ES2546102T3 - Procedimiento de síntesis enzimática del ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico o de sus ésteres y utilización en la síntesis de la ivabradina y de sus sales - Google Patents

Procedimiento de síntesis enzimática del ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico o de sus ésteres y utilización en la síntesis de la ivabradina y de sus sales Download PDF

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Abstract

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (Ia) ópticamente puro:**Fórmula** por esterificación enzimática enantioselectiva del ácido racémico o no ópticamente puro de fórmula (X):**Fórmula** con ayuda de una lipasa de Candida antarctica o de Pseudomonas fluorescens, en una mezcla de alcohol ROH, donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y un codisolvente orgánico, en una concentración de 5 a 500 g/l del compuesto de fórmula (X) por litro de mezcla de disolventes, con una relación E/S de 10/1 a 1/100, a una temperatura de 25ºC a 40ºC.

Description

imagen1
Descripción
Procedimiento de síntesis enzimática del ácido (7S)-3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico o de sus ésteres y utilización en la síntesis de la ivabradina y de sus sales
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis enzimática del compuesto de fórmula (I):
imagen2
donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), preferentemente metilo, y a su utilización en la síntesis de ivabradina, de fórmula (II):
imagen3
o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino] propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su
15 clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.
20 En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y la utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su clorhidrato.
Dicha patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (III), (7S)-1(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanoamina:
imagen4
25 El compuesto de fórmula (III) es un producto intermedio clave en la síntesis de la ivabradina y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El estado anterior de la técnica divulga varios métodos de obtención del compuesto de fórmula (III).
imagen5
La patente EP 0 534 859 describe la síntesis del compuesto de fórmula (III) por reducción del nitrilo racémico de fórmula (IV):
imagen6
con BH3 en tetrahidrofurano, seguida de la adición de ácido clorhídrico, para obtener el clorhidrato de la amina racémica de fórmula (V):
imagen7
que se somete a reacción con cloroformiato de etilo para obtener el carbamato de fórmula (VI):
imagen8
cuya reducción con LiAlH4 conduce a la amina metilada racémica de fórmula (VII):
imagen9
10
cuyo desdoblamiento con ayuda de ácido canforsulfónico conduce al compuesto de fórmula (III). Este método tiene el inconveniente de que sólo conduce al compuesto de fórmula (III) con un rendimiento muy bajo, del 2 al 3%, a partir del nitrilo racémico de fórmula (IV).
Este bajísimo rendimiento se debe al bajo rendimiento (del 4 al 5%) de la etapa de desdoblamiento de la 15 amina secundaria de fórmula (VII).
La patente EP 1 598 333 describe la obtención del compuesto de fórmula (III) por desdoblamiento de la amina primaria racémica de fórmula (V) en la amina ópticamente activa de fórmula (VIII):
imagen10
con ayuda de ácido N-acetil-L-glutámico, y después metilación mediante la misma secuencia de reacción 20 indicada más arriba (transformación en carbamato y luego reducción).
El rendimiento de la etapa de desdoblamiento es del 39%.
imagen11
La patente EP 2 166 004 describe la obtención del compuesto de fórmula (III) mediante resolución óptica del nitrilo racémico de fórmula (IV) por cromatografía quiral, para obtener el nitrilo ópticamente puro de fórmula (IX):
imagen12
5 que se reduce con NaBH4 para obtener la amina primaria de fórmula (VIII), que a continuación se metila mediante la misma secuencia de reacción indicada más arriba (transformación en carbamato y luego reducción).
El rendimiento de la etapa de desdoblamiento es del 45%.
La patente WO2011138625 describe la obtención del compuesto de fórmula (III) por hidrólisis del nitrilo
10 racémico de fórmula (IV) para obtener el ácido racémico de fórmula (X) (véase más abajo), cuyo desdoblamiento con ayuda de una base quiral conduce al ácido ópticamente puro de fórmula (Ia) (véase más abajo). A continuación, el ácido (Ia) se transforma en el compuesto de fórmula (III).
El problema de la presente invención consistía en acceder al compuesto de fórmula (III) mediante un procedimiento eficiente, en concreto con un buen rendimiento, en particular en la etapa de desdoblamiento.
15 La utilización de la biocatálisis para la obtención de moléculas quirales parece cada vez más interesante como alternativa a la síntesis orgánica tradicional. En efecto, la utilización de enzimas que presentan propiedades intrínsecas naturales tales como la quimio, regio y estereoselectividad permite emplear las enzimas como reactivos para una química verde, respetuosa con el medio ambiente.
En el caso aquí descrito, la utilización de enzimas hidrolíticas (hidrolasas), que funcionan sin cofactores,
20 como las lipasas (EC 3.1.1.3 en la clasificación internacional de las enzimas) o esteradas (EC 3.1.1.1), permite obtener compuestos quirales intermedios clave en la síntesis de principios activos farmacéuticos, con excesos enantioméricos elevados y buenos rendimientos.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (Ia) ópticamente puro:
imagen13
por esterificación enzimática enantioselectiva del ácido racémico o no ópticamente puro de fórmula (X):
imagen14
con ayuda de una lipasa de Candida antarctica o de Pseudomonas fluorescens,
en una mezcla de alcohol ROH, donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y un 30 codisolvente orgánico,
imagen15
en una concentración de 5 a 500 g/l, preferentemente de 100 g a 200 g del compuesto de fórmula (X) por litro de mezcla de disolventes,
con una relación E/S de 10/1 a 1/100, preferentemente de 1/5 a 1/10,
a una temperatura de 25ºC a 40ºC.
5 Entre las lipasas de Candida antarctica se pueden mencionar a modo de ejemplo lipasas inmovilizadas sobre una matriz polimérica, en particular sobre resina acrílica, tales como Novozym® 435 de la sociedad Novozymes o SPRIN adsorbed CALB® de la sociedad Sprin Technologies; sobre resina de poliestireno, tales como SPRIN actiplus CALB®, SPRIN acti CALB® o SPRIN lipo CALB® de la sociedad Sprin Technologies; o sobre resina epoxi acrílica, tal como SPRIN epobond CALB® de la sociedad Sprin Technologies.
10 El alcohol ROH preferentemente es metanol o etanol. Los codisolventes orgánicos preferentes son acetonitrilo, tolueno, MTBE y n-heptano.
La relación preferente codisolvente orgánico/alcohol es de 8/2 a 9/1.
El esquema de la esterificación enzimática según la invención es el siguiente:
imagen16
15 Ventajosamente, el éster de configuración (R), producto secundario de la reacción, se puede saponificar mediante la acción de una base, preferentemente KOH, DBU, trietilamina, DABCO, TBD, etóxido de sodio, metóxido de sodio o K2CO3, en ácido racémico de fórmula (X) para reciclarlo en el proceso de esterificación enzimática.
Cuando la etapa de saponificación/racemización se lleva a cabo in situ, el procedimiento según la invención 20 es un procedimiento de desdoblamiento cinético dinámico (DKR) que permite obtener el ácido de fórmula (Ia) con un ee  98% y un rendimiento  65%.
Preferentemente, el ácido de fórmula (Ia) se aísla del medio de reacción después de uno o varios ciclos de esterificación enzimática.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (Ib) 25 ópticamente puro:
imagen17
donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, preferentemente metilo o etilo, mediante hidrólisis enzimática enantioselectiva del éster racémico o no ópticamente puro de fórmula (XI):
imagen18
imagen19
donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
con ayuda de una lipasa de Candida antarctica o de Pseudomonas fluorescens en agua, en un tampón a pH = 5 a 8 o en una mezcla de disolvente orgánico y tampón a pH 5 a 8, en una concentración de 1 a 200 g/l, preferentemente de aproximadamente 100 g del compuesto de fórmula (XI) por litro de disolvente o mezcla
5 de disolventes,
con una relación E/S de 10/1 a 1/100, preferentemente de 1/5 a 1/10,
a una temperatura de 25ºC a 40ºC,
seguida del aislamiento del éster de fórmula (Ib).
Entre las lipasas y esterasas a utilizar en el procedimiento de hidrólisis enzimática según la presente
10 invención se pueden mencionar, de forma no limitativa, lipasas de Candida antarctica, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Rhizopus oryzae, Aspergillus niger, Mucor javanicus, Aspergillus oryzae, Penicillium camemberti, esterasas de Rhizopus oryzae, Mucor miehei y Rhizopus niveus.
Las lipasas preferentes según la invención son aquellas de Candida antarctica y Pseudomonas fluorescens.
Entre las lipasas de Candida antarctica se pueden mencionar a modo de ejemplo las lipasas inmovilizadas
15 sobre una matriz polimérica, en particular sobre resina acrílica, tales como Novozym® 435 de la sociedad Novozymes o SPRIN adsorbed CALB® de la sociedad Sprin Technologies; sobre resina de poliestireno, tales como SPRIN actiplus CALB®, SPRIN acti CALB® o SPRIN lipo CALB® de la sociedad Sprin Technologies; o sobre resina epoxi acrílica, tal como SPRIN epobond CALB® de la sociedad Sprin Technologies.
Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico, éste preferentemente es 20 acetonitrilo, tolueno, MTBE o n-heptano.
La relación preferente codisolvente orgánico/agua o tampón es de 8/2 a 9/1.
El esquema de la hidrólisis enzimática según la invención es el siguiente:
imagen20
Ventajosamente, el ácido de configuración (R), producto secundario de la reacción, se puede racemizar
25 mediante la acción de una base, preferentemente mediante la acción de KOH en caliente, y después el ácido racémico así obtenido se puede alquilar en el éster racémico de fórmula (XI) para reciclarlo en el proceso de hidrólisis enzimática.
Alternativamente, el ácido de configuración (R), producto secundario de la reacción, primero se puede alquilar y después el éster de configuración (R) así obtenido se puede racemizar mediante la acción de una base,
30 preferentemente mediante la acción de DBU, KOH, trietilamina, DABCO, TBD, etóxido de sodio, metóxido de sodio o K2CO3, para reciclarlo en el proceso de hidrólisis enzimática.
Cuando la racemización se lleva a cabo en caliente, la temperatura oscila preferentemente entre 50 y 80ºC.
Definiciones
Por compuesto ópticamente puro se entiende un compuesto cuyo exceso enantiomérico es superior o igual al 35 90%.
Por ácido o éster no ópticamente puros se entiende un ácido o un éster cuyo exceso enantiomérico es inferior al 90%.
Por ácido o éster racémico se entiende el ácido o el éster en forma de una mezcla de dos enantiómeros en una relación de 55:45 a 45:55.
imagen21
Por esterificación enantioselectiva de un ácido racémico o no ópticamente puro se entiende la esterificación preferente de uno de los enantiómeros de la mezcla.
Por hidrólisis enantioselectiva de un éster racémico o no ópticamente puro se entiende la hidrólisis preferente de uno de los enantiómeros de la mezcla.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (III) a partir del nitrilo de fórmula (IV), que se hidroliza en el ácido racémico de fórmula (X), cuya esterificación enzimática según la invención conduce al ácido ópticamente puro de fórmula (Ia), que a continuación se transforma en la amida ópticamente pura de fórmula (XII):
imagen22
cuya reducción, preferentemente con BH3, NaBH4 o LiAlH4, conduce al compuesto de fórmula (III).
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (III) a partir del nitrilo de fórmula (IV), que se hidroliza en el ácido racémico de fórmula (X) y después se alquila en el éster racémico de fórmula (XI), cuya hidrólisis enzimática según la invención conduce al éster ópticamente puro de fórmula (Ib), que se transforma en la amida ópticamente pura de fórmula (XII):
imagen23
cuya reducción, preferentemente con BH3, NaBH4 o LiAlH4, conduce al compuesto de fórmula (III). A continuación, el compuesto de fórmula (III) se acopla, bien con un compuesto de fórmula (XIII):
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donde X representa un átomo de halógeno, preferentemente de yodo,
o bien se somete a una reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula (XIV) en presencia de un agente reductor:
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para obtener ivabradina, que a continuación se transforma en una sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, estando dicha sal en forma de anhidra o hidratada.
El compuesto de fórmula (III) también se puede incorporar en la reacción de aminación reductora en forma de su sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, preferentemente su clorhidrato. En este caso, la ivabradina se obtiene directamente en forma de clorhidrato.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico.
Entre los agentes reductores a utilizar para la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula
(III) y el compuesto de fórmula (XIV) se pueden mencionar, de forma no limitativa, compuestos donadores de hidruro como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, y dihidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio, platino, níquel, rutenio, rodio o uno de sus derivados, en particular en forma soportada o en forma de óxidos.
El agente reductor preferente para la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (XIV) es dihidrógeno catalizado por paladio sobre carbono.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Abreviaturas
ATFA ácido trifluoroacético CCF cromatografía de capa fina DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU diazabicicloundeceno DKR dynamic kinetic resolution (desdoblamiento cinético dinámico) E coeficiente de enantioselectividad ee exceso enantiomérico eq equivalente molar HPLC high performance liquid chromatography (cromatografía en fase líquida de alto
rendimiento) MeOH metanol MTBE metil terc-butil éter po pureza óptica o enantiomérica relación E/S relación enzima/sustrato (g/g) RMN (espectroscopia) resonancia magnética nuclear SM espectrometría de masas TBD 1,5,7-triazabiciclo-[4.4.0]dec-5-eno THF tetrahidrofurano TMS tetrametilsilano
Ejemplo 1: Ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico
Se suspende 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo (11 g, 58,1 mmol) en sosa 1N (70 ml) y el medio de reacción se calienta a reflujo (110ºC) durante 2 horas.
La mezcla se deja volver a temperatura ambiente y después el medio se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Se observa una precipitación.
El producto se solubiliza en 200 ml de diclorometano y después se extrae la fase acuosa. Se seca con MgSO4 y se evapora para obtener el producto indicado en el título (11,6 g) con un rendimiento del 95,9%.
Ejemplo 2: ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico
0,5 g (c = 200 g/l) del ácido racémico obtenido en el Ejemplo 1 se solubilizan en 2,5 ml de una mezcla acetonitrilo/metanol 8/2.
Después se añaden 0,1 g (c = 40 g/l) de lipasa de Candida antarctica NOVOZYM 435® (Novozymes Denmark) al medio (relación E/S 1/5). El medio de reacción se mantiene a 30ºC bajo agitación, con una rotación de 220 r.p.m., durante 48 horas.
imagen27
La reacción se controla por HPLC en fase quiral en condiciones que permiten determinar a la vez los excesos enantioméricos del éster y el ácido:
columna Chiralpak® IC 250*4.6 30% etanol absoluto + 0,1% ATFA + 70% heptano + 0,1% ATFA 1 ml/min 25ºC 288 nm
% ácido
% éster Ee (%) ácido (S) Ee (%) éster (S) E
18 h
59 41 66 > 99 77
24 h
55 45 78 > 99 100
48 h
51 49 97 > 98 890
Los cromatogramas HPLC en fase quiral de los productos racémicos y después de 48 h se muestran en las Figuras 1 y 2.
Después de 48 horas se observa la presencia de éster y ácido ópticamente puros en una relación óptima
10 ácido/éster cercana a 50/50. El medio de reacción se filtra, la enzima se lava con 5 ml de metanol y después el filtrado se evapora en vacío. El ácido S y el éster R ópticamente puros se separan por cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98/1).
Ácido (S): 0,22 g (44%); pureza óptica > 96%; []20D a 589 nm: +57,1º (5 mg/ml en MeOH).
Éster (R): 0,24 g; pureza óptica > 96%; []20D a 589 nm: -62,7° (5 mg/ml en MeOH). Rendimiento global (S + 15 R): 92 %.
Ejemplo 3: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo
Se suspende (7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo (445 mg) (ee > 96%) en isopropanol (2,5 ml) y se añade diazabicicloundeceno (58 µl -1,5 eq).
El medio de reacción se calienta a 65ºC durante 2 horas. Después de 2 horas de reacción del éster se 20 observa una racemización total.
Condiciones de análisis:
columna Chiralpak® IC 250*4.6 30% etanol absoluto + 0,1% ATFA + 70% heptano + 0,1% ATFA 1 ml/min 25ºC 288 nm
25 Ejemplo 4: Ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico
Se suspende (7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo (50 mg) (ee > 96%) en metanol (1 ml) y se añade potasa (56.1) (25 mg -2 eq).
El medio de reacción se calienta a 65ºC durante 6 horas. Se observa la saponificación del éster en el ácido racémico.
30 Condiciones de análisis:
columna Chiralpak® IC 250*4.6 30% etanol absoluto + 0,1% ATFA + 70% heptano + 0,1% ATFA 1 ml/min 25ºC 288 nm
Ejemplo 5: Ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico
35 Dos gramos (c = 200 g/l) de ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico racémico se solubilizan en 20 ml de una mezcla acetonitrilo/metanol (9/1).
Después se añaden al medio 0,4 g (c = 20 g/l) de lipasa de Candida antarctica SPRIN actiplus CALB® (Sprin Technologies). El medio de reacción se mantiene a 30ºC bajo agitación, con una rotación de 220 r.p.m., durante 24 horas. La enzima se filtra y después se lava con metanol. Luego se añaden 0,5 g de KOH (2 eq) al40 medio (filtrado) y la agitación se mantiene durante 6 horas a 30ºC. A continuación, el medio se evapora en vacío. Esto permite la racemización y saponificación total del éster R sin racemizar el ácido S. El residuo se recoge con acetato de etilo y después se lava con una solución de ácido cítrico al 10%. Al no ser suficiente la extracción con acetato de etilo, el ácido soluble en agua se extrae de nuevo con una solución de 1-butanol.
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Los extractos se secan con MgSO4 para proporcionar, después de evaporación, 1,9 g de ácido con una relación 75:25 (S:R). Este ácido enantioméricamente enriquecido se incorpora en una segunda reacción enzimática en presencia de 0,2 g de lipasa. Después de 24 horas a 30ºC, la enzima se filtra y luego se lava con metanol.
Después de la evaporación, el residuo se somete a cromatografía en columna de sílice (eluyente CH2Cl2/MeOH de 99/1 a 99/2) para obtener los siguientes productos:
Ácido (S): 1,33 g; po > 96% rendimiento de ácido (75% valor teórico): 67%
Éster (R): 1,42 g; po > 96% rendimiento de éster (25% valor teórico): 21%
El rendimiento global de la reacción es de ~ 88%.
Descripción RMN y SM del ácido
1H-RMN (DMSO-d6, ppm / TMS): 3,17 (dd; 1H; 13,6 Hz; 2,4 Hz); 3,27 (dd; 1H; 13,6 Hz; 5,3 Hz); 4,13 (dd; 1H); 3,71 (s; 3H); 6,78 (s; 1H); 6,80 (s; 1H); 12,40 (s; 1H).
SM (EI+) Ion molecular M+ con m/z 208.
Descripción RMN y SM del éster
1H-RMN (DMSO-d6, ppm / TMS) = 3,19 (dd; 1H; 13,6 Hz; 2,4 Hz); 3,33 (dd; 1H; 13,6 Hz; 5,5 Hz); 3,65 (s; 3H); 3,71 (s; 6H); 4,23 (dd; 1H); 6,79 (s; 1H); 6,82 (s; 1H).
SM (EI+) Ion molecular M+ con m/z 222.
El encadenamiento de las reacciones se controla mediante HPLC sobre fase quiral en condiciones que permiten determinar a la vez los excesos enantioméricos del éster y el ácido:
columna Chiralpak® IC 250*4.6 30% etanol absoluto + 0,1% ATFA + 70% heptano + 0,1% ATFA 1 ml/min 25ºC 288 nm
Ejemplo 6: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo
Se solubiliza ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico (3 g -14,4 mmol) en metanol y se añade cloruro de acetilo (1,65 g -21,1 mmol).
El medio de reacción se lleva a reflujo durante 2 horas. Un análisis por CCF (eluyente diclorometano) muestra la ausencia del ácido racémico inicial.
El medio de reacción se evapora, el residuo se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se lava con NaHCO3. Después se evapora a sequedad y se seca para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento del 97%.
Ejemplo 7: (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo
Dos gramos (c = 100 g/l) de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo racémico se solubilizan en 20 ml de una mezcla acetonitrilo/tampón pH = 7 80/20.
Después se añaden al medio 0,4 g (c = 20 g/l) de lipasa de Candida antarctica NOVOZYM 435® (Novozymes Denmark) (relación E/S 1/5). El medio de reacción se mantiene a 30ºC bajo agitación, con una rotación de 230 r.p.m.
Después de 4 horas de reacción (pH = 5,8), el pH se ajusta a 7,2. Después de 24 horas, la enzima se filtra y se lava por agitación en metanol. Todos los filtrados se recogen, evaporan y liofilizan.
El liofilizado se recoge en acetato de etilo. La agitación se mantiene durante una noche. Después se filtra el medio de reacción y el filtrado se evapora.
El residuo se purifica en columna de sílice (eluyente diclorometano/metanol) para obtener 0,81 g del éster indicado en el título (7S), es decir, con un rendimiento del 41%.
[α]20D a 589 nm: +64,7° (5 mg/ml en MeOH).
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La fracción que contiene el ácido se recoge en acetato de etilo para obtener 0,72 g de ácido (7R), es decir, con un rendimiento del 36%.
[α]20D a 589 nm: +58,8° (5 mg/ml en MeOH).
Ejemplo 8: (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo
5 Se solubiliza 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo racémico (1 mg; c = 1 g/l) en 1 ml de mezcla de tampón fosfato pH = 7/tolueno 90/10. Después se añaden al medio 5 mg (c = 5 g/l) de lipasa de Pseudomonas fluorescens (relación E/S 5/1). El medio de reacción se mantiene a 28ºC bajo agitación, con una rotación de 220 r.p.m., durante 48 horas.
El medio de reacción se analiza por HPLC en fase inversa y la enantioselectividad (ee) del éster residual se 10 controla mediante HPLC en fase quiral conforme a los métodos descritos más abajo.
Condiciones de análisis del medio de reacción mediante HPLC en fase inversa:
Kinetex® 2,6 µm C18 50*2,140ºC 0,6 ml/min 100% A a 100% B en 5 min
A (1.000 agua + 25 ACN + 1 ATFA) B (1.000 ACN + 25 agua + 1 ATFA)
15 Condiciones de análisis de la enantioselectividad mediante HPLC en fase quiral:
columna Chiralpak® IC 250*4,6 100% etanol absoluto 1 ml/min 25ºC 288 nm
Enantiómero
Tiempo de retención (min)
(7R)
7,19
(7S)
9,03
El análisis del medio de reacción muestra una buena actividad hidrolítica (porcentaje de éster residual: 25%). 20 El análisis de la enantioselectividad muestra un ee del 90% en el caso del éster (7S).
Ejemplo 9: Ácido 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico
Se suspende ácido (7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico (50 mg -ee > 95%) en metanol (1 ml) y se añade hidróxido de potasio (20 mg). El medio de reacción se calienta a 65ºC durante 24 horas. Se observa la racemización total del ácido. 25 Condiciones de análisis:
columna Chiralpak® IC 250*4,6 30% etanol absoluto + 0,1% ATFA + 70% heptano + 0,1% ATFA 1 ml/min 25ºC 288 nm
Ejemplo 10: (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida
30 Se suspende el ácido (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico obtenido en el ejemplo 5 (300 mg) en THF (3 ml) a temperatura ambiente y después se añade trietilamina (200 ml). Después se añade lentamente al medio cloroformiato de etilo (150 µl). El medio de reacción precipita (medio I).
En otro matraz, una metilamina en solución 2M en THF (2,25 ml) se agita con agua (1 ml) y trietilamina (300 ml). La agitación se mantiene durante 20 minutos y después este medio se añade al medio 1 y se deja bajo 35 agitación a temperatura ambiente durante una noche.
A continuación, la mezcla de reacción se evapora y purifica mediante HPLC preparativa.
Se obtiene la (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida con un rendimiento del 60%
1H-RMN (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2,61 (m; 3H); 3,16 (m; 2H); 3,71 (s; 6H); 4,05 (m; 1H); 6,78 (s; 1H); 6,81 40 (s;1H); 7,78 (s;1H).
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Se suspende en agua (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo (500 mg) y después se añaden lentamente, a temperatura ambiente, 20 ml de una solución de metilamina al 33% en etanol absoluto.
Después de 3 horas de agitación, el medio de reacción se evapora. El residuo obtenido se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético de 98/2/0,2 a 20/80/0,2) en 30 minutos para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento del 70%.
Ejemplo 12: (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metil-metanoamina
Se suspende (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida (450 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) y después se añaden lentamente 1,6 ml de una solución de LiAlH4 2M en tetrahidrofurano al medio de reacción a temperatura ambiente. Se observa un fuerte desprendimiento de gases y el medio de reacción se vuelve transparente. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos.
Después de volver a temperatura ambiente, se hidroliza y luego se extrae con acetato de etilo. Se seca con MgSO4 y luego se evapora. El residuo obtenido se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético de 98/2/0,2 a 20/80/0,2) en 30 minutos para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento del 46%.
1H-RMN (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2,60 (m; 3H); 2,85 (m; 1H); 3,15 (m; 1H); 3,25 (dd; 1H); 3,30 (m; 1H); 3,62 (m; 1H); 3,70 (s; 6H); 6,82 (s; 1H); 6,89 (s;1H); 8,48 (s; 1H).
Ejemplo 13: clorhidrato de (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metil-metanoamina
A una mezcla de 2,2 g (10 mmol) de (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida en 45 ml de tetrahidrofurano se añaden 20 ml de una solución molar de BH3 en tetrahidrofurano. Después de 1 hora de agitación, se añaden 10 ml de una solución de BH3 en tetrahidrofurano. Después de una noche bajo agitación a temperatura ambiente, se añaden gota a gota 20 ml de etanol y la mezcla se agita hasta que finaliza el desprendimiento de gases (aproximadamente 1 hora). A continuación se añaden gota a gota 20 ml de una solución de ácido clorhídrico en etanol. Después de 4 horas bajo agitación, el precipitado obtenido (1,2 g del producto indicado en el título) se filtra. El filtrado se concentra y se obtienen 0,65 g adicionales del producto indicado en el título por concretización en una mezcla acetato de etilo/etanol 80/20.
Los dos precipitados se reúnen para obtener 1,85 g del producto indicado en el título (rendimiento 77%).
Ejemplo 14: Clorhidrato de ivabradina
En un autoclave se cargan 5,5 kg de 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2ona, 27,5 l de etanol y 550 g de paladio sobre carbono.
La mezcla se purga con nitrógeno y después con hidrógeno, se calienta a 55ºC y después se hidrogena a esta temperatura bajo una presión de 5 bar hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
A continuación se vuelve a temperatura ambiente y luego se descomprime el autoclave.
A continuación se añaden 4 kg de clorhidrato de (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-Nmetilmetanoamina, 11 l de etanol, 5,5 l de agua y 1 kg de paladio sobre carbono. La mezcla se purga con nitrógeno y después con hidrógeno, se calienta a 85ºC y después se hidrogena a esta temperatura bajo una presión de 30 bar hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
A continuación se vuelve a temperatura ambiente, se purga el autoclave, luego se filtra la mezcla de reacción, se destilan los disolventes y después se aísla el clorhidrato de ivabradina por cristalización en una mezcla tolueno/1-metil-2-pirrolidinona.
De este modo se obtiene clorhidrato de ivabradina con un rendimiento del 85% y una pureza química superior al 99%.
Ejemplo comparativo: Selección de lipasas y estearasas para la hidrólisis enzimática de 3,4dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo
Se solubiliza 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxilato de metilo racémico (1 mg; c = 1 g/l) en 1 ml de mezcla tampón de fosfato pH = 7/tolueno 90/10.
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Luego se añaden al medio 5 mg (c = 5 g/l) de la lipasa o de la estearasa estudiada (relación E/S 5/1). El medio de reacción se mantiene a 28ºC, bajo agitación con una rotación de 220 r.p.m. durante 48 horas.
El medio de reacción se analiza mediante HPLC en fase inversa y la enantioselectividad (ee) del éster residual se controla mediante HPLC en fase quiral según los métodos descritos más abajo.
5 Condiciones de análisis del medio de reacción mediante HPLC en fase inversa: Kinetex® 2,6 mm C18 50*2,14 0ºC 0,6 ml/min 100% a 100% B en 5 min A (1000 agua + 25 ACN + 1 ATFA) B (1000 ACN + 25 agua + 1 ATFA) Condiciones de análisis de la enantioselectividad mediante HPLC en fase quiral: 10 columna Chiralpak® IC 250*4,6 100% etanol absoluto 1 ml/min 25ºC 288 nm
Enantiómero
Tiempo de retención (min)
(7R)
7,19
(7S)
9,03
Los resultados se resumen en la siguiente tabla:
Lipasa
% éster % ácido Eea (%) éster Eb
Lipasa Pancreática de Cerdo de Tipo II
- 100 0 -
Lipasa PS (Pseudomonas cepacia)
55 45 34 (enantio. S) 3
Lipasa AY 30 (Candida rugosa)
- 100 0 -
Lipasa FAP-15 (Rhizopus oryzae)
45 55 52 (enantio. S) 4
Lipasa A6 (Aspergillus niger)
76 24 68 (enantio. R) 6
Lipasa AH (Pseudomonas cepacia)
90 10 14 (enantio. S) 8
Lipasa M « Amano »10 (Mucor javanicus)
60 40 36 (enantio. S) 5
Lipasa de Aspergillus oryzae
78 22 64 (enantio. S) 5
Lipasa G « Amano » (Penicillium camemberti)
40 60 26 (enantio. R) 2
Lipasa AYS « Amano » (Candida rugosa)
60 40 4 (enantio. R) 1
Lipasa R « Amano » (Penicillium roqueforti)
- 100 0
Esterasa de hígado de cerdo
- 100 0
Esterasa de Rhizopus oryzae
40 60 50 (enantio. S) 3
Esterasa de Mucor miehei
79 21 45 (enantio. S) 6
Esterasa de hígado de caballo
- 100 0
Newlase F (Rhizopus niveus)
- 100 0 -
Lipasa de Pseudomonas fluorescens
25 75 90 (enantio. S) 6
Lipasa B de Candida antarctica (Novozym ® 435)
30 70 94 (enantio S) 9
a Exceso enantiomérico ee (en %) = % enantio. E2 -% enantio. E1 / % enantio. E2 + % enantio. E1 (siendo el enantio. E2 el enantiómero mayoritario).b Coeficiente de enantioselectividad E = In[(1-c)(1-ee(S)] / In[(1-c)(1+ee(S)]; c = tasa de conversión = ee (éster) / ee (éster) + ee (ácido)

Claims (21)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (Ia) ópticamente puro:
    imagen2
    por esterificación enzimática enantioselectiva del ácido racémico o no ópticamente puro de fórmula 5 (X):
    imagen3
    con ayuda de una lipasa de Candida antarctica o de Pseudomonas fluorescens, en una mezcla de alcohol ROH, donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y un codisolvente orgánico,
    10 en una concentración de 5 a 500 g/l del compuesto de fórmula (X) por litro de mezcla de disolventes, con una relación E/S de 10/1 a 1/100, a una temperatura de 25ºC a 40ºC.
  2. 2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la relación E/S es de 1/5 a 1/10.
    15 3. Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el alcohol ROH es metanol y el codisolvente es acetonitrilo.
  3. 4. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 3, caracterizado porque la relación acetonitrilo/metanol es de 8/2 a 9/1.
  4. 5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el 20 éster de configuración (R), producto secundario de la reacción:
    imagen4
    se saponifica mediante la acción de una base en el ácido racémico de fórmula (X) para reciclarlo en el proceso de esterificación enzimática.
  5. 6. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque la base es KOH.
    25 7. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque la etapa de saponificación/racemización se lleva a cabo in situ.
  6. 8. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el ácido de fórmula (Ia) se aísla después de uno o más ciclos de esterificación enzimática.
    imagen5
  7. 9. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (Ib) ópticamente puro:
    imagen6
    donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
    mediante hidrólisis enzimática enantioselectiva del éster racémico o no ópticamente puro de fórmula 5 (XI):
    imagen7
    donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
    con ayuda de una lipasa de Candida antarctica o de Pseudomonas fluorescens en agua, en una solución tampón a pH = 5 a 8 o en una mezcla de disolvente orgánico y tampón a pH 5 a 8, en una
    10 concentración de 1 a 200 g/l del compuesto de fórmula (XI) por litro de disolvente o mezcla de disolventes, con una relación E/S de 10/1 a 1/100, a una temperatura de 25ºC a 40ºC, seguida del aislamiento del éster de fórmula (Ib).
    15 10. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 9, caracterizado porque la relación E/S es de 1/5 a 1/10.
  8. 11. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizado porque R es un grupo metilo.
  9. 12. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque la 20 reacción se lleva a cabo en una mezcla de acetonitrilo y tampón a pH = 7.
  10. 13.
    Procedimiento de síntesis según la reivindicación 12, caracterizado porque la relación acetonitrilo/tampón pH = 7 es de 8/2 a 9/1.
  11. 14.
    Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque el ácido de configuración (R):
    imagen8
    25
    producto secundario de la reacción,
    se racemiza mediante la acción de una base, y después el ácido racémico así obtenido se alquila en el éster racémico de fórmula (XI) para reciclarlo en el proceso de hidrólisis enzimática.
  12. 15. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 14, caracterizado porque el ácido de configuración 30 (R) se racemiza mediante la acción de KOH en caliente.
    imagen9
  13. 16. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque el ácido de configuración (R), producto secundario de la reacción:
    imagen10
    primero se alquila y después el éster de configuración (R) así obtenido se racemiza mediante la acción de una base para reciclarlo en el proceso de hidrólisis enzimática.
  14. 17. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 16, caracterizado porque el éster de configuración
    (R) se racemiza mediante la acción del DBU en caliente o de KOH a temperatura ambiente.
  15. 18. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (III):
    imagen11
    a partir del nitrilo de fórmula (IV):
    imagen12
    que se hidroliza en el ácido racémico de fórmula (X):
    imagen13
    cuya esterificación enzimática según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 conduce al ácido ópticamente puro de fórmula (Ia):
    imagen14
    que a continuación se transforma en la amida ópticamente pura de fórmula (XII):
    imagen15
    cuya reducción conduce al compuesto de fórmula (III).
  16. 19. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (III):
    imagen16
    a partir del nitrilo de fórmula (IV):
    imagen17
    que se hidroliza en el ácido racémico de fórmula (X):
    imagen18
    después se alquila en el éster racémico de fórmula (XI):
    imagen19
    donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
    cuya hidrólisis enzimática según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17 conduce al éster ópticamente puro de fórmula (Ib):
    imagen20
    donde R representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, que se transforma en la amida ópticamente pura de fórmula (XII):
    imagen21
    5 cuya reducción conduce al compuesto de fórmula (III).
  17. 20. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, caracterizado porque la reducción del compuesto de fórmula (XII) en el compuesto de fórmula (III) se efectúa con BH3, NaBH4 o LiAlH4.
  18. 21. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque a 10 continuación el compuesto de fórmula (III) bien se acopla con un compuesto de fórmula (XIII):
    imagen22
    donde X representa un átomo de halógeno,
    bien se somete a una reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula (XIV) en presencia de un agente reductor:
    imagen23
    15
    donde R2 representa un grupo elegido entre CHO y CHR3R4,
    donde R3 y R4 representan en cada caso un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,
    para obtener ivabradina, que a continuación se transforma en una sal de adición a un ácido 20 farmacéuticamente aceptable, estando dicha sal en forma anhidra o hidratada.
  19. 22.
    Procedimiento de síntesis según la reivindicación 21, caracterizado porque X es un átomo de yodo.
  20. 23.
    Procedimiento de síntesis según la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de fórmula
    (III) se incorpora en la reacción de aminación reductora en forma de su clorhidrato para obtener la ivabradina en forma de clorhidrato.
  21. 24.
    Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 21 o 23, caracterizado porque la reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula (XIV) se efectúa en presencia de hidrógeno catalizado por paladio sobre carbono.
    imagen24
    imagen25
    imagen26
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