ee (HPLC)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 클로피도그렐 합성용 신규 중간체 화합물로서 상기 화학식 1로 표시되는 라세미체를 특정의 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 분할을 포함한 일련의 제조과정을 수행하여 (S)- 또는 (R)- 형태의 클로피도그렐 이성질체를 각각 제조하는 방법을 특징으로 하는 발명으로, 목적하는 화합물의 광학순도 및 수율이 매우 우수하다.
또한, 본 발명의 제조방법은 효소를 사용하는 친환경적인 청정 생산 공정에 해당된다.

Claims (17)

  1. ⅰ) 하기 화학식 1로 표시되는 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 라세미체를, 생체 촉매 효소로서 슈도모나스 세페시아(Pseudomonas Cepacia) 또는 슈도모나스 스튜트제리(Pseudomonas stutzeri)로 부터 유래된 리파아제를 이용한 광학 선택적 가수분해반응으로 광학분할하여 하기 화학식 2로 표시되는 피발로일옥시메틸 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 이성질체와 하기 화학식 3으로 표시되는 (R)-(-)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 이성질체를 각각 제조하는 과정; 및
    Figure 112008018882964-pat00013
    ⅱ) 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-이성질체를 염기로 가수분해한 후에, 메틸 에스테르화하여 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-(+)-클로피도그렐을 제조하는 과정;
    Figure 112008018882964-pat00014
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 이성질체의 제조방법.
  2. ⅰ) 하기 화학식 1로 표시되는 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 라세미체를, 생체 촉매 효소로서 슈도모나스 세페시아(Pseudomonas Cepacia) 또는 슈도모나스 스튜트제리(Pseudomonas stutzeri)로 부터 유래된 리파아제를 이용한 광학 선택적 가수분해반응으로 광학분할하여 하기 화학식 2로 표시되는 피발로일옥시메틸 (S)-(+)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 이성질체와 하기 화학식 3으로 표시되는 (R)-(-)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-아세트산 이성질체를 각각 제조하는 과정; 및
    Figure 112008018882964-pat00015
    ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 (R)-이성질체를 메틸 에스테르화하여 하기 화학식 5로 표시되는 (R)-(-)-클로피도그렐을 제조하는 과정;
    Figure 112008018882964-pat00016
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 클로피도그렐 이성질체의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 광학 선택적인 가수분해반응에 사용되는 용매는 물(H2O)과, 탄소수 2 내지 8의 디알킬에테르 유기용매의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 광학 선택적인 가수분해반응에 사용되는 물(H2O)과, 탄소수 2 내지 8의 디알킬에테르 유기용매가 0.01 ∼ 5 : 95 ∼ 99.99 부피% 비를 이루는 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 광학 선택적인 가수분해반응에 사용되는 용매는 추가로 아세톤이 포함된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 광학 선택적인 가수분해반응에 사용되는 용매는 물 : 아세톤 : 디알킬에테르의 부피비가 0.01 ∼ 5 : 1 ∼ 30 : 69 ∼ 98 부피%를 이루는 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 디알킬에테르 유기용매는 디에틸에테르 또는 디이소프로필에테르인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 디알킬에테르 유기용매는 디이소프로필에테르인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 광학 선택적인 가수분해반응 온도는 15 내지 30 ℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 (S)-이성질체의 가수분해에 사용하는 염기가 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 방법
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 메틸 에스테르화 시약은 디메틸설페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 7로 표시되는 4,5,6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘 또는 이의 산부가염과 하기 화학식 8로 표시되는 피발로일옥시메틸 α-브로모-(2-클로로페닐)아세테이트를 치환반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112007036216559-pat00017
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 치환반응은 염기 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 치환반응에 사용되는 용매는 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 이소프로필에테르, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 하기 화학식 1로 표시되는 피발로일옥시메틸 (±)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 라세미체.
    [화학식 1]
    Figure 112007036216559-pat00018
KR1020070047907A 2007-05-17 2007-05-17 클로피도그렐 이성질체의 제조방법 및 이의 제조에사용되는 신규 중간체 화합물 KR100848936B1 (ko)

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Citations (4)

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